EA023340B1 - Композиция ропинирола - Google Patents
Композиция ропинирола Download PDFInfo
- Publication number
- EA023340B1 EA023340B1 EA201100287A EA201100287A EA023340B1 EA 023340 B1 EA023340 B1 EA 023340B1 EA 201100287 A EA201100287 A EA 201100287A EA 201100287 A EA201100287 A EA 201100287A EA 023340 B1 EA023340 B1 EA 023340B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- ropinirole
- cellulose
- hours
- released
- amount
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической твердой матричной композиции, представленной в форме таблетки, не содержащей отдельных слоев, включающей гидрохлорид ропинирола в количестве 0,3-3,2 мас.%; гидрофильный образующий матрицу агент, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу, в количестве 40-60 мас.%; гидрофильный модификатор скорости высвобождения, представляющий собой карбомер, в количестве 2-6 мас.%; смазывающее вещество в количестве 1-2 мас.%; гидрофобный агент 10-12 мас.%; вещество, способствующее скольжению, в количестве 0,6-1 мас.%, где композиция характеризуется следующим профилем растворения in vitro, измеренным методом корзины (10 меш), согласно Фармакопее США, при 200 об/мин в 500 мл фосфатного буфера с рН 6,8: 10-30% ропинирола высвобождается за 2 ч; 35-70% ропинирола высвобождается за 8 ч; 55-85% ропинирола высвобождается за 12 ч и по крайней мере 70% ропинирола высвобождается за 20 ч.
Description
Настоящее изобретение относится к новой фармацевтической композиции, включающей ропинирол.
Предшествующий уровень техники
Ропинирол представляет собой агонист допамина Ό2, который используют при лечении болезни Паркинсона и синдрома беспокойных ног. Ропинирол и его гидрохлорид были впервые описаны в ЕР113964. Позже были опубликованы многие другие патентные заявки, такие как ЕР266033, ЕР299602, ЕР300614, \О 9415918, ЕР831810, ЕР1272167, ЕР1435921, ЕР1656118, \О 2005040115 и \О 2005074387.
ЕР1272167 описывает приготовление многослойной таблетки, в частности многослойной таблетки с контролируемым высвобождением, включающей один активный слой, содержащий активное вещество, гидрофильные полимерные вещества, липофильные вещества и адъюванты; и один или более барьерных слоев, включающих гидрофильные полимерные вещества, липофильные вещества и адъюванты. Недостатком многослойных таблеток в соответствии с ЕР1272167 является то, что их достаточно сложно изготовить, так как скорость растворения контролируется расположением отдельных слоев, их толщиной, а также их составом, включающим множество различных фармацевтических наполнителей.
\О 03/035042 также относится к многослойной таблетке с контролируемым высвобождением, включающей активный слой, содержащий ропинирол или его фармацевтически приемлемую соль, гидрофильные полимерные вещества, липофильные вещества и адъюванты. Опять же, недостатком этого изобретения является то, что таблетки достаточно сложно изготовить, так как скорость растворения контролируется расположением отдельных слоев, их толщиной, а также их составом, включающим множество различных фармацевтических наполнителей.
\О 2005/018605 обеспечивает лекарственную форму для перорального применения с контролируемым высвобождением, включающую терапевтические эффективное количество ропинирола или его соли в матрице.
Первым недостатком раскрытого в указанном документе способа является то, что по-прежнему предпочтительно образовывать двухслойную таблетку. Вторым недостатком способа и составов \О 2005/018605 является то, что обладающая наилучшими свойствами лекарственная форма согласно примеру 8 требует достаточно сложного способа изготовления, включающего перемешивание с высоким усилием сдвига активного ингредиента с первой частью разбавителя, после которого смесь перемешивают с низким усилием сдвига со второй частью разбавителя. Только после того, как такая же трудоемкая процедура применена ко второй смеси, можно использовать роторный двухслойный пресс для изготовления двухслойных таблеток.
Подробное описание изобретения
Таким образом, проблема, решаемая настоящим изобретением, заключалась в том, чтобы обеспечить фармацевтическую композицию ропинирола или его фармацевтически приемлемых солей, который допускает простой, экономящий время и финансы способ получения твердой лекарственной формы для перорального применения с замедленным высвобождением.
Композиция согласно настоящему изобретению проста в изготовлении и не требует какого-либо специально разработанного оборудования (например, роторного двухслойного пресса), так как таблетки не включают отдельных слоев, и допускает пролонгированное высвобождение ропинирола из состава, подходящего для однократного в течение дня введения пациентам.
В частности, настоящее изобретение относится к фармацевтической твердой матричной композиции, представленной в форме таблетки, не содержащей отдельных слоев, включающей, мас.%:
гидрохлорид ропинирола: 0,3-3,2;
гидрофильный образующий матрицу агент, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу: 40-60;
гидрофильный модификатор скорости высвобождения, представляющий собой карбомер: 2-6;
смазывающее вещество: 1-2;
гидрофобный агент: 10-12;
вещество, способствующее скольжению: 0,6-1,0, где композиция характеризуется следующим профилем растворения ίη νίίτο, измеренным методом корзины (10 меш), согласно Фармакопее США, при 200 об/мин в 500 мл фосфатного буфера с рН 6,8:
10-30% ропинирола высвобождается за 2 ч;
35-70% ропинирола высвобождается за 8 ч;
55-85% ропинирола высвобождается за 12 ч и по крайней мере 70% ропинирола высвобождается за 20 ч.
Предпочтительные воплощения настоящего изобретения описаны далее.
Ропинирол в соответствии с настоящим изобретением находится в форме гидрохлорида. Более предпочтительно используют гидрохлорид ропинирола кристаллической формы I в соответствии с \О 2005/080333.
Фармацевтическую композицию в соответствии с настоящим изобретением можно готовить в фор- 1 023340 ме матричной таблетки, которую можно приготовить прямым прессованием или грануляцией. Термин матричная таблетка используется для обозначения таблетки, ядро которой составляет гомогенная смеси активного фармацевтического ингредиента и эксципиентов и которая не содержит отдельных слоев, как указано выше. Другими словами, он обозначает однослойную таблетку.
Необязательные наполнители, которые могут использоваться в композиции в дополнение к упомянутым выше компонентам, представляют собой разрыхлители, антиоксиданты, связывающие вещества или поверхностно-активные вещества.
Ядро матричной таблетки может при желании быть покрыто слоем, улучшающим внешний вид и физико-химические характеристики ядра матричной таблетки без воздействия на кривую высвобождения ропинирола.
Гидрофильный агент, образующий матрицу, представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), гидрофильный агент, образующий матрицу, может использоваться в концентрации от 40 до 60 мас.% по отношению к общей массе композиции (т.е. без учета покрытия в случае таблеток с покрытием).
В частности, предпочтительные гидрофильные агенты, образующие матрицу, представляют собой гидроксипропилметилцеллюлозы, содержащие от 19 до 24% метоксильных групп и от 4 до 12% гидроксипропоксильных групп. Они соответствуют требованиям Фармакопеи США для замещения гипромеллозы по типу 2208. Более предпочтительны гидроксипропилметилцеллюлозы, имеющие вязкость от 4000 до 250000 мПа-с, определенную в 2% водном растворе полимера при 20°С в соответствии с методом Фармакопеи США, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, доступная под коммерческими наименованиями Нурготе11о8е К4М, Нурготе11о8е К100М и Нурготе11о8е К250М.
Гидрофильные модификаторы скорости высвобождения представляют собой карбомеры. Предпочтительные карбомеры представляют собой полимеры акриловой кислоты, обычно известные под коммерческим названием СагЬоро1®, в частности гомополимеры карбомера типа А, имеющие вязкость в интервале 4000-11000 сП (тест в соответствии с Фармакопеей США/Национальным Формуляром: ВгоокПеИ КУТ, валик № 5, 20 об/мин, нейтрализовано до рН от 7,3 до 7,8 при 0,5 мас.%), такие как СагЬоро1 71С ΝΓ и/или СагЬоро1 971 Р. Они также характеризуются низким остаточным содержанием этилацетата, а именно ниже 0,5 мас.%. Содержание в них карбоновых кислот составляет от 52 до 68 мас.% в расчете на сухой остаток.
Гидрофильные модификаторы скорости высвобождения могут быть использованы в интервале концентраций от 2 до 6 мас.%, в расчете на массу композиции.
Для целей настоящего изобретения модификатор скорости высвобождения означает вещества, которые служат для изменения скорости высвобождения терапевтических агентов. Модификатор скорости высвобождения позволяет обеспечить контролируемое высвобождение терапевтического агента и может действовать совместно с другими компонентами композиции, предпочтительно с гидрофильным агентом, образующим матрицу.
Гидрофобные агенты могут быть выбраны из сложных эфиров целлюлозы, таких как ацетат целлюлозы; гидрофобных простых эфиров целлюлозы, таких как этилцеллюлоза; восков и жиров, таких как гидрогенизированное касторовое масло, гидрогенизированное растительное масло, карнаубский воск и микрокристаллический воск; альгинатов, таких как альгиновая кислота и альгинат натрия, и производных жирных кислот, таких как моностеарат глицерина, пальмитостеарат глицерина, бегенат глицерина или аналогичных. Предпочтительные гидрофобные агенты представляют собой бегенат глицерина и, в частности, гидрогенизированное касторовое масло. Гидрофобные агенты могут использоваться в интервале концентраций от 10 до 12 мас.% от общей массы композиции.
Разбавители могут быть выбраны из сахарозы, лактозы, маннита, декстрозы, сорбита, трегалозы, крахмала и их производных, микрокристаллической целлюлозы, кальциевых солей фосфорной кислоты, таких как гидрофосфат кальция в безводном или гидратированном состоянии или их комбинация. Разбавители используют в интервале от 20 до 40 мас.%. Предпочтительны лактоза и микрокристаллическая целлюлоза. Также предпочтительны смеси лактозы и, в особенности, моногидрата лактозы с целлюлозой, более предпочтительно подвергнутое распылительной сушке соединение, состоящие из моногидрата альфа-лактозы и порошка целлюлозы, наиболее предпочтительно соединение, состоящее из 70 мас.% моногидрата альфа-лактозы и 25 мас.% порошка целлюлозы. Такие смеси коммерчески доступны как Се11ае1о8е®. Наиболее предпочтительный разбавитель представляет собой моногидрат лактозы.
Связывающие вещества могут быть выбраны из водорастворимых полимеров, таких как растворимые простые эфиры целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (имеющая вязкость в виде 2% раствора в воде при 20°С, составляющую ниже 20 сП (определенную в соответствии с методом Фармакопеи США), предпочтительно ниже 15 сП и наиболее предпочтительно ниже 10 сП), гидроксипропилцеллюлоза, которая содержит не менее 52,0 мас.% и не более 81,0 мас.% гидроксипропоксигрупп (-ОСН2СН(ОН)СН3), гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, повидон, коповидон, поливиниловый спирт, и/или неводорастворимых, таких как крахмал и его производные, микрокристаллическая целлюлоза. Связывающие вещества предпочтительно используются в количестве до 10 мас.%, более предпоч- 2 023340 тительно от 1 до 2 мас.%.
Разрыхлители могут быть выбраны из кросповидона, натрий карбоксиметилцеллюлозы, кальций карбоксиметилцеллюлозы, натрий крахмал гликолята, гидроксиропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, которая содержит не менее 5,0 мас.% и не более 16,0 мас.% гидроксипропоксигрупп (-ОСН2СН(ОН)СН3), полакрилина калия; предпочитается натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы.
Антиоксиданты могут быть выбраны из альфа-токоферола, бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, метабисульфита натрия, метабисульфита калия, альфа-токоферола, аскорбата натрия, аскорбиновой кислоты, аскорбилпальмитата, рутина, кверцетина, кофеиновой кислоты, фумаровой кислоты, моногидрата лимонной кислоты или аналогичных; предпочтительны бутилированный гидрокситолуол и бутилированный гидроксианизол.
Поверхностно-активные вещества могут быть выбраны из анионных поверхностно-активных веществ, таких как лаурилсульфат натрия, и/или неионных поверхностно-активных веществ, таких как полисорбаты, сложные эфиры сахаров, полоксамеры или аналогичных.
Вещества, способствующие скольжению, могут быть выбраны из коллоидного диоксида кремния (Аэросил), талька, трисиликата магния, силиката магния, фосфата кальция, порошкообразной целлюлозы или оксида магния.
Смазывающие вещества могут быть выбраны из стеаратов металлов, таких как стеарат магния, кальция, цинка или алюминия, натриевой соли фумарата крахмала, гидрогенизированных растительных масел, стеариновой кислоты.
Предпочтительными являются композиции, включающие, мас.%: гидрохлорид ропинирола: 0,3-3,2; гидроксипропилметилцеллюлозу: 45-55; моногидрат лактозы в качестве разбавителя: 25-35; стеарат магния в качестве смазывающего вещества: 2; карбомер: 4;
гидрогенизированное касторовое масло в качестве гидрофобного агента: 10; коллоидный диоксид кремния в качестве вещества, способствующего скольжению: 0-1.
Непокрытая сердцевина таблетки предпочтительно имеет массу в интервале от 300 до 600 мг и может быть необязательно покрыта пленочным покрытием.
Содержащее лекарство ядро может быть изготовлено способами, известными из уровня техники, например прямым прессованием, прессованием гранулята, полученного способами, известными из уровня техники, таким как влажная грануляция, грануляция из горячего расплава и/или сухая грануляция.
В одном воплощении настоящего изобретения содержащее гидрохлорид ропинирола ядро матричной таблетки получают прямым прессованием порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид ропинирола, гидрофильный агент, образующий матрицу, и по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из гидрофильных модификаторов скорости высвобождения, гидрофобных агентов, разбавителей, связывающих веществ, разрыхлителей, антиоксидантов, веществ, способствующих скольжению, и смазывающих веществ, причем гидрофильный агент, образующий матрицу, используется в отношении к лекарству от 40:1 до 190:1.
В другом воплощении изобретения содержащее гидрохлорид ропинирола ядро матричной таблетки может быть изготовлено грануляцией, причем процесс грануляции может выполняться как в присутствии растворителя, например процессами влажной грануляции в кипящем слое, или в грануляторах с большим усилием сдвига, причем в качестве основы для приготовления грануляционной жидкости могут использоваться вода и/или органические растворители или их смеси, так и в отсутствие грануляционной жидкости, например процессом сухой грануляции, например вальцеванием или комкованием, или процессом грануляции из расплава. Грануляционная жидкость для влажной грануляции может состоять только из основы, или в образующей грануляционную жидкость основе могут быть растворены, суспендированы или эмульгированы фармацевтически приемлемые эксципиенты, выбранные из разбавителя, связывающего вещества, антиоксиданта или поверхностно-активного вещества.
В частном воплощении настоящего изобретения при выполнении грануляции по методу из горячего расплава используется по меньшей мере один компонент, предпочтительно связывающее вещество, имеющий температуру плавления или стеклования ниже 150°С, предпочтительно ниже 120°С и наиболее предпочтительно в интервале от 35 до 90°С.
В другом воплощении изобретения грануляция по методу из горячего расплава может выполняться с использованием по меньшей мере одного вещества, предпочтительно полимера со средней молекулярной массой от 20000 до 8000000 г/моль, предпочтительно от 30000 до 7000000, имеющего температуру плавления, стеклования или размягчения ниже 200°С, предпочтительно ниже 180°С. Температура стеклования или размягчения полимера может быть уменьшена за счет использования подходящего пластификатора, такого как низкомолекулярный полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой ниже 10000 г/моль, предпочтительно ниже 8000 г/моль, полисорбата, пропиленгликоля, алкильных сложных эфиров карбоновых и/или гидроксокарбоновых кислот, таких как триэтилцитрат или бегенат глицерина.
- 3 023340
Гранулят создается преобразованием порошкообразной смеси, содержащей гидрохлорид ропинирола, один или более гидрофильный агент, образующий матрицу, один или более гидрофильных модификаторов скорости высвобождения и ещё по меньшей мере один дополнительный ингредиент, выбранный из разбавителей, связывающих веществ, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, смазывающих веществ или поверхностно-активных веществ, в гранулы упомянутыми выше способами, известными из уровня техники, такими как сухая, влажная или грануляция из расплава. Полученный гранулят смешивают с внегранульными наполнителями, выбранными из гидрофильных агентов скорости высвобождения, разбавителей, разрыхлителей, веществ, способствующих скольжению, и смазывающих веществ, и прессуют в ядра таблеток.
Средний размер частиц гранулята, полученного влажной грануляцией, может составлять от 50 до 400 мкм.
Предпочтительно гидрохлорид ропинирола и часть эксципиентов просеивают и гомогенно смешивают в грануляторе с большим усилием сдвига перед грануляцией. В качестве основы для приготовления грануляционной жидкости наиболее предпочтительно используется очищенная вода. Воду добавляют к сухой порошкообразной смеси распылителями, причем предпочтителен атомизирующий воздушный распылитель. Полученную смесь гранулируют, сушат и пропускают через сито 18 меш с получением гранул, которые смешивают с дополнительными наполнителями. Смесь обрабатывают таблетировочной машиной, таким образом получая непокрытые таблетки, причем масса каждой составляет 300-600 мг.
В случае грануляции ропинирола из горячего расплава используют связывающие вещества с низкой температурой плавления. Гомогенная смесь гидрохлорида ропинирола и по меньшей мере одного эксципиента, выбранного из гидрофильных агентов, образующих матрицу, гидрофильных модификаторов скорости высвобождения, гидрофобных агентов, разбавителей, разрыхлителей, антиоксидантов, гранулируют с помощью расплавленного или размягченного связывающего вещества, причем плавление и/или размягчение связывающего вещества может достигаться ίη δίίπ нагреванием порошкообразной смеси, включающей связывающее вещество с низкой температурой плавления, до температуры плавления связывающего вещества или добавлением расплавленного связывающего вещества. Низкоплавкое связывающее вещество может быть выбрано из эксципиентов, имеющих температуру плавления ниже 100°С, предпочтительно ниже 80°С и наиболее предпочтительно от 35 до 70°С, таких как полоксамеры, полиэтиленгликоли с молекулярной массой ниже 10000 г/моль, неполные глицериды, сложные эфиры глицеридов полиэтиленгликоля с жирными кислотами, содержащими от 10 до 22 атомов С, сложными эфирами сахаров или аналогичными. Полимер, имеющий температуру размягчения ниже 200°С, может быть выбран из повидона со значением К от 12 до 90, коповидона, этилцеллюлозы, гидроксипропилметилцеллюлозы, ацетатфталата целлюлозы, блок-сополимера поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, поливинилового спирта. В частности предпочтителен метод грануляции с использованием размягчающихся полимеров, описанных выше, представляющий собой экструзию из расплава, известную из уровня техники.
Гидрофильные агенты, образующие матрицу, гидрофильные модификаторы скорости высвобождения, гидрофобные агенты, разбавители, связывающие вещества, разрыхлители, антиоксиданты могут использоваться исключительно интрагранулярно, или исключительно внегранулярно, или частично интрагранулярно и частично внегранулярно.
В отдельном воплощении изобретения содержащее лекарство ядро таблетки может необязательно быть покрыто растворимыми в воде покрытиями, на основе растворимых в воде полимеров, выбранных из простых эфиров целлюлозы, таких как гидроксипропилметилцеллюлоза сортов с низкой вязкостью, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, метилцеллюлоза, поливиниловый спирт, натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы, блок-сополимер поливинилового спирта и полиэтиленгликоля, продаваемый под маркой КоШсоа! ΙΚ и/или КоШсоа! Рго1се1. Такое покрытие может необязательно содержать другие ингредиенты, такие как стабилизаторы, вещества, уменьшающие клейкость, пластификаторы, пигменты и красители. Покрытие может улучшать физические свойства, такие как цвет, гладкость поверхности, что важно для обрабатываемости при упаковке таблеток в первичную упаковку, такую как блистеры покрытых таблеток, и для легкости проглатывания таблеток пациентами, также оно уменьшает поглощение воды (влаги) и диффузию кислорода к ядру. Покрытие может быть выполнено современным оборудованием, известным из уровня техники, таким как перфорированные и неперфорированные установки для нанесения покрытий и установки для нанесения покрытия в кипящем слое.
Предпочтительный агент для покрытия основан на ГПМЦ с добавкой пластификатора и замутнителя, коммерчески доступное как покрытие Орайгу®, например Орайту у-1-7000. Покрытие предпочтительно содержит пигменты, такие как красный железооксидный пигмент, желтый железооксидный пигмент и/или черный железооксидный пигмент. Покрытие предпочтительно наносят в количестве от 1 до 6 мас.%, предпочтительно от 2 до 4 мас.% по отношению к массе ядра таблетки. Толщина покрытия может находиться в интервале от 5 до 50 мкм, предпочтительно от 10 до 30 мкм.
В частности, предпочтительные покрытые композиции получают покрытием композиций, как описано выше покрытием Орайгу у-1-7000, необязательно с добавлением железооксидных пигментов.
- 4 023340
Композиция, включающая ропинирол или его соль и подходящие эксципиенты, изготовленный в соответствии с описанными выше возможными технологическими процедурами, проявляет при измерении методом корзины (10 меш) Фармакопеи США при 200 об/мин в 500 мл фосфатного буфера с рН 6,8 следующую скорость растворения ίη νίίτο:
10-30% ропинирола высвобождается за 2 ч;
35-70% ропинирола высвобождается за 8 ч;
55-85% ропинирола высвобождается за 12 ч и по крайней мере 70% ропинирола высвобождается за 20 ч.
Влажность и содержание воды - параметры, которые особенно важно контролировать, чтобы достичь стабильной конечной твердой лекарственной формы. Следовательно, содержание воды в твердой лекарственной форме должно быть ограничено ниже 2,5 мас.%, определяемого по фармакопейному методу Карла-Фишера. Помимо того, материал первичной упаковки по этой причине должен защищать препарат от окружающей влаги. Таблетки, содержащие гидрохлорид ропинирола, могут быть упакованы в воздухонепроницаемую тару, например из полиэтилена высокой плотности (ПЭВП) с крышкой, например из полипропилена (ПП) с осушителем или без него, блистеры из алюминиевой фольги или полихлортрифторэтилена (Ас1аг®) или другую подходящую непроницаемую для водяного пара упаковку. Дополнительно могут использоваться инертные газы, такие как азот, аргон или гелий или вакуум, чтобы обеспечить инертную атмосферу вокруг лекарственной формы, такой как таблетка или капсула, в запечатанной первичной упаковке. Инертная атмосфера в соответствии с настоящим изобретением означает, что концентрация кислорода в атмосфере вокруг твердой лекарственной формы, такой как таблетка, содержащая ропинирол или его соль, упакованной в первичную упаковку, составляет менее 10 об.%, предпочтительно менее 5 об.% и наиболее предпочтительно менее 2 об.%. Концентрация кислорода в атмосфере, окружающей таблетку, может быть определена газовой хроматографией.
Ропинирол, используемый в настоящем изобретении, может быть изготовлен согласно уже известным способам, например способам, раскрытым в ЕР113964, ЕР266033, ЕР300614, ЕР526529, АО 9415918, АО 2005040115, АО 2005067922, АО 2005105741, АО 2005080333, ЕР1568689, ΟΝ1754874, АО 2006123356, АО 2007010557, АО 2007110880, АО 2007110879, ΟΝ1958570, ΟΝ1974553, АО 2008075169, АО 2008084499 и/или И820090043111. Также он может быть в дальнейшем перекристаллизован и/или очищен до уровня чистоты более 99, 99,5 или 99,9%.
Изобретение иллюстрируется ссылкой на следующие примеры. Однако не предполагается, что примеры ограничивают объем изобретения каким-либо образом. Специалистам в данной области техники будет ясно, что может использоваться множество модификаций как материалов, так и методов, без отклонения от целей и интересов настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Препарат, содержащий гидрохлорид ропинирола, полученный влажной грануляцией.
Просеивают и смешивают гидрохлорид ропинирола, гипромеллозу К100М и моногидрат лактозы. К полученной смеси добавляют очищенную воду. Полученную смесь гранулируют, сушат и пропускают через сито 18 меш, получая гранулы, которые смешивают с дополнительным количеством гипромеллозы К100М, СагЬоро1 710 ΝΕ, полиэтиленгликолем (РЕО 6000), коллоидным диоксидом кремния (АегокП 200), гидрогенизированным касторовым маслом и стеаратом магния. Смесь подвергают действию таблетировочной машины, получая, таким образом, непокрытые таблетки следующего состава массой 500,0 мг каждая.
Состав
| Ингредиент | мг в ядре таблетки |
| Гидрохлорид ропинирола | 2,28 |
| Гипромеллоза К100М | 250,00 |
| Моногидрат лактозы | 140,72 |
| СагЬоро171С ΝΡ | 20,00 |
| Полиэтиленгликоль (РЕС 6000) | 22,00 |
| Коллоидный диоксид кремния | 5,00 |
| Гидрогенизированное касторовое масло | 50,00 |
| Стеарат магния | 10,00 |
Пример 2. Препарат, содержащий гидрохлорид ропинирола, полученный влажной грануляцией. Просеивают и смешивают гидрохлорид ропинирола, гипромеллозу К100М, моногидрат лактозы и коллоидный диоксид кремния (АегокП 200). К полученной смеси добавляют очищенную воду. Полученную смесь гранулируют, сушат и пропускают через сито 18 меш, получая гранулы, которые смешивают с дополнительным количеством гипромеллозы К100М, дополнительным количеством коллоидного диоксида кремния (АегокП 200), СагЬоро1 710 ΝΕ, гидрогенизированным касторовым маслом и стеаратом магния. Смесь подвергают действию таблетировочной машины, получая, таким образом, непокрытые
- 5 023340 таблетки следующего состава массой 500,0 мг каждая.
Состав
| Ингредиент | мг в ядре таблетки |
| Гидрохлорид ропинирола | 2,28 |
| Гипромеллоза К100М | 250,00 |
| Моногидрат лактозы | 164,72 |
| Коллоидный диоксид кремния | 3,00 |
| Гидрогенизированное касторовое масло | 50,00 |
| СагЬоро! 71Θ ΝΡ | 20,00 |
| Стеарат магния | 10,00 |
Пример 3. Покрытие.
779,85 г Орабгу у-1-7000, 1,34 г красного железооксидного пигмента и 1,56 г желтого железооксидного пигмента растворяют и/или диспергируют в 4441,25 г очищенной воды. Непокрытые таблетки, полученные в примере 17, покрывают указанной выше дисперсией в установке для нанесения покрытия. Таким образом, получают покрытые таблетки массой 489,3 мг.
Пример 4. Покрытие.
447,76 г Орабгу у-1-7000, 1,34 г красного железооксидного пигмента и 0,90 г желтого железооксидного пигмента растворяют и/или диспергируют в 2550,0 г очищенной воды. Непокрытые таблетки, полученные в примерах 11 и 18, покрывают указанной выше дисперсией в установке для нанесения покрытия. Получают покрытые таблетки весом 515,0 мг.
Пример 5. Препарат, содержащий гидрохлорид ропинирола, полученный влажной грануляцией.
Просеивают и смешивают гидрохлорид ропинирола, гипромеллозу К100М, моногидрат лактозы, коллоидный диоксид кремния (Летокб 200) и бутилированный гидрокситолуол. К полученной смеси добавляют очищенную воду. Полученную смесь гранулируют, сушат и пропускают через сито 18 меш, получая гранулы, которые смешивают с дополнительным количеством гипромеллозы К100М, дополнительным количеством коллоидного диоксида кремния (Летокб 200), СатЬоро1 710 ΝΡ, гидрогенизированным касторовым маслом и стеаратом магния. Смесь подвергают действию таблетировочной машины, получая, таким образом, непокрытые таблетки следующего состава массой 500,0 мг каждая.
Состав
| Ингредиент | мг в ядре таблетки |
| Гидрохлорид ропинирола | 2,28 |
| Гипромеллоза К100М | 250,00 |
| Моногидрат лактозы | 164,67 |
| Коллоидный диоксид кремния | 3,00 |
| Бутилированный гидрокситолуол | 0,05 |
| Г идрогенизированное касторовое масло | 50,00 |
| СагЬоро! 71ΘΝΡ | 20,00 |
| Стеарат магния | 10,00 |
Пример 6. Препарат, содержащий гидрохлорид ропинирола, полученный влажной грануляцией. Просеивают и смешивают гидрохлорид ропинирола, гипромеллозу К100М, моногидрат лактозы и коллоидный диоксид кремния (Легок! 200). К полученной смеси добавляют водную смесь 50% этанола с растворенным бутилированным гидроксианизолом. Полученную смесь гранулируют, сушат и пропускают через сито 18 меш, получая гранулы, которые смешивают с дополнительным количеством гипромеллозы К100М, дополнительным количеством коллоидного диоксида кремния (Легок! 200), СагЬоро1 710 ΝΡ, гидрогенизированным касторовым маслом и стеаратом магния. Смесь подвергают действию таблетировочной машины, получая, таким образом, непокрытые таблетки следующего состава массой 500,0 мг каждая.
- 6 023340
Состав
| Ингредиент | мг в ядре таблетки |
| Гидрохлорид ропинирола | 2,28 |
| Гипромеллоза К100М | 250,00 |
| Моногидрат лактозы | 164,67 |
| Коллоидный диоксид кремния | 3,00 |
| Бутилированный гидроксианизол | 0,05 |
| Гидрогенизированное касторовое масло | 50,00 |
| СагЬоро171О ΝΕ | 20,00 |
| Стеарат магния | 10,00 |
Пример 7.
Состав
| мг/ядро таблетки | ||||
| Ингредиент | 2 мг | 3 мг | 4 мг | 8 мг |
| Гидрохлорид ропинирола | 2,28 | 3,42 | 4,56 | 9,12 |
| Гипромеллоза К100М | 250,00 | 250,00 | 250,00 | 250,00 |
| Моногидрат лактозы | 184,72 | 163,58 | 162,44 | 157,88 |
| Г идрогенизированное касторовое масло | 50,00 | 50,00 | 50,00 | 50,00 |
| СагЬоро171С ΝΡ | 20,00 | 20,00 | 20,00 | 20,00 |
| ΑθΓΟδίΙ 200 | 3,00 | 3,00 | 3,00 | 3,00 |
| Стеарат магния | 10,00 | 10,00 | 10,00 | 10,00 |
| Орабгу у-1-7000 | 14,925 | 13,975 | 13,585 | 13,585 |
| Красный железооксидный пигмент | 0,045 | 0,950 | 0,283 | 0,991 |
| Желтый железооксидный пигмент | 0,030 | 0,045 | 0,991 | 0,283 |
| Черный железооксидный пигмент | 0 | 0,030 | 0,141 | 0,141 |
Просеивают и смешивают гидрохлорид ропинирола, гипромеллозу К100М, моногидрат лактозы и коллоидный диоксид кремния (Аегозй 200). К полученной смеси добавляют очищенную воду с помощью атомизирующего воздушного распылителя. Полученную смесь гранулируют, сушат и пропускают через сито 18 меш, получая гранулы, которые смешивают с дополнительным количеством гипромеллозы К100М, дополнительным количеством коллоидного диоксида кремния (АегоШ 200), СагЬоро1 710 ΝΡ, гидрогенизированным касторовым маслом и стеаратом магния. Смесь подвергают действию таблетировочной машины с овальными пуансонами размером 15 мм х 8 мм, получая, таким образом, непокрытые таблетки следующего состава массой 500,0 мг каждая.
Покрытие.
ОраФгу у-1-7000, красный железооксидный пигмент, желтый железооксидный пигмент и, при желании, черный железооксидный пигмент растворяют и/или диспергируют в очищенной воде. Непокрытые таблетки покрывают приготовленной дисперсией в установке для нанесения покрытия. Получают покрытые таблетки массой 515,0 мг.
Гидрохлорид ропинирола, использованный в примерах 1-7, имел кристаллическую форму I согласно XV О 2005080333. Распределение размеров частиц в различных партиях показано в таблице далее.
| Партия | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 |
| Средний размер частиц (мкм) | 81 | 57 | 49 | 141 | 53 | 63 | 125 | 55 | 38 |
| С110 (мкм) | 2,1 | 11,1 | 4,8 | 22,6 | 6,7 | 6,4 | 17,8 | 8,7 | 6,6 |
| с!50 (мкм) | 34,1 | 38,2 | 34,2 | 103 | 38,8 | 47,2 | 92,4 | 42,2 | 31,7 |
| с)90 (мкм) | 223 | 106 | 106 | 309 | 111 | 144 | 285 | 111 | 76,6 |
- 7 023340
| Партия | 10 | 11 | 12 | 13 | 14 | 15 | 16 | 17 | 18 |
| Средний размер частиц (мкм) | 154 | 156 | 129 | 62 | 67 | 68 | 15 | 21 | 24 |
| с110 (мкм) | 16,5 | 21,6 | 20,4 | 7,9 | 8,8 | 8,3 | 2,2 | 1,6 | 3,0 |
| 050 (мкм) | 110 | 117 | 95,1 | 47,2 | 52,1 | 49,3 | 7,2 | 6,0 | 10,0 |
| 090 (мкм) | 358 | 348 | 290 | 134 | 139 | 149 | 41,3 | 54,3 | 38,2 |
Распределение частиц гидрохлорида ропинирола по размерам определяли лазерной дифракцией с использованием аппарата для лазерной дифракции Макет МаЧеШ/ег 2000. Образцы для анализа были приготовлены диспергированием навески частиц гидрохлорида ропинирола в растительном масле. Для партии 1 также использовалась ультразвуковая обработка. Термин средний размер частиц отражает средний диаметр частиц.
Определения торговых наименований
| Торговое наименование | Общее описание | Поставщик |
| СагЬоро! 71Θ ΝΡ | Гомополимер карбомера типа А, карбоксиполиметилен, гранулы | ЬиЬпго |
| СагЬоро! 971 Р | Гомополимер карбомера типа А, карбоксиполиметилен, порошок | ίυΡηζοΙ |
| ΑβΓΟδίΙ 200 | Пирогенный диоксид кремния с площадью поверхности ло методу БЭТ 200 м2/г | ΕνοηίΙ< |
| РЕСЗ 6000 | Полиэтиленгликоль со средней молекулярной массой 6000 | С1апап1 |
| Орабгу у-1-7000 | Г идроксипропилметилцеллюлоза, | Со!огсоп |
| Дидроксид титана, Масгодо! 400 | ||
| Гипромеллоза К250М | Г идроксипропилметилцеллюлоза с молекулярным весом 250000 | Οονν СЬетюа! |
| Гипромеллоза К100М | Гидроксипропилметилцеллюлоза с молекулярным весом 100000 | ϋον/ СНетюа! |
| Целлактоза | подвергнутое распылитиельной сушке соединение, состоящее из 75% моногидрата альфа-лактозы и 25% целлюлозы | Медд!е |
| Смола Ро1уох РЕО УУЗК 303 | полиэтиленоксид с вязкостью 750010000 мПз (1% водный раствор при 25°С) | ΰονυ СЬетюа1 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (4)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Фармацевтическая твердая матричная композиция, представленная в форме таблетки, не содержащей отдельных слоев, включающая, мас.%:гидрохлорид ропинирола: 0,3-3,2;гидрофильный агент, образующий матрицу, представляющий собой гидроксипропилметилцеллюлозу: 40-60;разбавитель: 20-40; смазывающее вещество: 1-2;гидрофильный модификатор скорости высвобождения, представляющий собой карбомер: 2-6;гидрофобный агент: 10-12;вещество, способствующее скольжению: 0,6-1,0, где композиция характеризуется следующим профилем растворения ίη νίίτο, измеренным методом корзины (10 меш), согласно Фармакопее США, при 200 об/мин в 500 мл фосфатного буфера с рН 6,8:- 8 02334010-30% ропинирола высвобождается за 2 ч;35-70% ропинирола высвобождается за 8 ч;55-85% ропинирола высвобождается за 12 ч и по крайней мере 70% ропинирола высвобождается за 20 ч.
- 2. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая, мас.%: гидрохлорид ропинирола: 0,3-3,2; гидроксипропилметилцеллюлозу: 45-55;моногидрат лактозы в качестве разбавителя: 25-35; стеарат магния в качестве смазывающего вещества: 2; карбомер: 4;гидрогенизированное касторовое масло в качестве гидрофобного агента: 10; коллоидный диоксид кремния в качестве вещества, способствующего скольжению: 0-1.
- 3. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1, 2, включающая растворимое в воде покрытие.
- 4. Фармацевтическая композиция по п.3, где покрытие выбрано из эфиров целлюлозы, сортов гидроксипропилметилцеллюлозы с низкой вязкостью, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиэтилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилового спирта, натрий карбоксиметилцеллюлозы.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SI200800192A SI22849A (sl) | 2008-08-01 | 2008-08-01 | Ropinirolni pripravek |
| PCT/EP2009/005559 WO2010012482A1 (en) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | Ropinirole composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201100287A1 EA201100287A1 (ru) | 2011-08-30 |
| EA023340B1 true EA023340B1 (ru) | 2016-05-31 |
Family
ID=41228271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201100287A EA023340B1 (ru) | 2008-08-01 | 2009-07-31 | Композиция ропинирола |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2323634B1 (ru) |
| EA (1) | EA023340B1 (ru) |
| ES (1) | ES2659369T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20180222T1 (ru) |
| HU (1) | HUE036279T2 (ru) |
| PL (1) | PL2323634T3 (ru) |
| SI (2) | SI22849A (ru) |
| WO (1) | WO2010012482A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2452677A1 (en) * | 2008-09-29 | 2012-05-16 | Wockhardt Limited | Extended release dosage form of ropinirole |
| JP5870023B2 (ja) * | 2010-02-22 | 2016-02-24 | 第一三共株式会社 | 経口用徐放性固形製剤 |
| EP2540318B1 (en) | 2010-02-22 | 2018-10-24 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Sustained-release solid preparation for oral use |
| GR1007629B (el) * | 2011-07-13 | 2012-06-29 | Φαρματεν Αβεε, | Φαρμακευτικο σκευασμα ελεγχομενης αποδεσμευσης ενος μη εργολινικου αγωνιστη της ντοπαμινης |
| KR102127625B1 (ko) | 2012-09-03 | 2020-06-29 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 하이드로모르폰염산염 함유의 경구용 서방성 의약 조성물 |
| CN104473893A (zh) * | 2014-11-21 | 2015-04-01 | 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 | 一种盐酸罗匹尼罗缓释片及其制备方法 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003035042A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Use of a multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia |
| WO2005018605A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Novel formulation of ropinirole |
| EP1272167B1 (en) * | 2000-04-14 | 2008-07-23 | Jagotec Ag | Ropinirole-containing hydrophilic/liphilic polymeric matrix dosage formulation |
| WO2009023761A2 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ropinirole |
-
2008
- 2008-08-01 SI SI200800192A patent/SI22849A/sl not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-31 PL PL09777576T patent/PL2323634T3/pl unknown
- 2009-07-31 ES ES09777576.1T patent/ES2659369T3/es active Active
- 2009-07-31 EA EA201100287A patent/EA023340B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-07-31 HU HUE09777576A patent/HUE036279T2/hu unknown
- 2009-07-31 WO PCT/EP2009/005559 patent/WO2010012482A1/en active Application Filing
- 2009-07-31 SI SI200931793T patent/SI2323634T1/en unknown
- 2009-07-31 EP EP09777576.1A patent/EP2323634B1/en active Active
-
2018
- 2018-02-06 HR HRP20180222TT patent/HRP20180222T1/hr unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1272167B1 (en) * | 2000-04-14 | 2008-07-23 | Jagotec Ag | Ropinirole-containing hydrophilic/liphilic polymeric matrix dosage formulation |
| WO2003035042A1 (en) * | 2001-10-18 | 2003-05-01 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Use of a multi-layer controlled-release tablet comprising ropinirole for the manufacture of medicament for the treatment of fibromyalgia |
| WO2005018605A2 (en) * | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Smithkline Beecham (Cork) Limited | Novel formulation of ropinirole |
| WO2009023761A2 (en) * | 2007-08-14 | 2009-02-19 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising ropinirole |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE036279T2 (hu) | 2018-06-28 |
| ES2659369T3 (es) | 2018-03-15 |
| SI22849A (sl) | 2010-02-26 |
| EP2323634A1 (en) | 2011-05-25 |
| SI2323634T1 (en) | 2018-03-30 |
| EP2323634B1 (en) | 2017-11-15 |
| WO2010012482A1 (en) | 2010-02-04 |
| EA201100287A1 (ru) | 2011-08-30 |
| HRP20180222T1 (hr) | 2018-03-09 |
| PL2323634T3 (pl) | 2018-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101290925B1 (ko) | 코팅된 정제 제형 및 방법 | |
| US20130064888A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| KR20160113294A (ko) | 안드로겐 수용체 길항제의 고체 제약 조성물 | |
| NZ572616A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions comprising fesoterodine | |
| CA2560812A1 (en) | Coated tablet formulation and method | |
| EA023340B1 (ru) | Композиция ропинирола | |
| JP2010519200A (ja) | シロスタゾールを含む制御放出製剤及びその製造方法 | |
| US20160000720A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising Tadalafil | |
| JP2018039823A (ja) | メントールウィスカーの析出を抑制する方法 | |
| US20130236544A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of fesoterodine | |
| CA2905423A1 (en) | Sovaprevir tablets | |
| US20100055177A1 (en) | Modified release composition of levetiracetam and process for the preparation thereof | |
| US20180344648A1 (en) | Clobazam tablet formulation and process for its preparation | |
| EP2779999A2 (en) | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride | |
| EP4279075A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising elagolix | |
| WO2012127048A1 (en) | Solid pharmaceutical composition comprising donepezil | |
| WO2019132840A1 (en) | A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate | |
| CA3231425A1 (en) | Pharmaceutical composition of bempedoic acid | |
| JP2023164417A (ja) | プラスグレル含有医薬組成物の製造方法 | |
| US20110318413A1 (en) | Extended release formulations containing darifenacin or pharmaceutically acceptable salts thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |