ES2659369T3 - Composición de ropinirol - Google Patents

Composición de ropinirol Download PDF

Info

Publication number
ES2659369T3
ES2659369T3 ES09777576.1T ES09777576T ES2659369T3 ES 2659369 T3 ES2659369 T3 ES 2659369T3 ES 09777576 T ES09777576 T ES 09777576T ES 2659369 T3 ES2659369 T3 ES 2659369T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
ropinirole
composition
weight
hydrophilic
released
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09777576.1T
Other languages
English (en)
Inventor
Jernej Zadnik
Franc Vrecer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
KRKA dd
Original Assignee
KRKA Tovarna Zdravil dd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by KRKA Tovarna Zdravil dd filed Critical KRKA Tovarna Zdravil dd
Application granted granted Critical
Publication of ES2659369T3 publication Critical patent/ES2659369T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Composición de matriz sólida farmacéutica que se presenta en forma de un comprimido que no comprende capas separadas, comprendiendo dicha composición a) ropinirol o su sal; b) uno o más formadores de matriz hidrófilos, siendo el formador de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa, estando la concentración del formador de matriz hidroxipropilmetilcelulosa comprendida entre el 40 y el 60% (p/p) con respecto al peso total de la composición sin el recubrimiento en el caso de un comprimido recubierto; c) uno o más modificadores de la velocidad de liberación hidrófilos, siendo el modificador de la velocidad de liberación hidrófilo un carbómero, estando la concentración del modificador de la velocidad de liberación carbómero comprendida entre el 3 y el 40% (p/p) con respecto al peso total de la composición sin el recubrimiento en el caso de un comprimido recubierto; y d) opcionalmente otros excipientes, presentando la composición, cuando se mide mediante el procedimiento de USP Basket (malla 10) a 200 rpm en 500 ml de tampón de fosfatos, pH 6,8, la siguiente velocidad de disolución in vitro: del 10 al 30% de ropinirol se libera en 2 horas; del 35 al 70% de ropinirol se libera en 8 horas; del 55 al 85% de ropinirol se libera en 12 horas; y por lo menos el 70% de ropinirol se libera en 20 horas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Composición de ropinirol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica novedosa que comprende ropinirol. Antecedentes de la invención
El ropinirol es un agonista de dopamina D2 que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson y el síndrome de las piernas inquietas. El ropinirol y su sal clorhidrato se divulgaron por primera vez en el documento EP113964. Más tarde se publicaron muchas más solicitudes de patente que se referían al ropinirol, tales como los documentos EP266033, EP299602, EP300614, W09415918, EP831810, EP1272167, EP1435921, EP1656118, W0200504011 y W02005074387.
El documento EP1272167 describe la preparación de un comprimido multicapa, en particular un comprimido multicapa de liberación controlada, que comprende una capa activa que contiene un principio activo, sustancias poliméricas hidrófilas, sustancias lipófilas y sustancias auxiliares, y una o más capas de barrera que contienen sustancias poliméricas hidrófilas, sustancias lipófilas y sustancias auxiliares. La desventaja de los comprimidos multicapa según el documento EP1272167 es que son bastante complicados de producir, dado que la velocidad de disolución se controla con la posición de las distintas capas, sus espesores, así como sus composiciones, que incluyen muchos excipientes farmacéuticos diferentes.
El documento W003/035042 también se refiere a un comprimido de liberación controlada multicapa que comprende una capa activa que contiene ropinirol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, sustancias poliméricas hidrófilas, sustancias lipófilas y sustancias auxiliares, y una o más capas de barrera que contienen sustancias poliméricas hidrófilas, sustancias lipófilas y sustancias auxiliares. De nuevo, la desventaja de dicha invención es que los comprimidos son bastante complicados de producir, dado que la velocidad de disolución se controla con la posición de las distintas capas, sus espesores, así como sus composiciones, que incluyen muchos excipientes farmacéuticos diferentes.
El documento W02005/018605 proporciona una forma farmacéutica de liberación controlada de administración oral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de ropinirol, o una sal del mismo, en una matriz. La primera desventaja del proceso divulgado en dicho documento es que aún resulta preferible formar un comprimido de doble capa. La segunda desventaja del proceso y las composiciones del documento WO2o05/018605 es que la formulación con el mejor rendimiento según el ejemplo 8 requiere un proceso de preparación bastante complicado que incluye mezclado con alto cizallamiento del principio activo con una primera parte del diluyente, después de lo cual la mezcla se mezcla con bajo cizallamiento con la segunda parte del diluyente. Solo después de haber aplicado el mismo procedimiento, que precisa mucho tiempo, a la segunda mezcla puede utilizarse una prensa de doble capa giratoria para formar comprimidos de doble capa.
Descripción detallada de la invención
El problema solucionado por la presente invención era, por lo tanto, proporcionar una composición farmacéutica de ropinirol o sus sales farmacéuticamente aceptables que permita un proceso sencillo, que ahorre tiempo y dinero, de preparación de una forma farmacéutica sólida de administración oral de liberación mantenida.
La composición según la presente invención es sencilla de fabricar y no precisa ningún equipo diseñado especialmente (por ejemplo, ninguna prensa de doble capa giratoria) dado que los comprimidos no comprenden capas separadas, y posibilita la liberación prolongada de ropinirol desde la composición adecuada para una administración de una vez al día a los pacientes.
Más específicamente, la presente invención se refiere a una composición de matriz sólida farmacéutica en forma de un comprimido tal como se define en la reivindicación 1.
Otras formas de realización preferidas de la presente invención se describen en las reivindicaciones dependientes.
El ropinirol según la presente invención está preferentemente en forma de sal, especialmente en forma de la sal clorhidrato. De forma más preferida se utiliza el clorhidrato de ropinirol de forma cristalina I según el documento W02005/080333.
La composición farmacéutica según la presente invención se formula en una forma farmacéutica en forma de un comprimido. La composición según la presente invención se presenta en forma de un comprimido de matriz que puede fabricarse mediante compresión directa o mediante granulación. La expresión comprimido de matriz se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
utiliza para designar un comprimido cuyo núcleo es una mezcla homogénea de principio activo farmacéutico y excipientes y que no comprende capas separadas, como se ha indicado anteriormente. En otras palabras, significa un comprimido monocapa.
Los excipientes opcionales que pueden utilizarse en la composición adicionalmente a los mencionados anteriormente en los puntos b y c son diluyentes, disgregantes, agentes hidrófobos, antioxidantes, aglutinantes, tensioactivos, deslizantes o lubricantes.
El núcleo del comprimido de matriz puede recubrirse opcionalmente con un recubrimiento que mejore el aspecto y las características fisicoquímicas del núcleo del comprimido de matriz sin influir en el perfil de liberación de ropinirol.
El formador de matriz hidrófilo es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). El formador de matriz hidrófilo se utiliza en una concentración comprendida entre el 40% y el 60% (p/p) con respecto al peso total de la composición (es decir, sin el recubrimiento en el caso de comprimidos recubiertos).
Los formadores de matriz hidrófilos particularmente preferidos son hidroxipropilmetilcelulosas que contienen un contenido de metoxilo del 19 al 24% y un contenido de hidroxipropoxilo del 4 al 12%. Estas están conformes con el requerimiento de la Farmacopea de Estados Unidos (USP) para la sustitución de tipo 2208 de hipromelosa. Son más preferidas hidroxipropilmetilcelulosas que tienen una viscosidad de 4.000 mPa.s a 250.000 mPa.s determinada en solución acuosa al 2% del polímero a 20 0C según el procedimiento de la USP tal como hidroxipropilcelulosa disponible con las denominaciones comerciales hipromelosa K4M, hipromelosa K100M e hipromelosa K250M.
El modificador de la velocidad de liberación hidrófilo es un carbómero. Los carbómeros preferidos son polímeros de ácido acrílico conocidos, en general, por su denominación comercial Carbopol®, especialmente homopolímeros de carbómeros de tipo A que tienen un intervalo de viscosidad de 4000-11000 cP (ensayo según USP/Nf: Brookfield RVT huso N 5, 20 rpm, neutralizado a pH 7,3 a 7,8 al 0,5% en peso), tales como Carbopol 71G NF y/o Carbopol 971 P. Se caracterizan también por un contenido residual bajo de acetato de etilo, tal como inferior al 0,5%(p/p). Su contenido de ácido carboxílico se encuentra en el intervalo del 52 al 68% (p/p), calculado en base seca.
Los modificadores de la velocidad de liberación hidrófilos se utilizan en el intervalo de concentración del 3 al 40% (p/p), preferentemente del 10 al 30% (p/p) del peso total de la composición.
Tal como se utiliza en el presente documento, "modificador de la velocidad de liberación" significa sustancias que sirven para modificar la velocidad de liberación de agentes terapéuticos. El modificador de la velocidad de liberación ayudará a proporcionar una liberación controlada del agente terapéutico y coopera con el formador de matriz hidrófilo.
Los agentes hidrófobos pueden seleccionarse de entre ésteres de celulosa tales como acetato de celulosa; éteres de celulosa hidrófobos tales como etilcelulosa; ceras y grasas tales como aceite de ricino hidrogenado, aceite vegetal hidrogenado, cera de carnauba y cera microcristalina; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio y derivados de ácido graso tales como monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo o similares. Los agentes hidrófobos preferidos son behenato de glicerilo y, en particular, aceite de ricino hidrogenado. Los agentes hidrófobos pueden utilizarse en el intervalo de concentración del 5 al 40% (p/p), preferentemente del 10 al 30% (p/p), del peso total de la composición.
Los diluyentes pueden seleccionarse de entre sacarosa, lactosa, manitol, dextrosa, sorbitol, trehalosa, almidón y sus derivados, celulosa microcristalina, sales de calcio de ácido fosfórico tales como hidrogenofosfato de calcio en estado anhidro o hidratado o una combinación de los mismos. Los diluyentes se utilizan preferentemente en el intervalo del 5 al 50% (p/p), de forma más preferida en el intervalo del 10 al 40% (p/p). Se prefieren lactosa y celulosa microcristalina. También se prefieren mezclas de lactosa y en particular lactosa monohidratada y celulosa, de forma más preferida un compuesto secado por pulverización que consiste en alfa-lactosa monohidratada y celulosa en polvo, de la forma más preferida un compuesto que consiste en el 70% (p/p) de alfa-lactosa monohidratada y el 25% (p/p) de celulosa en polvo. Dichas mezclas están disponibles comercialmente como Cellactose®. El diluente más preferido es la lactosa monohidratada.
Los aglutinantes pueden seleccionarse de entre polímeros hidrosolubles tales como éteres de celulosa solubles tales como hidroxipropilmetilcelulosa (que tiene una viscosidad como solución al 2% en agua a 20 oc inferior a 20 cps (determinada según el procedimiento de la USP), preferentemente inferior a 15 cps y de la forma más preferida inferior a 10 cps), hidroxipropilcelulosa, que contiene no menos del 52,0% (p/p) y no más del 81,0%(p/p) de grupos hidroxipropoxi (-OCH2CHOHCH3), hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, povidona, copovidona, poli(alcohol vinílico) y/o materiales insolubles en agua tales como almidón y sus derivados, celulosa microcristalina. Los aglutinantes se utilizan preferentemente en una cantidad de hasta el 10% (p/p), de forma más preferida del 1 al 8% (p/p) y de la forma más preferida del 2 al 6% (p/p).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Los disgregantes pueden seleccionarse de entre crospovidona, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, almidón glicolato de sodio, hidroxipropilcelulosa poco sustituida que contienen no menos del 5,0% (p/p) y no más del 16,0% (p/p) de grupos hidroxipropoxi (-OCH2CHOHCH3), polacrilina potásica; se prefiere la carboximetilcelulosa sódica.
Los antioxidantes pueden seleccionarse de entre alfa-tocoferol, hidroxitolueno butilado; hidroxianisol butilado, metabisulfito de sodio, metabisulfito de potasio, alfa-tocoferol, ascorbato de sodio, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, rutina, quercetina, ácido de café, ácido fumárico, ácido cítrico monohidratado o similares, prefiriéndose el hidroxitolueno butilado y el hidroxianisol butilado.
Los tensioactivos pueden seleccionarse de entre tensioactivos aniónicos tales como laurilsulfato de sodio y/o tensioactivos no iónicos tales como polisorbatos, ésteres de azúcar, poloxámeros o similares.
Los deslizantes pueden seleccionarse de entre dióxido de silicio coloidal (Aerosil), talco, trisilicato de magnesio, silicato de magnesio, fosfato de calcio, celulosa en polvo u óxido de magnesio.
Los lubricantes pueden seleccionarse de entre estearatos metálicos, tales como estearato de magnesio, de calcio, de cinc o de aluminio, almidón fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, ácido esteárico.
Si la cantidad total de ingredientes es inferior al 100%, se añaden excipientes adicionales, tales como disgregantes, agentes hidrófobos, antioxidantes y/o deslizantes.
Las composiciones más particularmente preferidas son:
Composición D clorhidrato de ropinirol hidroxipropilmetilcelulosa lactosa monohidratada
del 0,3 al 3,2% en peso del 45 al 55% en peso del 25 al 35% en peso
estearato de magnesio
aproximadamente el 2% en peso
carbómero
aproximadamente el 4% en peso
aceite de ricino hidrogenado aproximadamente el 10% en peso
sílice coloidal
del 0 al 1% en peso
Los núcleos de comprimidos sin recubrir tienen preferentemente un peso en el intervalo de 300 a 600 mg y pueden recubrirse opcionalmente con un recubrimiento de película.
El núcleo que contiene el fármaco puede fabricarse mediante procesos del estado de la técnica tales como compresión directa, compresión de granulado obtenido mediante procesos del estado de la técnica tales como granulación en húmedo, granulación de masa fundida en caliente y/o granulación en seco.
En una forma de realización de la presente invención el núcleo de matriz que contiene el clorhidrato de ropinirol se produce mediante compresión directa de la mezcla en polvo que contiene clorhidrato de ropinirol, un formador de matriz hidrófilo y por lo menos un ingrediente adicional seleccionado de entre modificadores de la velocidad de liberación hidrófilos, agentes hidrófobos, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, antioxidantes, deslizantes y lubricantes, en el que el formador de matriz hidrófilo se utiliza en una relación con respecto al fármaco de 40:1 a 190:1.
En otra forma de realización de la invención, el núcleo del comprimido de matriz que contiene clorhidrato de ropinirol puede producirse mediante granulación, pudiendo realizarse el proceso de granulación en presencia de un disolvente, como los procesos de granulación en húmedo en lecho fluidizado, o en granuladores de alto cizallamiento, en los que pueden utilizarse agua y/o disolventes orgánicos, o sus mezclas, como vehículos para la preparación de un líquido de granulación, o en ausencia de un líquido de granulación, como un proceso de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
granulación en seco, tal como compactación con rodillos, o precompresión (slugging), o procesos de granulación de masa fundida. El líquido de granulación para la granulación en húmedo puede estar compuesto por un vehículo solo o pueden estar disueltos, suspendidos y/o emulsionados en el vehículo que forma el líquido de granulación excipientes farmacéuticamente aceptables seleccionados de entre diluyente, aglutinante, antioxidante, tensioactivo.
En una forma de realización especial de la presente invención, cuando se realiza la granulación por medio de un procedimiento en masa fundida en caliente, se utiliza por lo menos un componente, preferentemente un aglutinante, que tiene un punto de fusión o de transición vitrea o de reblandecimiento inferior a 150oC, preferentemente inferior a l2o oc y de la forma más preferida en el intervalo de 35 a 90 oc.
En otra forma de realización de la invención puede realizarse la granulación de masa fundida en caliente utilizando por lo menos una sustancia, preferentemente un polímero con un peso molecular promedio de 20.000 a 8.000.00o g/mol, preferentemente de 30.000 a 7.000.00o g/mol, que tenga un punto de fusión o de transición vitrea o de reblandecimiento inferior a 200 oc, preferentemente inferior a 180 oc. El punto de transición vitrea y/o de reblandecimiento del polímero puede reducirse utilizando un plastificante adecuado tal como polietilenglicol de bajo peso molecular con un peso molecular promedio inferior a 10.000 g/mol, preferentemente inferior a 8.000 g/mol, polisorbato, propilenglicol, ésteres alquílicos de ácidos carboxilicos y/o hidroxicarboxilicos tales como citrato de trietilo o behenato de glicerina.
El granulado se formula mediante transformación de la mezcla en polvo que contiene clorhidrato de ropinirol, uno o más formadores de matriz hidrófilos, uno o más modificadores de la velocidad de liberación hidrófilos y, por lo menos, un ingrediente adicional seleccionado de entre diluyentes, aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes o tensioactivos en gránulos mediante los procesos del estado de la técnica mencionados anteriormente tales como granulación en seco, en húmedo o de masa fundida. El granulado obtenido se mezcla con excipientes extragranulares seleccionados de entre agentes de la velocidad de liberación hidrófilos, diluyentes, disgregantes, deslizantes y lubricantes y se comprime dando núcleos de comprimidos.
El tamaño de partícula promedio del granulado obtenido mediante granulación en húmedo puede encontrarse en el intervalo de 50 a 400 pm.
Preferentemente, el clorhidrato de ropinirol y una parte de los excipientes se criban y se mezclan homogéneamente en un granulador de alto cizallamiento antes de la granulación. Como vehículo para la preparación del líquido de granulación se utiliza de la forma más preferida agua. El agua se añade a la mezcla en polvo seca mediante boquillas de pulverización, prefiriéndose una boquilla de pulverización de aire de atomización. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclan con excipientes adicionales. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir que tienen un peso cada uno en el intervalo de 300-600 mg.
Se utilizan aglutinantes de bajo punto de fusión en caso de granulación de masa fundida en caliente de ropinirol. Una mezcla homogénea de clorhidrato de ropinirol y por lo menos un excipiente seleccionado de entre formadores de matriz hidrófilos, modificadores de la velocidad de liberación hidrófilos, agentes hidrófobos, diluyentes, disgregantes, antioxidantes se granula con un aglutinante en estado fundido o reblandecido, pudiendo realizarse la fusión y/o el reblandecimiento del aglutinante in situ calentando la mezcla en polvo que incluye el aglutinante de bajo punto de fusión a la temperatura de fusión del aglutinante o añadiendo aglutinante fundido. El aglutinante de bajo punto de fusión puede seleccionarse de entre excipientes que tienen un punto de fusión inferior a 100oc, preferentemente inferior a 80 oc y de la forma más preferida entre 35 y 70 oc tales como poloxámeros, polietilenglicoles con un peso molecular inferior a 10.000 g/mol, glicéridos parciales, ésteres de macrogol-glicérido con ácidos grasos con 10 a 22 átomos de C, ésteres de azúcar o similares. Un polímero que tenga un punto de reblandecimiento inferior a 200 oc puede seleccionarse de entre povidona con valores de K de 12 a 90, copovidona, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato-acetato de celulosa, copolímero de bloques de poli(alcohol vinílico) y polietilenglicol, poli(alcohol vinílico). Un procedimiento especialmente preferido de granulación que utiliza los polímeros reblandecidos descritos anteriormente es la extrusión de masa fundida conocida por el estado de la técnica.
Pueden utilizarse formadores de matriz hidrófilos, modificadores de la velocidad de liberación, agentes hidrófilos, diluyentes, aglutinantes, disgregantes, antioxidantes exclusivamente intragranularmente, o exclusivamente extragranularmente, o pueden utilizarse parcialmente intragranularmente y parcialmente extragranularmente.
En una forma de realización especial de la invención el núcleo del comprimido que contiene el fármaco puede recubrirse opcionalmente con recubrimientos hidrosolubles basados en polímeros hidrosolubles seleccionados de entre éteres de celulosa tales como grados de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa sódica, copolímeros de bloques de poli(alcohol vinílico) y polietilenglicol comercializados como Kollicoat IR y/o Kollicoat Protect. Dicho recubrimiento puede contener opcionalmente otros ingredientes tales como estabilizantes,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
agentes antiadherentes, plastificantes, pigmentos y colorantes. El recubrimiento puede mejorar el aspecto físico, como el color, la lisura de la superficie, que es importante para la procesabilidad durante el envasado de comprimidos en envases primarios tales como blísteres del comprimido recubierto y la facilidad para deglutir los comprimidos por parte de los pacientes, reduce la adsorción de agua (humedad) y la difusión de oxígeno en el núcleo. El recubrimiento puede realizarse mediante un equipo del estado de la técnica tal como tambores de recubrimiento y recubridores de lecho fluidizado.
Un agente de recubrimiento preferido está basado en HPMC con la adición de plastificante y opacificante que está comercialmente disponible como recubrimiento Opadry®, tal como Opadry y-1-7000. El recubrimiento contiene preferentemente pigmentos tales como óxido de hierro rojo, óxido de hierro amarillo y/u óxido de hierro negro. El recubrimiento se aplica preferentemente en una cantidad del 1 al 6% (p/p), preferentemente del 2 al 4% (p/p) con respecto al peso del núcleo del comprimido. El espesor del recubrimiento puede encontrarse en el intervalo de 5 a 50 pm, preferentemente de 10 a 30 pm.
Se obtienen composiciones de recubrimiento particularmente preferidas según la invención recubriendo composiciones C y D tal como se han definido anteriormente con un recubrimiento de Opadry y-1-7000 y la adición opcional de óxidos de hierro.
La formulación que comprende ropinirol o su sal y excipientes adecuados preparada según los procedimientos tecnológicos posibles descritos anteriormente muestra, cuando se mide mediante el procedimiento de USP Basket (malla 10) a 200 rpm en 500 ml de tampón de fosfato, pH 6,8, la siguiente velocidad de disolución in vitro:
del 10 al 30% de ropinirol se libera en 2 horas del 35 al 70% de ropinirol se libera en 8 horas del 55 al 85% de ropinirol se libera en 12 horas y por lo menos el 70% de ropinirol se libera en 20 horas.
El contenido de humedad y agua es un parámetro muy importante que se debe controlar a fin de lograr una formulación farmacéutica sólida final estable. En consecuencia, el contenido de agua en la forma farmacéutica sólida deberá limitarse para que sea inferior al 2,5% p/p, determinado mediante el procedimiento de Karl-Fisher de la farmacopea. Además, el material de envase primario deberá proteger, por lo tanto, la formulación de la humedad ambiental. Los comprimidos que contienen clorhidrato de ropinirol pueden envasarse en recipientes estancos al aire tales como recipientes de polietileno de alta densidad (HDPE) con un cierre tal como un cierre de polipropileno (PP) y con o sin un desecante, blísteres de película de aluminio o blísteres de policlorotrifluoroetileno (Aclar®) o cualquier otro envase impermeable al vapor de agua adecuado. Pueden utilizarse adicionalmente gases inertes tales como nitrógeno, argón o helio o el vacío para asegurar una atmósfera inerte en el entorno de la forma farmacéutica, tal como un comprimido o una cápsula, en el envase primario sellado. La atmósfera inerte según la presente invención significa que la concentración de oxígeno en la atmósfera alrededor de la forma farmacéutica sólida tal como un comprimido que contiene ropinirol o su sal envasada en el envase primario es inferior al 10% (v/v), preferentemente inferior al 5% (v/v) y de la forma más preferida inferior al 2% (v/v). La concentración de oxígeno en la atmósfera que envuelve los gránulos puede determinarse por medio de cromatografía de gases.
El ropinirol utilizado en la presente invención puede prepararse según procedimientos ya conocidos tales como procedimientos divulgados en los documentos EP113964, EP266033, EP300614, Ep526529, W09415918, W02005040115, W02005067922, W02005105741 W02005080333 EP1568689, CN1754874, WO2006123356, W02007010557, W02007110880, W02007110879, CN1958570, CN1974553, W02008075169,
W02008084499 y/o US20090043111 . También puede recristalizarse y/o purificarse adicionalmente a un nivel de pureza superior al 99%, 99,5% o el 99,9%.
La invención se ilustra mediante referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplos
Ejemplo 1: - Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K250M, lactosa monohidratada y aceite de ricino hidrogenado. A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclaron con hipromelosa K250M adicional, Carbopol 71G NF y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesan cada uno 500,0 mg.
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
9,12
Hipromelosa K250M
250,00
Lactosa monohidratada
143,38
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
37,50
Estearato de magnesio
10,00
Ejemplo 2: - Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
5 Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K250M y lactosa monohidratada. A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclaron con hipromelosa K250M adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesan cada uno 10 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
9,12
Hipromelosa K250M
250,00
Lactosa monohidratada
160,88
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
20,00
Estearato de magnesio
10,00
Ejemplo 3: - Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
15 Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M y lactosa monohidratada. A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclaron con hipromelosa K100M adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesan cada uno 20 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
2,28
Hipromelosa K100M
250,00
Lactosa monohidratada
167,72
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
20,00
Estearato de magnesio
10,00
Ejemplo 4: - Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
25 Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M y lactosa monohidratada. A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclaron con hipromelosa K100M adicional, Carbopol 71G NF, polietilenglicol (PEG 6o00), dióxido de silicio coloidal (Aerosil 2o0), aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos 30 sin recubrir de la composición siguiente que pesan cada uno 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
2,28
Hipromelosa K100M
250,00
Lactosa monohidratada
140,72
5
10
15
20
25
30
35
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Carbopol 71G NF
20,00
Polietilenglicol PEG 6000
22,00
Dióxido de silicio coloidal
5,00
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Estearato de magnesio
10,00
Ejemplo 5: Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M, lactosa monohidratada y dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200). A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclaron con hipromelosa K100M adicional, dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesan cada uno 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
2,28
Hipromelosa K100M
250,00
Lactosa monohidratada
164,72
Dióxido de silicio coloidal
3,00
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
20,00
Estearato de magnesio
10,00
Ejemplo 6: Recubrimiento
Se disuelven y/o se dispersan 447,76 g de Opadry y-1-7000, 1,34 g de óxido de hierro rojo y 0,90 g de óxido de hierro amarillo en 2550,0 g de agua purificada. Los comprimidos sin recubrir obtenidos en los Ejemplos 3 y 5 se recubren con la dispersión anterior en un tambor de recubrimiento. Así se obtuvieron comprimidos recubiertos que pesaban 515,0 mg.
Ejemplo 7: - Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M, lactosa monohidratada, dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) e hidroxitolueno butilado. A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar gránulos, que se mezclaron con hipromelosa K100M adicional, dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesaban cada uno 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
2,28
Hipromelosa K100M
250,00
Lactosa monohidratada
164,67
Dióxido de silicio coloidal
3,00
Hidroxitolueno butilado
0,05
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
20,00
Estearato de magnesio
10,00
Ejemplo 8: Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M, lactosa monohidratada y dióxido
de silicio coloidal (Aerosil 200). A la mezcla obtenida se añade una mezcla acuosa de etanol al 50% con hidroxianisol butilado disuelto. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar granulos, que se mezclaron con hipromelosa K100m adicional, dióxido de silicio coloidal (Aerosil 20o) adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se 5 trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesaban cada uno 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
2,28
Hipromelosa K100M
250,00
Lactosa monohidratada
164,67
Dióxido de silicio coloidal
3,00
Hidroxianisol butilado
0,05
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
20,00
Estearato de magnesio
io,oo
Ejemplo 9: Formulación que contiene clorhidrato de ropinirol preparada mediante granulación en húmedo
10
Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M, lactosa monohidratada, hidroxipropilcelulosa (HPC Klucel EF), dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200). A la mezcla obtenida se añade agua purificada. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar granulos, que se mezclaron con hipromelosa K100M adicional, dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) 15 adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesaban cada uno 500,0 mg.
Composición
Ingrediente
mg/núcleo de comprimido
Clorhidrato de ropinirol
9,12
Hipromelosa K250M
250,0o
Lactosa monohidratada
143,38
Aceite de ricino hidrogenado
50,00
Carbopol 71G NF
37,5o
Estearato de magnesio
io,oo
20
Ejemplo 10:
25
Composición
mg/núcleo de comprimido
Ingrediente
2 mg 3 mg 4 mg 8 mg
Clorhidrato de ropinirol
2,28 3,42 4,56 9,12
Hipromelosa K100M
250,00 250,00 250,00 250,0o
Lactosa monohidratada
164,72 163,58 162,44 157,88
Aceite de ricino hidrogenado
50,00 50,00 50,00 50,00
Carbopol 71 G NF
20,00 20,00 20,00 20,00
Aerosil 200
3,00 3,00 3,00 3,00
Estearato de magnesio
io,oo io,oo io,oo io,oo
Opadry y-1-7000
14,925 13,975 13,585 13,585
Óxido de hierro rojo
0,045 0,95o 0,283 0,991
Óxido de hierro amarillo
0,030 0,045 0,991 0,283
Óxido de hierro negro
o 0,030 0,141 0,141
Se tamizan y se mezclan entre sí clorhidrato de ropinirol, hipromelosa K100M, lactosa monohidratada y dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200). A la mezcla obtenida se añade agua purificada utilizando una boquilla de aire de
5
10
15
20
25
atomización. La mezcla resultante se granula, se seca y se hace pasar a través de un tamiz de malla 18 para dar granulos, que se mezclaron con hipromelosa K100M adicional, dióxido de silicio coloidal (Aerosil 200) adicional, Carbopol 71G NF, aceite de ricino hidrogenado y estearato de magnesio. La mezcla se trata con una máquina para fabricar comprimidos con punzones de 15 mm x 8 mm ovales para dar, de esta forma, comprimidos sin recubrir de la composición siguiente que pesaban cada uno 500,0 mg.
Recubrimiento
Se disuelven o se dispersan Opadry y-1-7000, óxido de hierro amarillo y opcionalmente óxido de hierro negro en agua purificada. Los comprimidos sin recubrir obtenidos se recubren con una dispersión preparada en un tambor de recubrimiento. Así se obtienen comprimidos recubiertos que pesan 515,0 mg.
El clorhidrato de ropinirol utilizado en los ejemplos 1-10 estaba en una forma cristalina I según el documento W02005080333. La distribución del tamaño de partícula de diferentes punzones se muestra en la tabla siguiente:
Lote
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Tamaño de partícula promedio [Mml
81 57 49 141 53 63 125 55 38
dIO Jqml
2,1 11,1 4,8 22,6 6,7 6,4 17,8 8,7 6,6
d5O Jqml
34,1 38,2 34,2 1O3 38,8 47,2 92,4 42,2 31,7
d9O J|jm]
223 1O6 1O6 3O9 111 144 285 111 76,6
Lote
10 11 12 13 14 15 16 17 18
Tamaño de partícula promedio [Mml
154 156 129 62 67 68 15 21 24
dIO [Mml
16,5 21,6 20,4 7,9 8,8 8,3 2,2 1,6 3,0
d5O [Mml
110 117 95,1 47,2 52,1 49,3 7,2 6,0 1O,O
d9O [mm]
358 348 29O 134 139 149 41,3 54,3 38,2
La distribución del tamaño de partículas de clorhidrato de ropinirol se determinó mediante difracción láser utilizando un instrumento de difracción láser Malvern Mastersizer 2000. Las muestras para análisis se prepararon dispersando una cantidad pesada de partículas de clorhidrato de ropinirol en aceite vegetal. Con el lote 1 se utilizó también una sonicación de dos minutos. La expresión "tamaño de partícula promedio" representa el diámetro de partícula medio.
Definiciones de denominaciones comerciales
Denominación comercial
Descripción genérica Proveedor
Carbopol 71G NF
Homopolímero de carbómero de tipo A, Carboxipolimetileno, gránulos Lubrizol
Carbopol 971 P
Homopolímero de carbómero de tipo A, Carboxipolimetileno, polvo Lubrizol
Aerosil 2OO
Dióxido de silicio ahumado con un área superficial BET de 2OO m2/g. Evonik
PEG 6OOO
Polietilenglicol con un peso molecular promedio de 6OOO Clariant
Opadry y-1-7OOO
Hidroxipropilmetilcelulosa, dióxido de titanio, Macrogol 4OO Colorcon
Hipromelosa K25OM
Hidroxipropilmetilcelulosa con peso molecular de 25OOOO Dow Chemical
Hipromelosa K1OOM
Hidroxipropilmetilcelulosa con peso molecular de 1OOOOO Dow Chemical
Celactosa
Compuesto secado por pulverización que consiste en el 75% de alfa-lactosa monohidratada y el 25% de celulosa Meggle
Resina Polyox PEO WSR 3O3
Óxido de polietileno con una viscosidad de 7.5OO-1O.OOO mPas (solución acuosa al 1% a 25 0C) Dow Chemical

Claims (6)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    reivindicaciones
    1. Composición de matriz sólida farmacéutica que se presenta en forma de un comprimido que no comprende capas separadas, comprendiendo dicha composición
    a) ropinirol o su sal;
    b) uno o más formadores de matriz hidrófilos, siendo el formador de matriz hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa, estando la concentración del formador de matriz hidroxipropilmetilcelulosa comprendida entre el 40 y el 60% (p/p) con respecto al peso total de la composición sin el recubrimiento en el caso de un comprimido recubierto;
    c) uno o más modificadores de la velocidad de liberación hidrófilos, siendo el modificador de la velocidad de liberación hidrófilo un carbómero, estando la concentración del modificador de la velocidad de liberación carbómero comprendida entre el 3 y el 40% (p/p) con respecto al peso total de la composición sin el recubrimiento en el caso de un comprimido recubierto; y
    d) opcionalmente otros excipientes,
    presentando la composición, cuando se mide mediante el procedimiento de USP Basket (malla 10) a 200 rpm en 500 ml de tampón de fosfatos, pH 6,8, la siguiente velocidad de disolución in vitro:
    del 10 al 30% de ropinirol se libera en 2 horas;
    del 35 al 70% de ropinirol se libera en 8 horas;
    del 55 al 85% de ropinirol se libera en 12 horas; y
    por lo menos el 70% de ropinirol se libera en 20 horas.
  2. 2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el ropinirol está en forma de clorhidrato de ropinirol.
  3. 3. Composición farmacéutica según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que el modificador de la velocidad de liberación hidrófilo es un homopolímero de carbómero de tipo A.
  4. 4. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:
    clorhidrato de ropinirol
    del 0,3 al 3,2% en peso
    hidroxipropilmetilcelulosa
    del 45 al 55% en peso
    lactosa monohidratada
    del 25 al 35% en peso
    estearato de magnesio
    el 2% en peso
    carbómero
    el 4% en peso
    aceite de ricino hidrogenado
    el 10% en peso
    sílice coloidal
    del 0 al 1% en peso.
  5. 5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que comprende un recubrimiento hidrosoluble.
  6. 6. Composición según la reivindicación 5, en la que el recubrimiento se selecciona de entre éteres de celulosa, grados de baja viscosidad de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, metilcelulosa, poli(alcohol vinílico), carboximetilcelulosa sódica.
ES09777576.1T 2008-08-01 2009-07-31 Composición de ropinirol Active ES2659369T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200800192A SI22849A (sl) 2008-08-01 2008-08-01 Ropinirolni pripravek
SI200800192 2008-08-01
PCT/EP2009/005559 WO2010012482A1 (en) 2008-08-01 2009-07-31 Ropinirole composition

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2659369T3 true ES2659369T3 (es) 2018-03-15

Family

ID=41228271

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09777576.1T Active ES2659369T3 (es) 2008-08-01 2009-07-31 Composición de ropinirol

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2323634B1 (es)
EA (1) EA023340B1 (es)
ES (1) ES2659369T3 (es)
HR (1) HRP20180222T1 (es)
HU (1) HUE036279T2 (es)
PL (1) PL2323634T3 (es)
SI (2) SI22849A (es)
WO (1) WO2010012482A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2738414C (en) * 2008-09-29 2014-05-27 Wockhardt Research Centre Extended release dosage form of ropinirole
JP5870023B2 (ja) * 2010-02-22 2016-02-24 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
WO2011102504A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 第一三共株式会社 経口用徐放性固形製剤
GR1007629B (el) * 2011-07-13 2012-06-29 Φαρματεν Αβεε, Φαρμακευτικο σκευασμα ελεγχομενης αποδεσμευσης ενος μη εργολινικου αγωνιστη της ντοπαμινης
WO2014034929A1 (ja) 2012-09-03 2014-03-06 第一三共株式会社 ヒドロモルフォン塩酸塩含有の経口用徐放性医薬組成物
CN104473893A (zh) * 2014-11-21 2015-04-01 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种盐酸罗匹尼罗缓释片及其制备方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR030557A1 (es) * 2000-04-14 2003-08-27 Jagotec Ag Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento
GB0125088D0 (en) * 2001-10-18 2001-12-12 Smithkline Beecham Cork Ltd New use
GB0319874D0 (en) * 2003-08-22 2003-09-24 Glaxo Group Ltd Novel formulation
WO2009023761A2 (en) * 2007-08-14 2009-02-19 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical compositions comprising ropinirole

Also Published As

Publication number Publication date
EP2323634B1 (en) 2017-11-15
HUE036279T2 (hu) 2018-06-28
EP2323634A1 (en) 2011-05-25
EA023340B1 (ru) 2016-05-31
SI22849A (sl) 2010-02-26
WO2010012482A1 (en) 2010-02-04
EA201100287A1 (ru) 2011-08-30
HRP20180222T1 (hr) 2018-03-09
PL2323634T3 (pl) 2018-04-30
SI2323634T1 (en) 2018-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4901727B2 (ja) コートされた錠剤処方および方法
US20130064888A1 (en) Pharmaceutical formulations
ES2609061T3 (es) Procedimiento para formar unas formas farmacéuticas orales sólidas de solifenacina y sus sales farmacéuticamente aceptables
ES2659369T3 (es) Composición de ropinirol
EP2106789A1 (en) Pharmaceutical composition comprising candesartan
WO2010111264A2 (en) Rasagiline formulations
JP2018535991A (ja) ドラビリン、テノホビルジソプロキシルフマル酸塩およびラミブジンを含有する医薬組成物
JPWO2014065390A1 (ja) メントールウィスカーの析出を抑制する方法
WO2018122262A1 (en) Bilayer tablet formulations of dabigatran etexilate
WO2020111089A1 (ja) 医薬組成物
US20180344648A1 (en) Clobazam tablet formulation and process for its preparation
CN103768034A (zh) 一种含有盐酸安非他酮的缓控释固体组合物
WO2019132840A1 (en) A pharmaceutical formulation for oral administration comprising dabigatran etexilate
TW201244757A (en) Solid preparation