CN103768034A

CN103768034A - 一种含有盐酸安非他酮的缓控释固体组合物

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Publication number: CN103768034A
Application number: CN201310749400.8A
Authority: CN
Inventors: 马莉; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Current assignee: Beijing Wanquan Dezhong Medical Biological Technology Co Ltd
Priority date: 2013-12-31
Filing date: 2013-12-31
Publication date: 2014-05-07

Abstract

本发明属于药学技术领域，具体提供一种含有盐酸安非他酮的骨架加阻滞层的缓控释固体组合物，其特征在于固体组合物片芯包含有效量的盐酸安非他酮和控制药物释放的骨架缓释材料，以及片芯外包绕着不溶于水的阻滞层。其优越性在于能提供一种临床上安全有效，便于患者服用的含有盐酸安非他酮的缓控释制剂，该制剂制备工艺简单，适合工业化生产。<sup/>

Description

一种含有盐酸安非他酮的缓控释固体组合物

技术领域

本发明属于药学技术领域，具体地涉及一种片芯含有盐酸安非他酮和缓释骨架材料及片芯外包绕着阻滞层的缓控释固体组合物。

背景技术

抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差，担心自己患有各种疾病，感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。盐酸安非他酮是一种去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺再摄取的抑制剂，可用于治疗抑郁症。此外，盐酸安非他酮还能作为戒烟辅助药物。

目前市售含安非他酮的药品有速释制剂(如商品名

缓释制剂(如商品名

速释制剂中安非他酮的快速释放入血往往导致不良反应的发生，而一天内的多次间隔给药也大大降低了患者的顺应性。基于持续释放给药技术的

通过在片芯中加入阻滞材料来达到安非他酮缓慢释放的效果，但其仍需每天两次给药。

为此，拜奥维尔实验室国际股份有限公司发明了一种盐酸安非他酮的改良释放片剂，并申请了专利保护(申请号：03826750.0)。权利要求包含如下：

(1)、包含有效量的安非他酮的药学上可接受的盐和常规赋形剂的片芯。

(2)、包绕所述片芯的控制释放包衣，所述控制释放包衣包含不溶于水的、水可渗透的薄膜成形聚合物、增塑剂和水溶性聚合物。

(3)、和包绕所述控制释放包衣的湿气阻挡层，其中所述湿气阻挡层不发挥如USP测试所限定的对肠溶层包衣片剂要求的肠溶衣功能，即当在0.1molHCl中放置1小时时，从片芯释放的药物总量不超过10％，且在pH6.8缓冲液中放置45分钟时，药物释放不少于75％。

通过该技术制备的安非他酮持续释放片剂(商品名：

可以一天给药一次，并且与

或

片剂生物等效。然而，该制备方法需通过两个阶段的包衣来实现对活性成分从片芯中释放速率的控制，制备工序繁琐，用时较长。安非他酮的释放速率由两层包衣成分所占片剂干重的比重来决定，这种给药系统对包衣的完整性和均匀性要求较高，如果再加上某些外因造成包衣层的破损，极有可能导致药物在体内的突释(参见对比专利实施例2，只包湿气阻挡层的情况下，酸性介质中1h即有超过40％的活性成分从片芯中释放出来)，影响患者用药安全。

发明内容

本发明旨在提供一种满足临床治疗要求的盐酸安非他酮缓控释固体组合物，该固体组合物通过缓释骨架材料以及阻滞包衣材料的使用，可以有效地控制药物的释放，而且制备工艺简单，适合工业化生产。

通过这种组合物的实施，可以实现与市售每天单次给药制剂(商品名为

在多种介质中释药行为的一致性。与现有技术制备的安非他酮制剂相比，不仅给药方便，而且更安全有效，即使包衣层破损，仍能通过片芯骨架材料来达到一定的延缓释药效果，降低了药物突释造成的患者用药风险。

所述的盐酸安非他酮缓控释组合物包括含药缓释片芯和包绕片芯外的阻滞包衣材料，其中：

(1)含药的骨架缓释片芯

盐酸安非他酮20-90％

骨架材料5-75％

根据已有临床试验的结果，盐酸安非他酮在组合物片芯中的用量可为50mg至450mg，其占片芯干重的比例为20％至90％。优选的较适合本发明组合物中的盐酸安非他酮用量为150mg或300mg，优选的占片芯干重的比例为65％至85％。

骨架材料在缓控释制剂中的应用较广泛，适合于制备该组合物的缓释骨架材料选自但不局限于乙基纤维素、丙烯酸树脂、硬脂酸、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、巴西棕榈蜡、羟丙甲基纤维素、黄原胶、海藻酸钠、甲壳素、聚乙烯醇。用量占片芯干重的5％至75％，优选的占10％至30％。根据材料的性质可以分为亲水型凝胶和非亲水型凝胶。前者在体内可以最终完全溶解，保证药物全部释放，且释药变异小，较适合地应用于本发明中作为缓释骨架材料，优选的亲水凝胶型骨架材料是羟丙甲基纤维素。而缓释材料的粘度对药物的缓释效果影响较大，市售羟丙甲基纤维素有多个粘度级别可供选择，如商品名为

的

较优选的是

片芯制备的方式可以为湿法制粒后压片或干粉直接压片，后者对原辅料的流动性及设备的要求较高，而湿法制粒的方式较普遍适合该组合物片芯的制备，常根据原辅料的粘性加入适量的水、醇或醇水混合液作为润湿剂，或者加入部分具有粘性的溶液，如但不局限于纤维素衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉的水或醇溶液，制备出一定大小的颗粒，以利于进一步的片芯制备。

为改善压片物料的流动性，防止原辅料粘着于冲头表面，降低药片与冲模孔壁之间的摩擦力以利于压片过程顺利进行，一股片剂压制前常在物料中加入润滑剂，此处的润滑剂为广义的润滑剂，也包括一些助流剂及抗粘剂。本发明片芯中润滑剂选自但不局限于硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅、山嵛酸甘油酯或滑石粉。可以使用其中的一种，或几种合用，其用量占片芯干重的0.1％至5％，优选的是0.5％-2％。

为更有利于盐酸安非他酮缓释片芯的制备，一些常用的赋形剂如乳糖、微晶纤维素等也可以在湿法制粒前物料混合时加入其中。

(2)阻滞层

阻滞剂20-80％

包绕盐酸安非他酮缓释片芯的阻滞层可以调节药物从内向外渗透或从孔隙中释出。阻滞层中含有水不溶性聚合物作为阻滞剂，选自但不局限于乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、硅酮弹性体、醋酸纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素。通过水不溶性聚合物的包裹，能配合缓释骨架材料更好地控制盐酸安非他酮的释放。水不溶性聚合物的用量占阻滞层固含量的20％-80％，优选的占30％-70％，更优选的占45％-60％。

增塑剂能改变高分子薄膜的物理性质，使其更柔顺。本发明制备的组合物，在配制阻滞层包衣液时也加入了增塑剂以免阻滞包衣层过脆，影响阻滞释放的效果。所用增塑剂选自但不局限于柠檬酸三乙酯、丙二醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇类或羟丙甲纤维素。增塑剂的量占阻滞层固含量的5％-20％，优选的占7％-15％。较优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯。

为使包衣过程中不发生片芯的粘连，使包衣顺利进行，往往需在包衣液中加入一定量的抗粘剂，本发明组合物中阻滞层所含抗粘剂选自但不局限于滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯。根据具体聚合物的种类来选择合适的抗粘剂，而其用量根据包衣过程粘连状况，及活性成分的释放速率来调整，过多的抗粘剂使用会增加药物释放的速率。优选的抗粘剂用量为阻滞层固含量的8％-40％，优选的为10％-30％，更优选的为15％-25％。优选的抗粘剂是滑石粉。

已知的在薄膜衣材料中加入亲水性物质作为致孔剂可以形成释药孔道，从而调节释药的速率。本发明组合物在阻滞层中加入了一定量的致孔剂，以使盐酸安非他酮的缓慢释放更便于调控。所用致孔剂选自但不局限于聚乙二醇类、乳糖、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉或二氧化硅。致孔剂的用量占阻滞层固含量的5％-20％，优选的量是10％-15％。优选的致孔剂是聚乙二醇类。较优选的致孔剂是聚乙二醇6000。

将阻滞剂、致孔剂、增塑剂、抗粘剂以水或30％-95％的乙醇配制成混合液喷涂于盐酸安非他酮缓释片芯，并使片芯重量增加3％-15％，优选的是4％-8％，可以有效地调节药物的释放。参照USP32-NF271723页盐酸安非他酮缓释片释放度测试方法第4法，在900ml0.1M HCl中，篮法，75转每分钟，本发明组合物中盐酸安非他酮2h释放不超过20％，4h释放20％-45％，8h释放65％-90％，16h释放不少于80％，符合规定。

将具体实施方案的样品与市售专利药品Wellbutrin XL在多种溶解介质中采用上述释放度检查方法进行比较，结果显示其盐酸安非他酮的体外释放行为具有一致性(参考谢沐风的《溶出曲线相似性的评价方法》，中国医药工业杂志2009，40(4)，采用两样品同种介质中多时间点累计释放量计算f2相似因子，f2>50时，即表明具有相似性，f2值越大，释药行为越相似)。将其中一个实施例方案的样品与对比制剂进行动物的药代试验，结果显示两者体内吸收行为一致。

将样品置40℃，75％RH条件下放置6个月，样品的含量下降不超过3％，单个杂质不超过0.2％，总杂质水平不超过0.5％，结果表明通过本发明组合物技术制备的样品质量较稳定。

本发明提供的固体组合物，通过缓释骨架材料和阻滞层的结合应用，使盐酸安非他酮持久释放，降低了产生不确定的体内药物突释的发生率，同时有利于减少给药次数，提高患者顺应性，且制备方法简单，药物质量安全可控，适合工业化生产。

附图说明

图1血药浓度与时间关系图

具体实施方式

下面结合含盐酸安非他酮300mg规格的具体实施例对本发明做进一步的说明，但不限制本发明的范围。

实施例1盐酸安非他酮缓释片制备

含药的骨架缓释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和羟丙基甲基纤维素K100M混合均匀，加入PVPK30水溶液作粘合剂制软材，18目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片。

将丙烯酸树脂L100-55、聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯、滑石粉依次加入95％乙醇中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为6％-7％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL/pH4.5磷酸盐缓冲液/水/pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm/min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见表1。

表1对比制剂和实施例1样品在0.1M HCL、pH4.5磷酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

为更好地比较本发明组合物与对比制剂的体外释药性质，将两种样品先在酸性环境，然后替换到碱性环境中进行释放度检查。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL、pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm／min

分别于0.1M HCL2h取样、然后转移到pH6.8磷酸盐缓冲液中，按总时间第4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见表2。

表2对比制剂和实施例1样品相继在0.1M HCL(2h)和pH6.8磷酸盐缓冲液介质中进行的两期释放度试验结果

将实施例1的样品放置40℃，75％RH条件下，分别于第0、1、2、3、6个月取样，考察含量和有关物质(单杂和总杂)水平的变化，结果见表3。

表3含量及有关物质检查结果

实施例2盐酸安非他酮缓释片制备

含药的骨架缓释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和乙基纤维素混合均匀，加入60％乙醇制软材，18目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片。

将丙烯酸树脂L100-55、聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯、滑石粉依次加入95％乙醇中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为5.5％-6.5％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL/pH4.5磷酸盐缓冲液/水/pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm/min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见表4。

表4对比制剂和实施例2样品在0.1M HCL、pH4.5磷酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

实施例3盐酸安非他酮缓释片制备

含药的骨架缓释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和丙烯酸树脂L100-55混合均匀，加入80％乙醇制软材，18目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片。

将乙基纤维素、羟丙甲纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、滑石粉依次加入90％乙醇中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为4％-5％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL/pH4.5磷酸盐缓冲液/水/pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm/min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见下表5。

表5对比制剂和实施例3样品在0.1M HCL、pH4.5磷酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

实施例4盐酸安非他酮缓释片制备

含药的骨架缓释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和丙烯酸树脂L100-55、山嵛酸甘油酯混合均匀，加入20％乙醇制软材，18 目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片。

将乙基纤维素、柠檬酸三乙酯、滑石粉依次加入95％乙醇中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为4％-5％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL/pH4.5磷酸盐缓冲液/水/pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm/min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见下表6。

表6对比制剂和实施例4样品在0.1M HCL、pH4.5磷酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

实施例5盐酸安非他酮缓释片制备

含药的骨架缓释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和羟丙基甲基纤维素K4M、乳糖混合均匀，加入水溶液作润湿剂制软材，18目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加山嵛酸甘油酯混合均匀，压片。

将丙烯酸树脂L100-55、聚乙二醇6000、柠檬酸三乙酯、滑石粉依次加入95％乙醇中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为8％-9％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL/pH4.5磷酸盐缓冲液/水/pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm/min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见表7

表7对比制剂和实施例5样品在0.1M HCL、pH4.5磷酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

实施例6盐酸安非他酮缓释片制备

含药的骨架缓释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和海藻酸钠、乳糖混合均匀，加入水溶液作润湿剂制软材，18目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加山嵛酸甘油酯混合均匀，压片。

将醋酸纤维素、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇400、羟丙甲纤维素依次加入到丙酮和异丙醇混合溶剂(5∶1)中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为6.5％-7.5％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：900ml0.1M HCL/pH4.5磷酸盐缓冲液/水/pH6.8磷酸盐缓冲液

方法：转篮法

转速：75rpm/min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm，结果见表8

表8对比制剂和实施例6样品在0.1M HCL、pH4.5磷酸盐缓冲液、水、pH6.8磷酸盐缓冲液介质中的释放度

对比实施例1盐酸安非他酮缓释片制备

将片芯的缓释骨架材料去掉进行样品制备

含药片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

采用盐酸安非他酮原料进行干法制粒，粉碎，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片。

将丙烯酸树脂、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、滑石粉依次加入95％乙醇中，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为6％-7％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：0.1M HCL,900ml

方法：转篮法

转速：75rpm／min

分别于2、4、8、12、16、20、24小时取样测定，采用紫外分光光度计进行检测，检测波长为252nm。

结果见下表：

表9对比制剂和对比实施例1在0.1MHCL介质中的释放度

对比实施例2盐酸安非他酮缓释片制备

用普通欧巴代代替湿气阻挡层进行包衣

含药的骨架缓控释片芯处方(以1000片量计)

制备工艺：

将盐酸安非他酮和羟丙基甲基纤维素混合均匀，加入纯化水制软材，18目制粒，控制烘干温度在50℃，颗粒水份在3.0％以内，24目整粒，外加硬脂酸镁混合均匀，压片。

将欧巴代溶于纯化水，搅拌均匀后，采用包衣锅进行包衣，包衣增重为6％-7％。

本发明对上述盐酸安非他酮缓释片释放度进行测定。

释放度测定条件：

仪器：ZRS-8G，天津天大天发科技有限公司

溶媒：0.1M HCL,900ml

方法：转篮法

转速：75rpm／min

结果见下表：

表10对比制剂和对比实施例2在0.1M HCL介质中的释放度

由表可知，本发明药物制剂与国外进口制剂对比，两者在体外介质中的释放行为基本一致。相较而言，未加缓控释骨架材料的固体组合物，其释放效果不理想；未采用湿气阻挡层的固体组合物，其释放效果也不理想。只有将缓控释骨架材料和湿气阻挡层结合起来，才能保证盐酸安非他酮达到合适的缓慢释放速率。

实施例7

将实施例1的样品与市售同类药品(商品名：Wellbutrin XL)进行动物药代试验的比较。

试验条件：

试验结果：

药时曲线见图1。

结果，自制与参比制剂在显示出较好的体内吸收一致性。

本发明中的组合物不仅制备方法简便，且样品质量稳定、安全可控。

Claims

1.一种含有盐酸安非他酮的固体组合物，其特征在于该固体组合物由一个包含有效量盐酸安非他酮和控制药物释放的骨架缓释材料的片芯以及包绕着片芯不溶于水的阻滞层组成；所述固体组合物的药物活性与药用载体成分按下述重量配比，其中：

（1）含药的骨架缓控释片芯（按片芯干重计算）

盐酸安非他酮 20-90%

骨架材料 5-75%

润滑剂 0.1-5%

（2）阻滞层（按阻滞层固含量计算）

阻滞剂 20-80%

增塑剂5-20%

抗粘剂8%~40%

致孔剂5-20%。

2.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，优选的较适合本发明组合物中的盐酸安非他酮用量为150mg或300mg，占片芯干重（W/W）的比例为65%至85%。

3.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于所述的骨架材料选自亲水凝胶骨架材料或非亲水凝胶骨架材料的一种或几种，骨架材料用量占片芯干重（W/W）为10%至30%。

4.根据权利要求3所述的固体组合物，其特征在于，所述的亲水凝胶骨架材料选自羟丙甲基纤维素、黄原胶、海藻酸钠、甲壳素、聚乙烯醇的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、胶态二氧化硅或滑石粉中的一种或几种，润滑剂用量占片芯干重（W/W）为0.5%-2%。

6.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的阻滞剂选自乙基纤维素、丙烯酸树脂、醋酸纤维素、硅酮弹性体、醋酸纤维素酞酸酯、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯或琥珀酸醋酸羟丙甲基纤维素中的一种或几种，所述的阻滞剂用量占阻滞层固含物重量（W/W）为45%-60%。

7.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯聚乙二醇类或羟丙甲纤维素，增塑剂用量占阻滞层固含物重量（W/W）为7%-15%。

8.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的抗粘剂选自滑石粉、硬脂酸镁或单硬脂酸甘油酯，抗粘剂用量占阻滞层固含物重量（W/W）为15%-25%。

9.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的致孔剂选自聚乙二醇类、乳糖、蔗糖、羟丙甲纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸钠、滑石粉或二氧化硅，致孔剂用量占阻滞层固含物重量（W/W）为10%-15%。

10.根据权利要求1所述的固体组合物，其特征在于，所述的增塑剂为柠檬酸三乙酯；抗粘剂为滑石粉；致孔剂为聚乙二醇6000。