KR20120086689A - 변색 및 냄새가 억제된 필름 코팅정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는 정제에 있어서, 변색, 불쾌취가 억제된 안정성이 우수한 제제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는 정제에, 폴리비닐알코올 공중합체를 함유하는 코팅 피막을 행한 필름 코팅정을 제공할 수 있다.

Description

변색 및 냄새가 억제된 필름 코팅정{FILM-COATED TABLET WHICH IS SUPPRESSED IN DISCOLORATION AND ODOR}
본 발명은, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는, 제제(製劑) 변색이 쉽게 생기지 않고, 또한 제제로부터 발생하는 냄새를 억제한 필름 코팅정(錠)에 관한 것이다.
트라넥삼산은 항플라스민제로서 항출혈, 항알레르기, 항염증 효과 등을 가지고, 의료용 의약품으로서 범용되고 있으며, OTC 의약품에도 배합되어 있다. 1979년에 만성 두드러기 환자에게 트라넥삼산을 투여한 바, 병발(倂發)하고 있던 기미가 우연히 소실된 것이 보고된 것을 계기로, 기미 치료에 트라넥삼산이 처방되게 되었다(이상, 예를 들면, 비특허 문헌 1 참조).
아스코르브산은, 멜라닌 색소의 생산을 억제하고, 또한 이미 축적된 멜라닌 색소를 분해하는 작용에 의해, 색소 침착(沈着)을 억제하는 것이 예로부터 알려져 있고, OTC 의약품에서는, 비타민C 주약 제제의 승인 효능에, 검버섯, 주근깨, 햇빛에 타거나 피부염 등에 의한 색소 침착을 억제하는 효능이 인정되어 있다(비특허 문헌 2 참조).
또한, 트라넥삼산과 아스코르브산을 함유하는 색소 침착증 치료용 제제가 개시되어, 트라넥삼산 단일 제제(製劑)나 아스코르브산 단일 제제를 투여한 경우보다 색소 침착증의 개선도가 우수한 것에 대해 보고되어 있다(특허 문헌 1 참조). 또한, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는 미백용(美白用) 조성물이 개시되어 있고, 트라넥삼산과 아스코르브산을 병용하는 것보다 색소 침착을 한층 억제하는 것이 알려져 있다(특허 문헌 2 참조).
한편, L-시스테인을 배합한 고형(固形) 제제는, 시스테인 자체의 불쾌취가 강하여, 그대로는 복용하기 어렵다. 또한, 불쾌취를 마스킹하는 일반적인 방법, 즉 고형 제제에 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스(하이프로멜로스), 폴리비닐피롤리돈 등의 수용성 고분자를 기제(基劑)로 한 필름 코팅을 행하는 방법으로는 시스테인취를 방지할 수 없어, 당의(糖衣)를 더 행하는 것에 의해 방지하고 있었다. 그러나, 당의 공정은, 시간이 많이 걸리며, 제제가 커지게 되며, 활성 성분의 안정성이나 외관 등에 영향을 미치는 등의 문제점이 있다(이상, 특허 문헌 3 참조).
L-시스테인의 불쾌취를 마스킹할 수 있고, 또한 정제의 소형화를 가능하게 하는 간편한 기술로서, (I) 폴리비닐알코올의 부분 비누화물을 함유하는 필름 코팅 정제(특허 문헌 3) 및 (II) 카르복시메틸 셀룰로오스(카멜로스)를 배합하는 필름 코팅 정제(특허 문헌 4)를 예로 들 수 있다.
한편, 본 발명자들은, 특허 문헌 2에 개시된 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 포함하는 정제를 실제로 시작(試作)했을 때, 장기 보존(온도 40℃, 상대 습도 75%의 가속 시험)에 의해 차츰 변색(적변)되는 것을 새로이 발견하고, 또한 시스테인취 발생의 문제가 있는 코팅도 확인하였다.
또한, 전술한 (I) 및 (II)의 기술에서도, 트라넥삼산과 아스코르브산, L-시스테인을 함유하는 제제의 변색(적변)과 시스테인취를 동시에 억제하기가 곤란하다는 것이, 본 연구의 과정에서 판명되었다.
그리고, 폴리비닐알코올 공중합체(PVA 코폴리머)는 폴리비닐알코올과 중합성 비닐 단량체를 공중합시킨 것이지만, 우해면상뇌증(BSE) 문제를 계기로 탈(脫)젤라틴 캡슐 소재로서 사용되어 왔다(예를 들면, 특허 문헌 5 참조). PVA 코폴리머의 캡슐 이외의 의약 용도로서, 정제(錠劑) 또는 과립제(顆粒劑)의 코팅제(특허 문헌 6)나 제제의 결합제(특허 문헌 7)로서의 이용에 대하여 개시되어 있다.
그리고, 지금까지, 유효 성분으로서 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인 등을 함유하는 것에, 첨가제로서 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐알코올 부분 비누화물, 폴리비닐알코올 공중합체로 필름 코팅한 정제는 알려져 있지 않다.
일본 특허출원 공개번호 평 4-243825호 공보 일본 특허출원 공개번호 2004-217655호 공보 일본 특허출원 공개번호 2008-201711호 공보 일본 특허출원 공개번호 2005-162619호 공보 일본 특허출원 공개번호 2007-091670호 공보 일본 특허출원 공개번호 2007-022938호 공보 국제 출원 제2005/019286호 팜플렛
Pharmacia Vol.44 No.5 2008 p.437-442 일반용 의약품 제조(수입) 승인 기준 시보 2008년판
본 발명의 과제는, 트라넥삼산, 아스코르브산, 및 L-시스테인을 함유하는 정제에 있어서, 변색(적변)이나 냄새의 발생이 적고, 안정성이 우수한 내복용 고형 제제를 제공하는 것이다.
폴리비닐알코올의 부분 비누화물이나 폴리비닐알코올 공중합체를 필름 코팅에 사용한 경우에는, 폴리비닐알코올의 부분 비누화물이나 폴리비닐알코올 공중합체의 물성에 기인한 강한 부착성으로 인하여, 건조 시에 정제 사이의 부착이 발생하기 쉬운 문제가 있었다.
폴리비닐알코올의 부분 비누화물이나 폴리비닐알코올 공중합체를 필름 코팅에 사용한 경우에, 정제 사이의 부착의 발생을 방지하기 위해서는 종래부터 사용되고 있는 하이프로멜로스 등의 필름 코팅제에 비해 코팅 공정 중의 분무량을 감소시키면 되는 것으로 여겨진다.
그러나, 코팅제의 분무량을 감소시켰을 경우에는, 코팅의 효과를 발휘하게 하기 위한 충분한 필름 코팅의 두께를 확보하는 것이 곤란하여, 안정성이 우수한 필름 코팅제를 제조하는 것이 곤란했다.
따라서, 코팅제의 분무량을 감소시켜도, 안정적인 정제가 되는 필름 코팅의 두께를 확보할 수 있는 필름 코팅의 방법을 개발할 수 있다면 유용할 것이다.
또한, 필름 코팅의 두께를 제어함으로써, 건조 시간을 짧게 해도 정제 사이의 부착이 발생하기 어려워져, 공정 시간을 단축시킬 수 있다.
본 발명자들은, 전술한 과제를 해결하기 위하여, 어떠한 기술이 제제 안정성에 가장 기여하는 지에 대하여 오랜 세월에 걸쳐 시행 착오를 거쳐 연구를 거듭해 왔다.
그 결과, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인 등을 함유하는 정제에 있어서,
(1) 폴리비닐알코올 공중합체를 필름 코팅제로서 사용함으로써, 또한,
(2) 정제의 형상을 연구함으로써,
코팅 효과[정제와 필름 코팅의 접촉면(계면)에 있어서의 변색(적변)을 억제할 수 있고, 또한 장기 보존 시의 나정(裸錠)(내부)의 변색(적변)도 억제할 수 있으며, 나아가서는 냄새도 억제할 수 있음]가 우수한 필름 코팅을 행할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시켰다.
즉, 본 발명은 다음과 같다,
(1):
트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는 나정에, 폴리비닐알코올 공중합체를 함유하는 필름 코팅을 행한 필름 코팅정.
(2):
필름 코팅의 두께가, 60㎛ 이상인 (1)에 기재된 필름 코팅정.
(3):
필름 코팅의 두께가, 70㎛ 이상인 (1)에 기재된 필름 코팅정.
(4):
두께/직경의 값이, 0.50 이상인, (1)?(3) 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.
(5):
두께/직경의 값이, 0.60 이상인, (1)?(3) 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.
(6):
필름 코팅층과 나정의 계면의 변색이 억제되는 동시에, 냄새 발생이 억제된 (1)?(5) 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.
(7):
구관(球冠)의 높이/직경의 값이, 0.15 이상인, (1)?(6) 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.
(8):
구관의 높이/직경의 값이, 0.18 이상인, (1)?(6) 중 어느 한 항에 기재된 필름 코팅정.
본 발명에 의해, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인 등을 함유하는 정제에 있어서, 정제와 필름 코팅의 접촉면에 있어서의 변색(적변)을 억제할 수 있고, 또한 장기 보존 시의 나정(내부)의 변색(적변)도 억제할 수 있고, 나아가서는 냄새도 억제할 수 있으므로 유용하다.
또한, 본 발명에 의해, 건조 시간을 짧게 해도 정제 사이의 부착이 발생하기 어려워서, 제조 공정 시간이 짧은 필름 코팅제를 제조할 수 있다.
도 1은 본 발명의 필름 코팅정의 단면도를 나타낸 것이다. 도면에 있어서, 1: 직경(정제의 직경), 2: 곡률 반경. R면은 정제의 상면 또는 하면을 나타내고, O면은 띠 부분을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 필름 코팅정의 단면도를 나타낸 것이다. 도면에 있어서, 1: 직경(정제의 직경), 3: 구관의 높이. R면은 정제의 상면 또는 하면을 나타내고, O면은 띠 부분을 나타낸다.
[사용되는 물질 등]
"트라넥삼산" 및 "아스코르브산"은 각각 제15 개정 일본약방에 기재되어 있다.
"L-시스테인" 및 "폴리비닐알코올 부분 비누화물"은, 예를 들면, 의약품 첨가물 규격 2003에 기재되어 있다.
"폴리비닐알코올 공중합체"는, WO 2005/19286이나 WO 2002/17848에 기재되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있고, 평균 중합도 100?2000의 부분 비누화 폴리비닐알코올과 적어도 하나 이상의 중합성 비닐 단량체를 중량비 6:4?9:1의 비율로 공중합시켜 얻어지는 공중합체이며, 상기 공중합체의 20℃에 있어서의 2 중량% 용액의 점도가 10?300 mPa?S인 폴리비닐알코올 공중합체이다.
폴리비닐알코올 공중합체로서, 바람직하게는, 평균 중합도 150?1000의 부분 비누화 폴리비닐알코올과 적어도 하나 이상의 "중합성 비닐 단량체"를 중량비 6:4?9:1의 비율로 공중합시켜 얻어지는 공중합체이며, 상기 공중합체의 20℃에 있어서의 2 중량% 용액의 점도가 10?250 mPa?S인 폴리비닐알코올 공중합체이다.
사용되는 중합성 비닐 단량체로서는, 아크릴산, 메타크릴산, 마크로골 등이 바람직하다.
또한, 폴리비닐알코올과 폴리에틸렌글리콜(마크로골)의 공중합체도 본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올 공중합체로서 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 폴리비닐알코올 공중합체는, 예를 들면, 상품명 포바코트(Povacoat)(닛신화성), 상품명 콜리코트(Kollicoat) IR(BASF) 등이 시판되고 있어, 용이하게 입수할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 트라넥삼산, 아스코르브산, L-시스테인 및 폴리비닐알코올 공중합체 또는 폴리비닐알코올 부분 비누화물의 함유비는, 트라넥삼산 1 중량부당, 각각, 0.01?10 중량, 0.01?10 중량, 및 0.001?1 중량이며, 바람직하게는, 0.1?2 중량, 0.1?2 중량, 및 0.01?1 중량이다.
[정제의 형상에 대하여]
본 발명의 정제의 형상은, 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 상부로부터 관찰한 경우, 통상, 원형, 타원형, 이른바 캐플렛(caplet)형, 마름모 등이며, 바람직하게는, 원형이다.
본 발명의 정제의 단면은, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, R면(상면 또는 하면)과 O면(측면 또는 띠 부분)으로 이루어진다.
"직경"이란, 단면도에 있어서의 한쪽 O면으로부터 다른 쪽 O면까지의 길이이다(도 1의 "1"). 그리고, 정제의 형상이 원형이 아닌 경우에는, 예를 들면, 상당 직경[=4×정제 투영 면적/정제 둘레 길이] 등을 사용할 수 있다.
"곡률 반경"이란, R면의 곡률 반경이다(도 1의 "2"). 그리고, 정제의 형상이 원형이 아닌 경우에는, 예를 들면, 산술 평균한 곡률 반경을 사용할 수 있다.
"구관의 높이"란, 도 2의 O면의 최상부에 선을 그었을 경우 "1"의 그 선상으로부터 R면으로의 길이의 최대값 "3"이다. 그리고, 정제의 형상이 원형이 아닌 경우에도 마찬가지이다.
"필름 코팅의 두께"란, O면의 필름 코팅의 두께이다.
"두께/직경"이란, 소정의 두께(단면도에 있어서의 한쪽 R면으로부터 다른 쪽 R면까지의 최장 거리)/직경이다.
"나정"이란, 필름 코팅을 행하기 전의 정제이다.
"구관의 높이/직경"이란, 전술한 "구관의 높이"를 전술한 "직경"으로 나눈 값이다.
나정에 필름 코팅을 행함으로써, 변색(적변) 및 불쾌취를 억제한 안정적인 제제를 제조할 수 있다.
필름 코팅의 두께는, 바람직하게는 60㎛ 이상 400㎛ 이하이며, 더욱 바람직하게는 70㎛ 이상 300㎛ 이하이다.
"두께/직경"이 크면 적은 필름 코팅량으로, 두꺼운 필름 코팅을 행할 수 있다. 본 발명의 효과인 변색과 냄새의 발생을 억제하는 효과를 발휘하게 하기 위해서는, "두께/직경"의 값이, 통상 0.5 이상이며, 바람직하게는 0.60 이상 1.0 이하이며, 더욱 바람직하게는 0.70 이상 0.9 이하이다.
또한, 필름 코팅의 두께가 동일한 경우, "구관의 높이/직경"의 값이 큰 정제일수록 정제 내부의 변색을 억제할 수 있다. 본 발명의 효과인 변색과 냄새의 발생을 억제하는 효과를 발휘하게 하기 위해서는, "구관의 높이/직경"의 값이, 바람직하게는 0.15 이상이며, 더욱 바람직하게는 0.18 이상이다.
또한, O면의 막 두께와 변색율 사이에 상관 관계가 인정된다.
본 발명의 필름 코팅정은, 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인과 필요에 따라 다른 약효 성분을 배합하고, 또한 필요에 따라 첨가물을 첨가하며, 필요에 따라 과립을 나누어서 조립(造粒)을 행하고, 타정(打錠)을 행하여 나정을 제조한 후, 필름 코팅을 행함으로써 제조할 수 있다.
[실시예]
본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위하여, 이하에서 실시예 및 비교예를 기재한다.
시험예 1: 정제와 필름 코팅의 접촉면(계면)의 비교 시험
1. 정제의 조제(調製)
(1) 나정 1의 조제
A 과립: 유동층 조립기(造粒機)에 트라넥삼산 2403.8g, L-시스테인 769.2g, 판토텐산 칼슘 118.6g, 피리독신 염산염 19.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 만들었다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 만들었다.
나정 1: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 3651.3g에, 결정 셀룰로오스 205.1g, 크로스카멜로스나트륨 102.6g, 스테아르산 마그네슘 41.0g을 투입?혼합하고, 직경 9.5mm의 막자 사발, 곡률 반경 11.0mm, 3.8mm의 2단 R면 막자에 의해, 1정 질량 390mg, 두께 5.6mm의 나정 1을 타정했다.
(2) 나정 2의 조제
A 과립: 유동층 조립기에 트라넥삼산 2403.8g, 판토텐산 칼슘 118.6g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 만들었다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5g, L-시스테인 769.2g, 피리독신 염산염 19.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 만들었다.
나정 2: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 3651.3g에, 결정 셀룰로오스 205.1g, 크로스카멜로스나트륨 102.6g, 스테아르산 마그네슘 41.0g을 투입?혼합하고, 직경 9.5mm의 막자 사발, 곡률 반경 11.0mm, 3.8mm의 2단 R면 막자에 의해, 1정 질량 390mg, 두께 5.6mm의 나정 2를 타정했다.
(3) 나정 3의 조제
A 과립: 유동층 조립기에 트라넥삼산 410.2g, 판토텐산 칼슘 15.2g, 니코틴산 아미드 16.4g, 토코페롤아세트산 에스테르(아세트산 토코페롤) 50% 분무 건조 분말 24.6g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 하였다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 255.5g, L-시스테인 204.4g, 피리독신 염산염 10.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 하였다.
나정 3: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 688.0g에 결정 셀룰로오스 77.7g, 크로스카멜로스나트륨 22.3g, 스테아르산 마그네슘 12.0g을 혼합하고, 직경 9.5mm의 막자 사발, 곡률 반경 7.6mm의 R면 막자에 의해, 1정 질량 350mg, 두께 5.6mm의 나정 3을 타정했다.
(비교예 1)
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(하이프로멜로스) 19.5g, 탈크 3.0g을 정제수 240g에 분산?용해시켜 코팅 용액으로 만들었다. 나정 1(250g, 약 640정)을 코팅 팬(하이코터 mini, 프로인트산업)에 충전하고, 코팅 용액을 1정에 대하여 410mg까지 분무하여 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 2)
폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하고 있는 필름 코팅용 기제[상품명: 오파드라이(Opadry) II] 22.5g을 정제수 240g에 분산?용해시켜 코팅 용액으로 만들었다. 나정 1(250g, 약 640정)을 상기 코팅 팬에 충전하고, 코팅 용액을 1정에 대하여 410mg까지 분무하여 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 3)
폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하고 있는 필름 코팅용 기제(상품명: 오파드라이 AMB) 22.5g을 정제수 240g에 분산?용해시켜 코팅 용액으로 만들었다.나정 1(250g, 약 640정)을 상기 코팅 팬에 충전하고, 코팅 용액을 1정에 대하여 410mg까지 분무하여 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 4)
하이드록시프로필메틸셀룰로오스(하이프로멜로스) 19.5g, 카멜로스나트륨 1.0g, 탈크 2.0g을 정제수 240g에 분산?용해시켜 코팅 용액으로 만들었다. 나정 1(250g, 약 640정)을 코팅 팬에 충전하고, 코팅 용액을 1정에 대하여 410mg까지 분무하여 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 5)
나정 2를 사용하여, 비교예 1과 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 6)
나정 2를 사용하여, 비교예 2와 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 7)
나정 2를 사용하여, 비교예 3과 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 8)
나정 2를 사용하여, 비교예 4와 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 9)
나정 3을 사용하여, 비교예 1과 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(비교예 10)
나정 3을 사용하여, 비교예 2와 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(실시예 1)
폴리비닐알코올 공중합체(상품명 포바코트) 19.5g, 탈크 3.0g을 정제수 240g에 분산?용해시켜 코팅 용액으로 만들었다. 나정 1(250g, 약 640정)을 상기 코팅 팬에 충전하고, 코팅 용액을 1정에 대하여 408mg까지 분무하여 필름 코팅정을 얻었다.
(실시예 2)
나정 2를 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
(실시예 3)
나정 3을 사용하여, 실시예 1과 동일한 방법에 의해 필름 코팅정을 얻었다.
2. 시험 방법
비교예 1?10, 실시예 1?3의 시료 60정을 유리병(6k 규격병)에 충전하고 뚜껑을 밀봉했다. 50℃에서 2일간 보존 후에 정제를 쪼개어, 정제의 계면의 변색(적변)과 뚜껑을 개봉한 직후의 냄새를 평가했다.
(1) 평가의 기준
[육안관찰 평가(착색)]
A: 변색 없음, B: 약간 변색, C: 변색 있음, D: 현저한 변색의 4 단계로 평가했다.
[냄새]
A: 냄새가 없음, B: 냄새가 약간 있음, C: 냄새가 있음, D: 냄새가 현저하게 있음의 4 단계로 평가했다.
3. 시험 결과
시험 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1의 결과로부터, 폴리비닐알코올 공중합체에 의해 필름 코팅을 행한 경우, 필름 코팅과 나정의 계면의 변색(적변) 및 시스테인취의 발생을 억제할 수 있는 것으로 판명되었다.
[표 1]
Figure pct00001
표 중의 약어는 다음과 같은 의미를 나타낸다.
HP: 하이프로멜로스, PVAP: PVA 부분 비누화물, CNa: 카멜로스 Na, PVAC: PVA 공중합체, MC: 마크로골, SL: 대두 레시틴, TO: 산화 티탄, TA: 탈크
변색: 육안 관찰에 의한 변색 평가
냄새: 시스테인취의 평가
시험예 2: 필름 코팅정에서의 비교 시험
1. 나정의 조제
(1) 타정 분말의 조제
(a) 타정 분말 a
A 과립: 유동층 조립기에 트라넥삼산 2403.8g, L-시스테인 769.2g, 판토텐산 칼슘 118.6g, 피리독신 염산염 19.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 만들었다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 만들었다.
타정 분말 a: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 3651.3g에, 결정 셀룰로오스 205.1g, 크로스카멜로스나트륨 102.6g, 스테아르산 마그네슘 41.0g을 투입?혼합하여 타정 분말 a를 얻었다.
(b) 타정 분말 b
A 과립: 유동층 조립기에 트라넥삼산 2403.8g, 판토텐산 칼슘 118.6g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 만들었다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 961.5g, L-시스테인 769.2g, 피리독신 염산염 19.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 결합제로서 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 만들었다.
타정 분말 b: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 3651.3g에, 결정 셀룰로오스 205.1g, 크로스카멜로스나트륨 102.6g, 스테아르산 마그네슘 41.0g을 투입?혼합하여 타정 분말 b를 얻었다.
(c) 타정 분말 c
A 과립: 유동층 조립기에 트라넥삼산 432.5g, 판토텐산 칼슘 16.0g, 니코틴산 아미드 17.3g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 만들었다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 255.5g, L-시스테인 204.4g, 피리독신 염산염 10.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 만들었다.
타정 분말 c: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 744.9g에 토코페롤 숙신산 에스테르 12.8g, 결정 셀룰로오스 202.1g, 크로스카멜로스나트륨 25.0g, 스테아르산 마그네슘 15.2g을 혼합하여 타정 분말 c를 얻었다.
(d) 타정 분말 d
A 과립: 유동층 조립기에 트라넥삼산 573.8g, 판토텐산 칼슘 21.2g, 니코틴산 아미드 23.0g, 토코페롤아세트산 에스테르(아세트산 토코페롤) 50% 분무 건조 분말 34.4g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 A 과립으로 만들었다.
B 과립: 유동층 조립기에 아스코르브산 255.5g, L-시스테인 204.4g, 피리독신 염산염 10.2g, 결정 셀룰로오스 적량을 투입?혼합하고, 하이프로멜로스 수용액을 분무하고 조립 분말을 조제하여 B 과립으로 만들었다.
타정 분말 c: A 과립 및 B 과립을 혼합한 조립 과립 1003.9g에 결정 셀룰로오스 243.9g, 크로스카멜로스나트륨 32.5g, 스테아르산 마그네슘 19.7g을 혼합하여 타정 분말 d를 얻었다.
(2) 나정의 조제
타정 분말 a?d를 사용하여 로터리 타정기에 의해 타정을 행하고, 이하의 규격의 나정 a?d를 조제했다.
나정 a: 직경 9.5mm, 곡률 반경 7.6mm, 질량 390mg이 되는 나정[이 때, (두께/직경) = 0.64, (구관의 높이/직경) = 0.18]
나정 b: 직경 9.0mm, 곡률 반경 7.2mm, 질량 390mg이 되는 나정[이 때, (두께/직경) = 0.71, (구관의 높이/직경) = 0.18]
나정 c: 직경 9.5mm, 곡률 반경 3.8mm, 11.0mm, 질량 390mg이 되는 나정[이 때, (두께/직경) = 0.60, (구관의 높이/직경) = 0.16]
나정 d: 직경 9.5mm, 곡률 반경 11.4mm, 질량 390mg이 되는 나정[이 때, (두께/직경) = 0.57, (구관의 높이/직경) = 0.11]
2. 필름 코팅액의 조제
(1) 폴리비닐알코올 공중합체 필름 코팅액
폴리비닐알코올 공중합체(포바코트) 1121.0g, 탈크 455.0g, 산화 티탄 320.0g을 정제수 9685.0g과 에탄올 2419.0g의 혼합액에 분산?용해시켜 코팅 용액(이하, 공중합체로 약칭하는 경우가 있음)으로 만들었다.
(2) 폴리비닐알코올 부분 비누화물 필름 코팅액 1
폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하고 있는 필름 코팅용 기제(상품명 오파드라이 II) 100g을 정제수 750g에 분산?용해시켜 코팅 용액[이하, 부분현(部分懸) 1로 약칭하는 경우가 있음]으로 만들었다.
(3) 폴리비닐알코올 부분 비누화물 필름 코팅액 2
폴리비닐알코올 부분 비누화물을 함유하고 있는 필름 코팅용 기제(상품명 오파드라이 AMB) 100g을 정제수 750g에 분산?용해시켜 코팅 용액(이하, 부분 현 2로 약칭하는 경우가 있음)으로 만들었다.
(비교예 2-1)
타정 분말 b를 사용하여 나정 a를 조제했다.
(비교예 2-2)
타정 분말 b를 사용하여 나정 b를 조제했다.
(비교예 2-3)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 a를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 405mg까지 폴리비닐알코올 공중합체 필름 코팅액(공중합체)으로 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 45.1㎛였다.
(비교예 2-4)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 b를 상기 코팅 팬에 충전하고, 폴리비닐알코올 부분 비누화물 필름 코팅액 1(부분현 1)에 의해 1정에 대하여 416mg까지 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 75.1㎛였다.
(비교예 2-5)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 b를 상기 코팅 팬에 충전하고, 폴리비닐알코올 부분 비누화물 필름 코팅액 2(부분 현 2)에 의해 1정에 대하여 416mg까지 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 72.2㎛였다.
(비교예 2-6)
타정 분말 c를 사용하여 나정 a를 조제했다.
(비교예 2-7)
타정 분말 d를 사용하여 나정 a를 조제했다.
(실시예 2-1)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 a를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 416mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 64.7㎛였다.
(실시예 2-2)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 a를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 427mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 96.4㎛였다.
(실시예 2-3)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 b를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 405mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 61.6㎛였다.
(실시예 2-4)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 b를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 416mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 71.4㎛였다.
(실시예 2-5)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 b를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 427mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께(O면)는 119.5㎛였다.
(실시예 2-6)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 c를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 413mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께는 90.0㎛였다.
(실시예 2-7)
타정 분말 b를 사용하여 조제한 나정 d를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 427mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께는 86.1㎛였다.
(실시예 2-8)
타정 분말 c를 사용하여 조제한 나정 c를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 425mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께는 94.1㎛였다.
(실시예 2-9)
타정 분말 d를 사용하여 조제한 나정 c를 상기 코팅 팬에 충전하고, 1정에 대하여 425mg까지 공중합체로 분무, 코팅했다. 이 때의 필름 코팅의 두께는 94.4㎛였다.
3. 시험 방법
비교예 2-1?2-7, 실시예 2-1?2-9의 시료 120정을 유리병(6k 규격병)에 충전하고 뚜껑을 밀봉했다. 60℃에서 1주일, 50℃에서 8주일 보존 후에, 뚜껑을 개봉한 직후의 냄새 및 나정(내부)의 변색(적변)을 평가했다.
(1) 평가 방법
시료 60정을 유리병(6k 규격병)에 충전하고 뚜껑을 밀봉했다. 50℃에서 2일간 보존 후에 정제를 쪼개어, 정제의 계면의 변색(착색, 적변)과 시스테인취를 평가했다.
(2) 평가 기준
[변색]
나정(내부)의 변색(적변)에 대해서는, 정제 100정을 쪼개어 변색(적변)되어 있는 정제의 개수를 카운트하여 시험 개수(100정)에 대한 백분율로 평가했다.
A: 변색 없음, B: 약간 변색, C: 변색 있음, D: 현저한 변색의 4 단계로 평가했다.
[냄새]
A: 냄새가 없음, B: 냄새가 약간 있음, C: 냄새가 있음, D: 현저한 냄새의 4 단계로 평가했다.
또한, 필름 코팅의 막 두께는 현미경에 의한 화상 해석법에 의해, 시험 개수(n=20)의 평균을 사용하여 평가했다.
4. 시험 결과
결과를 표 2 및 표 3에 나타낸다. 폴리비닐알코올 공중합체(공중합체)로 필름 코팅한 경우에는, 폴리비닐알코올 부분 비누화물로 필름 코팅한 경우보다, 나정(내부)의 변색(적변) 및 시스테인취를 현저하게 억제할 수 있는 것으로 판명되었다.
5. 필름 코팅의 두께와 변색율의 상관 관계
전술한 시험 결과에 기초하여, 필름 코팅의 O면의 두께와 변색율의 상관 관계에 대하여 조사한 바, y = aebx(x: O면의 두께, y: 정제의 변색율, a 및 b: 상수)의 상관식으로 나타낼 수 있다. 이 경우, a=8002.96, b=-0.0406, 결정계수 0.8767로 상관 관계를 얻을 수 있는 것을 알았다.
[표 2]
Figure pct00002
[표 3]
Figure pct00003

Claims (8)

  1. 트라넥삼산, 아스코르브산 및 L-시스테인을 함유하는 나정(裸錠)에, 폴리비닐알코올 공중합체를 함유하는 필름 코팅을 행한, 필름 코팅정.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 필름 코팅의 두께가 60㎛ 이상인, 필름 코팅정.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 필름 코팅의 두께가 70㎛ 이상인, 필름 코팅정.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    두께/직경의 값이 0.50 이상인, 필름 코팅정.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    두께/직경의 값이 0.60 이상인, 필름 코팅정.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    필름 코팅층과 상기 나정의 계면의 변색이 억제되고, 또한 냄새 발생이 억제된, 필름 코팅정.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    구관(球冠)의 높이/직경의 값이 0.15 이상인, 필름 코팅정.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    구관의 높이/직경의 값이 0.18 이상인, 필름 코팅정.
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