JP5694177B2 - 変色及び臭いが抑制されたフィルムコーティング錠 - Google Patents
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Description
ポリビニルアルコールの部分けん化物やポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティングに用いた場合には、ポリビニルアルコールの部分けん化物やポリビニルアルコール共重合体の物性に起因する強い付着性から、乾燥時に錠剤間の付着が発生しやすいという問題があった。
ポリビニルアルコールの部分けん化物やポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティングに用いた場合に、錠剤間の付着の発生を防ぐためには従来から使用されているヒプロメロース等のフィルムコーティング剤と比較してコーティング工程中の噴霧量を下げればよいとも考えられる。
しかしながら、コーティング剤の噴霧量を減らした場合には、コーティングの効果を発揮させるための十分なフィルムコーティングの厚を確保することが困難であり、安定性に優れたフィルムコーティング剤を製造することが困難であった。
そこで、コーティング剤の噴霧量を減らしても、安定な錠剤となるフィルムコーティングの厚を確保できるフィルムコーティングの方法が開発できれば、有用である。
また、フィルムコーティングの厚を制御することによって、乾燥時間を短くしても錠剤間の付着が発生しにくくなり、工程時間の短縮することができる。
(1)ポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティング剤として使用することにより、また、
(2)錠剤の形状を工夫することにより、
コーティング効果(錠剤とフィルムコーティングの接触面(界面)における変色(赤変)が抑制でき、かつ長期保存での素錠(内部)の変色(赤変)も抑制でき、さらに臭いも抑制できる)に優れたフィルムコーティングを行えることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである、
(1):
トラネキサム酸、アスコルビン酸及びL−システインを含有する素錠に、ポリビニルアルコール共重合体を含有するフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠。
(2):
フィルムコーティングの厚が、60μm以上である(1)に記載のフィルムコーティング錠。
(3):
フィルムコーティングの厚が、70μm以上である(1)に記載のフィルムコーティング錠。
(4):
厚/直径の値が、0.50以上である、(1)−(3)のいずれか1項に記載のフィルムコーティング錠。
(5):
厚/直径の値が、0.60以上である、(1)−(3)のいずれか1項に記載のフィルムコーティング錠。
(6):
フィルムコーティング層と素錠の界面の変色が抑制されるとともに、臭いの発生を抑制された(1)−(5)のいずれか1項に記載のフィルムコーティング錠。
(7):
球冠高/直径の値が、0.15以上である、(1)−(6)のいずれか1項に記載のフィルムコーティング錠。
(8):
球冠高/直径の値が、0.18以上である、(1)−(6)のいずれか1項に記載のフィルムコーティング錠。
また、本発明により、乾燥時間を短くしても錠剤間の付着が発生しにくくて、製造工程時間が短いフィルムコーティング剤を製造することができる。
「トラネキサム酸」及び「アスコルビン酸」は各々第15改正日本薬局方に収載されている。
ポリビニルアルコール共重合体として、好ましくは、平均重合度150〜1000の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも1以上の「重合性ビニル単量体」とを重量比6:4〜9:1の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の20℃における2重量%溶液の粘度が10〜250mPa・sであるポリビニルアルコール共重合体である。
本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体は、例えば、商品名ポバコート(日新化成)、商品名コリコートIR(BASF)等として市販されており、容易に入手できる。
本発明で使用されるトラネキサム酸、アスコルビン酸、L−システイン及び、ポリビニルアルコール共重合体又はポリビニルアルコール部分けん化物の含有比は、トラネキサム酸1重量部あたり、それぞれ、0.01〜10重量、0.01〜10重量、及び0.001〜1重量であり、好ましくは、0.1〜2重量、0.1〜2重量、及び0.01〜1重量である。
[錠剤の形状について]
本発明の錠剤の形状は、特に限定されないが、例えば、上部から観察した場合には、通常、円形、楕円形、いわゆるカプレット形、ひし形等であり、好適には、円形である。
「直径」とは、断面図における一方のO面から他方のO面までの長さである(図1中の1)。なお、錠剤の形状が円形でない場合には、例えば、相当直径[=4×錠剤投影面積/錠周囲長]等を用いることができる。
「曲率半径」とは、R面の曲率半径である(図1中の2)。なお、なお、錠剤の形状が円形でない場合には、例えば、算術平均された曲率半径を用いることができる。
「球冠高」とは、図2中のO面の最上部に線を引いた場合(1)のその線上からR面への長さの最大値(3)である。なお、錠剤の形状が円形でない場合にも同様である。
「フィルムコーティングの厚」とは、O面のフィルムコーティングの厚である。
「厚/直径」とは、素錠の厚(断面図における一方のR面から他方のR面までの最長距離)/直径である。
「素錠」とは、フィルムコーティングを施す前の錠剤である。
「球冠高/直径」とは、上述の「球冠高」を上述の「直径」で割った値である。
「厚/直径」が大きいと少ないフィルムコーティング量で、厚いフィルムコーティングを施すことができる。本発明の効果である変色と臭いの発生を抑制する効果を発揮させるためには、「厚/直径」の値が、通常、0.5以上であり、好適には、0.60以上1.0以下であり、より好適には、0.70以上0.9以下である。
試験例1:錠剤とフィルムコーティングの接触面(界面)の比較試験
1.錠剤の調製
(1)素錠1の調製
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸2403.8g、L−システイン769.2g、パントテン酸カルシウム118.6g、ピリドキシン塩酸塩19.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸961.5g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
素錠1:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒3651.3gに、結晶セルロース205.1g、クロスカルメロースナトリウム102.6g、ステアリン酸マグネシウム41.0gを投入・混合し、直径9.5mmの臼、曲率半径11.0mm、3.8mmの2段R面杵にて、1錠質量390mg、厚5.6mmの素錠1を打錠した。
(2)素錠2の調製
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸2403.8g、パントテン酸カルシウム118.6g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸961.5g、L−システイン769.2g、ピリドキシン塩酸塩19.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
素錠2:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒3651.3gに、結晶セルロース205.1g、クロスカルメロースナトリウム102.6g、ステアリン酸マグネシウム41.0gを投入・混合し、直径9.5mmの臼、曲率半径11.0mm、3.8mmの2段R面杵にて、1錠質量390mg、厚5.6mmの素錠2を打錠した。
(3)素錠3の調製
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸410.2g、パントテン酸カルシウム15.2g、ニコチン酸アミド16.4g、トコフェロール酢酸エステル(酢酸トコフェロール)50%噴霧乾燥末24.6g、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸255.5g、L−システイン204.4g、ピリドキシン塩酸塩10.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
素錠3:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒688.0gに結晶セルロース77.7g、クロスカルメロースナトリウム22.3g、ステアリン酸マグネシウム12.0gを混合、直径9.5mmの臼、曲率半径7.6mmのR面杵にて、1錠質量350mg、厚5.6の素錠3を打錠した。
(比較例1)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)19.5g、タルク3.0gを精製水240gに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠1(250g、約640錠)をコーティングパン(ハイコーターmini、フロイント産業)に充填し、コーティング溶液を1錠につき410mgまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
(比較例2)
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤(商品名:オパドライII)22.5gを精製水240gに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠1(250g、約640錠)を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を1錠につき410mgまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
(比較例3)
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤(商品名:オパドライAMB)22.5gを精製水240gに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠1(250g、約640錠)を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を1錠につき410mgまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
(比較例4)
ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)19.5g、カルメロースナトリウム1.0g、タルク2.0gを精製水240gに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠1(250g、約640錠)をコーティングパンに充填し、コーティング溶液を1錠につき410mgまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
(比較例5)
素錠2を用いて、比較例1と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(比較例6)
素錠2を用いて、比較例2と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(比較例7)
素錠2を用いて、比較例3と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(比較例8)
素錠2を用いて、比較例4と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(比較例9)
素錠3を用いて、比較例1と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(比較例10)
素錠3を用いて、比較例2と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(実施例1)
ポリビニルアルコール共重合体(商品名ポバコート)19.5g、タルク3.0gを精製水240gに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠1(250g、約640錠)を該コーティングパンに充填し、コーティング溶液を1錠につき408mgまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
(実施例2)
素錠2を用いて、実施例1と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
(実施例3)
素錠3を用いて、実施例1と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
2.試験方法
比較例1−10、実施例1−3の試料60錠をガラス瓶(6k規格瓶)に充填・密栓した。50℃で2日間保存後に錠剤を割り、錠剤の界面の変色(赤変)と開栓直後の臭いを評価した。
(1)評価の基準
[目視評価(着色)]
A:変色なし、B:わずかな変色、C:変色あり、D:著しい変色、の4段階で評価した。
[臭い]
A:臭いなし、B:わずかな臭いあり、C:臭いあり、D:著しい臭い、の4段階で評価した。
3.試験結果
試験結果を表1に示す。表1の結果から、ポリビニルアルコール共重合体にてフィルムコーティングを施した場合、フィルムコーティングと素錠の界面の変色(赤変)及びシステイン臭の発生が抑制できることが判明した。
表中の略号は以下を示す。
HP:ヒプロメロース、PVAP:PVA部分けん化物、CNa:カルメロースNa、PVAC:PVA共重合体、MC:マクロゴール、SL:大豆レシチン、TO:酸化チタン、TA:タルク
変色:目視での変色評価
臭い:システイン臭の評価
試験例2:フィルムコーティング錠での比較試験
1.素錠の調製
(1)打錠末の調製
(a)打錠末a
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸2403.8g、L−システイン769.2g、パントテン酸カルシウム118.6g、ピリドキシン塩酸塩19.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸961.5g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
打錠末a:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒3651.3gに、結晶セルロース205.1g、クロスカルメロースナトリウム102.6g、ステアリン酸マグネシウム41.0gを投入・混合して打錠末aを得た。
(b)打錠末b
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸2403.8g、パントテン酸カルシウム118.6g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸961.5g、L−システイン769.2g、ピリドキシン塩酸塩19.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
打錠末b:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒3651.3gに、結晶セルロース205.1g、クロスカルメロースナトリウム102.6g、ステアリン酸マグネシウム41.0gを投入・混合し打錠末bを得た。
(c)打錠末c
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸432.5g、パントテン酸カルシウム16.0g、ニコチン酸アミド17.3g、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸255.5g、L−システイン204.4g、ピリドキシン塩酸塩10.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
打錠末c:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒744.9gにトコフェロールコハク酸エステル12.8g、結晶セルロース202.1g、クロスカルメロースナトリウム25.0g、ステアリン酸マグネシウム15.2gを混合し打錠末cを得た。
(d)打錠末d
A顆粒:流動層造粒機にトラネキサム酸573.8g、パントテン酸カルシウム21.2g、ニコチン酸アミド23.0g、トコフェロール酢酸エステル(酢酸トコフェロール)50%噴霧乾燥末34.4g、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しA顆粒とした。
B顆粒:流動層造粒機にアスコルビン酸255.5g、L−システイン204.4g、ピリドキシン塩酸塩10.2g、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しB顆粒とした。
打錠末c:A顆粒及びB顆粒を混合した造粒顆粒1003.9gに結晶セルロース243.9g、クロスカルメロースナトリウム32.5g、ステアリン酸マグネシウム19.7gを混合し打錠末dを得た。
(2)素錠の調製
打錠末a−dを用いてロータリー打錠機にて打錠を行い、以下の規格の素錠ア−エを調製した。
素錠イ:直径9.0mm、曲率半径7.2mm、質量390mgとなる素錠(このとき(厚/直径)=0.71、(球冠高/直径)=0.18)
素錠ウ:直径9.5mm、曲率半径3.8、11.0mm、質量390mgとなる素錠(このとき(厚/直径)=0.60、(球冠高/直径)=0.16)
素錠エ:直径9.5mm、曲率半径11.4mm、質量390mgとなる素錠(このとき(厚/直径)=0.57、(球冠高/直径)=0.11)
2.フィルムコーティング液の調製
(1)ポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液
ポリビニルアルコール共重合体(ポバコート)1121.0g、タルク455.0g、酸化チタン320.0gを精製水9685.0gとエタノール2419.0gの混合液に分散・溶解しコーティング溶液(以下、共重合体と略すことがある)とした。
(2)ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液1
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤(商品名オパドライII)100gを精製水750gに分散・溶解しコーティング溶液(以下、部分懸1と略すことがある)とした。
(3)ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液2
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤(商品名オパドライAMB)100gを精製水750gに分散・溶解しコーティング溶液(以下、部分懸2と略すことがある)とした。
(比較例2−1)
打錠末bを用いて素錠アを調製した。
(比較例2−2)
打錠末bを用いて素錠イを調製した。
(比較例2−3)
打錠末bを用いて調製した素錠アを上記コーティングパンに充填し、1錠につき405mgまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液(共重合体)でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は45.1μmであった。
(比較例2−4)
打錠末bを用いて調製した素錠イを上記載コーティングパンに充填し、ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液1(部分懸1)で1錠につき416mgまでコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は75.1μmであった。
(比較例2−5)
打錠末bを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液2(部分懸2)で1錠につき416mgまでコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は72.2μmであった。
(比較例2−6)
打錠末cを用いて素錠アを調製した。
(比較例2−7)
打錠末dを用いて素錠アを調製した。
(実施例2−1)
打錠末bを用いて調製した素錠アを上記コーティングパンに充填し、1錠につき416mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は64.7μmであった。
(実施例2−2)
打錠末bを用いて調製した素錠アを上記コーティングパンに充填し、1錠につき427mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は96.4μmであった。
(実施例2−3)
打錠末bを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、1錠につき405mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は61.6μmであった。
(実施例2−4)
打錠末bを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、1錠につき416mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は71.4μmであった。
(実施例2−5)
打錠末bを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、1錠につき427mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚(O面)は119.5μmであった。
(実施例2−6)
打錠末bを用いて調製した素錠ウを上記コーティングパンに充填し、1錠につき413mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は90.0μmであった。
(実施例2−7)
打錠末bを用いて調製した素錠エを上記コーティングパンに充填し、1錠につき427mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は86.1μmであった。
(実施例2−8)
打錠末cを用いて調製した素錠ウを上記コーティングパンに充填し、1錠につき425mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は94.1μmであった。
(実施例2−9)
打錠末dを用いて調製した素錠ウを上記コーティングパンに充填し、1錠につき425mgまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は94.4μmであった。
3.試験方法
比較例2−1〜2−7、実施例2−1〜2−9の試料120錠をガラス瓶(6k規格瓶)に充填・密栓した。60℃で1週間、50℃で8週間保存後に、開栓直後の臭い及び素錠(内部)の変色(赤変)を評価した。
(1)評価の方法
試料60錠をガラス瓶(6k規格瓶)に充填・密栓した。50℃で2日間保存後に錠剤を割り、錠剤の界面の変色(着色、赤変)とシステイン臭を評価した。
(2)評価の基準
[変色]
素錠(内部)の変色(赤変)に関しては、錠剤100錠を割り変色(赤変)している錠剤の個数を数え、試験数(100錠)に対する百分率で評価した。
[臭い]
A:臭いなし、B:わずかな臭いあり、C:臭いあり、D:著しい臭い、の4段階で評価した。
4.試験結果
結果を表2及び表3に示した。ポリビニルアルコール共重合体(共重合体)でフィルムコーティングした場合は、ポリビニルアルコール部分けん化物でフィルムコーティングした場合よりも、素錠(内部)の変色(赤変)及びシステイン臭を著しく抑制できることが判明した。
5.フィルムコーティングの厚と変色率の相関
上述の試験結果に基づいて、フィルムコーティングのO面の厚と変色率の相関について調べたところ、y=aebx(x:O面の厚、y:錠剤の変色率、a及びb:定数)の相関式で表すことができた。この場合、a=8002.96、b=−0.0406、決定係数0.8767で相関が得られることがわかった。
Claims (4)
- トラネキサム酸、アスコルビン酸及びL−システインを含有する素錠に、ポリビニルアルコール共重合体を含有するフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠であって、フィルムコーティングの厚が60μm以上であり、かつ、球冠高/直径の値が0.15以上である、フィルムコーティング錠。
- フィルムコーティングの厚が70μm以上である、請求項1に記載のフィルムコーティング錠。
- 球冠高/直径の値が0.18以上である、請求項1または2に記載のフィルムコーティング錠。
- フィルムコーティング層と素錠の界面の変色が抑制されるとともに、臭いの発生を抑制された、請求項1〜3のいずれか1項に記載のフィルムコーティング錠。
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