JP5694177B2

JP5694177B2 - 変色及び臭いが抑制されたフィルムコーティング錠

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Publication number: JP5694177B2
Application number: JP2011537266A
Authority: JP
Inventors: 下剛士松; 月裕介望; 船英一真
Original assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Current assignee: Daiichi Sankyo Healthcare Co Ltd
Priority date: 2009-10-20
Filing date: 2010-10-19
Publication date: 2015-04-01
Anticipated expiration: 2030-10-19
Also published as: TW201119639A; KR101670693B1; JPWO2011049093A1; CN102573835A; CN102573835B; KR20120086689A; WO2011049093A1; TWI488622B

Description

本発明は、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する、製剤変色が生じにくく、かつ、製剤から発生する臭いを抑制したフィルムコーティング錠に関する。

トラネキサム酸は抗プラスミン剤として抗出血、抗アレルギー、抗炎症効果等を有し、医療用医薬品として汎用されており、ＯＴＣ医薬品にも配合されている。１９７９年に慢性蕁麻疹患者にトラネキサム酸を投与したところ、たまたま併発していた肝斑が消退したことが報告されたのを機に、肝斑治療にトラネキサム酸が処方されるようになってきた（以上、例えば、非特許文献１参照）。

アスコルビン酸は、メラニン色素の産生を抑えるとともに、すでに蓄積されてしまったメラニン色素を分解する作用により、色素沈着を抑制することが古くから知られており、ＯＴＣ医薬品では、ビタミンＣ主薬製剤の承認効能に、しみ、そばかす、日やけ・かぶれによる色素沈着が認められている（非特許文献２参照）。

また、トラネキサム酸とアスコルビン酸を含有する色素沈着症治療用製剤が開示され、トラネキサム酸単剤やアスコルビン酸単剤を投与した場合よりも色素沈着症の改善度が勝ることが報告されている（特許文献１参照）。さらに、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する美白用組成物が開示され、トラネキサム酸とアスコルビン酸の併用よりも一層色素沈着が抑制されることが判っている（特許文献２参照）。

一方、Ｌ−システインを配合した固形製剤は、システイン自体の不快臭が強く、そのままでは服用し難い。また、不快臭をマスキングする一般的な方法、すなわち、固形製剤にヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ポリビニルピロリドン等の水溶性高分子を基剤としたフィルムコーティングを施す方法ではシステイン臭が防止できず、さらに糖衣を施すことによって防いでいた。しかし、糖衣工程は、時間が長くかかり、製剤が大きくなる、活性成分の安定性や外観などに影響を及ぼす、等の欠点がある（以上、特許文献３参照）。

Ｌ−システインの不快臭をマスクでき、かつ錠剤の小型化を可能とする簡便な技術として、（I）ポリビニルアルコールの部分けん化物を含有するフィルムコーティング錠剤（特許文献３）及び（ＩＩ）カルボキシメチルセルロース（カルメロース）を配合するフィルムコーティング錠剤（特許文献４）が挙げられる。

一方、本発明者らは、特許文献２に開示されたトラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含む錠剤を実際に試作した際、長期保存（温度４０℃、相対湿度７５％の加速試験）にて次第に変色（赤変）することを新たに見出し、さらに、システイン臭が発生する課題があるコーティングも確認した。

また、上述の（Ｉ）及び（ＩＩ）の技術でも、トラネキサム酸とアスコルビン酸、Ｌ−システインを含有する製剤の変色（赤変）とシステイン臭を同時に抑制することが困難であることが、本研究の過程で判明した。

なお、ポリビニルアルコール共重合体（ＰＶＡコポリマー）はポリビニルアルコールと重合性ビニル単量体とを共重合させたものであるが、牛海綿状脳症（ＢＳＥ）問題を機に脱ゼラチンカプセル素材として使用されてきた（例えば、特許文献５参照）。ＰＶＡコポリマーのカプセル以外の医薬用途として、錠剤又は顆粒剤のコーティング剤（特許文献６）や製剤の結合剤（特許文献７）としての利用が開示されている。

なお、これまでに、有効成分としてトラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システイン等を含有するものに、添加剤としてカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコール部分けん化物、ポリビニルアルコール共重合体でフィルムコーティングした錠剤は知られていない。

特開平４−２４３８２５号公報特開２００４−２１７６５５号公報特開２００８−２０１７１１号公報特開２００５−１６２６１９号公報特開２００７−０９１６７０号公報特開２００７−０２２９３８号公報国際出願第２００５／０１９２８６号パンフレット

ファルマシア Vol.44 No.5 2008 p.437-442 一般用医薬品製造（輸入）承認基準じほう２００８年版

本発明の課題は、トラネキサム酸、アスコルビン酸、及び、Ｌ−システインを含有する錠剤において、変色（赤変）や臭いの発生が少なく、安定性に優れた内服用の固形製剤を提供することである。
ポリビニルアルコールの部分けん化物やポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティングに用いた場合には、ポリビニルアルコールの部分けん化物やポリビニルアルコール共重合体の物性に起因する強い付着性から、乾燥時に錠剤間の付着が発生しやすいという問題があった。
ポリビニルアルコールの部分けん化物やポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティングに用いた場合に、錠剤間の付着の発生を防ぐためには従来から使用されているヒプロメロース等のフィルムコーティング剤と比較してコーティング工程中の噴霧量を下げればよいとも考えられる。
しかしながら、コーティング剤の噴霧量を減らした場合には、コーティングの効果を発揮させるための十分なフィルムコーティングの厚を確保することが困難であり、安定性に優れたフィルムコーティング剤を製造することが困難であった。
そこで、コーティング剤の噴霧量を減らしても、安定な錠剤となるフィルムコーティングの厚を確保できるフィルムコーティングの方法が開発できれば、有用である。
また、フィルムコーティングの厚を制御することによって、乾燥時間を短くしても錠剤間の付着が発生しにくくなり、工程時間の短縮することができる。

本発明者らは、上記課題を解決すべく、いかなる技術が製剤安定性に最も寄与するかを長年にわたり試行錯誤を重ねてきた。

その結果、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システイン等を含有する錠剤において、
（１）ポリビニルアルコール共重合体をフィルムコーティング剤として使用することにより、また、
（２）錠剤の形状を工夫することにより、
コーティング効果（錠剤とフィルムコーティングの接触面（界面）における変色（赤変）が抑制でき、かつ長期保存での素錠（内部）の変色（赤変）も抑制でき、さらに臭いも抑制できる）に優れたフィルムコーティングを行えることを見出し、本発明を完成させた。
すなわち、本発明は以下の通りである、
（１）：
トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する素錠に、ポリビニルアルコール共重合体を含有するフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠。
（２）：
フィルムコーティングの厚が、６０μｍ以上である（１）に記載のフィルムコーティング錠。
（３）：
フィルムコーティングの厚が、７０μｍ以上である（１）に記載のフィルムコーティング錠。
（４）：
厚／直径の値が、０．５０以上である、（１）−（３）のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
（５）：
厚／直径の値が、０．６０以上である、（１）−（３）のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
（６）：
フィルムコーティング層と素錠の界面の変色が抑制されるとともに、臭いの発生を抑制された（１）−（５）のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
（７）：
球冠高／直径の値が、０．１５以上である、（１）−（６）のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。
（８）：
球冠高／直径の値が、０．１８以上である、（１）−（６）のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。

本発明により、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システイン等を含有する錠剤において、錠剤とフィルムコーティングの接触面における変色（赤変）が抑制でき、かつ長期保存での素錠（内部）の変色（赤変）も抑制でき、さらに臭いも抑制できるから有用である。
また、本発明により、乾燥時間を短くしても錠剤間の付着が発生しにくくて、製造工程時間が短いフィルムコーティング剤を製造することができる。

本発明のフィルムコーティング錠の断面図を示すものである。図において、１：直径（錠径）、２：曲率半径。Ｒ面は錠剤の上面または下面を示し、Ｏ面は帯部分を示す。本発明のフィルムコーティング錠の断面図を示すものである。図において、１：直径（錠径）、３：球冠高。Ｒ面は錠剤の上面または下面を示し、Ｏ面は帯部分を示す。

［使用される物質等］
「トラネキサム酸」及び「アスコルビン酸」は各々第１５改正日本薬局方に収載されている。

「Ｌ−システイン」及び「ポリビニルアルコール部分けん化物」は、例えば、医薬品添加物規格２００３に収載されている。

「ポリビニルアルコール共重合体」は、ＷＯ２００５／１９２８６やＷＯ２００２／１７８４８に記載されている方法に従って製造することができ、平均重合度１００〜２０００の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも１以上の重合性ビニル単量体とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜３００ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。
ポリビニルアルコール共重合体として、好ましくは、平均重合度１５０〜１０００の部分けん化ポリビニルアルコールと少なくとも１以上の「重合性ビニル単量体」とを重量比６：４〜９：１の割合で共重合させて得られる共重合体であり、当該共重合体の２０℃における２重量％溶液の粘度が１０〜２５０ｍＰａ・ｓであるポリビニルアルコール共重合体である。

使用される重合性ビニル単量体としては、アクリル酸、メタクリル酸、マクロゴール等が好ましい。

また、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコール（マクロゴール）の共重合体も本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体として好ましい。
本発明で使用されるポリビニルアルコール共重合体は、例えば、商品名ポバコート（日新化成）、商品名コリコートＩＲ（ＢＡＳＦ）等として市販されており、容易に入手できる。
本発明で使用されるトラネキサム酸、アスコルビン酸、Ｌ−システイン及び、ポリビニルアルコール共重合体又はポリビニルアルコール部分けん化物の含有比は、トラネキサム酸１重量部あたり、それぞれ、０．０１〜１０重量、０．０１〜１０重量、及び０．００１〜１重量であり、好ましくは、０．１〜２重量、０．１〜２重量、及び０．０１〜１重量である。
[錠剤の形状について]
本発明の錠剤の形状は、特に限定されないが、例えば、上部から観察した場合には、通常、円形、楕円形、いわゆるカプレット形、ひし形等であり、好適には、円形である。

本発明の錠剤の断面は、図１及び図２に示したように、Ｒ面（上面又は下面）とＯ面（側面又は帯部分）からなる。
「直径」とは、断面図における一方のＯ面から他方のＯ面までの長さである（図１中の１）。なお、錠剤の形状が円形でない場合には、例えば、相当直径［＝４×錠剤投影面積／錠周囲長］等を用いることができる。
「曲率半径」とは、Ｒ面の曲率半径である（図１中の２）。なお、なお、錠剤の形状が円形でない場合には、例えば、算術平均された曲率半径を用いることができる。
「球冠高」とは、図２中のＯ面の最上部に線を引いた場合（１）のその線上からＲ面への長さの最大値（３）である。なお、錠剤の形状が円形でない場合にも同様である。
「フィルムコーティングの厚」とは、Ｏ面のフィルムコーティングの厚である。
「厚／直径」とは、素錠の厚（断面図における一方のＲ面から他方のＲ面までの最長距離）／直径である。
「素錠」とは、フィルムコーティングを施す前の錠剤である。
「球冠高／直径」とは、上述の「球冠高」を上述の「直径」で割った値である。

素錠にフィルムコーティングを施すことにより、変色（赤変）及び不快臭を抑制した安定な製剤を製造することができる。

フィルムコーティングの厚は、好適には、６０μｍ以上４００μｍ以下であり、より好適には、７０μｍ以上３００μｍ以下である。
「厚／直径」が大きいと少ないフィルムコーティング量で、厚いフィルムコーティングを施すことができる。本発明の効果である変色と臭いの発生を抑制する効果を発揮させるためには、「厚／直径」の値が、通常、０．５以上であり、好適には、０．６０以上１．０以下であり、より好適には、０．７０以上０．９以下である。

また、フィルムコーティングの厚が同等な場合、「球冠高／直径」の値が大きい錠剤ほど錠剤内部の変色が抑制できる。本発明の効果である変色と臭いの発生を抑制する効果を発揮させるためには、「球冠高／直径」の値が、好適には、０．１５以上であり、より好適には、０．１８以上である。

さらに、Ｏ面の膜厚と変色率の間に相関が認められる。

本発明のフィルムコーティング錠は、トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインと必要により他の薬効成分を配合し、さらに必要に応じて添加物を添加して、必要に応じて顆粒を分けて造粒を行い、打錠を行って素錠を製造した後、フィルムコーティングを行うことによって製造することができる。

本発明をより詳細に説明するため、以下に実施例及び比較例を記載する。
試験例１：錠剤とフィルムコーティングの接触面（界面）の比較試験
１．錠剤の調製
（１）素錠１の調製
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
素錠１：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒３６５１．３ｇに、結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを投入・混合し、直径９．５ｍｍの臼、曲率半径１１．０ｍｍ、３．８ｍｍの２段Ｒ面杵にて、１錠質量３９０ｍｇ、厚５．６ｍｍの素錠１を打錠した。
（２）素錠２の調製
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
素錠２：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒３６５１．３ｇに、結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを投入・混合し、直径９．５ｍｍの臼、曲率半径１１．０ｍｍ、３．８ｍｍの２段Ｒ面杵にて、１錠質量３９０ｍｇ、厚５．６ｍｍの素錠２を打錠した。
（３）素錠３の調製
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸４１０．２ｇ、パントテン酸カルシウム１５．２ｇ、ニコチン酸アミド１６．４ｇ、トコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）５０％噴霧乾燥末２４．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５５．５ｇ、Ｌ−システイン２０４．４ｇ、ピリドキシン塩酸塩１０．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
素錠３：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒６８８．０ｇに結晶セルロース７７．７ｇ、クロスカルメロースナトリウム２２．３ｇ、ステアリン酸マグネシウム１２．０ｇを混合、直径９．５ｍｍの臼、曲率半径７．６ｍｍのＲ面杵にて、１錠質量３５０ｍｇ、厚５．６の素錠３を打錠した。
（比較例１）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）１９．５ｇ、タルク３．０ｇを精製水２４０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（２５０ｇ、約６４０錠）をコーティングパン（ハイコーターｍｉｎｉ、フロイント産業）に充填し、コーティング溶液を１錠につき４１０ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
（比較例２）
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤（商品名：オパドライII）２２．５ｇを精製水２４０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（２５０ｇ、約６４０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき４１０ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
（比較例３）
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤（商品名：オパドライＡＭＢ）２２．５ｇを精製水２４０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（２５０ｇ、約６４０錠）を上記コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき４１０ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
（比較例４）
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）１９．５ｇ、カルメロースナトリウム１．０g、タルク２．０ｇを精製水２４０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（２５０ｇ、約６４０錠）をコーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき４１０ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
（比較例５）
素錠２を用いて、比較例１と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（比較例６）
素錠２を用いて、比較例２と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（比較例７）
素錠２を用いて、比較例３と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（比較例８）
素錠２を用いて、比較例４と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（比較例９）
素錠３を用いて、比較例１と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（比較例１０）
素錠３を用いて、比較例２と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（実施例１）
ポリビニルアルコール共重合体（商品名ポバコート）１９．５ｇ、タルク３．０ｇを精製水２４０ｇに分散・溶解しコーティング溶液とした。素錠１（２５０ｇ、約６４０錠）を該コーティングパンに充填し、コーティング溶液を１錠につき４０８ｍｇまで噴霧しフィルムコーティング錠を得た。
（実施例２）
素錠２を用いて、実施例１と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
（実施例３）
素錠３を用いて、実施例１と同様の方法によりフィルムコーティング錠を得た。
２．試験方法
比較例１−１０、実施例１−３の試料６０錠をガラス瓶（６ｋ規格瓶）に充填・密栓した。５０℃で２日間保存後に錠剤を割り、錠剤の界面の変色（赤変）と開栓直後の臭いを評価した。
（１）評価の基準
[目視評価（着色）]
Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。
[臭い]
Ａ：臭いなし、Ｂ：わずかな臭いあり、Ｃ：臭いあり、Ｄ：著しい臭い、の４段階で評価した。
３．試験結果
試験結果を表１に示す。表１の結果から、ポリビニルアルコール共重合体にてフィルムコーティングを施した場合、フィルムコーティングと素錠の界面の変色（赤変）及びシステイン臭の発生が抑制できることが判明した。

表中の略号は以下を示す。
HP：ヒプロメロース、PVAP：ＰＶＡ部分けん化物、CNa：カルメロースＮａ、PVAC：ＰＶＡ共重合体、MC：マクロゴール、SL：大豆レシチン、TO：酸化チタン、TA：タルク
変色：目視での変色評価
臭い：システイン臭の評価
試験例２：フィルムコーティング錠での比較試験
１．素錠の調製
（１）打錠末の調製
（ａ）打錠末ａ
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
打錠末ａ：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒３６５１．３ｇに、結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを投入・混合して打錠末ａを得た。
（ｂ）打錠末ｂ
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸２４０３．８ｇ、パントテン酸カルシウム１１８．６ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸９６１．５ｇ、Ｌ−システイン７６９．２ｇ、ピリドキシン塩酸塩１９．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、結合剤としてヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
打錠末ｂ：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒３６５１．３ｇに、結晶セルロース２０５．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム１０２．６ｇ、ステアリン酸マグネシウム４１．０ｇを投入・混合し打錠末ｂを得た。
（ｃ）打錠末ｃ
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸４３２．５ｇ、パントテン酸カルシウム１６．０ｇ、ニコチン酸アミド１７．３ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５５．５ｇ、Ｌ−システイン２０４．４ｇ、ピリドキシン塩酸塩１０．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
打錠末ｃ：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒７４４．９ｇにトコフェロールコハク酸エステル１２．８ｇ、結晶セルロース２０２．１ｇ、クロスカルメロースナトリウム２５．０ｇ、ステアリン酸マグネシウム１５．２ｇを混合し打錠末ｃを得た。
（ｄ）打錠末ｄ
Ａ顆粒：流動層造粒機にトラネキサム酸５７３．８ｇ、パントテン酸カルシウム２１．２ｇ、ニコチン酸アミド２３．０ｇ、トコフェロール酢酸エステル（酢酸トコフェロール）５０％噴霧乾燥末３４．４ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＡ顆粒とした。
Ｂ顆粒：流動層造粒機にアスコルビン酸２５５．５ｇ、Ｌ−システイン２０４．４ｇ、ピリドキシン塩酸塩１０．２ｇ、結晶セルロース適量を投入・混合し、ヒプロメロース水溶液を噴霧し造粒末を調製しＢ顆粒とした。
打錠末ｃ：Ａ顆粒及びＢ顆粒を混合した造粒顆粒１００３．９ｇに結晶セルロース２４３．９ｇ、クロスカルメロースナトリウム３２．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム１９．７ｇを混合し打錠末dを得た。
（２）素錠の調製
打錠末ａ−dを用いてロータリー打錠機にて打錠を行い、以下の規格の素錠ア−エを調製した。

素錠ア：直径９．５ｍｍ、曲率半径７．６ｍｍ、質量３９０ｍｇとなる素錠（このとき（厚／直径）＝０．６４、（球冠高／直径）＝０．１８）
素錠イ：直径９．０ｍｍ、曲率半径７．２ｍｍ、質量３９０ｍｇとなる素錠（このとき（厚／直径）＝０．７１、（球冠高／直径）＝０．１８）
素錠ウ：直径９．５ｍｍ、曲率半径３．８、１１．０ｍｍ、質量３９０ｍｇとなる素錠（このとき（厚／直径）＝０．６０、（球冠高／直径）＝０．１６）
素錠エ：直径９．５ｍｍ、曲率半径１１．４ｍｍ、質量３９０ｍｇとなる素錠（このとき（厚／直径）＝０．５７、（球冠高／直径）＝０．１１）
２．フィルムコーティング液の調製
（１）ポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液
ポリビニルアルコール共重合体（ポバコート）１１２１．０ｇ、タルク４５５．０ｇ、酸化チタン３２０．０gを精製水９６８５．０ｇとエタノール２４１９．０ｇの混合液に分散・溶解しコーティング溶液（以下、共重合体と略すことがある）とした。
（２）ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液１
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤（商品名オパドライＩＩ）１００ｇを精製水７５０ｇに分散・溶解しコーティング溶液（以下、部分懸１と略すことがある）とした。
（３）ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液２
ポリビニルアルコール部分けん化物を含有しているフィルムコーティング用基剤（商品名オパドライＡＭＢ）１００ｇを精製水７５０ｇに分散・溶解しコーティング溶液（以下、部分懸２と略すことがある）とした。
（比較例２−１）
打錠末ｂを用いて素錠アを調製した。
（比較例２−２）
打錠末ｂを用いて素錠イを調製した。
（比較例２−３）
打錠末ｂを用いて調製した素錠アを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４０５ｍｇまでポリビニルアルコール共重合体フィルムコーティング液（共重合体）でコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は４５．１μｍであった。
（比較例２−４）
打錠末ｂを用いて調製した素錠イを上記載コーティングパンに充填し、ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液１（部分懸１）で１錠につき４１６ｍｇまでコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は７５．１μｍであった。
（比較例２−５）
打錠末ｂを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、ポリビニルアルコール部分けん化物フィルムコーティング液２（部分懸２）で１錠につき４１６ｍｇまでコーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は７２．２μｍであった。
（比較例２−６）
打錠末ｃを用いて素錠アを調製した。
（比較例２−７）
打錠末ｄを用いて素錠アを調製した。
（実施例２−１）
打錠末ｂを用いて調製した素錠アを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４１６ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は６４．７μｍであった。
（実施例２−２）
打錠末ｂを用いて調製した素錠アを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４２７ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は９６．４μｍであった。
（実施例２−３）
打錠末ｂを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４０５ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は６１．６μｍであった。
（実施例２−４）
打錠末ｂを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４１６ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は７１．４μｍであった。
（実施例２−５）
打錠末ｂを用いて調製した素錠イを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４２７ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚（Ｏ面）は１１９．５μｍであった。
（実施例２−６）
打錠末ｂを用いて調製した素錠ウを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４１３ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は９０．０μｍであった。
（実施例２−７）
打錠末ｂを用いて調製した素錠エを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４２７ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は８６．１μｍであった。
（実施例２−８）
打錠末cを用いて調製した素錠ウを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４２５ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は９４．１μｍであった。
（実施例２−９）
打錠末dを用いて調製した素錠ウを上記コーティングパンに充填し、１錠につき４２５ｍｇまで共重合体で噴霧、コーティングした。このときのフィルムコーティングの厚は９４．４μｍであった。
３．試験方法
比較例２−１〜２−７、実施例２−１〜２−９の試料１２０錠をガラス瓶（６ｋ規格瓶）に充填・密栓した。６０℃で１週間、５０℃で８週間保存後に、開栓直後の臭い及び素錠（内部）の変色（赤変）を評価した。
（１）評価の方法
試料６０錠をガラス瓶（６ｋ規格瓶）に充填・密栓した。５０℃で２日間保存後に錠剤を割り、錠剤の界面の変色（着色、赤変）とシステイン臭を評価した。
（２）評価の基準
[変色]
素錠（内部）の変色（赤変）に関しては、錠剤１００錠を割り変色（赤変）している錠剤の個数を数え、試験数（１００錠）に対する百分率で評価した。

Ａ：変色なし、Ｂ：わずかな変色、Ｃ：変色あり、Ｄ：著しい変色、の４段階で評価した。
[臭い]
Ａ：臭いなし、Ｂ：わずかな臭いあり、Ｃ：臭いあり、Ｄ：著しい臭い、の４段階で評価した。

また、フィルムコーティングの膜厚はマイクロスコープによる画像解析法により、試験数（ｎ＝２０）の平均を用いて評価した。
４．試験結果
結果を表２及び表３に示した。ポリビニルアルコール共重合体（共重合体）でフィルムコーティングした場合は、ポリビニルアルコール部分けん化物でフィルムコーティングした場合よりも、素錠（内部）の変色（赤変）及びシステイン臭を著しく抑制できることが判明した。
５．フィルムコーティングの厚と変色率の相関
上述の試験結果に基づいて、フィルムコーティングのＯ面の厚と変色率の相関について調べたところ、ｙ＝ａｅｂｘ（ｘ：Ｏ面の厚、ｙ：錠剤の変色率、ａ及びｂ：定数）の相関式で表すことができた。この場合、ａ＝８００２．９６、ｂ＝−０．０４０６、決定係数０．８７６７で相関が得られることがわかった。

Claims

トラネキサム酸、アスコルビン酸及びＬ−システインを含有する素錠に、ポリビニルアルコール共重合体を含有するフィルムコーティングを施したフィルムコーティング錠であって、フィルムコーティングの厚が６０μｍ以上であり、かつ、球冠高／直径の値が０．１５以上である、フィルムコーティング錠。
フィルムコーティングの厚が７０μｍ以上である、請求項１に記載のフィルムコーティング錠。
球冠高／直径の値が０．１８以上である、請求項１または２に記載のフィルムコーティング錠。
フィルムコーティング層と素錠の界面の変色が抑制されるとともに、臭いの発生を抑制された、請求項１〜３のいずれか１項に記載のフィルムコーティング錠。