JP2023513249A - オメカムチブメカルビル製剤 - Google Patents

Abstract

本明細書では、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；賦形剤；結合剤；流動化剤；及び滑沢剤；を含むコア、ならびにコア上のコーティングフィルムであって、放出調節ポリマー及び細孔形成剤を含む前記コーティングフィルム、を含む錠剤が提供される。また、錠剤を製造するためのプロセス、及び錠剤を用いた心不全などの心血管系の病状を処置する方法も提供される。【選択図】なし

Description

オメカムチブメカルビル（ＯＭ）は、心筋細胞の収縮機構を直接的に標的とする心筋ミオシン活性剤であり、心不全などの心血管系の病状を呈する患者における、心筋収縮力の増強を目的としている。ＯＭは、現在、第３相臨床試験中にある。最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を低下させ、有効量のＯＭを患者へ安全に供給するために、１４．４ｍｍ×８．４ｍｍの大きさである経口投与用の放出調節（ＭＲ）錠剤（国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／１５２２３６Ａ１を参照のこと）が成人患者向けに開発された。しかしながら、患者の服薬遵守を確実にするためには、嚥下及び投与が容易であり、小児患者（例えば、６～１８歳）及び嚥下困難の成人患者などの特定の患者集団における使用に適したＯＭ製剤が必要である。

本明細書では、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；賦形剤；結合剤；流動化剤；及び滑沢剤；を含むコア、ならびにコア上のコーティングフィルムであって、放出調節ポリマー及び細孔形成剤を含む前記コーティングフィルム、を含む錠剤が提供される。

また、本明細書では、心不全などの心血管系の病状を呈する患者を処置するための、開示される錠剤の製造及び開示される錠剤の使用についてのプロセスも提供される。

ｐＨ６．８のリン酸緩衝液におけるオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物放出調節錠剤の溶出特性を示している。 １ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物の即放性小型錠剤コアの製造フローチャートを示している。 オメカムチブメカルビル顆粒の^１９Ｆ固体核磁気共鳴（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを多重で示したものである。 オメカムチブメカルビル即放性小型錠剤コアの^１９Ｆ ＳＳＮＭＲスペクトルを多重で示したものである。 １ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物の即放性小型錠剤コアの放出調節コーティングに対する製造フローチャートを示している。 １０％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物の放出調節小型錠剤（ｎ＝３）の、ＰＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。 １５％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物の放出調節小型錠剤（ｎ＝３）の、ｐＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。 ２０％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物の放出調節小型錠剤（ｎ＝３）の、ｐＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。 １０％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）またはＣＡ：ＰＥＧ（５０：５０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物の放出調節小型錠剤（ｎ＝３）の、ｐＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。 １ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物の即放性小型錠剤コアの放出調節コーティングに対する製造フローチャートを示している。 １ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物放出調節小型錠剤（ｎ＝６）の溶出特性をバッチ間で比較して示したものである（ＵＳＰ ＩＩ、５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液、５００ｍＬ、７５ＲＰＭ、３７℃）。 ２５℃／６０％ＲＨで１ヶ月間保存した１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物放出調節小型錠剤（ｎ＝６）の溶出特性を比較して示したものである（ＵＳＰ ＩＩ、５０ｍＭ ｐＨ６．８リン酸緩衝液、５００ｍＬ、７５ＲＰＭ、３７℃）。 オメカムチブメカルビル二塩酸一水和物形態Ａの粉末Ｘ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を示している。 開示される錠剤のオメカムチブメカルビル放出特性を示している。 オメカムチブメカルビル小型錠剤（２５×１ｍｇ）の１６８時間までの血漿中濃度特性（算術平均）を示している（線形スケール）。 オメカムチブメカルビル小型錠剤（２５×１ｍｇ）の１６８時間までの血漿中濃度特性（算術平均）を示している（片対数スケール）。 オメカムチブメカルビル小型錠剤（２５×１ｍｇ）の７２時間までの血漿中濃度特性（算術平均）を示している（線形スケール）。 オメカムチブメカルビル小型錠剤（２５×１ｍｇ）の７２時間までの血漿中濃度特性（算術平均）を示している（片対数スケール）。

本明細書で開示される製剤に先立ち、小児患者（例えば、６～１８歳、もしくは６～１２歳）または嚥下困難の成人患者に適したオメカムチブメカルビル製剤を得る試みの中で、多くの従来の製剤が検討された。例えば、サイズを小型化した錠剤が評価された。しかしながら、図１で示されているように、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物を含む放出調節（ＭＲ）錠剤の物理的サイズ及び用量を単に半分に減少させると、オメカムチブメカルビルの溶出速度が望ましくなく有意に増加し、それによってＣ_ｍａｘが望ましくなく高くなり得る。Ｃ_ｍａｘがより高くなると、有害事象が増加する可能性がある。

小児患者または嚥下困難の成人患者のための錠剤は、患者の服用遵守（例えば、嚥下性）を促進するであろう物理的特性（例えば、形状及びサイズ）を呈し、かつ、適切な薬物動態学的性能（例えば、適切なＣ_ｍａｘ及び再現性がある放出速度）を呈するべきである。錠剤の望ましい特質としては、以下：円形で両凸形状を有するコア；直径及び高さが３ｍｍ未満；およそ１２．５ｍｇの重量；コアからの放出がｐＨに依存せず、１００％のオメカムチブメカルビルが６０分以内に放出される、１～３ｍｇのオメカムチブメカルビルの投与強度、のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。ＭＲコーティングにより、ｐＨに非依存的であり、コーティングの性質に依存して調節可能な放出速度が得られる。

本明細書では、コア上のコーティングフィルムであって、放出調節ポリマー及び細孔形成剤を含む前記コーティングフィルムを有するコア、を含む錠剤が提供される。コアは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含み、コーティングされていないコアでは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物が即放出される。コアは、顆粒内成分及び顆粒外成分を含む。顆粒内成分は、有効成分としてのオメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、１種以上の賦形剤、及び１種以上の結合剤を含む。顆粒外成分は、１種以上の流動化剤及び１種以上の滑沢剤を含む。顆粒内成分及び顆粒外成分は、本明細書に記載されるような適切な方法を用いると、コアを形成し得る。次いで、当該コアは、開示される錠剤を提供するために、好適な方法を用いてコーティングフィルムでコーティングされ得る。

開示される錠剤のコアは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；賦形剤；結合剤；流動化剤；及び滑沢剤を含む。開示される錠剤のコア上のコーティングフィルムは、放出調節ポリマー（放出制御剤と呼ばれることもある）及び細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、本明細書に開示される成分量のいずれかについて、成分の記載量または重量パーセントは±５％変動し得る。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、意図される患者集団（例えば、小児患者）に適した形態または大きさ（複数可）を有する。したがって、本錠剤は、５ｍｍ以下、例えば、４．５ｍｍ以下、４ｍｍ以下、または３．５ｍｍ以下の直径を有し得る。代替的に、または加えて、本錠剤は、０．５ｍｍ以上、例えば、１ｍｍ以上、１．５ｍｍ以上、２ｍｍ以上、２．５ｍｍ以上、または３ｍｍ以上の直径を有し得る。このように、本錠剤は、上述のいずれかの端点を限度とした直径を有し得る。例えば、本錠剤は、０．５～５ｍｍ、１～４．５ｍｍ、１．５～４ｍｍ、２～３．５ｍｍ、または２．５～３ｍｍの直径を有し得る。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、最大３ｍｍ（例えば、０．５ｍｍ、１ｍｍ、１．５ｍｍ、２ｍｍ、２．５ｍｍ、または３ｍｍ）の直径を有する。

本明細書に開示される製剤は、オメカムチブメカルビルの望ましい放出特性を提供することができる。製剤の放出、または溶出特性は、任意の好適な方法を用いて測定され得る。例示的方法は、以下のパラメータ：装置はＵＳＰ＜７１１＞Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）；ベッセルサイズ／タイプは１０００ｍＬの透明ガラス、丸底；回転速度は７５ｒｐｍ；媒体容量は５００ｍＬ；試験温度は３７．０±０．５℃；溶出媒体はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）；及びサンプリング時点は１、２、３、４、６、８、１２、１６及び２４時間、を使用する米国薬局方（ＵＳＰ）ＩＩ法である。試験液は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、以下の条件：ポンプはアイソクラテック；逆相カラム（例えば、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×３ｍｍ（ｉｄ）、Ｃ１８、粒子径３．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓから市販）；ＵＶ検出（２３５ｎｍ）；注入量７５μＬ；流速０．５ｍＬ／分；カラム温度は３０℃；オートサンプラー温度は周囲温度；及びランタイム６分、で分析される。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で最大５０％、例えば、最大４５％、最大４０％、最大３５％、最大３０％、最大２５％、最大２０％、最大１５％のオメカムチブメカルビルを放出するか、または１時間で最大１０％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で５～１０％のオメカムチブメカルビル、例えば、１時間で７％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で１５～２５％のオメカムチブメカルビル、例えば、１時間で２０％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で３５～４５％のオメカムチブメカルビル、例えば、１時間で４１％のオメカムチブメカルビルを放出する。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、２時間で最大７０％、例えば、最大６５％、最大６０％、最大５５％、最大５０％、最大４５％、最大４０％、最大３５％のオメカムチブメカルビルを放出するか、または２時間で最大３０％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、２時間で２５～３５％のオメカムチブメカルビル、例えば、２時間で２８％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、２時間で３５～４５％のオメカムチブメカルビル、例えば、２時間で４０％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、２時間で６０～７０％のオメカムチブメカルビル、例えば、２時間で６６％のオメカムチブメカルビルを放出する。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、８時間で最大９０％、例えば、最大８５％、最大８０％のオメカムチブメカルビルを放出するか、または８時間で最大７５％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、８時間で７０～７５％のオメカムチブメカルビル、例えば、８時間で７２％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、８時間で７５～８０％のオメカムチブメカルビル、例えば、８時間で７７％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、８時間で８５～９０％のオメカムチブメカルビル、例えば、８時間で８７％のオメカムチブメカルビルを放出する。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、１６時間で最大９５％、例えば、最大９０％、最大８５％のオメカムチブメカルビルを放出するか、または１６時間で最大８０％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１６時間で７８～８３％のオメカムチブメカルビル、例えば、１６時間で８１％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１６時間で８５～９０％のオメカムチブメカルビル、例えば、１６時間で８６％のオメカムチブメカルビルを放出する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１６時間で９０～９５％のオメカムチブメカルビル、例えば、１６時間で９３％のオメカムチブメカルビルを放出する。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で５０％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；２時間で６０～７０％のオメカムチブメカルビルが放出される；８時間で８５～９０％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び１６時間で９０％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、というオメカムチブメカルビル放出特性を提供する。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で２５％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；２時間で３５～４５％のオメカムチブメカルビルが放出される；８時間で７５～８０％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び１６時間で８５％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、というオメカムチブメカルビル放出特性を提供する。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、１時間で１０％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；２時間で２５～３５％のオメカムチブメカルビルが放出される；８時間で７０～７５％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び１６時間で７８％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、というオメカムチブメカルビル放出特性を提供する。

本錠剤は、患者への投与時に、オメカムチブメカルビルの好適なＣ_ｍａｘを提供する。いくつかの実施形態では、本錠剤は、患者への投与時に、１００ｎｇ／ｍＬ以上のオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘ、例えば、患者への投与時に、１２５ｎｇ／ｍＬ以上、１５０ｎｇ／ｍＬ以上、１７５ｎｇ／ｍＬ以上、２００ｎｇ／ｍＬ以上、２２５ｎｇ／ｍＬ以上、２５０ｎｇ／ｍＬ以上、２７５ｎｇ／ｍＬ以上、３００ｎｇ／ｍＬ以上、３２５ｎｇ／ｍＬ以上、３５０ｎｇ／ｍＬ以上、３７５ｎｇ／ｍＬ以上、４００ｎｇ／ｍＬ以上、４２５ｎｇ／ｍＬ以上、４５０ｎｇ／ｍＬ以上、４７５ｎｇ／ｍＬ以上、または５００ｎｇ／ｍＬ以上のオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘを提供する。代替的に、または加えて、本錠剤は、患者への投与時に、１０００ｎｇ／ｍＬ以下のオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘ、例えば、患者への投与時に、９７５ｎｇ／ｍＬ以下、９５０ｎｇ／ｍＬ以下、９２５ｎｇ／ｍＬ以下、９００ｎｇ／ｍＬ以下、８７５ｎｇ／ｍＬ以下、８５０ｎｇ／ｍＬ以下、８２５ｎｇ／ｍＬ以下、８００ｎｇ／ｍＬ以下、７７５ｎｇ／ｍＬ以下、７５０ｎｇ／ｍＬ以下、７２５ｎｇ／ｍＬ以下、７００ｎｇ／ｍＬ以下、６７５ｎｇ／ｍＬ以下、６５０ｎｇ／ｍＬ以下、６２５ｎｇ／ｍＬ以下、６００ｎｇ／ｍＬ以下、５７５ｎｇ／ｍＬ以下、５５０ｎｇ／ｍＬ以下、または５２５ｎｇ／ｍＬ以下のオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘを提供する。

このように、本錠剤は、上述のいずれか２点の端点を限度とした、患者に対するオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘを提供し得る。例えば、本錠剤は、患者への投与時に、１００～１０００ｎｇ／ｍＬ、１２５～９７５ｎｇ／ｍＬ、１５０～９５０ｎｇ／ｍＬ、１７５～９２５ｎｇ／ｍＬ、２００～９００ｎｇ／ｍＬ、２２５～８７５ｎｇ／ｍＬ、２５０～８５０ｎｇ／ｍＬ、２７５～８２５ｎｇ／ｍＬ、３００～８００ｎｇ／ｍＬ、３２５～７７５ｎｇ／ｍＬ、３５０～７５０ｎｇ／ｍＬ、３７５～７２５ｎｇ／ｍＬ、４００～７００ｎｇ／ｍＬ、４２５～６７５ｎｇ／ｍＬ、４５０～６５０ｎｇ／ｍＬ、４７５～６２５ｎｇ／ｍＬ、５００～６００ｎｇ／ｍＬ、または５２５～５７５ｎｇ／ｍＬのオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘを提供し得る。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、患者への投与時に、１００～１０００ｎｇ／ｍＬまたは３００～１０００ｎｇ／ｍＬのオメカムチブメカルビルのＣ_ｍａｘを提供する。

オメカムチブメカルビル
オメカムチブメカルビル（ＡＭＧ ４２３、ＣＫ－１８２７４５２）は、以下の構造：

を有する。
（例えば、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／１５２２３６Ａ１、段落［０００５］を参照のこと）

開示される製剤に使用されるオメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル遊離塩基、またはその薬学的に許容される塩もしくはその薬学的に許容される塩の水和物として存在し得る。

「薬学的に許容される塩」としては、（１）酸付加塩、（ａ）塩酸塩（すなわち、ハイドロクロライド）、リン酸塩、二リン酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、スルフィン酸塩、硝酸塩、及び同種の塩などの、無機酸を伴い形成される塩；または（ｂ）リンゴ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、及びアルカン酸塩（例えば、酢酸塩、ｎが０～４であるＨＯＯＣ－－（ＣＨ_２）_ｎ－－ＣＯＯＨ）ならびに同種の塩などの、有機酸を伴い形成される塩、及び（２）オメカムチブメカルビルの酸性プロトンが、薬学的に許容されるカチオン（ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、リチウム、及びアンモニウムが挙げられるが、これらに限定されない）により置換された場合に形成される塩が挙げられるが、これらに限定されない。当業者であれば、非毒性の薬学的に許容される付加塩を調製するために用いられ得る、種々の合成方法を認めるであろう。

場合によっては、錠剤はオメカムチブメカルビルを含む。一実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩を含む。さらなる実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物を含む。さらに別の実施形態では、本錠剤は、国際特許出願公開番号ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に開示されているようなオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物形態Ａを含む。

形態Ａは、ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に記載されているように得られる、Ｃｕ Ｋα照射で６．６、１４．９、２０．１、２１．４、及び２６．８±０．２°２θにピークを有する粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）パターンによって特徴付けることができる。所望により、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα照射で８．４、２４．２、２６．０、３３．３±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴付けることができる。所望により、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα照射で６．２、９．７、１３．２、１４．３、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．７、２１．８、２２．８、２３．６、２５．１、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５、及び３９．７±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、いっそうさらに特徴付けることができる。種々の場合において、形態Ａは、Ｃｕ Ｋα照射で６．２、６．６、８．４、９．７、１３．２、１４．３、１４．９、１５．４、１６．３、１６．９、１８．９、１９．５、２０．１、２０．７、２１．４、２１．８、２２．８、２３．６、２４．３、２５．１、２６．０、２６．８、２７．３、２７．７、２８．４、２９．４、３０．２、３１．２、３１．５、３１．９、３３．３、３３．９、３４．５、３４．９、３６．１、３６．８、３７．７、３８．５、及び３９．７±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ａは、図１３に示されているようなＸ線粉末回折パターンに実質的によって特徴付けることができ、ここで「実質的に」よるとは、報告されたピークが±０．２°で変動し得ることを意味する。ＸＲＰＤの分野では、スペクトルの相対的なピークの高さが、サンプル調製及び装置の形状などの多くの要因に依存する一方で、ピーク位置は、比較的に実験上の細部に影響されないことが周知である。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩形態Ｂを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩形態Ｃを含む。オメカムチブメカルビル形態Ｂ及び形態Ｃの多形は、準安定性無水二塩酸塩形態であり、ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１で記されているように、種々の条件及び温度下で形成され得る。

ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に記載されているように、形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα照射で６．８、８．８、１４．７、１７．７、及び２２．３±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。所望により、形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα照射で９．６、１３．５、１９．２、２６．２±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴付けることができる。形態Ｂは、Ｃｕ Ｋα照射で６．２、６．８、８．８、９．６、１３．５、１４．４、１４．７、１５．４、１６．３、１７．０、１７．７、１８．３、１９．２、１９．９、２０．５、２０．８、２１．８、２２．３、２２．７、２３．０、２４．８、２５．１、２５．５、２６．２、２６．４、２６．８、２７．５、２８．５、３０．２、３０．６、３１．１、３１．５、３２．１、３２．７、３４．１、３４．４、３５．５、３５．９、３８．１、３８．９±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｂは、ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に示されているようなＸＲＰＤパターンに実質的によって特徴付けることができ、ここで「実質的に」よるとは、報告されたピークが±０．２°で変動し得ることを意味する。

ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に記載されているように、形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα照射で６．７、１４．８、１７．４、２０．６、及び２６．２±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。所望により、形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα照射で８．７、２２．０、２７．１、及び２７．７±０．２°２θに追加のピークを有するＸＲＰＤパターンによって、さらに特徴付けることができる。形態Ｃは、Ｃｕ Ｋα照射で６．２、６．７、８．７、９．６、１３．５、１４．５、１４．８、１５．４、１６．４、１７．１、１７．４、１８．４、１９．３、１９．５、１９．９、２０．６、２０．８、２１．８、２２．０、２２．５、２２．８、２４．３、２４．７、２５．１、２５．６、２６．２、２６．５、２７．１、２７．３、２７．７、２８．５、３０．０、３０．５、３１．０、３１．５、３２．２、３２．８、３４．１、３５．２、３６．０、３６．９、及び３８．８±０．２°２θにピークを有するＸＲＰＤパターンによって特徴付けることができる。いくつかの実施形態において、形態Ｃは、ＷＯ２０１４／１５２２７０Ａ１に示されているようなＸＲＰＤパターンに実質的によって特徴付けることができ、ここで「実質的に」よるとは、報告されたピークが±０．２°で変動し得ることを意味する。

本錠剤は、任意の好適な量のオメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む。本錠剤が含むオメカムチブメカルビルが過少である場合、患者への丸剤の負荷量が過度に増加する。対照的に、本錠剤が含むオメカムチブメカルビルが過多である場合、本錠剤は好ましくない特性（例えば、患者における投与時の好ましくないＣ_ｍａｘ、及び／または商業規模での製造不能性）を示す可能性がある。

オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物の量に関する本明細書の記述は、活性成分の塩または水和物形態に関係することが理解されるであろう。本明細書に記載されるオメカムチブメカルビルの量は、オメカムチブメカルビル遊離塩基の量（または当量）を指す。例えば、錠剤が１ｍｇのオメカムチブメカルビルを有すると指し示される場合、当該錠剤は、１ｍｇのオメカムチブメカルビル（分子量（ＭＷ）４０１．４３ｇ／ｍｏｌ）を供給する、１．２２ｍｇのオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物（ＭＷ４９２．３７ｇ／ｍｏｌ）を含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を、本錠剤の総重量に基づいて、０．１ｗｔ％以上の量で、例えば、本錠剤中に存在するオメカムチブメカルビルのいずれかの形態（例えば、塩、塩水和物、または遊離塩基）におけるオメカムチブメカルビルを、０．５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、５ｗｔ％以上、６ｗｔ％以上、７ｗｔ％以上、８ｗｔ％以上、９ｗｔ％以上、１０ｗｔ％以上、１１ｗｔ％以上、１２ｗｔ％以上、１３ｗｔ％以上、１４ｗｔ％以上、１５ｗｔ％以上、１６ｗｔ％以上、１７ｗｔ％以上、１８ｗｔ％以上、１９ｗｔ％以上、２０ｗｔ％以上、２１ｗｔ％以上、２２ｗｔ％以上、２３ｗｔ％以上、２４ｗｔ％以上、２５ｗｔ％以上、２６ｗｔ％以上、２７ｗｔ％以上、２８ｗｔ％以上、２９ｗｔ％以上、３０ｗｔ％以上、３１ｗｔ％以上、３２ｗｔ％以上、３３ｗｔ％以上、３４ｗｔ％以上、３５ｗｔ％以上、３６ｗｔ％以上、３７ｗｔ％以上、３８ｗｔ％以上、３９ｗｔ％以上、または４０ｗｔ％以上の量で含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を、本錠剤の総重量に基づいて、８０ｗｔ％以下の量で、例えば、本錠剤中に存在するオメカムチブメカルビルのいずれかの形態（例えば、塩、塩水和物、または遊離塩基）におけるオメカムチブメカルビルを、７９ｗｔ％以下、７８ｗｔ％以下、７７ｗｔ％以下、７６ｗｔ％以下、７５ｗｔ％以下、７４ｗｔ％以下、７３ｗｔ％以下、７２ｗｔ％以下、７１ｗｔ％以下、７０ｗｔ％以下、６９ｗｔ％以下、６８ｗｔ％以下、６７ｗｔ％以下、６６ｗｔ％以下、６５ｗｔ％以下、６４ｗｔ％以下、６３ｗｔ％以下、６２ｗｔ％以下、６１ｗｔ％以下、６０ｗｔ％以下、５９ｗｔ％以下、５８ｗｔ％以下、５７ｗｔ％以下、５６ｗｔ％以下、５５ｗｔ％以下、５４ｗｔ％以下、５３ｗｔ％以下、５２ｗｔ％以下、５１ｗｔ％以下、５０ｗｔ％以下、４９ｗｔ％以下、４８ｗｔ％以下、４７ｗｔ％以下、４６ｗｔ％以下、４５ｗｔ％以下、４４ｗｔ％以下、４３ｗｔ％以下、４２ｗｔ％以下、または４１ｗｔ％以下の量で含む。

このように、本錠剤は、上述のいずれか２点の端点を限度とした量で、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を含む。例えば、本錠剤は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を、本錠剤の総重量に基づいて、０．１～８０ｗｔ％の量で、例えば、本錠剤中に存在するオメカムチブメカルビルのいずれかの形態（例えば、塩、塩水和物、または遊離塩基）におけるオメカムチブメカルビルを、０．５～７９ｗｔ％、１～７８ｗｔ％、２～７７ｗｔ％、３～７６ｗｔ％、４～７５ｗｔ％、５～７４ｗｔ％、６～７３ｗｔ％、７～７２ｗｔ％、８～７１ｗｔ％、９～７０ｗｔ％、１０～６９ｗｔ％、１１～６８ｗｔ％、１２～６７ｗｔ％、１３～６６ｗｔ％、１４～６５ｗｔ％、１５～６４ｗｔ％、１６～６３ｗｔ％、１７～６２ｗｔ％、１８～６１ｗｔ％、１９～６０ｗｔ％、２０～５９ｗｔ％、２１～５８ｗｔ％、２２～５７ｗｔ％、２３～５６ｗｔ％、２４～５５ｗｔ％、２５～５４ｗｔ％、２６～５３ｗｔ％、２７～５２ｗｔ％、２８～５１ｗｔ％、２９～５０ｗｔ％、３０～４９ｗｔ％、３１～４８ｗｔ％、３２～４７ｗｔ％、３３～４６ｗｔ％、３４～４５ｗｔ％、３５～４４ｗｔ％、３６～４３ｗｔ％、３７～４２ｗｔ％、３８～４１ｗｔ％、または３９～４０ｗｔ％の量で含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を、本錠剤の総重量に基づいて、５～１０ｗｔ％の量で、例えば、５．５ｗｔ％、６ｗｔ％、６．５ｗｔ％、７ｗｔ％、７．５ｗｔ％、８ｗｔ％、８．５ｗｔ％、９ｗｔ％、または９．５ｗｔ％の量で含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物を、コアの総重量に基づいて、８ｗｔ％の量で（オメカムチブメカルビル遊離塩基として）含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物として存在し得る、１～３ｍｇのオメカムチブメカルビル（遊離塩基）を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物として存在し得る、１ｍｇのオメカムチブメカルビル（遊離塩基）を含む。

錠剤コア
本明細書に開示される錠剤は、コーティングフィルムでコーティングされたコアを含む。コアは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物（上述した通り）、賦形剤、結合剤、流動化剤、及び滑沢剤を含む。

本明細書に記載されるように、特に規定しない限り、本明細書に開示される錠剤の特定成分の重量パーセントは、当該錠剤の総重量（すなわち、錠剤全体）に基づく。場合によっては、本錠剤の一部（例えば、コアまたはコーティングフィルム）の総重量に基づいて、成分の量または濃度を論じることがより便宜的である。

本錠剤は１種以上の賦形剤を含む。場合によっては、本錠剤は１種の賦形剤を含む。場合によっては、本錠剤は、２種以上の賦形剤（例えば、２種、３種、または４種の賦形剤）を含む。本錠剤は、任意の好適な量の賦形剤を含む。本錠剤が含む賦形剤が過少である場合、本錠剤は好ましくない特性（例えば、商業規模での製造不能性）を示す可能性がある。対照的に、本錠剤が含む賦形剤が過多である場合、本錠剤は好ましくない特性（例えば、患者への丸剤負荷量の増加）を示す可能性がある。

本明細書で使用される場合、用語「賦形剤」は、所望の重量を実現するために、医薬製剤の成分に添加して、製剤化（例えば錠剤化）される原料のバルク重量を増加させることができる物質を指す。賦形剤としては、デンプン、ラクトース、セルロース誘導体、糖アルコールなどが挙げられるが、これらに限定されない。各種グレードのデンプンとしては、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、コメデンプン、コムギデンプン、アルファ化デンプン（Ｓｉｇｎｅｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎからＰＣＳ ＰＣ１０として市販されている）、及びＣｏｌｏｒｃｏｎのＳｔａｒｃｈ １５００、Ｓｔａｒｃｈ １５００ ＬＭグレード（低含水率グレード）、完全アルファ化デンプン（Ｅｓｓｅｘ Ｇｒａｉｎ ＰｒｏｄｕｃｔｓからＮａｔｉｏｎａｌ ７８－１５５１として市販されている）などが挙げられるが、これらに限定されない。各種グレードのラクトースとしては、ラクトース一水和物、ラクトースＤＴ（直接打錠）、ラクトース無水物、Ｆｌｏｗｌａｃ（商標）（Ｍｅｇｇｌｅ製品から入手可）、Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（商標）（ＤＭＶから入手可）などが挙げられるが、これらに限定されない。使用することができる各種セルロース誘導体としては、微結晶性セルロースなどの結晶セルロース、及び粉末セルロースが挙げられる。使用することができる各種糖アルコールとしては、マンニトール（Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ（商標）ＳＤ ２００など）、ソルビトール、及びキシリトールが挙げられる。

場合によっては、賦形剤は、５０μｍの粒径及び３～５％の含水率を有する微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）、もしくは１００μｍの粒径及び３～５％の含水率を有する微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０２）、もしくは１８０μｍの粒径及び２～５％の含水率を有する微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ２００）、またはラクトース一水和物、もしくは結晶性３２５メッシュ微粉ラクトース一水和物（例えば、Ｕｎｉｓｗｅｅｔ Ｌ－３１３もしくはＰｈａｒｍａｔｏｓｅ １１０Ｍ）、もしくは結晶性２００メッシュ微粉ラクトース一水和物（例えば、Ｕｎｉｓｗｅｅｔ Ｌ－３１２）、もしくは６０～１２０μｍの粒径を有する結晶性及び非晶質ラクトース一水和物の噴霧乾燥混合物（例えば、Ｆａｓｔ Ｆｌｏ ３１６）、またはそれらの組合せを含む。

本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２０ｗｔ％以上の賦形剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、２１ｗｔ％以上、２２ｗｔ％以上、２３ｗｔ％以上、２４ｗｔ％以上、２５ｗｔ％以上、２６ｗｔ％以上、２７ｗｔ％以上、２８ｗｔ％以上、２９ｗｔ％以上、３０ｗｔ％以上、３１ｗｔ％以上、３２ｗｔ％以上、３３ｗｔ％以上、３４ｗｔ％以上、３５ｗｔ％以上、３６ｗｔ％以上、３７ｗｔ％以上、３８ｗｔ％以上、３９ｗｔ％以上、４０ｗｔ％以上、４１ｗｔ％以上、４２ｗｔ％以上、４３ｗｔ％以上、４４ｗｔ％以上、４５ｗｔ％以上、４６ｗｔ％以上、４７ｗｔ％以上、４８ｗｔ％以上、４９ｗｔ％以上、または５０ｗｔ％以上の賦形剤を含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、９０ｗｔ％以下の賦形剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、８９ｗｔ％以下、８８ｗｔ％以下、８７ｗｔ％以下、８６ｗｔ％以下、８５ｗｔ％以下、８４ｗｔ％以下、８３ｗｔ％以下、８２ｗｔ％以下、８１ｗｔ％以下、８０ｗｔ％以下、７９ｗｔ％以下、７８ｗｔ％以下、７７ｗｔ％以下、７６ｗｔ％以下、７５ｗｔ％以下、７４ｗｔ％以下、７３ｗｔ％以下、７２ｗｔ％以下、７１ｗｔ％以下、７０ｗｔ％以下、６９ｗｔ％以下、６８ｗｔ％以下、６７ｗｔ％以下、６６ｗｔ％以下、６５ｗｔ％以下、６４ｗｔ％以下、６３ｗｔ％以下、６２ｗｔ％以下、６１ｗｔ％以下、６０ｗｔ％以下、５９ｗｔ％以下、５８ｗｔ％以下、５７ｗｔ％以下、５６ｗｔ％以下、５５ｗｔ％以下、５４ｗｔ％以下、５３ｗｔ％以下、５２ｗｔ％以下、または５１ｗｔ％以下の賦形剤を含む。

このように、本錠剤は、上述のいずれか２点の端点を限度とした量で賦形剤を含む。例えば、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２０～９０ｗｔ％の賦形剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、２１～８９ｗｔ％、２２～８８ｗｔ％、２３～８７ｗｔ％、２４～８６ｗｔ％、２５～８５ｗｔ％、２６～８４ｗｔ％、２７～８３ｗｔ％、２８～８２ｗｔ％、２９～８１ｗｔ％、３０～８０ｗｔ％、３１～７９ｗｔ％、３２～７８ｗｔ％、３３～７７ｗｔ％、３４～７６ｗｔ％、３５～７５ｗｔ％、３６～７４ｗｔ％、３７～７３ｗｔ％、３８～７２ｗｔ％、３９～７１ｗｔ％、４０～７０ｗｔ％、４１～６９ｗｔ％、４２～６８ｗｔ％、４３～６７ｗｔ％、４４～６６ｗｔ％、４５～６５ｗｔ％、４６～６４ｗｔ％、４７～６３ｗｔ％、４８～６２ｗｔ％、４９～６１ｗｔ％、５０～６０ｗｔ％、５１～５９ｗｔ％、５２～５８ｗｔ％、５３～５７ｗｔ％、または５４～５６ｗｔ％の賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、６０ｗｔ％～９０ｗｔ％、７７．９ｗｔ％、７４．５ｗｔ％、または６５．９ｗｔ％の賦形剤を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤のコアの総重量に基づいて、８５．６ｗｔ％の賦形剤を含む。

いくつかの実施形態では、賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、またはこれらの組合せを含む。２種以上の賦形剤（例えば、２種、３種、４種またはそれ以上の賦形剤）が、本明細書に開示される錠剤中に存在し得る。例えば、いくつかの実施形態では、賦形剤は、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含む。本錠剤が２種以上の賦形剤を含む実施形態では、存在する賦形剤の総量は、本明細書に記載される量内に収まると理解される。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、１０～４５ｗｔ％微結晶性セルロース及び１０～４５ｗｔ％ラクトース一水和物、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、１０～４０ｗｔ％微結晶性セルロース及び１０～４０ｗｔ％ラクトース一水和物、３０～４０ｗｔ％微結晶性セルロース及び３０～４０ｗｔ％ラクトース一水和物、３９ｗｔ％微結晶性セルロース及び３９ｗｔ％ラクトース一水和物、３８ｗｔ％微結晶性セルロース及び３８ｗｔ％ラクトース一水和物、３７ｗｔ％微結晶性セルロース及び３７ｗｔ％ラクトース一水和物、３６ｗｔ％微結晶性セルロース及び３６ｗｔ％ラクトース一水和物、３５ｗｔ％微結晶性セルロース及び３５ｗｔ％ラクトース一水和物、３４ｗｔ％微結晶性セルロース及び３４ｗｔ％ラクトース一水和物、または３３ｗｔ％微結晶性セルロース及び３３ｗｔ％ラクトース一水和物、３２ｗｔ％微結晶性セルロース及び３２ｗｔ％ラクトース一水和物、または３１ｗｔ％微結晶性セルロース及び３１ｗｔ％ラクトース一水和物を賦形剤として含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤のコアの総重量に基づいて、４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース及び４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は結合剤を含む。場合によっては、本錠剤は１種の結合剤を含む。場合によっては、本錠剤は、２種以上の結合剤（例えば、２種、３種、または４種の結合剤）を含む。本錠剤は、任意の好適な量の結合剤を含む。本錠剤が含む結合剤が過少である場合、本錠剤は、例えば、安定性に欠けることがある。対照的に、本錠剤が含む結合剤が過多である場合、本錠剤は好ましくない薬物動態学的特性（例えば、遅い放出速度）を示す可能性がある。

本明細書で使用される場合、用語「結合剤」は、医薬活性成分及び不活性成分を凝集性顆粒の状態で共に保持するために本錠剤で使用される物質を指す。好適な結合剤としては、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムＵＳＰ、ヒプロメロースＵＳＰ、ヒドロキシエチルセルロースＮＦ、及びヒドロキシプロピルセルロースＮＦが挙げられるが、これらに限定されない。加えて、他の結合剤としては、ポリビドン、ポリビニルピロリドン、ゼラチンＮＦ、天然ゴム（アカシア、トラガカント、グアー、及びペクチンなど）、デンプンペースト、アルファ化デンプンＮＦ、スクロースＮＦ、コーンシロップ、ポリエチレングリコール、及びアルギン酸ナトリウム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸カルシウム、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、ポリエチレングリコールが挙げられる。ある実施形態では、結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む。

いくつかの実施形態では、結合剤は、３００～６００ｍＰａ－ｓのブルックフィールド粘度（１０％）を有するヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）を含む。

各種実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．５ｗｔ％以上の結合剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、１ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、２．５ｗｔ％以上、３ｗｔ％以上、３．５ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、４．５ｗｔ％以上、５ｗｔ％以上、５．５ｗｔ％以上、６ｗｔ％以上、６．５ｗｔ％以上、７ｗｔ％以上、または７．５ｗｔ％以上の結合剤を含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、１５ｗｔ％以下の結合剤、例えば、１４．５ｗｔ％以下、１４ｗｔ％以下、１３．５ｗｔ％以下、１３ｗｔ％以下、１２．５ｗｔ％以下、１２ｗｔ％以下、１１．５ｗｔ％以下、１１ｗｔ％以下、１０．５ｗｔ％以下、１０ｗｔ％以下、９．５ｗｔ％以下、９ｗｔ％以下、８．５ｗｔ％以下、または８ｗｔ％以下の結合剤を含む。

このように、本錠剤は、上述のいずれかの端点を限度とした量で結合剤を含む。例えば、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．５～１５ｗｔ％の結合剤、例えば、１～１４．５ｗｔ％、１．５～１４ｗｔ％、２～１３．５ｗｔ％、２．５～１３ｗｔ％、３～１２．５ｗｔ％、３．５～１２ｗｔ％、４～１１．５ｗｔ％、４．５～１１ｗｔ％、５～１０．５ｗｔ％、５．５～１０ｗｔ％、６～９．５ｗｔ％、６．５～９ｗｔ％、７～８．５ｗｔ％、または７．５～８ｗｔ％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、１～８ｗｔ％の結合剤、例えば、２～５ｗｔ％、または２～４ｗｔ％の結合剤を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤の総重量に基づいて、２～５ｗｔ％の結合剤を含む。上述の実施形態のいずれにおいても、結合剤はＨＰＣであり得る。

結合剤が、例えば、ＨＰＣを含む実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、１～８ｗｔ％のＨＰＣ、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、１～５ｗｔ％のＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤のコアの総重量に基づいて、３ｗｔ％のＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２．７ｗｔ％のＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２．６ｗｔ％のＨＰＣを含む。各種実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２．３ｗｔ％のＨＰＣを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤のコアの総重量に基づいて、３ｗｔ％のＨＰＣを含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は流動化剤を含む。場合によっては、本錠剤は１種の流動化剤を含む。場合によっては、本錠剤は、２種以上の流動化剤（例えば、２種、３種、または４種の流動化剤）を含む。流動化剤は、組成物の流動性を向上させるために添加される、顆粒外成分である。本錠剤は、任意の好適な量の流動化剤を含む。組成物が含む流動化剤が過少である場合、本錠剤は流動性が不十分となり、本錠剤の製造時の加工が困難となり得る。対照的に、組成物が含む流動化剤が過多である場合、本錠剤のハンドリング特性は好ましくないものとなり、及び／または本錠剤の費用効率は低くなることがある。

本明細書で使用される場合、用語「流動化剤」は、粉末製剤配合物に添加して、その流動性を向上させる物質を指す。好適な流動化剤としては、例えば、シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、コロイド状無水シリカ（例えば、Ａｅｒｏｓｉｌ ２００）、三ケイ酸マグネシウム、粉末セルロース、デンプン、タルク、及びこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書に開示される錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．１ｗｔ％以上の流動化剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、０．７５ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．２５ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、１．７５ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、２．２５ｗｔ％以上、２．５ｗｔ％以上、２．７５ｗｔ％以上、または３ｗｔ％以上の流動化剤を含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５ｗｔ％以下の流動化剤、例えば、４．７５ｗｔ％以下、４．５ｗｔ％以下、４．２５ｗｔ％以下、４ｗｔ％以下、３．７５ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、または３．２５ｗｔ％以下の流動化剤を含む。

このように、本錠剤は、上述のいずれかの端点を限度とした量で流動化剤を含む。例えば、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．１～５ｗｔ％の流動化剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５～４．７５ｗｔ％、０．５～４．５ｗｔ％、０．７５～４．２５ｗｔ％、１～４ｗｔ％、１．２５～３．７５ｗｔ％、１．５～３．５ｗｔ％、１．７５～３．２５ｗｔ％、２～３ｗｔ％、または２．２５～２．７５ｗｔ％の流動化剤を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．１～５ｗｔ％の流動化剤、例えば、０．１～２ｗｔ％の流動化剤または０．２～１ｗｔ％の流動化剤を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤の総重量に基づいて、０．２～０．８ｗｔ％の流動化剤を含む。上述の実施形態のいずれにおいても、流動化剤はコロイド状二酸化ケイ素であり得る。

流動化剤が、例えば、コロイド状二酸化ケイ素を含む実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤のコアの総重量に基づいて、０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素を含む。

いくつかの実施形態では、本明細書に開示される錠剤は滑沢剤を含む。場合によっては、本錠剤は１種の滑沢剤を含む。場合によっては、本錠剤は、２種以上の滑沢剤（例えば、２種、３種、または４種の滑沢剤）を含む。滑沢剤は、組成物のハンドリングを向上させるために添加される、顆粒外成分である。本錠剤は、任意の好適な量の滑沢剤を含む。組成物が含む滑沢剤が過少である場合、本錠剤はハンドリング特性が不十分となり、本錠剤の製造時の加工が困難となる可能性がある。対照的に、組成物が含む滑沢剤が過多である場合、本錠剤は好ましくない特性を示し、及び／または本錠剤の費用効率は低くなることがある。

本明細書で使用される場合、用語「滑沢剤」は、単位剤形の製造に用いられる装置に対する固形製剤のスティッキングを低減するために、本発明の錠剤成分に添加することができる物質を指す。滑沢剤としては、ステアリン酸、水素添加植物油、水素添加大豆油及び水素添加大豆油＆硬化ヒマシ油、ステアリルアルコール、ロイシン、ステアリン酸マグネシウム、モノステアリン酸グリセリン、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、酸化エチレンポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ならびにｄｌ－ロイシン、ならびにこれらの混合物が挙げられる。場合によっては、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む。

本明細書に開示される錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．２ｗｔ％以上の滑沢剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５ｗｔ％以上、０．３ｗｔ％以上、０．４ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、０．６ｗｔ％以上、０．７ｗｔ％以上、０．８ｗｔ％以上、０．９ｗｔ％以上、または１ｗｔ％以上の滑沢剤を含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２ｗｔ％以下の滑沢剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、１．９ｗｔ％以下、１．８ｗｔ％以下、１．７ｗｔ％以下、１．６ｗｔ％以下、１．５ｗｔ％以下、１．４ｗｔ％以下、１．３ｗｔ％以下、１．２ｗｔ％以下、または１．１ｗｔ％以下の滑沢剤を含む。

このように、本明細書に開示される錠剤は、上述のいずれかの端点を限度とした量で滑沢剤を含む。例えば、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．２～２ｗｔ％の滑沢剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５～１．９ｗｔ％、０．３～１．８ｗｔ％、０．４～１．７ｗｔ％、０．５～１．６ｗｔ％、０．６～１．５ｗｔ％、０．７～１．４ｗｔ％、０．８～１．３ｗｔ％、０．９～１．２ｗｔ％、または１～１．１ｗｔ％の滑沢剤を含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤の総重量に基づいて、０．８～１．２ｗｔ％の滑沢剤（例えば、１ｗｔ％の滑沢剤）を含む。上述の実施形態のいずれにおいても、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムであり得る。

例えば、滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含むいくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。滑沢剤がステアリン酸マグネシウムを含む各種実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。各種実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、本錠剤のコアの総重量に基づいて、１．０ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含む。

各種実施形態では、本明細書に開示される錠剤は、ｐＨ調整剤を含有しないか、または実質的にｐＨ調整剤フリーである。ｐＨ調整剤の例としては、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、フマル酸、硫酸、酒石酸、乳酸、サリチル酸、アスパラギン酸、アミノサリチル酸、マロン酸、グルタミン酸、またはこれらの組合せが挙げられる。場合によっては、ｐＨ調整剤はフマル酸である。

出願人は、驚くべきことに、フマル酸を含有するコアでは、６．８緩衝液中において、オメカムチブメカルビルの放出が促進されないことを発見した。どの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、フマル酸は、中性ｐＨ６．８環境において、即放性小型錠剤コア内部に微小低ｐＨ環境を提供することによって、ｐＨ調整剤として作用すると考えられている。小型錠剤コア内部の低ｐＨにより、オメカムチブメカルビルが可溶化し、その結果として、中性ｐＨ６．８でのオメカムチブメカルビルの放出が促進される。しかしながら、本明細書の図６～８のデータで示されるように、フマル酸は６．８緩衝液中においてオメカムチブメカルビルの放出を促進しなかった。どの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、この効果は、フマル酸が溶出の初期に緩衝液イオンによって中和され、その結果、ｐＨ６．８緩衝液中において小型錠剤内部を低ＰＨにする機能が失われたことに起因し得ると考えられる。図６～８のデータは、驚くべきことに、フマル酸が中性ｐＨにおいてオメカムチブメカルビルの放出を促進しなかったことを示しており、したがって、フマル酸は即放性小型錠剤に必要な成分ではないことが示唆される。

いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、コアの総重量に基づいて、８～１１ｗｔ％のオメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；８３～８６ｗｔ％の賦形剤；２～５ｗｔ％の結合剤；０．２～０．８ｗｔ％の流動化剤；及び０．８～１．２ｗｔ％の滑沢剤を含む。

コーティングフィルム
本明細書に開示される錠剤は、コア上のコーティングフィルムを含む。コーティングフィルムは放出調節ポリマー（すなわち、放出制御剤）及び細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは可塑剤をさらに含む。いくつかの実施形態では、細孔形成剤は可塑剤としても作用する。

本明細書で使用される場合、用語「放出調節ポリマー」（本明細書では代替的に「放出制御剤」と呼ばれることもある）は、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物の錠剤からの放出を、制御して促進する物質を指す。場合によっては、コーティングフィルムは１種の放出調節ポリマーを含む。場合によっては、コーティングフィルムは、２種以上の放出調節ポリマー（例えば、２種、３種、または４種の放出調節ポリマー）を含む。放出調節ポリマーは、水和時に半透過性フィルムを形成し得る。放出調節ポリマーの例としては、酢酸セルロース（ＣＡ）、アクリル酸エチル及びメタクリル酸メチルのコポリマー（例えば、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．１（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＳ）；及びポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）１：２：０．２（Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ））、エチルセルロース、もしくはポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

各種実施形態では、コーティングフィルムの放出調節ポリマーは、エチルセルロース、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せを含む。いくつかの実施形態では、放出調節ポリマーは酢酸セルロースを含む。

本錠剤は、任意の好適な量の放出調節ポリマーを含む。本錠剤が含む放出調節ポリマーが過少である場合、本錠剤のオメカムチブメカルビルの放出速度が速くなり得る。対照的に、本錠剤が含む放出制御剤が過多である場合、本錠剤のオメカムチブメカルビルの放出速度が遅くなりすぎることがある。

放出調節ポリマーが、例えば、酢酸セルロースを含む実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量の３ｗｔ％以上の酢酸セルロース、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、４ｗｔ％以上、５ｗｔ％以上、６ｗｔ％以上、７ｗｔ％以上、８ｗｔ％以上、９ｗｔ％以上、１０ｗｔ％以上、１１ｗｔ％以上、または１２ｗｔ％以上の酢酸セルロースを含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量の２０ｗｔ％以下の酢酸セルロース、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、１９ｗｔ％以下、１８ｗｔ％以下、１７ｗｔ％以下、１６ｗｔ％以下、１５ｗｔ％以下、１４ｗｔ％以下、または１３ｗｔ％以下の酢酸セルロースを含む。

このように、本錠剤は、上述の端点を限度とした任意の量で酢酸セルロースを含む。例えば、本錠剤は、本錠剤の総重量の３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、４～１９ｗｔ％、５～１８ｗｔ％、６～１７ｗｔ％、７～１６ｗｔ％、８～１５ｗｔ％、９～１４ｗｔ％、１０～１３ｗｔ％、または１１～１２ｗｔ％の酢酸セルロースを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５．４ｗｔ％の酢酸セルロースを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、７．８ｗｔ％の酢酸セルロースを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、１３．８ｗｔ％の酢酸セルロースを含む。

いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、４０ｗｔ％以上の放出調節ポリマー、例えば、コーティングフィルムの総重量に基づいて、４１ｗｔ％以上、４２ｗｔ％以上、４３ｗｔ％以上、４４ｗｔ％以上、４５ｗｔ％以上、４６ｗｔ％以上、４７ｗｔ％以上、４８ｗｔ％以上、４９ｗｔ％以上、５０ｗｔ％以上、５１ｗｔ％以上、５２ｗｔ％以上、５３ｗｔ％以上、５４ｗｔ％以上、５５ｗｔ％以上、５６ｗｔ％以上、５７ｗｔ％以上、５８ｗｔ％以上、５９ｗｔ％以上、６０ｗｔ％以上、６１ｗｔ％以上、６２ｗｔ％以上、６３ｗｔ％以上、６４ｗｔ％以上、または６５ｗｔ％以上の放出調節ポリマーを含む。代替的に、または加えて、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量の９０ｗｔ％以下の放出調節ポリマー、例えば、コーティングフィルムの総重量に基づいて、８９ｗｔ％以下、８８ｗｔ％以下、８７ｗｔ％以下、８６ｗｔ％以下、８５ｗｔ％以下、８４ｗｔ％以下、８３ｗｔ％以下、８２ｗｔ％以下、８１ｗｔ％以下、８０ｗｔ％以下、７９ｗｔ％以下、７８ｗｔ％以下、７７ｗｔ％以下、７６ｗｔ％以下、７５ｗｔ％以下、７４ｗｔ％以下、７３ｗｔ％以下、７２ｗｔ％以下、７１ｗｔ％以下、７０ｗｔ％以下、６９ｗｔ％以下、６８ｗｔ％以下、６７ｗｔ％以下、または６６ｗｔ％以下の放出調節ポリマーを含む。

このように、コーティングフィルムは、上述の２点の端点を限度とした任意の量で放出調節ポリマーの量を含む。例えば、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、４０～９０ｗｔ％の放出調節ポリマー、例えば、コーティングフィルムの総重量に基づいて、４１～８９ｗｔ％、４２～８８ｗｔ％、４３～８７ｗｔ％、４４～８６ｗｔ％、４５～８５ｗｔ％、４６～８４ｗｔ％、４７～８３ｗｔ％、４８～８２ｗｔ％、４９～８１ｗｔ％、５０～８０ｗｔ％、５１～７９ｗｔ％、５２～７８ｗｔ％、５３～７７ｗｔ％、５４～７６ｗｔ％、５５～７５ｗｔ％、５６～７４ｗｔ％、５７～７３ｗｔ％、５８～７２ｗｔ％、５９～７１ｗｔ％、６０～７０ｗｔ％、６１～６９ｗｔ％、６２～６８ｗｔ％、６３～６７ｗｔ％、または６４～６６ｗｔ％の放出調節ポリマーを含む。

いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、４０～９０ｗｔ％の放出調節ポリマー、５０～８０ｗｔ％、６０～７０ｗｔ％、または５５～６５ｗｔ％の放出調節ポリマーを含む。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の放出調節ポリマーを含む。

本明細書で使用される場合、用語「細孔形成剤」は、水不溶性フィルムの多孔度を高め、薬物の拡散を促進する物質を指す。水または体液に曝されると、細孔形成剤は溶解し、水不溶性フィルム壁に薬物放出チャネルが形成される。場合によっては、コーティングフィルムは１種の細孔形成剤を含む。場合によっては、コーティングフィルムは、２種以上の細孔形成剤（例えば、２種、３種、または４種の細孔形成剤）を含む。コーティングフィルムの好適な細孔形成剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。好適な細孔形成剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ３３５０）、ソルビトール、２８～３０％のメトキシ含量及び７～１２％のヒドロキシプロピル含量を有し、２０℃、水中２％における粘度が４～６ｃＰのヒプロメロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５）、２８～３０％のメトキシ含量及び７～１２％のヒドロキシプロピル含量を有し、２０℃、水中２％における粘度が５～７ｃＰのヒプロメロース（例えば、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ６）、もしくは２０％溶液として４５ｋＤａの分子量、２０９℃の融点及び１１５ｍＰａ－ｓの粘度を有するポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ ＩＲ）、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。

いくつかの実施形態では、細孔形成剤はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含む。例示的なポリエチレングリコールは、３３５０ｇ／ｍｏｌの分子量（ＭＷ）及び５６℃の融点を有するＰＥＧ ３３５０（ＣＡＳ番号２５３２２－６８－３）である。

本明細書で使用される場合、用語「可塑剤」は、可塑性を低下させるか、またはポリマー鎖をより柔軟にさせるためにポリマー鎖間の引力を低下させて、ポリマーフィルムの割れ形成または剥離を防ぐ物質を指す。場合によっては、コーティングフィルムは１種の可塑剤を含む。場合によっては、コーティングフィルムは、２種以上の可塑剤（例えば、２種、３種、または４種の可塑剤）を含む。好適な可塑剤としては、例えば、ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ ３３５０）、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、もしくはトリアセチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、細孔形成剤が可塑剤特性を示すこともあり得、ある成分は細孔形成剤と可塑剤の両方であり得る。好適な可塑剤としては、ＰＥＧ、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、またはこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。場合によっては、可塑剤はＰＥＧを含む。

いくつかの実施形態では、細孔形成剤は可塑剤でもある。場合によっては、可塑剤でもある細孔形成剤は、ＰＥＧ、例えば、ＰＥＧ ３３５０を含む。

本錠剤は、任意の好適な量の細孔形成剤を含む。本錠剤が含む細孔形成剤が過少である場合、本錠剤のオメカムチブメカルビルの放出速度が遅くなりすぎることがある。対照的に、本錠剤が含む細孔形成剤が過多である場合、本錠剤のオメカムチブメカルビルの放出速度が速くなりすぎることがある。

本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２ｗｔ％以上の細孔形成剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、３ｗｔ％以上、４ｗｔ％以上、５ｗｔ％以上、６ｗｔ％以上、７ｗｔ％以上、８ｗｔ％以上、９ｗｔ％以上、１０ｗｔ％以上、１１ｗｔ％以上、１２ｗｔ％以上、１３ｗｔ％以上、１４ｗｔ％以上、１５ｗｔ％以上、１６ｗｔ％以上、１７ｗｔ％以上、１８ｗｔ％以上、１９ｗｔ％以上、２０ｗｔ％以上、２１ｗｔ％以上、２２ｗｔ％以上、２３ｗｔ％以上、２４ｗｔ％以上、２５ｗｔ％以上、２６ｗｔ％以上、２７ｗｔ％以上、または２８ｗｔ％以上の細孔形成剤を含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５０ｗｔ％以下の細孔形成剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、４９ｗｔ％以下、４８ｗｔ％以下、４７ｗｔ％以下、４６ｗｔ％以下、４５ｗｔ％以下、４４ｗｔ％以下、４３ｗｔ％以下、４２ｗｔ％以下、４１ｗｔ％以下、４０ｗｔ％以下、３９ｗｔ％以下、３８ｗｔ％以下、３７ｗｔ％以下、３６ｗｔ％以下、３５ｗｔ％以下、３４ｗｔ％以下、３３ｗｔ％以下、３２ｗｔ％以下、３１ｗｔ％以下、３０ｗｔ％以下、または２９ｗｔ％以下の細孔形成剤を含む。

このように、本錠剤は、上述のいずれか２点の端点を限度とした量で細孔形成剤を含む。例えば、コーティングフィルムは、本錠剤の総重量に基づいて、２～５０ｗｔ％の細孔形成剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、３～４９ｗｔ％、４～４８ｗｔ％、５～４７ｗｔ％、６～４６ｗｔ％、７～４５ｗｔ％、８～４４ｗｔ％、９～４３ｗｔ％、１０～４２ｗｔ％、１１～４１ｗｔ％、１２～４０ｗｔ％、１３～３９ｗｔ％、１４～３８ｗｔ％、１５～３７ｗｔ％、１６～３６ｗｔ％、１７～３５ｗｔ％、１８～３４ｗｔ％、１９～３３ｗｔ％、２０～３２ｗｔ％、２１～３１ｗｔ％、２２～３０ｗｔ％、２３～２９ｗｔ％、２４～２８ｗｔ％、または２５～２７ｗｔ％の細孔形成剤を含む。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、本錠剤の総重量に基づいて、２～５０ｗｔ％の細孔形成剤、または２０～４０ｗｔ％の細孔形成剤を含む。

細孔形成剤が、例えば、ＰＥＧを含む実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、２～１５ｗｔ％のＰＥＧ、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４ｗｔ％のＰＥＧを含む。いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、３．６ｗｔ％のＰＥＧを含む。各種実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５．２ｗｔ％のＰＥＧを含む。さらなる各種実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、９．２ｗｔ％のＰＥＧを含む。

本錠剤は、任意の好適な量の可塑剤を含む。本錠剤が含む可塑剤が過少である場合、コーティングフィルムはもろくなり、割れやすくなり得る。対照的に、本錠剤が含む可塑剤が過多である場合、コーティングフィルムの粘着性は高いレベルを示し、コーティング加工が不十分になることがある。

本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５ｗｔ％以上の可塑剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、０．３ｗｔ％以上、０．４ｗｔ％以上、０．５ｗｔ％以上、０．６ｗｔ％以上、０．７ｗｔ％以上、０．８ｗｔ％以上、０．９ｗｔ％以上、１ｗｔ％以上、１．１ｗｔ％以上、１．２ｗｔ％以上、１．３ｗｔ％以上、１．４ｗｔ％以上、１．５ｗｔ％以上、１．６ｗｔ％以上、１．７ｗｔ％以上、１．８ｗｔ％以上、１．９ｗｔ％以上、２ｗｔ％以上、２．１ｗｔ％以上、２．２ｗｔ％以上、２．３ｗｔ％以上、２．４ｗｔ％以上、または２．５ｗｔ％以上の可塑剤を含む。代替的に、または加えて、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５ｗｔ％以下の可塑剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、４．９ｗｔ％以下、４．８ｗｔ％以下、４．７ｗｔ％以下、４．６ｗｔ％以下、４．５ｗｔ％以下、４．４ｗｔ％以下、４．３ｗｔ％以下、４．２ｗｔ％以下、４．１ｗｔ％以下、４．０ｗｔ％以下、３．９ｗｔ％以下、３．８ｗｔ％以下、３．７ｗｔ％以下、３．６ｗｔ％以下、３．５ｗｔ％以下、３．４ｗｔ％以下、３．３ｗｔ％以下、３．２ｗｔ％以下、３．１ｗｔ％以下、３ｗｔ％以下、２．９ｗｔ％以下、２．８ｗｔ％以下、２．７ｗｔ％以下、または２．６ｗｔ％以下の可塑剤を含む。

このように、本錠剤は、上述のいずれか２点の端点を限度とした量で可塑剤を含む。例えば、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５～５．０ｗｔ％の可塑剤、例えば、本錠剤の総重量に基づいて、０．３～４．９ｗｔ％、０．４～４．８ｗｔ％、０．５～４．７ｗｔ％、０．６～４．６ｗｔ％、０．７～４．５ｗｔ％、０．８～４．４ｗｔ％、０．９～４．３ｗｔ％、１．０～４．２ｗｔ％、１．１～４．１ｗｔ％、１．２～４．０ｗｔ％、１．３～３．９ｗｔ％、１．４～３．８ｗｔ％、１．５～３．７ｗｔ％、１．６～３．６ｗｔ％、１．７～３．５ｗｔ％、１．８～３．４ｗｔ％、１．９～３．２ｗｔ％、２．０～３．１ｗｔ％、２．１～３．０ｗｔ％、２．２～２．９ｗｔ％、２．３～２．８ｗｔ％、２．４～２．７ｗｔ％、または２．５～２．６ｗｔ％の可塑剤を含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、０．２５～５．０ｗｔ％の可塑剤を含む。

コーティングフィルム、ならびにコーティングフィルムの各成分は、望ましいオメカムチブメカルビル放出特性を提供する量で存在する。したがって、コーティングフィルム、ならびにコーティングフィルム成分の量は、オメカムチブメカルビルの放出を調節するように調整され得る。

いくつかの実施形態では、本錠剤のコーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、５０～９０ｗｔ％の放出調節ポリマーならびに１０～５０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）、例えば、コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の放出調節ポリマーならびに４０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）を含む。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の放出調節ポリマーならびに４０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）を含む。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、本錠剤の総重量の９ｗｔ％で構成される。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、本錠剤の総重量の１３ｗｔ％で構成される。いくつかの実施形態では、コーティングフィルムは、本錠剤の総重量の２３ｗｔ％で構成される。コーティングは、任意の好適なコーティング方法を用いてコアに適用することができる。非限定的なコーティング方法としては、例えば、パン式コーティング法及び流動層コーティング法が挙げられる。

場合によっては、コーティングは、コーティング組成物を用いて適用される。コーティング組成物は、コーティング溶媒、放出調節ポリマー、細孔形成剤、及び可塑剤（存在する場合）を含む。コーティング組成物を調製するために、任意の好適なコーティング溶媒（複数可）が使用され得る。好適なコーティング溶媒としては、水、アセトン、及びこれらの任意の組合せが挙げられるが、これらに限定されない。コーティング組成物は、５～１０ｗｔ％の固形分及び９０～９５ｗｔ％の溶媒を有し得る。

いくつかの実施形態では、コーティング溶媒は、アセトン及び水（例えば、重量比９：１）で構成される。

錠剤
いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５～４０ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；１０～４５ｗｔ％の微結晶性セルロース；１０～４５ｗｔ％のラクトース一水和物；１～８ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．１～２ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；０．２５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース；及び２～１５ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、５～１０ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；３０～４５ｗｔ％の微結晶性セルロース；３０～４５ｗｔ％のラクトース一水和物；１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．１～２ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；０．５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース；及び２～１５ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、９ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；３８．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；３８．９ｗｔ％のラクトース一水和物；２．７ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；５．４ｗｔ％の酢酸セルロース；及び３．６ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、８．５ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；３７．３ｗｔ％の微結晶性セルロース；３７．３ｗｔ％のラクトース一水和物；２．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；０．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；７．８ｗｔ％の酢酸セルロース；及び５．２ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤は、本錠剤の総重量に基づいて、７．５ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；３３ｗｔ％の微結晶性セルロース；３３ｗｔ％のラクトース一水和物；２．３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；０．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；１３．８ｗｔ％の酢酸セルロース；及び９．２ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、コアの総重量に基づいて、９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含み、コーティングフィルムのコーティングによって、錠剤の重量がコア総重量に基づいて１０％増加し、ここで、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、コアの総重量に基づいて、９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含み、コーティングフィルムのコーティングによって、錠剤の重量がコア総重量に基づいて１５％増加し、ここで、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

いくつかの実施形態では、本錠剤のコアは、コアの総重量に基づいて、９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウムを含み、コーティングフィルムのコーティングによって、錠剤の重量がコア総重量に基づいて３０％増加し、ここで、コーティングフィルムは、コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールを含む。

各種実施形態では、本錠剤のオメカムチブメカルビル放出特性はｐＨに依存しない。

錠剤製造法
また、本明細書では、開示される錠剤を製造するためのプロセスも提供される。本明細書に記載されるように、錠剤コアを製造するためのプロセスは、１種以上の成分を含む顆粒を調製し、その後に次いで、当該顆粒で錠剤コアを形成することを含む。任意の好適な造粒方法が使用され得る。当該方法は、乾式造粒、湿式造粒、またはこれらの組合せを含む。

いくつかの実施形態では、錠剤を製造するためのプロセスは、コア成分の直接打錠を含む。

いくつかの実施形態では、錠剤製造プロセスは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、賦形剤、及び結合剤を混合し、造粒して顆粒混合物を形成することと；顆粒混合物及び造粒溶媒を混合し、造粒して湿潤顆粒を形成することと；湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと；乾燥顆粒を粉砕して粉砕顆粒を形成することと；粉砕顆粒、流動化剤、及び滑沢剤を混合し、その混合物を打錠してコアを形成することと；コアを、放出調節ポリマー、可塑剤、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、コーティングフィルムでコアを覆うことと、コーティングしたコアを乾燥させて、錠剤を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、オメカムチブメカルビル、賦形剤、及び結合剤の混合は、高剪断造粒機で行われる。

錠剤調製プロセスでは、任意の好適な造粒溶媒（複数可）が使用され得る。種々の場合において、造粒溶媒は不活性であり、成分の適切な顆粒混合物を形成する性能がある。ある実施形態では、造粒溶媒は水を含む。

乾燥顆粒の粉砕を含むプロセスの実施形態において、乾燥顆粒の粉砕は、衝撃式粉砕機を用いて行われ得る。

プロセスのいくつかの実施形態において、粉砕顆粒、流動化剤、及び滑沢剤を混合するステップは、粉砕顆粒と流動化剤を混合し、次いで、その得られた混合物を滑沢剤と混合するようにして、段階的に行われる。

いくつかの実施形態では、プロセスは、コア及びプレコーティングフィルム混合物を流動層コーティング機で混合することを含む。

いくつかの実施形態では、錠剤製造プロセスは、オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、賦形剤、及び結合剤を混合し、造粒して顆粒混合物を形成することと；顆粒混合物を粉砕して粉砕顆粒を形成することと；粉砕顆粒、流動化剤、及び滑沢剤を混合し、その混合物を打錠してコアを形成することと；コアを、放出調節ポリマー、細孔形成剤、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、コーティングフィルムでコアを覆うことと、コーティングしたコアを乾燥させて、錠剤を形成することと、を含む。

いくつかの実施形態では、錠剤を製造するプロセスは、オメカムチブメカルビル、その塩、またはその塩の水和物、賦形剤、結合剤、流動化剤、及び滑沢剤を混合し、その混合物を打錠してコアを形成することと；コアを、放出調節ポリマー、細孔形成剤、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、コーティングフィルムでコアを覆うことと、コーティングしたコアを乾燥させて、錠剤を形成することと、を含む。

本明細書で開示される錠剤コアは、コア粉末配合物の直接打錠、コア粉末配合物の湿式造粒、または乾燥造粒に続き、多先端の杵及び型を用いたロータリー式打錠で顆粒配合物をコアにすること、を含む方法で調製され得る。

使用方法
また、本明細書では、急性（または非代償性）うっ血性心不全、慢性うっ血性心不全、及び駆出率が低下した心不全を含むがこれらに限定されない、心不全などの心血管系の病状；または心臓収縮機能不全に関連する心血管系の病状の処置に向けた、開示される錠剤の使用方法も提供される。特定の実施形態では、開示される錠剤は、駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）の処置に使用され得る。特定の実施形態では、開示される錠剤は、心血管系の病状を呈する患者における、心臓収縮力の改善、またはＨＦｒＥＦなどの心血管系の病状を呈する患者における、駆出率の増加のために使用され得る。

さらなる実施形態において、開示される錠剤は、（１）心肺運動負荷検査（ＣＰＥＴ）によって測定される運動能力の改善、（２）心肺運動負荷検査（ＣＰＥＴ）中の換気量（ＶＥ）／二酸化炭素排出量（ＶＣＯ_２）ｓｌｏｐｅの変化によって測定される換気効率の改善、または（３）慢性心不全及び駆出率が低下した心不全などの心血管系の病状を呈する患者における平均日常活動単位の改善のために使用され得る。

開示される方法は、治療上有効量の錠剤を、それを必要とする患者に投与することを含む。いくつかの実施形態では、患者は小児患者である。いくつかの実施形態では、患者は嚥下困難の成人患者である。

いくつかの実施形態では、患者は、オメカムチブメカルビル遊離塩基の重量に基づいて、１日２回３～５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で錠剤が投与される。いくつかの実施形態では、患者は、オメカムチブメカルビル遊離塩基の重量に基づいて、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で錠剤が投与される。

患者は小児患者、例えば６～１２歳の子供であり得る。場合によっては、患者は嚥下困難の成人である。

実施形態
１．オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；
賦形剤；
結合剤；
流動化剤；及び
滑沢剤；
を含むコア、ならびに
前記コア上のコーティングフィルムであって、放出調節ポリマー及び細孔形成剤を含む前記コーティングフィルム、
を含む錠剤。

２．前記オメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物として存在する、実施形態１に記載の錠剤。

３．前記賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、またはこれらの組合せを含む、実施形態１または２に記載の錠剤。

４．前記賦形剤は、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含む、実施形態３に記載の錠剤。

５．前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む、実施形態１～４のいずれか１項に記載の錠剤。

６．前記流動化剤は二酸化ケイ素を含む、実施形態１～５のいずれか１項に記載の錠剤。

７．前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む、実施形態１～６のいずれか１項に記載の錠剤。

８．前記コアは、
８～１１ｗｔ％のオメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；
８３～８６ｗｔ％の賦形剤；
２～５ｗｔ％の結合剤；
０．２～０．８ｗｔ％の流動化剤；及び
０．８～１．２ｗｔ％の滑沢剤
を含む、実施形態１～７のいずれか１項に記載の錠剤。

９．前記コーティングフィルムは、さらに可塑剤を含む、実施形態１～８のいずれか１項に記載の錠剤。

１０．前記細孔形成剤は可塑剤でもある、実施形態１～９のいずれか１項に記載の錠剤。

１１．前記コーティングフィルムの前記放出調節ポリマーは、エチルセルロース、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せを含む、実施形態１～１０のいずれか１項に記載の錠剤。

１２．前記放出調節ポリマーは酢酸セルロースを含む、実施形態１１に記載の錠剤。

１３．前記コーティングフィルムの前記細孔形成剤は、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、またはこれらの組合せを含む、実施形態１～１２のいずれか１項に記載の錠剤。

１４．前記細孔形成剤はポリエチレングリコールを含む、実施形態１３に記載の錠剤。

１５．前記ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール３３５０である、実施形態１４に記載の錠剤。

１６．前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、またはこれらの組合せを含む、実施形態９～１５のいずれか１項に記載の錠剤。

１７．前記コーティングフィルムは、
５０～９０ｗｔ％の放出調節ポリマー；ならびに
１０～５０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）
を含む、実施形態１１～１６のいずれか１項に記載の錠剤。

１８．前記コーティングフィルムは、６０ｗｔ％の放出調節ポリマーならびに４０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）を含む、実施形態１７に記載の錠剤。

１９．前記コーティングフィルムは、前記錠剤の総重量の９ｗｔ％で構成される、実施形態１～１８のいずれか１項に記載の錠剤。

２０．前記コーティングフィルムは、前記錠剤の総重量の１３ｗｔ％で構成される、実施形態１～１８のいずれか１項に記載の錠剤。

２１．前記コーティングフィルムは、前記錠剤の総重量の２３ｗｔ％で構成される、実施形態１～１８のいずれか１項に記載の錠剤。

２２．５～４０ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
１０～４５ｗｔ％の微結晶性セルロース；
１０～４５ｗｔ％のラクトース一水和物；
１～８ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．１～２ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
０．２５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
２～１５ｗｔ％のポリエチレングリコール
を含む、実施形態１に記載の錠剤。

２３．５～１０ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
３０～４５ｗｔ％の微結晶性セルロース；
３０～４５ｗｔ％のラクトース一水和物；
１～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．１～２ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
０．５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
２～１５ｗｔ％のポリエチレングリコール
を含む、実施形態２２に記載の錠剤。

２４．９ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
３８．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；
３８．９ｗｔ％のラクトース一水和物；
２．７ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
５．４ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
３．６ｗｔ％のポリエチレングリコール
を含む、実施形態２３に記載の錠剤。

２５．８．５ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
３７．３ｗｔ％の微結晶性セルロース；
３７．３ｗｔ％のラクトース一水和物；
２．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
０．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
７．８ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
５．２ｗｔ％のポリエチレングリコール
を含む、実施形態２３に記載の錠剤。

２６．７．５ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
３３ｗｔ％の微結晶性セルロース；
３３ｗｔ％のラクトース一水和物；
２．３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
０．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
１３．８ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
９．２ｗｔ％のポリエチレングリコール
を含む、実施形態２３に記載の錠剤。

２７．前記コアは、
９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；
４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；
３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び
１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含み、
前記コーティングフィルムのコーティングによって、前記錠剤の重量がコア総重量に基づいて１０％増加し、ここで、前記コーティングフィルムは、前記コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールで構成される、実施形態１に記載の錠剤。

２８．前記コアは、
９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；
４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；
３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び
１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含み、
前記コーティングフィルムのコーティングによって、前記錠剤の重量がコア総重量に基づいて１５％増加し、ここで、前記コーティングフィルムは、前記コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールで構成される、実施形態１に記載の錠剤。

２９．前記コアは、
９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；
４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；
３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び
１ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
を含み、
前記コーティングフィルムのコーティングによって、前記錠剤の重量がコア総重量に基づいて３０％増加し、ここで、前記コーティングフィルムは、前記コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールで構成される、実施形態１に記載の錠剤。

３０．１～３ｍｇのオメカムチブメカルビルを含む、実施形態１～２９のいずれか１項に記載の錠剤。

３１．１ｍｇのオメカムチブメカルビルを含む、実施形態３０に記載の錠剤。

３２．１時間で５０％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；
２時間で６０～７０％のオメカムチブメカルビルが放出される；
８時間で８５～９０％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び
１６時間で９０％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、
というオメカムチブメカルビル放出特性を有する、実施形態１～２４、２７、３０、及び３１のいずれか１項に記載の錠剤。

３３．１時間で２５％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；
２時間で３５～４５％のオメカムチブメカルビルが放出される；
８時間で７５～８０％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び
１６時間で８５％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、
というオメカムチブメカルビル放出特性を有する、実施形態１～２３、２５、２８、３０、及び３１のいずれか１項に記載の錠剤。

３４．１時間で１０％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；
２時間で２５～３５％のオメカムチブメカルビルが放出される；
８時間で７０～７５％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び
１６時間で７８％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、
というオメカムチブメカルビル放出特性を有する、実施形態１～２３、２６、及び２９～３１のいずれか１項に記載の錠剤。

３５．前記錠剤は、患者への投与時に、前記患者において１００～１０００ｎｇ／ｍＬのオメカムチブメカルビルの最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する、実施形態１～３４のいずれか１項に記載の錠剤。

３６．ｐＨ調整剤を含まない（フリーである）、実施形態１～３５のいずれか１項に記載の錠剤。

３７．最大３ｍｍの直径を有する、実施形態１～３６のいずれか１項に記載の錠剤。

３８．心不全に罹患している患者における前記心不全を処置する方法であって、前記患者に実施形態１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を投与することを含む、前記方法。

３９．前記心不全は急性または慢性である、実施形態３８に記載の方法。

４０．前記心不全は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、実施形態３８に記載の方法。

４１．前記患者は小児患者である、実施形態３８～４０のいずれか１項に記載の方法。

４２．前記小児患者は、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、実施形態４１に記載の方法。

４３．前記患者は嚥下困難の成人患者である、実施形態３８～４０のいずれか１項に記載の方法。

４４．前記成人患者は、１日２回２５ｍｇまたは５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、実施形態４３に記載の方法。

４５．心不全の処置に使用するための、実施形態１～３７のいずれか１項に記載の錠剤。

４６．前記心不全は急性または慢性である、実施形態４５に記載の錠剤。

４７．前記心不全は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、実施形態４５に記載の錠剤。

４８．前記錠剤は小児患者への投与に好適である、実施形態４５～４７のいずれか１項に記載の錠剤。

４９．前記小児患者は、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、実施形態４８に記載の錠剤。

５０．前記錠剤は嚥下困難の成人患者への投与に好適である、実施形態４５～４７のいずれか１項に記載の錠剤。

５１．前記成人患者は、１日２回２５ｍｇまたは５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、実施形態５０に記載の錠剤。

５２．前記心不全の処置に向けた医薬の調製における、実施形態１～３７のいずれか１項に記載の錠剤の使用。

５３．前記心不全は急性または慢性である、実施形態５２に記載の使用。

５４．前記心不全は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、実施形態５２に記載の使用。

５５．前記錠剤は小児患者への投与に好適である、実施形態５２～５４のいずれか１項に記載の使用。

５６．前記小児患者は、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、実施形態５５に記載の使用。

５７．前記錠剤は嚥下困難の成人患者への投与に好適である、実施形態５２～５４のいずれか１項に記載の使用。

５８．前記成人患者は、１日２回２５ｍｇまたは５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、実施形態５７に記載の使用。

５９．前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、及び前記結合剤を混合し、造粒して顆粒混合物を形成することと；
前記顆粒混合物及び造粒溶媒を混合し、造粒して湿潤顆粒を形成することと；
前記湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと；
前記乾燥顆粒を粉砕して粉砕顆粒を形成することと；
前記粉砕顆粒、前記流動化剤、及び前記滑沢剤を混合し、その混合物を打錠して前記コアを形成することと；
前記コアを、前記放出調節ポリマー、前記可塑剤、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、前記コーティングフィルムで前記コアを覆うことと、
前記コーティングしたコアを乾燥させて、前記錠剤を形成することと、
を含む、実施形態１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を製造するプロセス。

６０．前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、及び前記結合剤の前記混合は、高剪断造粒機で行われる、実施形態５９に記載のプロセス。

６１．前記造粒溶媒は水を含む、実施形態５９または６０に記載のプロセス。

６２．前記乾燥顆粒の前記粉砕は、衝撃式粉砕機を用いて行われる、実施形態５９～６１のいずれか１項に記載のプロセス。

６３．前記粉砕顆粒、前記流動化剤、及び前記滑沢剤の前記混合は、前記粉砕顆粒と前記流動化剤を混合し、次いで、その得られた混合物を前記滑沢剤と混合するようにして、段階的に行われる、実施形態５９～６２のいずれか１項に記載のプロセス。

６４．前記フィルムコーティング溶媒は、アセトン、水、またはこれらの混合物を含む、実施形態５９～６３のいずれか１項に記載のプロセス。

６５．前記フィルムコーティング溶媒はアセトン及び水を含む、実施形態６４に記載のプロセス。

６６．前記フィルムコーティング溶媒は、アセトン：水（９：１）で構成される、実施形態６５に記載のプロセス。

６７．前記コア及び前記プレコーティングフィルム混合物の前記混合は、流動層コーティング機で行われる、実施形態５９～６６のいずれか１項に記載のプロセス。

６８．前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、及び前記結合剤を混合し、造粒して顆粒混合物を形成することと；
前記顆粒混合物を粉砕して粉砕顆粒を形成することと；
前記粉砕顆粒、前記流動化剤、及び前記滑沢剤を混合し、その混合物を打錠して前記コアを形成することと；
前記コアを、前記放出調節ポリマー、前記可塑剤（存在する場合）、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、前記コーティングフィルムで前記コアを覆うことと、
前記コーティングしたコアを乾燥させて、前記錠剤を形成することと、
を含む、実施形態１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を製造するプロセス。

６９．前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、前記結合剤、前記流動化剤、及び前記滑沢剤を混合し、その混合物を打錠して前記コアを形成することと；
前記コアを、前記放出調節ポリマー、前記可塑剤（存在する場合）、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、前記コーティングフィルムで前記コアを覆うことと、
前記コーティングしたコアを乾燥させて、前記錠剤を形成することと、
を含む、実施形態１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を製造するプロセス。

以下の実施例は、開示される錠剤及びプロセスをさらに説明するものであるが、当然、いかなる点でもその範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。

実施例では、以下の略語を用いる：ＩＲは即放性を指す；ＯＭはオメカムチブメカルビルを指す；ＭＣＣは微結晶性セルロースを指す；ＨＰＣはヒドロキシプロピルセルロースを指す；ＣＡは酢酸セルロースを指す；ＰＥＧはポリエチレングリコールを指す；ＳＳＮＭＲは固体核磁気共鳴を指す；ＡＶは合格判定値を指す；ＰＫは薬物動態を指す；ＧＬＳＭは幾何最小二乗平均を指す；ＣＩは信頼区間を指す；及びＣＶは変動係数を指す。

即放性小型錠剤コアを製造するための例示的プロセスを図２に示す。例示的プロセスは、以下のステップ：１）高剪断湿式造粒機におけるスクリーニングした顆粒内成分の混合；２）精製水を加えながらの顆粒内成分の造粒；３）予め規定した乾燥減量値（ＬＯＤ）までの湿潤物質の乾燥；４）衝撃式粉砕機を用いた乾燥顆粒の粉砕；５）タンブラー混合機における粉砕顆粒と予めスクリーニングしたコロイド状二酸化ケイ素との配合；６）タンブラー混合機におけるステップ５）の生成物と予めスクリーニングしたステアリン酸マグネシウムとの配合；及び７）ロータリー式打錠機を用いた最終配合物の打錠（ここで、錠剤の外観、重量、厚さ、及び硬度を、打錠プロセス中にモニターする）、を含む。

即放性小型錠剤コアをコーティングするための例示的プロセスを図５及び１０に示す。例示的プロセスは、以下のステップ：１）流動層コーティング機における小型錠剤コアのＭＲコーティングでのフィルムコーティング；２）流動層乾燥機におけるコーティングした小型錠剤の乾燥；及び３）篩にかけての乾燥した小型錠剤のスクリーニング、を含む。例示的コーティングプロセスは、０．１５ｋｇスケール（図５）または４ｋｇスケール（図１０）のいずれかで実施した。

実施例１
小型錠剤コア。本実施例は、開示される錠剤の一態様に従って、コアに含有されているオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物を説明するものである。特に、本実施例では、ｐＨ調整剤を含まない（フリーである）小型錠剤コア、及びｐＨ調整剤を含む小型錠剤コアを説明する。

上の一般実施例の段落で記載した手順を用いて、表１に列記した成分を含むように３種の錠剤コア（コア１Ａ～１Ｃ）を調製した。顆粒内成分は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物、微結晶性セルロース（ＭＣＣ、Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１）及びラクトース一水和物（微粉３１３）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＸＦ）、ならびに所望によりフマル酸（コア１Ｂ及び１Ｃ）で構成した。顆粒外成分は、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウムで構成した。

小型錠剤コアは、異なる量のフマル酸をＰＨ調整剤として用いて調製した。コア１Ａではフマル酸が実質的に含まれないが、コア１Ｂでは、オメカムチブメカルビルに対するフマル酸の重量比を１：１とし、コア１Ｃでは、オメカムチブメカルビルに対するフマル酸の重量比を２：１とした。

コア１Ａ～１Ｃならびに対応する顆粒について分析的特性評価を行った。結果を図３及び４に示す。

図３及び４は、即放性顆粒及び即放性小型錠剤コアの^１９Ｆ固体ＮＭＲ（ＳＳＮＭＲ）スペクトルを示している。結果は、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物が、製造中に安定であり、製造プロセス中に物理的形態が変化しないことを実証している。

実施例２
放出調節コーティング。本実施例は、開示される錠剤の一態様に従って、放出調節コーティングを説明するものである。

実施例１の錠剤コア（コア１Ａ～１Ｃ）を、ＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）で構成した放出調節（ＭＲ）コーティング剤で、コーティングによる種々の重量増加目標値（すなわち、１０％、１５％、または２０％の重量増加）までコーティングした。酢酸セルロース及びポリエチレングリコールを含有するＭＲコーティング剤は、アセトン：水（９：１）中の５ｗｔ％溶液として調製した。コアは流動層コーティング機を用いてコーティングした。

ＭＲコーティングした小型錠剤の溶出特性は、以下のパラメータ：装置はＵＳＰ＜７１１＞Ａｐｐａｒａｔｕｓ ＩＩ（パドル）；ベッセルサイズ／タイプは１０００ｍＬの透明ガラス、丸底；回転速度は７５ｒｐｍ；媒体容量は５００ｍＬ；試験温度は３７．０±０．５℃；溶出媒体はリン酸緩衝液（ｐＨ６．８）；及びサンプリング時点は１、２、３、４、６、８、１２、１６及び２４時間、を使用する米国薬局方（ＵＳＰ）ＩＩ法で測定した。試験液は高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いて、以下の条件：ポンプはアイソクラテック；逆相カラム（例えば、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×３ｍｍ（ｉｄ）、Ｃ１８、粒子径３．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓから市販）；ＵＶ検出（２３５ｎｍ）；注入量７５μＬ；流速０．５ｍＬ／分；カラム温度は３０℃；オートサンプラー温度は周囲温度；及びランタイム６分、で分析する。

結果を図６～８に示す。

図６は、１０％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物を含有する即放性小型錠剤コアそれぞれの、ｐＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。溶出特性は、即放性小型錠剤コア内のフマル酸が、ｐＨ６．８緩衝液中でオメカムチブメカルビルの放出を促進しなかったことを示している。

図７は、１５％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物を含有する即放性小型錠剤コアそれぞれの、ｐＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。溶出特性は、小型錠剤コア内のフマル酸が、ｐＨ６．８緩衝液中でオメカムチブメカルビルの放出を促進しなかったことを示している。

図８は、２０％増加率のコーティング量でＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）によりコーティングされた、１ｍｇオメカムチブメカルビル二塩酸一水和物を含有する即放性小型錠剤コアそれぞれの、ｐＨ６．８緩衝液中における溶出特性を示している。溶出特性は、フマル酸がｐＨ６．８緩衝液中でオメカムチブメカルビルの放出を促進しなかったことを示している。

溶出試験の結果から、即放性小型錠剤コアにはフマル酸が必要ではないことが示唆される。

実施例３
放出調節コーティング。本実施例は、開示される錠剤の一態様に従って、放出調節コーティングを説明するものである。

実施例１の錠剤コア１Ｂを、酢酸セルロース及びＰＥＧを含む、２種の異なるＭＲコーティング剤で、１０％の重量増となるようにコーティングした。コーティング組成物は、７０：３０または５０：５０のいずれかのＣＡ：ＰＥＧ比とした。ＭＲコーティングした小型錠剤の溶出特性は、実施例２に記載した方法を用いて測定した。溶出試験の結果を図９に示す。

図９に示すように、溶出特性は、ＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）で構成されるコーティング剤と比較して、１０％の重量増となる、ＣＡ：ＰＥＧ（５０：５０）で構成されるコーティング剤では、オメカムチブメカルビルの放出量が有意に増加しなかったことを示している。どの特定の理論にも束縛されることを望むものではないが、この結果は、コーティングによる重量増加がより大きい場合では認められないはずであると考えられている。コーティングによる重量増加が同等以上の場合では、オメカムチブメカルビルが、ＣＡ：ＰＥＧ（７０：３０）コーティング剤よりもＣＡ：ＰＥＧ（５０：５０）コーティング剤でより速く放出することになり、したがって、オメカムチブメカルビルの放出速度は、ＣＡ：ＰＥＧ（５０：５０）で構成されるコーティング剤では、コーティングによる重量増加に影響されにくいであろうと予想される。ＣＡ：ＰＥＧ（５０：５０）で構成されるコーティング剤であれば、コーティングによる重量増加の影響を受けにくいために、放出速度は確かとなる。しかしながら、ＣＡ：ＰＥＧ（５０：５０）コーティング剤を使用して放出速度を遅くするには、コーティングによる重量増加をより大きくする必要がある。コーティングによる重量増加をより大きくすると、より多くのコーティング時間が必要になるため、製造効率が低下する。

コーティングプロセスの効率性と放出速度の確かさとのバランスをとるため、また、図６～９に示した溶出特性を参考にして、目標とするオメカムチブメカルビルの放出特性を達成するために、ＣＡ：ＰＥＧ（６０：４０）で構成されるコーティング剤を選択して、コーティングによる各種重量増加率でオメカムチブメカルビル即放性小型錠剤をコーティングした。

実施例４
錠剤。本実施例は、開示される錠剤の一実施形態を説明するものである。

表２及び３は、即放性小型錠剤コア及びＭＲコーティング剤を含む錠剤について示している。錠剤コアは、図２に示したプロセスに従って調製し、コアは、図１０に示したプロセスを用いてコーティングした。

実施例５
Ｉｎ ｖｉｔｒｏ放出速度。即放性小型錠剤コアを３種の異なる重量増加率でＭＲコーティング剤によりコーティングすることで、３種のｉｎ ｖｉｔｒｏ放出速度を有する錠剤を開発した。図２に示したプロセスを用いて、２種のバッチ（１０ｋｇ及び２０ｋｇ）で即放性小型錠剤コアを調製した。表４Ａ及び４Ｂに示すように、実施例４の即放性小型錠剤コアを、図１０に示したプロセスを用い、１０％、１５％、または３０％の目標重量増加率までＭＲコーティング剤でコーティングして、それぞれ、オメカムチブメカルビルの速放、中程度放出及び徐放を実現させた。表４Ａでは、コアの重量に対する重量百分率を列記している。表４Ｂでは、錠剤の総重量に対する重量百分率を列記している。

表５及び６に、両バッチの即放性小型錠剤コア及びＭＲコーティング小型錠剤の特性評価データを示す。データは、即放性小型錠剤コア及びＭＲコーティング小型錠剤の両方が、目標とする錠剤重量、錠剤硬度、含量、及び均一性値を満たしていることを示している。図１１は、２種のバッチによる３種の放出速度（速放、中程度、及び徐放）を比較して示したものである。これらの結果から、両バッチでの放出速度は一致していることが実証された。

実施例６
安定性試験。実施例５で調製したＭＲ小型錠剤を、４５ｃｃのＨＤＰＥ製ボトル（総数１５０）内に入れ、ヒートインダクションシール及びポリプロピレン製ＣＲＣで包装した。製剤の安定性は、長期（５℃）及び加速（２５℃／６０％ＲＨ）条件下で２４ヶ月間モニターした。１ヶ月までの安定性の結果は、表７及び図１２にまとめている。

不純物のアッセイは、ＨＰＬＣを用いて、以下の条件：逆相カラム（例えば、Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ、１５０×３ｍｍ（ｉｄ）、Ｃ１８、粒子径３．５μｍ、Ｗａｔｅｒｓから市販）；ＵＶ検出（２３５ｎｍ）；注入量２０μＬ；流速０．４５ｍＬ／分；カラム温度は３０℃；オートサンプラー温度は周囲温度；及びランタイム２６分、で以下の勾配条件を用いて行った：

（ここで、移動相Ａは、水中０．２％の水酸化アンモニウム（例えば、２ｍＬの水酸化アンモニウムを１０００ｍＬの精製濾過水Ｍｉｌｌｉ－Ｑで希釈）であり、移動相Ｂは、アセトニトリル中０．２％の水酸化アンモニウム（例えば、２ｍＬの水酸化アンモニウムを１０００ｍＬのアセトニトリルで希釈）である）。

結果は、当該保存条件下における１ヶ月後の外観、含量、含水量、及び溶出性に有意な変化がなかったことを示している。

実施例７
Ｉｎ ｖｉｖｏ試験。本試験の主目的は、健康成人被験者において、以下：放出調節（ＭＲ）錠剤２５ｍｇ（１×２５ｍｇ）、徐放性小型錠剤２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）、速放性小型錠剤２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）、徐放性小型錠剤６ｍｇ（６×１ｍｇ）及び速放性小型錠剤６ｍｇ（６×１ｍｇ）を単回投与した後のＯＭの薬物動態（ＰＫ）を評価することであった。

本試験の副目的は、健康成人被験者に、６ｍｇ（小型錠剤として投与）または２５ｍｇ（ＭＲ錠剤または小型錠剤として投与）の用量でＯＭを単回投与した際の安全性及び忍容性を評価することであった。

本試験は、健康成人男性及び健康成人女性被験者における、開示される錠剤及び従来のＯＭのＭＲ錠剤に関する薬物動態、安全性、及び忍容性を調査するための、第１相、単施設、非盲検、ランダム化、５期、４投与順序クロスオーバー試験とした。試験参加の適格性について評価するため、初回投与前２１日以内に、被験者をスクリーニングした。被験者をＤａｙ１に臨床研究室に入院させ、第１期から第５期の間は臨床研究室に拘束し、試験終了時に退院させた。４種の投与順序のうちの１種にランダム化した後、各投与期間のＤａｙ１において、被験者に５種の投与のうちの１種を投与し、すべての被験者に５種の投与すべてを投与した。ＯＭの血漿中濃度を特性評価するため、所定の時点で血液を採取した。本試験を通じて、安全性及び忍容性をモニターした。

試験デザイン
被験者最大２０例（各投与順序当たり５例）を試験に組み入れた。試験に組み入れた被験者２０例のすべてのデータを、ＰＫ及び安全性解析に含めた。健康男性または女性被験者を、選択基準及び除外基準に従って選択した。被験者を以下５種の投与群（Ａ～Ｅ）：
投与群Ａ：２５ｍｇ（１×２５ｍｇ）ＯＭ ＭＲ錠剤；
投与群Ｂ：２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）ＯＭ徐放性小型錠剤；
投与群Ｃ：２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）ＯＭ速放性小型錠剤；
投与群Ｄ：６ｍｇ（６×１ｍｇ）ＯＭ徐放性小型錠剤；及び
投与群Ｅ：６ｍｇ（６×１ｍｇ）ＯＭ速放性小型錠剤
のうちの１群に割り当てた。

投薬では、一晩少なくとも１０時間絶食した後、約８オンス（２４０ｍＬ）の水と共に経口投与した。被験者には、錠剤を砕くかまたは噛まないこと、かつ、すべての小型錠剤の投与を５分未満で完了させることを指示した。各投与期間のＤａｙ１に単回経口投与し、各投与間においては最低７日間のウォッシュアウト期間を設けた。すべての被験者に５種の投与それぞれを単回投与した。

薬物動態
ＯＭの血漿中濃度を解析するために血液サンプルを採取した。ＯＭの血漿中濃度から求めたＰＫパラメータは以下の通りとした：最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）、時間ゼロから最終濃度定量可能時点までの血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）（ＡＵＣ_ｌａｓｔ）、時間ゼロから無限時間までのＡＵＣ（ＡＵＣ_ｉｎｆ）、最大血漿中濃度到達時間（ｔ_ｍａｘ）、及び見かけの終末相消失半減期（ｔ_１／２）、最終濃度測定可能時点から無限時間までの外挿がＡＵＣ_ｉｎｆに占める割合（％ＡＵＣ_{ｅｘｔｒａｐ}）、消失速度定数（λ_ｚ）、終末消失相の相関係数（Ｒ^２）、λ_ｚの決定に含まれるデータ点数（点数）、ｔ_１／２で除した指数関数的当てはまりの始点と終点との間の差（λ_ｚ間隔比）、終末相の下限（指数関数的当てはまりの始点）、終末相の上限（指数関数的当てはまりの終点）。

安全性
安全性解析には、試験中の有害事象、臨床検査評価、１２誘導心電図（ＥＣＧ）、及びバイタルサインのモニタリングを含めた。

本試験で健康被験者に投与した際、ＯＭのＭＲ錠剤２５ｍｇ（１×２５ｍｇ）、徐放性小型錠剤２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）、速放性小型錠剤２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）、徐放性小型錠剤６ｍｇ（６×１ｍｇ）、及び速放性小型錠剤６ｍｇ（６×１ｍｇ）としての単回投与は、健康成人被験者に安全かつ忍容性良好であった。すべての有害事象は、重症度が軽度であり、試験終了までには解消した。重篤な有害事象はなく、また、投与下で発現した有害事象により試験を途中で中断した被験者はいなかった。試験者によりＯＭに関連するとみなされた、投与下で発現した８件の有害事象（筋肉痛、めまい、肋軟骨炎、筋収縮、及び非心臓性胸痛を含む）が、被験者７例により報告された。試験中の臨床検査評価、バイタルサイン、または１２誘導ＥＣＧにおいて、臨床的に重要な所見は認められなかった。

統計解析
各種ＯＭ製剤のＰＫに基づくバイオアベイラビリティを検討するため、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘについて、試験投与群と比較群とを比較することにより、統計解析を行った。投与の比較はそれぞれ以下の通りとし、どちらの場合においても投与群Ａを基準としている。
１．ＯＭ、２５×１ｍｇ経口徐放性小型錠剤（投与群Ｂ）対ＯＭ、１×２５ｍｇ経口ＭＲ錠剤（投与群Ａ）
２．ＯＭ、２５×１ｍｇ経口速放性小型錠剤（投与群Ｃ）対ＯＭ、１×２５ｍｇ経口ＭＲ錠剤（投与群Ａ）

自然対数（ｌｎ）変換したＰＫパラメータを混合モデルで解析した。当該モデルには、投与及び投与順序を固定効果として、投与順序内でネストした被験者をランダム効果として含めた。

各ＰＫパラメータについて個別に、各投与群の最小二乗平均値（ＬＳＭ）、試験投与群と比較投与群のＬＳＭの差、ならびに対応する９０％信頼区間（ＣＩ）を算出し、次いで、これらの値を逆変換して幾何ＬＳＭ（ＧＬＳＭ）、ＧＬＳＭ比、及び対応する９０％ＣＩを得た。

加えて、被験者内変動係数（ＣＶ）の（全投与群にわたる）統合推定値を算出し、適合モデル（複数可）の妥当性を評価するために残差プロットを作成した。

安全性データをすべて一覧にした。投与下で発現した有害事象は、投与、重症度、及び試験薬との関係で要約した。投与下で発現した有害事象の頻度は、投与、器官別大分類、及びＭｅｄｉｃａｌ Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ ｆｏｒ Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓの基本語で要約した。推測統計解析は計画しなかった。

試験結果を表８及び９にまとめる。

表８及び９に示したように、２５×１ｍｇのＯＭ徐放性小型錠剤を投与した後のＯＭ ｔ_ｍａｘ中央値は、２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤の投与と比較して早くなったが、ｔ_ｍａｘ値の範囲は同程度であった。幾何平均ＡＵＣ_ｌａｓｔ及びＡＵＣ_ｉｎｆ値は、２種の投与群間で同程度であったが、Ｃ_ｍａｘ値は、２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤の投与と比較して、２５×１ｍｇのＯＭ徐放性小型錠剤を投与した後の方がより高くなった。ＯＭの算術平均ｔ_１／２値は、２種の投与群間で同程度であった（表８及び図１５Ａ～１６Ｂ）。２５×１ｍｇのＯＭ徐放性小型錠剤と２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤とのＧＬＳＭ比（試験群／比較群）は、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘに対してそれぞれ、０．９９８０、０．９９９８、及び１．２８５８であった（表９）。

２５×１ｍｇのＯＭ速放性小型錠剤を投与した後のＯＭ ｔ_ｍａｘ中央値は、２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤の投与と比較して早くなった。幾何平均ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘに基づく曝露量については、２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤の投与と比較して、２５ｍｇのＯＭ速放性小型錠剤を投与した後の方がより高くなった。ＯＭの算術平均ｔ_１／２値は、２種の投与群間で同程度であった（表８及び図１５Ａ～１６Ｂ）。２５×１ｍｇのＯＭ速放性小型錠剤と２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤とのＧＬＳＭ比（試験／比較）は、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘに対してそれぞれ、１．２５６０、１．２５０３、及び２．２１３６であった（表９）。

表８に示したように、６×１ｍｇのＯＭ徐放性小型錠剤を投与した後のＯＭ ｔ_ｍａｘ中央値は、６×１ｍｇのＯＭ速放性小型錠剤の投与と比較して２時間遅くなった。幾何平均ＡＵＣ及びＣ_ｍａｘに基づく曝露量については、６ｍｇのＯＭ徐放性小型錠剤用量の投与と比較して、６ｍｇのＯＭ速放性小型錠剤用量を投与した後の方がより高くなった。ＯＭの算術平均ｔ_１／２値は、２種の投与群間で同程度であった。

表８及び９に示したデータにより実証されるように、ＯＭを２５×１ｍｇのＯＭ徐放性小型錠剤として投与した場合、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘはそれぞれ、２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤の場合の０．９９８０－、０．９９９８－、及び１．２８５８－倍であった。また、ＯＭを２５×１ｍｇのＯＭ速放性小型錠剤として投与した場合、ＡＵＣ_ｌａｓｔ、ＡＵＣ_ｉｎｆ、及びＣ_ｍａｘはそれぞれ、２５ｍｇの単一ＯＭ ＭＲ錠剤の場合の１．２５６０－、１．２５０３－、及び２．２１３６－倍であった。

ＭＲ錠剤２５ｍｇ（１×２５ｍｇ）、徐放性小型錠剤２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）、速放性小型錠剤２５ｍｇ（２５×１ｍｇ）、徐放性小型錠剤６ｍｇ（６×１ｍｇ）、及び速放性小型錠剤６ｍｇ（６×１ｍｇ）として投与した場合、ＯＭの単回経口投与は、健康成人被験者に安全かつ忍容性良好であった。

投与下で発現したすべての有害事象は、重症度が軽度であり、試験終了までには解消した。重篤な有害事象はなく、すなわち、投与下で発現した有害事象により試験を中断することはなかった。

本明細書で引用される公開物、特許出願、及び特許を含むすべての参考文献は、あたかもそれぞれの参考文献が参照によって組み込まれる、と個々にかつ具体的に指し示され、その全体が本明細書に記載されているのと同程度まで、参照によって本明細書に組み込まれる。

本発明の説明に関して（特に、特許請求の範囲に関して）、用語「ａ」及び「ａｎ」及び「ｔｈｅ」及び「少なくとも１つ」ならびに同様の指示語の使用では、本明細書で別段指し示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、単数形及び複数形の両方が網羅されると解釈されるべきである。１つ以上の項目の列挙に先立つ用語「少なくとも１つ」の使用（例えば、「Ａ及びＢの少なくとも１つ」）は、本明細書で別段指し示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、列挙された項目から選択される１つの項目（ＡまたはＢ）、または列挙された項目の２つ以上の任意の組合せ（Ａ及びＢ）を意味すると解釈されるべきである。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「有する」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、及び「含有する」は、特記しない限り、非制限語（すなわち、「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）がこれらに限定されない」を意味する）として解釈されるべきである。本明細書における値の範囲の記述は、本明細書で別段指し示されない限り、その範囲中に含まれる各個別の値に個々に言及する簡略的方法として機能するようにのみ意図されており、各個別の値は、それが本明細書に個々に記述されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載される方法のすべては、本明細書で別段指し示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序で実施され得る。本明細書で提示される任意の及びすべての例、または例示的用語（例えば、「など（ｓｕｃｈ ａｓ）」）の使用は、本発明の理解を容易にすることを単に意図するものであり、別段特許請求されない限り、本発明の範囲を限定するものではない。本明細書のいかなる語も、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に不可欠なものとして指し示していると解釈されるべきではない。

Claims (69)

1. オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；
   賦形剤；
   結合剤；
   流動化剤；及び
   滑沢剤；
   を含むコア、ならびに
   前記コア上のコーティングフィルムであって、放出調節ポリマー及び細孔形成剤を含む前記コーティングフィルム、
   を含む錠剤。
2. 前記オメカムチブメカルビルは、オメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物として存在する、請求項１に記載の錠剤。
3. 前記賦形剤は、微結晶性セルロース、ラクトース一水和物、またはこれらの組合せを含む、請求項１または２に記載の錠剤。
4. 前記賦形剤は、微結晶性セルロース及びラクトース一水和物を含む、請求項３に記載の錠剤。
5. 前記結合剤はヒドロキシプロピルセルロースを含む、請求項１～４のいずれか１項に記載の錠剤。
6. 前記流動化剤は二酸化ケイ素を含む、請求項１～５のいずれか１項に記載の錠剤。
7. 前記滑沢剤はステアリン酸マグネシウムを含む、請求項１～６のいずれか１項に記載の錠剤。
8. 前記コアは、８～１１ｗｔ％のオメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物；
   ８３～８６ｗｔ％の賦形剤；
   ２～５ｗｔ％の結合剤；
   ０．２～０．８ｗｔ％の流動化剤；及び
   ０．８～１．２ｗｔ％の滑沢剤
   を含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の錠剤。
9. 前記コーティングフィルムは、さらに可塑剤を含む、請求項１～８のいずれか１項に記載の錠剤。
10. 前記細孔形成剤は可塑剤でもある、請求項１～９のいずれか１項に記載の錠剤。
11. 前記コーティングフィルムの前記放出調節ポリマーは、エチルセルロース、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸エチル－ｃｏ－メタクリル酸メチル－ｃｏ－メタクリル酸塩化トリメチルアンモニオエチル）、酢酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、またはこれらの組合せを含む、請求項１～１０のいずれか１項に記載の錠剤。
12. 前記放出調節ポリマーは酢酸セルロースを含む、請求項１１に記載の錠剤。
13. 前記コーティングフィルムの前記細孔形成剤は、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、またはこれらの組合せを含む、請求項１～１２のいずれか１項に記載の錠剤。
14. 前記細孔形成剤はポリエチレングリコールを含む、請求項１３に記載の錠剤。
15. 前記ポリエチレングリコールはポリエチレングリコール３３５０である、請求項１４に記載の錠剤。
16. 前記可塑剤は、ポリエチレングリコール、フタル酸ジエチル、クエン酸トリエチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、またはこれらの組合せを含む、請求項９～１５のいずれか１項に記載の錠剤。
17. 前記コーティングフィルムは、
    ５０～９０ｗｔ％の放出調節ポリマー；ならびに
    １０～５０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）
    を含む、請求項１１～１６のいずれか１項に記載の錠剤。
18. 前記コーティングフィルムは、６０ｗｔ％の放出調節ポリマーならびに４０ｗｔ％の細孔形成剤及び可塑剤（存在する場合）を含む、請求項１７に記載の錠剤。
19. 前記コーティングフィルムは、前記錠剤の総重量の９ｗｔ％で構成される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の錠剤。
20. 前記コーティングフィルムは、前記錠剤の総重量の１３ｗｔ％で構成される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の錠剤。
21. 前記コーティングフィルムは、前記錠剤の総重量の２３ｗｔ％で構成される、請求項１～１８のいずれか１項に記載の錠剤。
22. ５～４０ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    １０～４５ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    １０～４５ｗｔ％のラクトース一水和物；
    １～８ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．１～２ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
    ０．２５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
    ３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
    ２～１５ｗｔ％のポリエチレングリコール
    を含む、請求項１に記載の錠剤。
23. ５～１０ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ３０～４５ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ３０～４５ｗｔ％のラクトース一水和物；
    １～５ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．１～２ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
    ０．５～３ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
    ３～２０ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
    ２～１５ｗｔ％のポリエチレングリコール
    を含む、請求項２２に記載の錠剤。
24. ９ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ３８．９ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ３８．９ｗｔ％のラクトース一水和物；
    ２．７ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
    １ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
    ５．４ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
    ３．６ｗｔ％のポリエチレングリコール
    を含む、請求項２３に記載の錠剤。
25. ８．５ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ３７．３ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ３７．３ｗｔ％のラクトース一水和物；
    ２．６ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
    ０．９ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
    ７．８ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
    ５．２ｗｔ％のポリエチレングリコール
    を含む、請求項２３に記載の錠剤。
26. ７．５ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ３３ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ３３ｗｔ％のラクトース一水和物；
    ２．３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．４ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；
    ０．８ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム；
    １３．８ｗｔ％の酢酸セルロース；及び
    ９．２ｗｔ％のポリエチレングリコール
    を含む、請求項２３に記載の錠剤。
27. 前記コアは、
    ９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；
    ３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び
    １ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
    を含み、
    前記コーティングフィルムのコーティングによって、前記錠剤の重量がコア総重量に基づいて１０％増加し、ここで、前記コーティングフィルムは、前記コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールで構成される、請求項１に記載の錠剤。
28. 前記コアは、
    ９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；
    ３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び
    １ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
    を含み、
    前記コーティングフィルムのコーティングによって、前記錠剤の重量がコア総重量に基づいて１５％増加し、ここで、前記コーティングフィルムは、前記コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールで構成される、請求項１に記載の錠剤。
29. 前記コアは、
    ９．８ｗｔ％のオメカムチブメカルビル二塩酸塩一水和物；
    ４２．８ｗｔ％の微結晶性セルロース；
    ４２．８ｗｔ％のラクトース一水和物；
    ３ｗｔ％のヒドロキシプロピルセルロース；
    ０．５ｗｔ％のコロイド状二酸化ケイ素；及び
    １ｗｔ％のステアリン酸マグネシウム
    を含み、
    前記コーティングフィルムのコーティングによって、前記錠剤の重量がコア総重量に基づいて３０％増加し、ここで、前記コーティングフィルムは、前記コーティングフィルムの総重量に基づいて、６０ｗｔ％の酢酸セルロース及び４０ｗｔ％のポリエチレングリコールで構成される、請求項１に記載の錠剤。
30. １～３ｍｇのオメカムチブメカルビルを含む、請求項１～２９のいずれか１項に記載の錠剤。
31. １ｍｇのオメカムチブメカルビルを含む、請求項３０に記載の錠剤。
32. １時間で５０％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；
    ２時間で６０～７０％のオメカムチブメカルビルが放出される；
    ８時間で８５～９０％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び
    １６時間で９０％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、
    というオメカムチブメカルビル放出特性を有する、請求項１～２４、２７、３０、及び３１のいずれか１項に記載の錠剤。
33. １時間で２５％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；
    ２時間で３５～４５％のオメカムチブメカルビルが放出される；
    ８時間で７５～８０％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び
    １６時間で８５％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、
    というオメカムチブメカルビル放出特性を有する、請求項１～２３、２５、２８、３０、及び３１のいずれか１項に記載の錠剤。
34. １時間で１０％以下のオメカムチブメカルビルが放出される；
    ２時間で２５～３５％のオメカムチブメカルビルが放出される；
    ８時間で７０～７５％のオメカムチブメカルビルが放出される；及び
    １６時間で７８％以上のオメカムチブメカルビルが放出される、
    というオメカムチブメカルビル放出特性を有する、請求項１～２３、２６、及び２９～３１のいずれか１項に記載の錠剤。
35. 前記錠剤は、患者への投与時に、前記患者において１００～１０００ｎｇ／ｍＬのオメカムチブメカルビルの最大血漿中濃度（Ｃ_ｍａｘ）を提供する、請求項１～３４のいずれか１項に記載の錠剤。
36. ｐＨ調整剤を含まない（フリーである）、請求項１～３５のいずれか１項に記載の錠剤。
37. 最大３ｍｍの直径を有する、請求項１～３６のいずれか１項に記載の錠剤。
38. 心不全に罹患している患者における前記心不全を処置する方法であって、前記患者に請求項１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を投与することを含む、前記方法。
39. 前記心不全は急性または慢性である、請求項３８に記載の方法。
40. 前記心不全は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、請求項３８に記載の方法。
41. 前記患者は小児患者である、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
42. 前記小児患者は、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、請求項４１に記載の方法。
43. 前記患者は嚥下困難の成人患者である、請求項３８～４０のいずれか１項に記載の方法。
44. 前記成人患者は、１日２回２５ｍｇまたは５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、請求項４３に記載の方法。
45. 心不全の処置に使用するための、請求項１～３７のいずれか１項に記載の錠剤。
46. 前記心不全は急性または慢性である、請求項４５に記載の錠剤。
47. 前記心不全は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、請求項４５に記載の錠剤。
48. 前記錠剤は小児患者への投与に好適である、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の錠剤。
49. 前記小児患者は、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、請求項４８に記載の錠剤。
50. 前記錠剤は嚥下困難の成人患者への投与に好適である、請求項４５～４７のいずれか１項に記載の錠剤。
51. 前記成人患者は、１日２回２５ｍｇまたは５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、請求項５０に記載の錠剤。
52. 前記心不全の処置に向けた医薬の調製における、請求項１～３７のいずれか１項に記載の錠剤の使用。
53. 前記心不全は急性または慢性である、請求項５２に記載の使用。
54. 前記心不全は駆出率が低下した心不全（ＨＦｒＥＦ）である、請求項５２に記載の使用。
55. 前記錠剤は小児患者への投与に好適である、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の使用。
56. 前記小児患者は、１日２回３～２５ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、請求項５５に記載の使用。
57. 前記錠剤は嚥下困難の成人患者への投与に好適である、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の使用。
58. 前記成人患者は、１日２回２５ｍｇまたは５０ｍｇのオメカムチブメカルビルを供給する量で前記錠剤が投与される、請求項５７に記載の使用。
59. 前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、及び前記結合剤を混合し、造粒して顆粒混合物を形成することと；
    前記顆粒混合物及び造粒溶媒を混合し、造粒して湿潤顆粒を形成することと；
    前記湿潤顆粒を乾燥させて乾燥顆粒を形成することと；
    前記乾燥顆粒を粉砕して粉砕顆粒を形成することと；
    前記粉砕顆粒、前記流動化剤、及び前記滑沢剤を混合し、その混合物を打錠して前記コアを形成することと；
    前記コアを、前記放出調節ポリマー、前記可塑剤、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、前記コーティングフィルムで前記コアを覆うことと、
    前記コーティングしたコアを乾燥させて、前記錠剤を形成することと、
    を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を製造するプロセス。
60. 前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、及び前記結合剤の前記混合は、高剪断造粒機で行われる、請求項５９に記載のプロセス。
61. 前記造粒溶媒は水を含む、請求項５９または６０に記載のプロセス。
62. 前記乾燥顆粒の前記粉砕は、衝撃式粉砕機を用いて行われる、請求項５９～６１のいずれか１項に記載のプロセス。
63. 前記粉砕顆粒、前記流動化剤、及び前記滑沢剤の前記混合は、前記粉砕顆粒と前記流動化剤を混合し、次いで、その得られた混合物を前記滑沢剤と混合するようにして、段階的に行われる、請求項５９～６２のいずれか１項に記載のプロセス。
64. 前記フィルムコーティング溶媒は、アセトン、水、またはこれらの混合物を含む、請求項５９～６３のいずれか１項に記載のプロセス。
65. 前記フィルムコーティング溶媒はアセトン及び水を含む、請求項６４に記載のプロセス。
66. 前記フィルムコーティング溶媒は、アセトン：水（９：１）で構成される、請求項６５に記載のプロセス。
67. 前記コア及び前記プレコーティングフィルム混合物の前記混合は、流動層コーティング機で行われる、請求項５９～６６のいずれか１項に記載のプロセス。
68. 前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、及び前記結合剤を混合し、造粒して顆粒混合物を形成することと；
    前記顆粒混合物を粉砕して粉砕顆粒を形成することと；
    前記粉砕顆粒、前記流動化剤、及び前記滑沢剤を混合し、その混合物を打錠して前記コアを形成することと；
    前記コアを、前記放出調節ポリマー、前記可塑剤（存在する場合）、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、前記コーティングフィルムで前記コアを覆うことと、
    前記コーティングしたコアを乾燥させて、前記錠剤を形成することと、
    を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を製造するプロセス。
69. 前記オメカムチブメカルビル、その薬学的に許容される塩、またはその薬学的に許容される塩の薬学的に許容される水和物、前記賦形剤、前記結合剤、前記流動化剤、及び前記滑沢剤を混合し、その混合物を打錠して前記コアを形成することと；
    前記コアを、前記放出調節ポリマー、前記可塑剤（存在する場合）、及びフィルムコーティング溶媒を含むプレコーティングフィルム混合物と混合して、前記コーティングフィルムで前記コアを覆うことと、
    前記コーティングしたコアを乾燥させて、前記錠剤を形成することと、
    を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の錠剤を製造するプロセス。

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