JP2002524416A - 持続放出型ラノラジン製剤 - Google Patents
持続放出型ラノラジン製剤Info
- Publication number
- JP2002524416A JP2002524416A JP2000568494A JP2000568494A JP2002524416A JP 2002524416 A JP2002524416 A JP 2002524416A JP 2000568494 A JP2000568494 A JP 2000568494A JP 2000568494 A JP2000568494 A JP 2000568494A JP 2002524416 A JP2002524416 A JP 2002524416A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ranolazine
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- formulation
- plasma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Description
099804号の優先権を主張する。
投与持続放出型ラノラジン投与製剤の使用法に関する。
む)は、ラノラジン、すなわち(±)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4
−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペ
ラジンアセトアミド、およびその医薬的に許容される塩、および、不整脈、変異
型および運動誘発性狭心症、および心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置における
その使用を開示する。
麻痺、心筋若しくは骨格筋または脳組織の低酸素または再灌流障害を含む、物理
的または化学的傷害を受けた組織の処置、並びに移植での使用における、ラノラ
ジンおよびその医薬的に許容される塩およびエステルの使用を開示する。放出制
御型製剤を含む、従来の経口および非経口製剤が開示される。特に、米国特許第
5,506,229号の実施例7Dは、放出制御ポリマーで覆膜したラノラジン
および微結晶セルロースのマイクロスフェアーを含む、カプセル形の放出制御型
製剤を記載する。
の投与経路は経口である。典型的な経口投与形は、圧縮錠剤、粉末混合物または
顆粒の充填された硬ゼラチンカプセル剤、或いは溶液または懸濁液の充填された
軟ゼラチンカプセル(ソフトゲル)である。米国特許第5,472,707号(
その明細書は本明細書に参考として組み込む)は、硬ゼラチンカプセルまたはソ
フトゲル用の充填溶液として、過冷却液体ラノラジンを使用した高用量経口製剤
を開示する。
の試みは失敗であった。この試みは、1日3回服用する120mgの投与量レベ
ルのラノラジン即時放出製剤を使用した。最初の実験に基づくと、ラノラジンが
、狭心症に対して効果的な量および形態でヒトに投与できるのかどうかが不確か
であった。
許容される塩に理想的に適合していないことである。なぜなら、ラノラジンの溶
解度は、胃の低いpHでは比較的高いからである。さらに、ラノラジンはまた、
比較的血漿中半減期が短い。ラノラジンの高い酸中溶解特性により、薬物の吸収
およびクリアランスは迅速となり、血漿中ラノラジン濃度の大きくかつ望ましく
ない変動が引き起こされ、作用持続時間は短くなり、従って、適切に処置するた
めに頻繁な経口投与が必要となる。
提供する、1日1回または2回、経口投与形のラノラジンを投与する方法が必要
である。
放出型のラノラジン製剤である。
剤を患者に投与することにより、狭心症または他の冠状動脈疾患に罹患したヒト
患者を処置する方法である。
、最小有効レベル付近に維持するような、本発明の持続放出型ラノラジン製剤の
1日1回または2回の投与を含む、ラノラジンの投与が指示される疾病状態を有
する哺乳動物の処置法である。
形を投与することにより、有用なヒト血漿中ラノラジンレベルを維持する方法で
ある。
される心臓血管疾患に罹患したヒト患者を処置する方法である。この方法は、少
なくとも50重量%のラノラジンを含む持続放出型医薬投与形を、1投与量あた
り2錠以下でヒト患者に投与して、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを、少な
くとも24時間、約550から約7500ng塩基/mLに維持することを含み
、ここでの投与量は、24時間中に、1回、2回および3回から選択された頻度
で投与される。
ら選択される心臓血管疾患に罹患したヒト患者の処置法を含む。この方法は、約
70から約80重量%のラノラジンを含む持続放出型医薬投与形を、1投与量あ
たり2錠以下でヒト患者に投与して、ヒト患者の血漿中ラノラジンレベルを、少
なくとも24時間、約1000から約3900ng塩基/mLに維持することを
含み、ここでの投与量は、24時間中に、1および2回から選択された頻度で投
与される。
与形が胃のpHを有する水性環境に置かれた場合には持続放出型投与形からのラ
ノラジンの放出を阻害し、約4.5以上のpHを有する水性溶液中では治療量の
ラノラジンの放出を促進する少なくとも1つのpH依存性結合剤を含む、医薬投
与形を含む。
[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラ
ジンアセトアミド、または、そのエナンチオマーの(R)−(+)−N−(2,
6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフェノキ
シ)−プロピル]−1−ピペラジンアセトアミド、および(S)−(−)−N−
(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒドロキシ−3−(2−メトキシフ
ェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセトアミドおよびその医薬的に許容
される塩、およびその混合物である。特記しない限り、明細書および実施例に使
用した血漿中ラノラジン濃度は、ラノラジン遊離塩基を意味する。
も起こらなくてもよいことを意味し、その記述文は、事象または環境が起こる場
合とそれが起こらない場合を含む。例えば、「任意の医薬添加剤」は、このよう
に記載された製剤が、存在すると特記した以外の医薬添加剤を含んでも含まなく
てもよいことを示し、このように記載された製剤は、任意の添加剤が存在する場
合とそれが存在しない場合を含む。
し、 (i)疾病の素因を有するが、疾病を有するとは未だ診断されていない被検者に
おいて、疾病の発生を予防する; (ii)疾病を阻害、すなわちその発達を抑止する;または (iii)疾病を軽減、すなわち、疾病の減退を引き起こす ことを含む。
化管で完全に溶解および吸収されることを目的とした製剤または投与単位を意味
する。慣用的には、かかる製剤は、投与30分以内に、活性成分の少なくとも9
0%を放出する。
たはそれ以上の期間におよび、胃および消化管に吸収される、本発明の製剤また
は投与単位を意味する。好ましい持続放出型製剤は、以下で述べるように1回の
投与あたり2錠以下で、1日2回以下の投与に適した、血漿中ラノラジン濃度を
示す製剤である。
て10人のヒトにおけるラノラジン濃度を解析することにより決定した平均濃度
である。平均の人よりもラノラジンの代謝を速くまたは遅くさせ得る、体重、代
謝、または疾病状態の差により引き起こされ得る、個体間のラノラジン濃度のば
らつきのために、ラノラジン濃度は平均値であることが重要である。血漿中ラノ
ラジン濃度は、ヘパリン上に採取した血液から決定する。
2時間後の残留濃度 tid=1日3回 bid=1日2回 Cx=時間xにおける濃度 Tmax=最大濃度までの時間 AUCx=x時間または時間間隔後の曲線下面積 記載の%は、特記しない限り、重量%である。本発明は、持続放出型ラノラジ
ン投与形、並びに、血漿中ラノラジン治療レベルを提供する、本発明の持続放出
型ラノラジン投与形の投与法を含む。
的には約2)および腸(典型的には約5.5)のpHの範囲におよび水性媒体中
のラノラジン溶解速度を調節する、部分的に中和されたpH依存性結合剤との完
全な混合物を含む圧縮錠剤形である。
製剤がゆっくりと、かつ連続的にラノラジンを放出するように、ラノラジン製剤
の溶解プロフィルを調節する1つ以上のpH依存性結合剤を選択する。1日2回
の投与に十分なラノラジンを含む持続放出型製剤は、仮にそれがあまりにも速く
放出された場合には(「投与量ダンピング」)、望ましくない副作用を引き起こ
し得るので、持続放出型ラノラジン製剤においてpH依存性結合剤(群)の溶解
調節能は特に重要である。
5以下である)に存在する時には、錠剤からの薬物の迅速な放出を阻害し、下部
消化管(pHは一般に約4.5以上である)では投与形からの治療量のラノラジ
ンの放出を促進するものである。「腸溶性」結合剤およびコーティング剤として
医薬分野で公知の多くの材料が、望ましいpH溶解特性を有する。これらは、ビ
ニルポリマーおよびコポリマーのフタル酸誘導体などのフタル酸誘導体、ヒドロ
キシアルキルセルロース、アルキルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシア
ルキルセルロースアセテート、セルロースエーテル、アルキルセルロースアセテ
ート、およびその部分エステル、および低級アルキルアクリル酸および低級アル
キルアクリレートのポリマーおよびコポリマー、およびその部分エステルを含む
。
依存性結合剤の材料は、メタクリル酸コポリマーである。メタクリル酸コポリマ
ーは、メタクリル酸と、アクリル酸エチルまたはメタクリル酸メチルなどの中性
アクリル酸またはメタクリル酸エステルとのコポリマーである。最も好ましいコ
ポリマーは、メタクリル酸コポリマーC型(米国特許)(これは、46.0%か
ら50.6%のメタクリル酸単位を有する、メタクリル酸とアクリル酸エチルの
コポリマーである)である。かかるコポリマーは、Rohm Pharmaから
、Eudragit(R)L100−55(粉末)またはL30D−55(水中
30%分散液)として市販されている。持続放出型ラノラジン投与形に単独でま
たは組合せて使用し得る他のpH依存性結合剤材料は、ヒドロキシプロピルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、酢酸フタ
ル酸セルロース、ポリビニルアセテートフタレート、ポリビニルピロリドンフタ
レート等を含む。1つ以上のpH依存性結合剤が、本発明のラノラジン投与形に
、約1から約20重量%、より好ましくは約5から約12重量%の範囲の量で、
最も好ましくは約10重量%で存在する。
得る。ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中性ポリ(メタクリレート)アクリ
レートエステル等のpH依存性結合剤および粘度増強剤は、それ自体、同定され
たpH依存性結合剤により提供される必要な溶解調節を提供しない。pH非依存
性結合剤は、本発明の製剤に、約1から約10重量%の範囲の量で、好ましくは
約1から約3重量%の範囲の量で、最も好ましくは約2.0重量%で存在する。
は比較的不溶性であるが、約pH6以下では溶解度は劇的に増加し始める。
る4.5以下のpHにおける、製剤からのラノラジンの放出速度は減少する。結
合剤により形成された腸溶性コーティングは、より溶けにくく、ラノラジンの溶
解度が低いpH4.5以上では比較的放出速度を増加させる。pH依存性結合剤
を適切に選択することで、pH4.5以上における製剤からのラノラジンのより
迅速な放出速度が可能となり、一方、低いpHでは放出速度に大きな妨害を及ぼ
すことが可能となる。結合剤を部分的に中和することにより、個々のラノラジン
顆粒の周辺に形成されるラテックスのようなフィルムへの結合剤の変換が促進さ
れる。従って、製剤からのラノラジンの溶解速度を密接に調節するために、pH
依存性結合剤の種類および量並びに部分的中和組成物の量を選択する。
ように、ラノラジンの放出速度が調節されている、持続放出型製剤を調製するに
十分な量のpH依存性結合剤を有するべきである。メタクリル酸コポリマーC型
(米国特許)(Eudragit(R)L100−55)の場合、pH依存性結
合剤の適切な量は、5%から15%である。pH依存性結合剤は、典型的には、
約1から約20重量%の結合剤のメタクリル酸カルボキシル基が中和されている
。しかし、中和度は、約3から6%の範囲が好ましい。
た医薬添加剤を含み得る。医薬的に許容される添加剤は、例えば、pH非依存性
結合剤またはフィルム形成剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、中
性ポリ(メタクリレート)アクリレート(例えば、商標名Eudragit(R
)NEでRohm Pharmaから販売されているメタクリル酸メチル/アク
リル酸エチルコポリマー)、デンプン、ゼラチン、糖、カルボキシメチルセルロ
ース等を含み得る。他の有用な医薬添加剤は、ラクトース、マンニトール、乾燥
デンプン、微結晶セルロース等の賦形剤;ポリオキシエチレンソルビタンエステ
ル、ソルビタンエステル等の界面活性剤;および着色剤および香味剤を含む。滑
沢剤(タルクおよびステアリン酸マグネシウム等)および他の打錠補助剤も任意
的に存在する。
上、より好ましくは約70重量%から約90重量%、最も好ましくは約70重量
%から約80重量%のラノラジン含量;5%から40%、好ましくは5%から2
5%、より好ましくは5%から15%のpH依存性結合剤含量を有し、投与形の
残りはpH非依存性結合剤、充填剤、および他の任意の添加剤を含む。
びpH依存性結合剤および任意の添加剤を、完全に混合する(乾式ブレンド)。
次いで、乾式ブレンド混合物を、ブレンド粉末に噴霧する、強塩基の水溶液の存
在下で造粒する。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、任意の滑沢剤(タルクまたは
ステアリン酸マグネシウム等)と混合し、圧縮して錠剤とする。好ましい強塩基
の水溶液は、例えば、水酸化ナトリウムまたはカリウム、好ましくは水酸化ナト
リウムといったアルカリ金属水酸化物溶液(任意的に、25%までの低級アルコ
ールなどの水混和性溶媒を含む)である。
易くするために、フィルム形成剤でコーティングし得る。フィルム形成剤は、典
型的には、錠剤重量の2%から4%の範囲の量で存在する。適切なフィルム形成
剤は、当分野で公知であり、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カチオン性
メタクリレートコポリマー(メタクリル酸ジメチルアミノエチル/メチル−ブチ
ルメタクリレートコポリマー−Eudragit(R)E−Rohm Phar
ma)等を含む。これらのフィルム形成剤は、任意的に、着色剤、可塑剤および
他の捕捉成分を含み得る。
のサイズは、主に、錠剤中のラノラジンの量に依存する。錠剤は、300から1
100mgのラノラジン遊離塩基を含む。好ましくは、錠剤は、400から60
0mg、650から850mgおよび900から1100mgの範囲のラノラジ
ン遊離塩基の量を含む。
節する。好ましくは、全ての粉末混合時間、すなわち粉末を水酸化ナトリウム溶
液に曝露する時間は、1から10分、好ましくは2から5分の範囲である。造粒
後、粒子を造粒機から取り出し、約60℃で乾燥させるために流動床乾燥機に入
れる。
酸塩として、または別の塩またはエステルとしてではなく、その遊離塩基として
ラノラジンを使用した場合において、より低い血漿中ラノラジンピークレベルお
よび投与後12時間またはそれ以上におよび有効な血漿中ラノラジン濃度を提供
する、持続放出型ラノラジン製剤が製造されることが判明した。ラノラジン遊離
塩基の使用は少なくとも1つの利点を与える:錠剤中のラノラジンの比率を増加
できる。なぜなら、ラノラジン遊離塩基の分子量は、ラノラジン二塩酸塩のわず
か85%であるからである。このように、有効量のラノラジンの送達は、投与単
位の物理的サイズを限定しつつ達成される。
を含み、標準的な医薬プロセシング技法および装置を使用するプロセスにより調
製されることである。
症、および心筋梗塞を含む心臓血管疾患の処置;心臓麻痺、心筋若しくは骨格筋
または脳組織の低酸素または再灌流障害、および虚血を含む、物理的または化学
的傷害を受けた組織の処置;間欠性跛行などの末梢動脈疾患の処置に使用できる
。持続放出型製剤は、哺乳動物の抗狭心症剤として、最も好ましくはヒトの抗狭
心症剤として使用されるのが最も好ましい。
00ng塩基/mLという、閾値治療レベルより高く、最大耐用レベルよりも低
い血漿中ラノラジンレベルを維持するために、24時間の期間中に、1回、2回
または3回投与される。これは、約644ng/mLから約8782ng/mL
の範囲のラノラジン2HClの量に相当する。さらに、ラノラジン経口投与形の
経口摂取時期は、血漿中ラノラジンレベルが約7500ng塩基/mLを超えな
いように、好ましくは血漿中ラノラジンレベルが約5000ng塩基/mLを超
えないように、最も好ましくは3800ng塩基/mLを超えないように調節す
べきである。ある場合には、血漿中ピークラノラジンレベルを、約ng塩基/m
L以下に制限することが有益であり得る。同時に、血漿中トラフラノラジンレベ
ルを、好ましくは約1000ng塩基/mL以下に低下すべきではなく、および
ある場合には1700ng塩基/mL以下に低下すべきではない。
ベルを達成するために、本明細書に記載した経口ラノラジン投与形は、1日1回
または2回投与することが好ましい。投与形を1日2回投与する場合、経口ラノ
ラジン投与形は、約12時間間隔で投与することが好ましい。
投与形を製剤化および投与することに加えて、血漿中ピークないしトラフラノラ
ジンレベル間の差異を最小限にすることも重要である。血漿中ピークラノラジン
レベルは、典型的には、最初に投与形を摂取した後、30分から8時間またはそ
れ以上で達成されるが、血漿中トラフラノラジンレベルは、およそ次に計画され
た投与形の摂取時に達成される。本発明の持続放出型投与形は、ピークラノラジ
ンレベルが、トラフラノラジンレベルの8倍以下、好ましくは、トラフラノラジ
ンの4倍以下、最も好ましくはトラフラノラジンレベルの2倍以下となる様式で
投与することが好ましい。
、血漿中ラノラジン濃度の変動を最小限にする治療利点を提供する。製剤は、単
独で投与しても、または(少なくとも最初は)治療に有効な血漿中ラノラジン濃
度の迅速な達成が望ましい場合には即時放出製剤または可溶性IV製剤および経
口投与形と組合せて投与してもよい。
ない。
効性および有効性を評価するために実施した実験を詳述する。これらの実施例を
通じて、以下を注記する。
剤として投与し、二塩酸塩として表現する。
与し、塩基として表現する。
塩酸塩の両方について表現する。二塩酸塩の塩基への変換係数は0.854であ
る(例えば、400mgの二塩酸塩×0.854=342mgの遊離塩基等価物
) (4)全ての血漿レベルおよび薬物動態パラメータは、遊離塩基のレベルとして
表現する。
ジン二塩酸塩(4000g)、微結晶セルロース(650g)、ポリビニルピロ
リドン(100g)、およびクロスカルメロースナトリウム(100g)粉末を
共に、フィールダーPMA65混合造粒機で完全に混合し、次いで、十分な水を
加え、混合して顆粒を形成した。顆粒をAeromatic Strea−5流
動床乾燥機で乾燥し、ふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム(100g)と
混合した。1カプセルあたり400mgのラノラジン二塩酸塩(342mgのラ
ノラジン遊離塩基に等しい)を達成するために、混合物を、1カプセルあたり例
えば500mgの充填重量となるように硬ゼラチンカプセルに充填したが、30
から400mgのラノラジン二塩酸塩の充填重量となるように充填してもよい。
存性結合剤を含むが、これは、ラノラジン(2500g)、メタクリル酸コポリ
マーC型(Eudragit(R)L100−55−Rohm Pharma)
(1000g)、微結晶セルロース(Avicel(R))(100g)(71
0g)、およびポリビニルピロリドン粉末を共にフィールダーPMA65混合造
粒機で完全に混合することにより調製した。混合物を、水酸化ナトリウム(40
g)水溶液を用いて造粒し、メタクリル酸メチル/アクリル酸エチルコポリマー
の30%水性分散液(Eudragit(R)NE30D−Rohm Phar
ma)(1667g)を加えて湿潤塊とした。得られた顆粒をAeromati
c Strea−5流動床乾燥機で乾燥し、ふるいにかけ、クロスカルメロース
ナトリウム(100g)およびステアリン酸マグネシウム(50g)と混合した
。混合物を、ManestryB打錠機で684mgの錠剤に圧縮し、1錠剤あ
たり342mgのラノラジン遊離塩基投与量を達成した。この製剤は、SR製剤
Aと称する。
、Eudragit(R)NE30Dをメタクリル酸メチル/アクリル酸エチル
コポリマーの40%分散液(Eudragit(R)NE40D−Rohm P
harma)(2500g)と代替する以外は、SR製剤Aと同じように調製し
た。得られた(SR)製剤は、1錠剤あたり342mgのラノラジン遊離塩基を
含んだ。
よびポリビニルピロリドンK25とブレンドし、水を用いて造粒し、乾燥させ、
クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした
。ブレンドを圧縮して錠剤とし、腸溶性コーティングでコーティングした。
udragit(R)L100−55(1000g)、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース(Methocel(R)E5−源)(200g)、および微結晶
セルロース(Avicel(R))(1060g)を完全に混合することにより
合わせて調製した。混合粉末を、水酸化ナトリウム(40g)水溶液(1900
から2500g)を用いて造粒した。顆粒を乾燥させ、ふるいにかけ、ステアリ
ン酸マグネシウム(200g)と混合し、1錠剤あたり500mgのラノラジン
遊離塩基の投与量を達成するために、例えば重量667mgの錠剤に圧縮した。
錠剤に、24インチのAccelacota(R)円筒パンコーティング機で、
OPADRYフィルムコーティング溶液を噴霧し、2から4%重量が増加した。
OPADRYフィルムコーティング溶液は、Colorcon、ウェストポイン
ト、ペンシルベニア州から様々な色が入手可能である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースを、適切なブレンド機を使用してブレンド
する。
ンドにゆっくりと加える。必要であればさらなる水のアリコートを加える。
を加える。
。
用して典型的な2から4重量%のレベルまでフィルムコーティングする。
で研磨する。
心症および抗虚血剤として無効であることを実証した、Circulation
90:726−734(1994)に発表された研究を要約する。
薬を、医学的監視の下で中止した。319人の患者が、18日間、単純盲検プラ
セボを受け、318人が、中程度の重度の狭心症のために運動を停止し、心筋虚
血の証拠(≧1mmのST部分降下)を示し、4つの試験群の1つに無作為に割
当て、ラノラジン・2HCl 30mg1日3回(n=81);ラノラジン・2
HCl 60mg1日3回(n=81);ラノラジン・2HCl 120mg1
日3回(n=78);およびプラセボ1日3回(n=79)を投与した。1日3
回、30、60および120mgの投与量を投与した後、投与1時間後のラノラ
ジン遊離塩基の血漿中平均ピーク濃度は、それぞれ、94、219および510
ng/mLであり、投与8時間後の血漿中平均トラフ濃度は、それぞれ、18、
37および90ng/mLであった。
間後(ピーク試験)および8時間後(トラフ試験)に繰返した。基線における全
運動持続時間(±標準誤差)は、プラセボ群では5.9±0.2分であり、ラノ
ラジン30、60および120mgの群ではそれぞれ6.4±0.3、5.9±
0.3、および6.6±0.2分であった(P=NS)。4週間の二重盲検療法
後、基線値と比較して、試験医薬を投与した1時間後(ピーク効果)の全運動持
続時間(±標準誤差)は、プラセボ群では0.45±0.2分増加し、ラノラジ
ン30、60および120mg群ではそれぞれ0.3±0.2、0.6±0.2
、および0.5±0.2分増加した(プラセボ対ラノラジン、P=NS)。基線
での1mmST部分降下までの時間は、4つの群において類似しており、各群で
治療の4週間後では、医薬投与の1時間後に同じくらいの程度で有意に増加した
。類似の変化が、狭心症の発生時間についても見られた。投与8時間後(トラフ
効果)、プラセボおよびラノラジン群間での、全運動時間または任意の他の運動
変数の差異は観察されなかった。基線値と比較して、1週間あたりの狭心症の数
およびホルターモニタリング中の48時間あたりの虚血エピソードの持続時間は
、プラセボおよびラノラジン群で同じくらいの程度で有意に減少した。
20mgによる療法は、プラセボよりも優れていないことが示された。また、試
験により、心筋虚血または運動遂行に対する、または狭心症患者の日常生活にお
ける狭心症発作に対する、類似投与量のラノラジンの有益な効果は示されなかっ
た。
全性および抗虚血効果を評価し、1日2回および1日3回の治療方式による定常
状態の投薬中における任意の効果の持続時間を評価した。本実施例では、従来の
抗狭心症薬に応答性の慢性安定狭心症患者を、3つのラノラジン・2HCl投与
方式:267mg(1日3回)、400mg(1日2回)および400mg(1
日3回)の実施例1のIR製剤で処置した。運動負荷試験パラメータおよびラノ
ラジン遊離塩基濃度を、血漿中ピークおよびトラフレベルで決定した。
て資格を与えられた患者に関する、期間の延長したラテン方格法での、4つの処
置(プラセボ、ラノラジン・2HCl 400mg(1日2回)、ラノラジン・
2HCl 267mg(1日3回)、およびラノラジン・2HCl 400mg
(1日3回))、4つの処置順序および5つの二重盲検処置期間を含む二重盲検
、プラセボ対照無作為化処置相を含んだ。
の安定狭心症に罹患したヒト患者を候補として考えた。さらに、患者は、運動負
荷試験中の3回の連続拍動で持続した≧1mmの水平または下り傾斜ST部分降
下に基づいた運動誘発性虚血の心電図(ECG)証拠、および、ST部分変化の
解釈を妨害しないECGパターンを有さなければならない。後者の基準は、特に
、左心室肥大、早期興奮症、伝導異常、またはペースメーカーリズムの患者は除
外した。他の除外基準は、これまでの3ヶ月間以内の不安定狭心症または心筋梗
塞、ニューヨーク心臓協会分類IIIまたはIVとして定義された心不全、回復
されていない顕著な弁膜症または先天性心疾患、ジゴキシンまたは長期作用型硝
酸塩療法の必要な症状、不安定糖尿病、または追跡評価を混乱させる他の重度症
状を含む。
400mg(1日2回)、400mg(1日3回))およびプラセボを、処置相
中に投与した。患者は、267mgまたは400mgのラノラジン二塩酸塩また
はプラセボを含む1つのカプセル剤を、8:00a.m.、4:00p.m.、
8:00p.m.、および12:00a.m.に服用した。全てのカプセルは、
外見が同じであった。患者を、4つの処置順序の1つに無作為に割当て、すなわ
ち患者の25%を各順序に割当てた。各処置は、1週間投与し、1つの処置を、
5週間繰返した。
ルド修飾ブルースプロトコルを使用して選別運動負荷トレッドミル試験(ETT
−1)を実施した。狭心症の発症時間が、≧3分であり、しかし≦13分であれ
ば、抗狭心症薬を中止し、単純盲検プラセボによる処置を開始した。1から2週
間後に、患者を別のETT(ETT−2)に戻した。狭心症発症時間が、ETT
−1と比較して1分でも減少していれば、患者は第1次資格認定ETTを完了し
たと考えた。狭心症発症時間の減少が≧1分ではない場合、第二の抗狭心症薬を
中止し得、上記の順序を繰返した。必要であれば、第三の抗狭心症薬を、患者に
資格を与えるために、この手順に従って中止し得る。長時間作用型の硝酸塩を常
に最初に中止し;β遮断薬;およびカルシウム拮抗薬を、長時間作用型硝酸塩を
服用していない患者から任意の順番で中止し得る。患者が第1次資格認定ETT
(ETT−2)を達成した後、第二次資格認定ETT(ETT−3)を実施し、
ここで、狭心症発症時間は、ETT−2中に観察された時間の±15%以内でな
ければならない。さらに、各資格認定ETTは、虚血のECGサイン(3回の連
続拍動で≧1mmの水平または下り傾斜ST部分降下)を示さなければならない
。これらの基準に合致した患者を試験に使用した。
、運動実験室に戻った。これはトラフETTと称し;トラフETTは、各患者に
ついて1日の同じ時刻に実施した。トラフETTを完了した後、患者は、その週
に使用したブリスターパックから次に計画された盲目医薬投与量を服用した。別
のETTを、投与量を投与した1時間後に実施した。これは、ピークETTと称
した。血液サンプルを、トラフ(投与の約8時間後)およびピーク(投与の1時
間後)で得た。他の標準的な実験室試験を、試験を通じて定期的にモニタリング
した。
最後の1分中に、狭心症発症時に、最大運動点で、および回復中(4分間は1分
毎に、次いで数値が基線に戻るまでは5分毎)にモニタリングした。心拍数も、
連続的にモニタリングし、標準的な12誘導ECG記録を、患者をトレッドミル
に起立させたまま運動直前に、運動の各段階の終了時に、最大耐用運動負荷時に
、および運動終了時に実施した。
ラノラジン−プラセボ)中での目的の3つの運動変数についての平均トレッドミ
ル運動時間を、以下の表2に要約する。
り延長し、最も顕著には、1mmST部分降下の開始までの時間が延長した。全
ての患者の分析において、3つの各ラノラジン投与方式および全ての治療方式を
合わせたものについて、プラセボ以上の狭心症発症までの時間の増加は、0.3
2から0.39分(p≦0.01)の範囲であり、1mmST部分降下開始まで
の時間は、0.28から0.41分(p≦0.02)の範囲であった。また、全
運動持続時間が、全ての治療方式を合わせたものでは、有意に増加し、類似の方
向および大きさの傾向が、各投与方式について認められた。Per−proto
col分析において、各3つのETTパラメータは、全てのラノラジン投与方式
を合わせたものについて、延長した(p≦0.01)。全ての個々のラノラジン
投与方式が、1mmST部分降下までの時間を有意に延長し、類似の方向および
比率の重要でない傾向が、狭心症発症時間および運動持続時間について認められ
た。一般に、per−protocol分析の結果は、効果の大きさを除き、単
独療法の効果よりも幾分大きいようであった。
効果を示した。全患者およびper−protocol分析の結果は、比較的一
貫しており、運動時間の増加傾向を示した。しかし、全患者分析において全ての
ラノラジン治療方式を合わせたものについての1mmST部分降下までの時間だ
けは、統計的有意を達成した。
異なる併用抗狭心症医薬を服用している患者間のラノラジンに対する応答を分析
した。これらの多重比較分析を、運動時間を増加させる効果が最も明白である時
である、ピークラノラジンデータで実施した。長時間作用型硝酸塩は、最初に、
一重盲検資格認定相中に中止したので、どの患者も長時間作用型硝酸塩を服用す
る二重盲検処置に参加しなかった。ピーク効力データを有する患者の中で、患者
の34%(107/312)が、二重盲検処置中にβ遮断薬を服用し、24%(
75/312)がカルシウム拮抗薬を服用した。
、ピークラノラジン濃度(ラノラジン−プラセボ)で向上された。これらの向上
は、β遮断薬を服用した107人の患者と比較して、β遮断薬を服用していない
205人の患者において、わずかに大きかった。しかし、β遮断薬を服用してい
る患者と服用していない患者の間の差異は、どの運度パラメータについても統計
学的有意性を達成しなかった。β遮断薬を服用していない患者では、全ての運動
パラメータが、各3つのラノラジン治療方式について有意に向上し、また、全て
のラノラジン治療法式を合わせたものでも有意に向上した。類似の傾向が、β遮
断薬を服用している少数の患者にも観察された。カルシウム拮抗薬を服用してい
る患者の運動データを、カルシウム拮抗薬を服用していない患者のものと比較分
析することにより、類似の所見が得られた。
与方式についての、血漿中平均ピークおよびトラフラノラジン濃度を要約する。
ン遊離塩基であった。400mg(1日3回)の投与方式は、最も高い血漿中ラ
ノラジン濃度に関連していた。血漿中平均トラフラノラジンの濃度は、235か
ら514ng/mLの範囲であった。血漿中平均ピークラノラジン濃度は、男性
よりも幾分女性の方が高かったが、トラフの血漿中濃度の性による差異は明白で
はなかった。
関して、どのラノラジン投与方式およびプラセボ間にも統計学的に有意な差異は
なかった。同様に、血漿中トラフラノラジン濃度では、定常位または最大運動ダ
ブルプロダクトについて、per−protocol分析において、3つのラノ
ラジン投与方式およびプラセボ間に統計学的に有意な差異はなかった。
な抗狭心症および抗虚血化合物であることが示唆される。血漿中ピーク濃度では
、使用した3つのラノラジン投与方式は、狭心症発症までの時間および運動の持
続時間、並びに、プラセボで観察されたものよりも平均して約0.33分の、1
mmST部分降下までの時間を延長した。運動パラメータの向上は、本試験で、
併用抗狭心症療法(例えば、β遮断薬およびカルシウム拮抗薬)を受けている患
者のみならず、ラノラジン単独療法のみを受けている亜群にも観察された。後者
の患者では、処置効果は、幾分大きいようであった。これは、ラノラジンはまた
、慢性安定狭心症患者における単独療法にも有用であり得ることを示唆する。
の向上は、血圧または心拍数の変化に関連していないことが示される。それゆえ
、ラノラジンの非血流力学的作用機序は、現在の臨床で使用されている他の抗狭
心症薬のそれとは異なる。
び抗虚血作用は、投与間隔を通じて持続しないことを記録した。虚血型ST部分
降下開始までの時間は有意に延長し、類似の方向の傾向が、他のETTパラメー
タでも認められたが、効果は、血漿中トラフラノラジン濃度では最小であった。
血漿中平均ピークラノラジン遊離塩基濃度は、1346から2128ng/mL
の範囲であるが、血漿中平均トラフ濃度は、235から514ng/mLの範囲
であった。ピークで観察されたより高い血漿中平均ラノラジン濃度は、臨床的に
意味のある抗狭心および抗虚血効果と関連しているが、トラフで得られる濃度は
そうではないことは明白であるように思われる。
閾値ラノラジン遊離塩基濃度は、約550ng/mL以上のようである。さらに
、この間隔を通じて運動中の抗狭心および抗虚血活性を確実にするために、血漿
中ラノラジン濃度は、投与間隔を通じて、閾値またはそれ以上に維持しなければ
ならないようである。
副作用の発生率は、ラノラジン投与方式およびプラセボ間で差異はなく、ECG
間隔または複合体形態学にも薬物関連変化はなかった。さらに、血中グルコース
濃度、脂質値または肝機能試験にも臨床的に有意な変化はなく、これは、ラノラ
ジンの代謝効果は、全身グルコース調節または脂質代謝には及ばないことを示唆
する。
及ぼすことなく、運動パラメータを向上する。これらの抗狭心症および抗虚血効
果を検出するためには、約550ng/mL以上の血漿中閾値ラノラジン濃度を
得なければならないようである。ラノラジンは、広範囲の血漿中濃度において、
十分に耐容性である。より大量の持続放出型製剤を使用したさらなる試験が、虚
血管理のためのこの新規代謝概念を完全に評価するために正当化される。
たSR製剤を、米国特許装置2溶解試験機で、900mLの0.1M塩酸を溶解
液として試験し、胃中での溶解を模擬した。
型製剤に期待される通り)、SR製剤A、BおよびCは、低pHで溶解の延長を
示した(これは持続放出型製剤に望ましい)ことが示される。
AおよびBの単回投与量を、11人の健常試験志願者に投与し、その血漿中ラノ
ラジン遊離塩基濃度を、0、20、40、60、90および120分後、6時間
まで1時間毎に、18時間まで2時間毎に、および投与24時間後(SR製剤の
み)に測定した。結果は、以下の表5に示す。
適切な溶解特性を示すことは明らかである。
および薬物動態プロフィルを評価する、単回漸増投与量の交差試験を詳述する。
ヒト被検者を3群に分けた。1群は、500、750および1000mgのラノ
ラジンSRを服用した。2群は、1250および1750mgのラノラジンSR
を服用した。3群は、1500および2000mgのラノラジンSRを服用した
。各群はまた、無作為化したプラセボ相も有した。ラノラジンSRの単回の経口
投与後の平均薬物動態パラメータを、以下の表6に詳述する:
れ、結果として、ラノラジンの吸収は、溶解速度律速であったことを示す。これ
により、血漿中薬物濃度−時間プロフィルは全ての投与量レベルで延長され、血
漿中ピークレベルは投与4から6時間後であった。500から2000mgの投
与量範囲におよび、平均CmaxおよびAUC0−30hは、ほぼ用量比例的に
増加したが、2群の比例とは幾分逸脱しているようであった。
の漸増投与量、交差志願試験を詳述する。6人の被検者が、1日2回、500、
750および1000mgの、実施例2Dに従って調製したラノラジンSR製剤
による4日間の投与を受け、次いで、5日目の朝に投与量を受けた。薬物動態の
結果を以下の表7に報告する。
薬物動態は溶解速度律速であった。これにより、血漿中薬物濃度−時間プロフィ
ルは全ての投与量レベルで延長され、血漿中ピークレベルは投与2から4時間後
に観察された。
2回、このSR製剤を投与することにより達成できることが示される。
性および耐容性を評価した。ヒト血漿中のラセミラノラジンおよびそのエナンチ
オマー、(R)−(+)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒド
ロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセト
アミド、(S)−(−)−N−(2,6−ジメチルフェニル)−4−[2−ヒド
ロキシ−3−(2−メトキシフェノキシ)−プロピル]−1−ピペラジンアセト
アミドの個々および平均濃度も決定した。
およびその最中の区間およびその後に、血液サンプルを、ラノラジンアッセイ用
に採取し、血圧、心拍数、ECGおよび症状を全体を通じてモニタリングした。
データ要約は、次の試験相に移行する前の各相の後に概観した。
が試験を完了し、薬物動態および安全性分析に利用できた。被検者に、500m
gおよび750mgの錠剤を含む、持続放出型錠剤形の様々な種類のラノラジン
遊離塩基の投与量を、または必要であれば適合するプラセボ(2×750mgサ
イズと1×500mgサイズ)を用いて1500および2000mgの単位経口
投与形を作成した。
、各志願試験者は、仰臥位および立位血圧(BP)および心拍数、ECGデータ
、副作用、臨床化学および血液学結果、検尿結果を含む、全薬物動態プロフィル
を受けた。
log変換データを使用して、共分散分析により、および時間の係数が有意に0
とは異なるか(p<0.05として定める)を試験することにより試験した。こ
れらの試験は、両側t検定を使用して、ANOVAモデルからの変動性を推定し
て行われた。定常状態はまた、混合効果ANOVAモデルおよび非変換およびl
og、変換データを使用して、C48h、C72hおよびC96hの平均を比較す
ることにより評価した。血流力学パラメータについて、1日目の投与前処置平均
および5日目のデータを、処置間で、両側t検定を介して、混合効果ANOVA
モデルの変動推定を使用して比較した。90および95%信頼区間を処置比較に
ついて計算した。多比較については調整を行わなかった。
以下の表8に詳述し、血漿中平均プロフィルを図に示す。定常状態の血漿中ラノ
ラジン遊離塩基レベルは、4日目までに達成されるようであった。投与間隔内で
、投与1から6時間後の範囲でtmax値をもつ最大レベルまでゆっくりと上昇
した。その後、レベルはゆっくりと下降し、投与間隔中に血漿中レベルの小規模
の変動が見られた。このSR製剤での多回投与の後にラノラジンの(+)Rおよ
び(−)Sエナンチオマーの薬物動態パラメータに差は全くないようであった。
、ラノラジン1500mg(n=8人中3人)および2000mg(n=8人中
2人)についてのBP測定を完了できなくなった。起立性収縮期圧BPの統計学
的に有意な減少が、5日目に、1500mg(−9.8mmHg;投与4時間後
)および2000mg(−8.4mmHg;投与6時間後)について認められた
。副作用パターンは、ラノラジンおよびプラセボで類似していたが、頭痛、めま
いおよび鼻づまりは、ラノラジンでより多く生じるようであった。
Claims (20)
- 【請求項1】 少なくとも約50重量%のラノラジン、並びに、持続放出型
投与形が胃のpHを有する水性環境に置かれた場合には持続放出型投与形からの
ラノラジンの放出を阻害し、約4.5以上のpHを有する水性溶液中では治療量
のラノラジンの放出を促進する、少なくとも1つのpH依存性結合剤を含む、医
薬投与形。 - 【請求項2】 1投与量あたり2つ以下の錠剤を含む、請求項1に記載の医
薬投与形。 - 【請求項3】 医薬投与形は、約50重量%から約95重量%のラノラジン
を含む、請求項2に記載の医薬投与形。 - 【請求項4】 医薬投与形は、約70重量%から約80重量%のラノラジン
を含む、請求項2に記載の医薬投与形。 - 【請求項5】 pH依存性結合剤は、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシ
プロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、フタレート、ポリビニルピロリ
ドンフタレート、およびその混合物から選択する、請求項1に記載の医薬投与形
。 - 【請求項6】 pH依存性結合剤はメタクリル酸コポリマーである、請求項
1に記載の医薬投与形。 - 【請求項7】 メタクリル酸コポリマーはメタクリル酸コポリマーC型(米
国特許)である、請求項6に記載の医薬投与形。 - 【請求項8】 医薬投与形は、約5から約12重量%のメタクリル酸コポリ
マーC型(米国特許)を含む、請求項6に記載の医薬投与形。 - 【請求項9】 医薬投与形は、約10重量%のメタクリル酸コポリマーを含
む、請求項6に記載の医薬投与形。 - 【請求項10】 医薬投与形はpH依存性結合剤を含む、請求項1に記載の
医薬投与形。 - 【請求項11】 pH依存性結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリ(メタクリレート)アクリレートエス
テル、ポリビニルピロリドン、およびその混合物から選択する、請求項10に記
載の医薬投与形。 - 【請求項12】 pH依存性結合剤はヒドロキシプロピルメチルセルロース
である、請求項10に記載の医薬投与形。 - 【請求項13】 医薬投与形は、約1から約3重量%のヒドロキシプロピル
メチルセルロースを含む、請求項12に記載の医薬投与形。 - 【請求項14】 医薬投与形は、約2重量%のヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースを含む、請求項12に記載の医薬投与形。 - 【請求項15】 投与形は、約650から約850mgのラノラジンを含む
、請求項1に記載の医薬投与形。 - 【請求項16】 投与形は、約900から約1100mgのラノラジンを含
む、請求項1に記載の医薬投与形。 - 【請求項17】 投与形は、約400から約600mgのラノラジンを含む
、請求項1に記載の医薬投与形。 - 【請求項18】 投与形は、約300から約1000mgのラノラジンを含
む、請求項1に記載の医薬投与形。 - 【請求項19】 医薬投与形は、圧縮錠剤である、請求項2に記載の医薬投
与形。 - 【請求項20】 約70から約80重量%のラノラジン、メタクリル酸コポ
リマー、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ポリ酢酸ビニル、フタレート
、ポロビニルピロリドンフタレート、およびその混合物から選択する少なくとも
1つのpH依存性結合剤、および、少なくとも1つのpH非依存性結合剤を含む
圧縮錠剤であって、該圧縮錠剤は約350から約800mgのラノラジンを含む
、上記圧縮錠剤。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
US60/099,804 | 1998-09-10 | ||
US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US09/321,522 | 1999-05-27 | ||
PCT/US1999/020967 WO2000013686A2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Sustained release ranolazine formulations |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005296674A Division JP2006096757A (ja) | 1998-09-10 | 2005-10-11 | 持続放出型ラノラジン製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002524416A true JP2002524416A (ja) | 2002-08-06 |
JP3745621B2 JP3745621B2 (ja) | 2006-02-15 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2000568494A Expired - Lifetime JP3745621B2 (ja) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | 持続放出型ラノラジン製剤 |
JP2005296674A Pending JP2006096757A (ja) | 1998-09-10 | 2005-10-11 | 持続放出型ラノラジン製剤 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2005296674A Pending JP2006096757A (ja) | 1998-09-10 | 2005-10-11 | 持続放出型ラノラジン製剤 |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US6303607B1 (ja) |
EP (3) | EP1527779A1 (ja) |
JP (2) | JP3745621B2 (ja) |
KR (1) | KR100475759B1 (ja) |
CN (2) | CN1193757C (ja) |
AR (3) | AR022085A1 (ja) |
AT (2) | ATE285774T1 (ja) |
AU (4) | AU760435B2 (ja) |
BR (2) | BR9913553A (ja) |
CA (2) | CA2342390C (ja) |
CY (1) | CY2008020I1 (ja) |
CZ (2) | CZ301341B6 (ja) |
DE (3) | DE69922964T2 (ja) |
DK (2) | DK1096937T3 (ja) |
ES (2) | ES2177346T3 (ja) |
FR (1) | FR09C0001I2 (ja) |
GE (1) | GEP20053420B (ja) |
HK (2) | HK1040060A1 (ja) |
HU (2) | HUP0104088A3 (ja) |
IL (6) | IL141893A0 (ja) |
LU (1) | LU91504I2 (ja) |
MX (2) | MXPA01002599A (ja) |
NL (1) | NL300371I2 (ja) |
NO (4) | NO319434B1 (ja) |
NZ (2) | NZ510386A (ja) |
PL (3) | PL202207B1 (ja) |
PT (2) | PT1096937E (ja) |
RU (2) | RU2207856C2 (ja) |
SI (2) | SI1109558T1 (ja) |
TR (2) | TR200101262T2 (ja) |
TW (1) | TWI241911B (ja) |
UA (2) | UA75027C2 (ja) |
WO (2) | WO2000013687A2 (ja) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006096757A (ja) * | 1998-09-10 | 2006-04-13 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出型ラノラジン製剤 |
JP2008526879A (ja) * | 2005-01-06 | 2008-07-24 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ラノラジンを含有する徐放性薬学的処方物 |
JP2009502957A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 機械的特性の向上した徐放性錠剤配合物 |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
IL151014A0 (en) * | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Cv Therapeutics Inc | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
AU2001211213A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
WO2003084517A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline |
CN100551370C (zh) | 2002-05-21 | 2009-10-21 | Cv医药有限公司 | 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用 |
US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
US20090091253A1 (en) * | 2006-03-17 | 2009-04-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent element, display device and lighting device |
FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
CA2677931A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
CA2678325A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
ES2395241T3 (es) * | 2007-03-07 | 2013-02-11 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos |
WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
US20080299195A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
JP2010529994A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-09-02 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換ピペラジン |
US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
BRPI0908428A2 (pt) * | 2008-02-06 | 2015-12-08 | Gilead Sciences Inc | uso de ranozalina para tratar a dor. |
AU2010248948A1 (en) * | 2009-05-14 | 2011-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for the treatment of CNS disorders |
EP2515880B1 (en) | 2009-05-28 | 2019-11-27 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
MX2012003362A (es) * | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
EP2524688B1 (en) | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
NO3175985T3 (ja) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
EP2758053A1 (en) | 2011-09-21 | 2014-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
WO2014176557A2 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Chanrx Corporation | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals |
CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン |
CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
AU633589B2 (en) * | 1989-06-23 | 1993-02-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives |
US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/uk unknown
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/uk unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2006096757A (ja) * | 1998-09-10 | 2006-04-13 | Cv Therapeutics Inc | 持続放出型ラノラジン製剤 |
JP2008526879A (ja) * | 2005-01-06 | 2008-07-24 | シーブイ・セラピューティクス・インコーポレイテッド | ラノラジンを含有する徐放性薬学的処方物 |
JP2009502957A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 機械的特性の向上した徐放性錠剤配合物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3745621B2 (ja) | 持続放出型ラノラジン製剤 | |
JP4108980B2 (ja) | 持続放出ラノラジン製剤 | |
JP2008069159A5 (ja) | ||
AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20040706 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20041006 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20041015 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050106 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20050726 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20051011 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20051108 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20051117 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 3745621 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081202 Year of fee payment: 3 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081202 Year of fee payment: 3 |
|
R360 | Written notification for declining of transfer of rights |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R360 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20081202 Year of fee payment: 3 |
|
R370 | Written measure of declining of transfer procedure |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R370 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20091202 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101202 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111202 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20111202 Year of fee payment: 6 |
|
R157 | Certificate of patent or utility model (correction) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R157 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20121202 Year of fee payment: 7 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131202 Year of fee payment: 8 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
EXPY | Cancellation because of completion of term |