CZ301341B6 - Farmaceutická kompozice s dlouhodobým uvolnováním ranolazinu pro lécení cloveka postiženého kardiovaskulární chorobou - Google Patents
Farmaceutická kompozice s dlouhodobým uvolnováním ranolazinu pro lécení cloveka postiženého kardiovaskulární chorobou Download PDFInfo
- Publication number
- CZ301341B6 CZ301341B6 CZ20010880A CZ2001880A CZ301341B6 CZ 301341 B6 CZ301341 B6 CZ 301341B6 CZ 20010880 A CZ20010880 A CZ 20010880A CZ 2001880 A CZ2001880 A CZ 2001880A CZ 301341 B6 CZ301341 B6 CZ 301341B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- ranolazine
- pharmaceutical composition
- use according
- weight
- composition comprises
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 196
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 192
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 27
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 title claims description 7
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title description 65
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 97
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 33
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims abstract description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 34
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000007774 longterm Effects 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 229920000193 polymethacrylate Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 4
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 3
- 201000001068 Prinzmetal angina Diseases 0.000 claims description 2
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 78
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 abstract 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 abstract 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 abstract 1
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 abstract 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 34
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 26
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 26
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 25
- 101100094849 Homo sapiens SLC22A4 gene Proteins 0.000 description 23
- 102100036928 Solute carrier family 22 member 4 Human genes 0.000 description 23
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 19
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 19
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 18
- 239000002585 base Substances 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 9
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 8
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydron;dichloride Chemical class Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- -1 2-methoxyphenoxy Chemical group 0.000 description 4
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical class COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 2
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UKRHKPCWTGYGIN-UHFFFAOYSA-K bis[(4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carbonyl)oxy]bismuthanyl 4,7,7-trimethyl-3-oxobicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical compound [Bi+3].C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)C(C([O-])=O)C1C2(C)C UKRHKPCWTGYGIN-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxypropoxycarbonyl)benzoic acid Chemical compound OCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O NVEKVXJOGMAPCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate;(2r,3r,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O.C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O CTCBPRXHVPZNHB-VQFZJOCSSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024980 claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N hydron;2,4,5,6-tetrafluorobenzene-1,3-diamine;dichloride Chemical compound Cl.Cl.NC1=C(F)C(N)=C(F)C(F)=C1F QYRFJLLXPINATB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- IZPRZIOFBKZMFQ-UHFFFAOYSA-M sodium 2-methylprop-2-enoate hydrate Chemical compound [OH-].[Na+].C(C(=C)C)(=O)O IZPRZIOFBKZMFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Použití ranolazinu a alespon jednoho na pH závislého pojiva zvoleného z kopolymeru kyseliny methakrylové, ftalátu hydroxypropylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátu acetátu celulózy, polyvinylacetátftalátu, polyvinylpyrrolidinftalátu a jejich smesí pro výrobu farmaceutické kompozice s dlouhodobým uvolnováním pro lécení cloveka postiženého kardiovaskulární chorobou vybranou z arytmií, variantní a cvicením indukované angíny, a infarktu myokardu, nebo intermitentní klaudikací, pricemž farmaceutická kompozice je urcena pro podávání jednou nebo dvakrát denne.
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká použití ranolazinu a alespoň jednoho na pH závislého pojivá pro výrobu farmaceutické kompozice s dlouhodobým uvolňováním pro léčení člověka postiženého kardiovaskulární chorobou. Perorální farmaceutické kompozice podle vynálezu umožňují průběžní né udržet hladinu ranolazinu v lidské plazmě na terapeutické hodnotě.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 567 264 uváděný zde jako odkaz, popisuje ranolazin, (±)-N-(2,6*-dimethylfenyl)-4|2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-l-piperazÍnacetamid a jeho farmaceuticky přijatelných solí a jejich použiti k léčbě kardiovaskulárních chorob, zahrnují arytmii, cvičením a jiným způsobem indukovanou angínu a infarkt myokardu.
Patent US 5 506 229, uváděný zde jako odkaz, popisuje použití ranolazinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro léčbu tkání, které jsou fyzikálně nebo chemicky napadeni, zahrnující kardioplegii, hypoxické nebo reperfuzní poranění srdečního nebo skeletového svalu nebo mozkové tkáně a pro použití v transplantátech. Jsou popsány konvenční orální a parenterální formulace, včetně formulace pro řízené uvolnění. Zejména, příklad 7D patentu US 5 506 229 popisuje for25 mutace pro řízené uvolnění v kapslích, zahrnující mikrosféry ranolazinu a mikrokrystalické celulózy povlečené s polymery regulujícími uvolnění.
Výhodná cesta podání ranolazinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a esterů v současné době je orální podání. Typická orální dávková forma je lisovaná tableta, tvrdá želatinová kapsle naplnění práškovou směsí nebo granulemi nebo měkká želatinová kapsle (softgel) naplněná roztokem nebo suspenzí. Patent US 5 472 707, uváděný zde jako odkaz, popisuje vysokodávkové orální formulace obsahující podchlazený kapalný ranolazin jako roztok pro plnění tvrdých želatinových kapslí nebo měkkých želatinových kapslí.
Jak je uvedeno v příkladu 3, první zkoušky s ranolazinem u lidí trpících angínou selhaly. Tyto zkoušky používaly bezprostředního uvolnění ranolazinové formulace v dávkové úrovni 120 mg, která se brala třikrát denně. Po těchto počátečních experimentech bylo nejasné, zda ranolazin může nebo nemůže být podáván lidem v množství a módu, které je účinné proti angíně.
Jedním z problémů konvenčních orálních dávkových formulací, je ten, že tyto formulace nejsou vhodné pro ranolazin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, jelikož rozpustnost ranolazinu je relativně vysoká při nízkém pH, které je v žaludku. Dále, ranolazin má také krátký poločas života v plazmě. Vysoká rozpustnost ranolazinu v kyselině vede k rychlé absorpci a klearanci, způsobující velké a nežádoucí kolísání v koncentracích ranolazinu v plazmě a krátkou dobu trvání půso45 bení a tím nezbytnost častého orálního podání pro přiměřenou léčbu.
Existuje proto potřeba způsobu podání ranolazinu v orální dávkové formě jednou nebo dvakrát denně která poskytuje terapeuticky účinnou koncentraci ranolazinu v plazmě pro léčbu angíny u lidí.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití ranolazinu a alespoň jednoho na pH závislého pojivá zvoleného z kopolymerů kyseliny methakrylové, ftalátu hydroxypropylcelulózy, ftalátu hydroxypropyl- 1 CZ 301341 B6 methylcelulózy, ftalátu acetátu celulózy, polyvínylacetátftalátu, polyvinylpyrrolidinftalátu ajejich směsí pro výrobu farmaceutické kompozice s dlouhodobým uvolňováním pro léčení člověka postiženého kardiovaskulární chorobou vybranou z arytmií, variantní a cvičením indukované angíny, a infarktu myokardu, nebo interníitentní klaudikací, přičemž farmaceutická kompo5 zice je určena pro podávání jednou nebo dvakrát denně.
Přednostní provedení vynálezu zahrnují zejména výše uvedené použití, kde
- pojivo závislé na pH je částečně neutralizované; i o - každá dávka obsahuje dvě tablety;
farmaceutická kompozice obsahuje 50 až 95 % hmotnostních ranolazinu; farmaceutická kompozice obsahuje 70 až 80 % hmotnostních ranolazinu;
- kopolymerem kyseliny methakrylové je kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu obsahující 46,0 až 50,6% jednotek kyseliny methakrylové (kopolymer kyseliny methakrylové typu C podle USP);
kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu je ve farmaceutické kompozice obsažen v množství 5 až 12 % hmotnostních;
kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu je ve farmaceutické kompozice obsažen v množství 10 % hmotnostních;
- farmaceutická kompozice obsahuje pojivo nezávislé na pH;
- na pH nezávislé pojivo se zvolí z hydroxypropy(methylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, poly(meth)akrytátových esterů, polyvinylpyrrolidonu ajejich směsí;
farmaceutická kompozice obsahuje 1 až 3 % hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy;
- farmaceutická kompozice obsahuje 2 % hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy;
farmaceutická kompozice obsahuje 650 až 850 mg ranolazinu; farmaceutická kompozice obsahuje 900 až 1100 mg ranolazinu; farmaceutická kompozice obsahuje 400 až 600 mg ranolazinu;
Předkládaný vynález umožňuje léčení lidských pacientů, kteří trpí kardiovaskulární chorobou zahrnující arytmii, cvičením a jiným způsobem indukovanou angínu a infarkt myokardu. Toto léčení zahrnuje podání lidskému pacientovi farmaceutické dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním obsahující od asi 70 % do asi 80 % hmotnostních ranolazinu v maximálně 2 tabletách na dávku k udržení úrovní ranolazinu v plazmě od asi 1000 do asi 3900 mg báze/ml po dobu alespoň
24 hodin, přičemž dávka se podájednou nebo dvakrát v průběhu 24 hodin.
Při léčení zahrnujícím podání jednou nebo dvakrát denně ranolazinové kompozice (formulace) s dlouhodobým uvolňováním vyrobené podle vynálezu se může udržet ranolazin v plazmě v úrovních, které jsou blízké minimálním účinným úrovním (od asi 550 do asi 7500 ng báze/ml) po dobu alespoň 24 hodin. Přitom nedojde k nadměrnému zvýšení úrovně koncentrace.
Pojivo závislé na pH inhibuje uvolňování ranolazinu z dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním, když se dávková forma s dlouhodobým uvolňováním vystaví působení vodného prostředí majícího pH nacházející se v žaludku a podporuje uvolňování terapeutického množství ranolazi50 nu ve vodném roztoku majícím pH vyšší než asi 4,5.
-2CZ 301341 B6
Pod označením „ranolazin“ se rozumí je sloučenina, kterou je (±)-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[2hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-l-piperazinacetamid nebo jeho enantiomery R-(+)-N(2,6—dimethy!fenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyťenoxy)propyl]-l-piperazinacetamid a (S)-{-)-N-{2,6-dimethylfenyl)—4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyi]-l-píperazín5 acetamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, koncentrace ranolazinu v plazmě uváděné v popise v příkladech se vztahují k ranolazinu ve formě volné báze.
„Případný“ nebo „případně“ znamená, že k následující popsané události nebo okolnosti může io nebo nemusí dojít a že popis zahrnuje případy, kde k události nebo okolnosti dochází i případy, kdy k události nebo okolnosti nedochází dojít. Například výraz „případné farmaceutické excipienty“ indikuje, že kompozice takto popsaná může nebo nemusí obsahovat farmaceutické excipienty jiné, než jsou specificky uvedené a že kompozice takto popsaná zahrnuje případy, kdy jsou případné excipienty přítomny a případy, kdy nejsou přítomny.
„Léčení“ nebo „léčba“ se týká jakékoliv léčby nemoci u savce, zejména člověka a zahrnuje:
(i) zabránění výskytu nemoci u subjektu, který je predisponován k této nemoci, ale nemoc u něj nebyla ještě určena;
(i i) inhibici nemoci, tj. zabránění jejímu vývoji; nebo (iii) zmírnění nemoci, tj. regrese nemoci.
„Bezprostřední (okamžité) uvolňování“ („IR“) se vztahuje ke kompozicím nebo dávkám, které se rychle rozpouštějí in vitro a jsou zamýšleny ke kompletnímu rozpuštění a absorpci v žaludku nebo horním gastrointestinálním traktu. Obvykle takové formulace uvolňují alespoň 90 % aktivní složky během 30 minut po podání.
„Dlouhodobé uvolňování“ („SR“) se vztahuje ke kompozicím nebo dávkám, které se pomalu a kontinuálně rozpouštějí a absorbují v žaludku a v gastrointestinálním traktu během časové periody okolo 6 hodin nebo delší. Výhodné formulace s dlouhodobým uvolňováním jsou ty, které poskytují vhodné koncentrace ranolazinu v plazmě po podání maximálně dvakrát denně se dvěma nebo méně tabletami na dávku jak je popsáno dále.
Koncentrace ranolazinu v plazmě znamená střední koncentrací určenou analýzou koncentrace ranolazinu u pěti až deseti lidí, kteří jsou na stejném dávkovém programu. Je důležité, že koncentrace ranolazinu představuje střední hodnotu, s ohledem na variace v koncentracích u jednotlivců, které mohou být způsobeny diferencemi v hmotnosti, metabolizmu nebo chorobnými sta40 vy, které mohou způsobit u člověka, že metabolizuje ranolazin rychleji nebo pomaleji než průměrná osoba. Stanovení hladiny ranolazinu v plazmě se určí z krve po jejím odebrání do heparinu.
Definice dalších výrazů použité v této přihlášce jsou následující:
ANOVA | = analýza rozptylu |
ATP | - adenosintrifosfát |
ECG | = elektrokardiografický |
ETT | - test na běhátku |
PDH | = pyruvátdehydrogenáza |
Cmax | = maximální koncentrace |
C sedlo | = zbytková koncentrace 8 hodin po dávce pro IR formulace a 12 hodin po dávce |
pro SR formulace A-C příkladu 2
-3CZ 301341 Bó tid = třikrát denně bíd = dvakrát denně
Cx ~ koncentrace v čase x
Tmax = čas do maximální koncentrace
AUCX = oblast pod křivkou po x hodinách nebo časovém intervalu.
Udávaná procenta jsou, pokud není uvedeno jinak, procenta hmotnostní.
Formulace s dlouhodobým uvolňováním ranolazinu podle vynálezu jsou výhodně ve formě lisoio váné tablety, obsahující homogenní směs ranolazinu a částečně neutralizovaného pojivá závislého na pH, které reguluje rychlost rozpouštění ranolazinu ve vodném prostředí v rozsahu pH v žaludku (typicky přibližně 2) a ve střevě (typicky přibližně okolo 5,5).
K poskytnutí ranolazinové formulace s dlouhodobým uvolňováním se vybere jedno nebo více pojiv závislých na pH k regulaci profilu rozpouštění ranolazinové formulace, tak, aby formulace při svém průchodu žaludkem a gastrointestinálním traktem uvolňovala ranolazin pomalu a kontinuálně. Regulační kapacita pojiv závislých na pH na rozpouštění je zejména důležitá u formulací ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním obsahujících dostatek ranolazinu pro podání dvakrát denně, poněvadž když se z takových formulací uvolní ranolazin příliš rychle („dose-dumping“), mohou se dostavit nežádoucí vedlejší účinky.
Pojivá vhodná pro použití podle vynálezu a závislá na pH jsou ta, která inhibují rychlé uvolňování léčiva během jeho přítomnosti v žaludku (kde pH je pod asi 4,5) a která podporují uvolnění terapeutického množství ranolazinu z dávkové formy v nižším gastrointestinálním traktu (kde pH je obecně vyšší než asi 4,5). Mnohé látky používané ve farmaceutickém oboru jako „enterická“ pojivá a povlaková Činidla mají žádané rozpouštěcí vlastnosti závislé na pH. Tyto látky zahrnují deriváty kyseliny fialové, jako jsou deriváty kyseliny fialové odvozené od vinylových polymerů a kopolymerů, hydroxyalkyícelulózy, alkyl celulózy, acetáty celulózy, acetáty hydroxyalkylcelulózy, ethery celulózy, acetáty alkylcelulózy a jejich částečné estery, a polymery a kopolymery nižších alkylakrylových kyselin a nižších alkylakrylátů a jejich částečné estery.
Výhodné pojivové materiály závislé na pH, které mohou být použity ve spojení s ranolazinem k vytvoření formulace s dlouhodobým uvolňováním jsou kopolymery kyseliny methakrylové. Kopolymery kyseliny methakrylové jsou kopolymery kyseliny methakrylové s neutrálními akry35 tátovými nebo methakrylátovými estery, jako je ethy lakry lát a methy Imetakry lát. Nej výhodnější kopolymer je kopolymer kyseliny methakrylové, Typ C, USP (což je kopolymer kyseliny methakrylové a ethy lakry látu mající mezi 46,0 a 50,6 % jednotek methakrylové kyseliny). Takový kopolymer je komerčně dostupný od Rohm Pharma jako Eudragit® L 100-55 (jako prášek) nebo L3QD-55 (jako 30% disperze ve vodě). Další pojivové materiály, závislé na pH, které se mohou použít samotné nebo v kombinaci s ranolazinovou dávkovou formou s dlouhodobým uvolňováním zahrnují ftaiát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylpyrrolidonftalát a podobně. V ranolazinových dávkových formách podle předkládaného vynálezu je přítomen jeden nebo více pojiv závislých na pH v množství v rozsahu od okolo 1 do okolo 20 % hmotnostních, výhodněji od okolo 5 do okolo
12 % hmotnostních a nejvýhodněji okolo 10 % hmotnostních.
V orálních dávkových formách ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním se může použít jedno nebo více pojiv závislých na pH. Je třeba uvést, že pojivá závislá na pH a činidla zvyšující index viskozity, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methy lcelulóza, poly50 vinylpyrrolidon, neutrální poly(meth)akrylátové estery a podobně neposkytují samotné požadovanou regulaci rozpouštění, poskytovanou identifikovanými pojivý závislými na pH. Pojivá závislá na pH jsou přítomná ve formulaci podle vynálezu v množství v rozsahu od okolo 1 do okolo 10 % hmotnostních, výhodně v množství od okolo 1 do okolo 3 % hmotnostních a nejvýhodněji okolo 2,0 % hmotnostních.
-4CZ 301341 B6
Jak vyplývá z tabulky 1, ranolazin je relativně nerozpustný ve vodných roztocích majících pH vyšší než okolo 6,5, přičemž rozpustnost se výrazně zvýší pří pH pod okolo 6,
Tabulka 1
pH roztoku | Rozpustnost (mg/ml) | USP třída rozpustnosti |
4,81 | 161 | volna rozpustná |
4,89 | 73,8 | rozpustná |
4,90 | 76,4 | rozpustná |
5,04 | 49,4 | rozpustná |
5,35 | 16,7 | mírně rozpustná |
5,82 | 5,48 | slabě rozpustná |
6,46 | 1,63 | slabě rozpustná |
6,73 | 0,83 | velmi slabé rozpustná |
7,08 | 0,39 | velmi slabě rozpustná |
7,59 (nepufrovaná voda) | 0,24 | velmi slabě rozpustná |
7,73 | 0,17 | velmi slabě rozpustná |
12,66 | 0,18 | velmi slabě rozpustná |
Zvýšení obsahu pojivá závislém na pH ve formulaci snižuje rychlost uvolňování ranolazinu z formulace při pH pod 4,5, typické pH nacházející se v žaludku. Enterický povlak tvořený pojivém je to méně rozpustný a zvyšuje relativní rychlost uvolňování nad pH 4,5, kde je rozpustnost ranolazinu nižší. Správný výběr pojivá závislého na pH umožňuje rychlejší rychlost uvolňování při nízkém pH. Částečná neutralizace pojivá umožňuje konverzi pojivá do filmu podobného latexu, který se vytváří kolem jednotlivých ranolazinových granulí. Typ a množství pojivá závislém na pH a množství částečně neutralizovaného prostředku se vyberou tak, aby přesně kontrolovaly roz15 pouštění ranolazinu z formulace.
Dávkové formy podle vynálezu by měly mít množství pojiv závislé na pH dostatečné, aby vznikly formulace s dlouhodobým uvolňováním, ze kterých se rychlost uvolňování ranolazinu reguluje tak, aby při nízkých pH (pod okolo 4,5) rychlost rozpouštění byla podstatně zpomalena. V přípa20 dě kopolymeru kyseliny methakrylové, typC, USP (Eudragit® L 100-55), je vhodné množství pojivá závislém na pH mezi 5 a 15 %. Pojivo závislé na pH bude mít typicky od okolo 1 do okolo 20 % karboxylových skupin kyseliny methakrylové pojivá neutralizováno. Avšak je výhodné, když je stupeň neutralizace v rozsahu od 3 do 6 %.
Formulace s dlouhodobým uvolňováním mohou také obsahovat farmaceutické excipienty bezprostředně smíchané s ranolazinem a pojivém závislým na pH.
Farmaceuticky přijatelné excipienty, mohou zahrnovat například pojivá závislá na pH nebo činidla tvořící film, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, neutrální poly(meth)akrylátové estery (například kopolymery methylakrylát/ethylakrylát prodávané pod obchodní známkou Eudragit® NE íy Rohm Pharma, škrob, želatina, cukry, karboxymethylcelulóza a podobně. Další užitečné farmaceutické excipienty zahrnují ředidla, jako je laktóza, manitol, suchý škrob, mikrokrystalická celulóza a podobně; povrcho-5CZ 301341 B6 vě aktivní činidla, jako je polyoxyethylované sorbitanové estery, sorbitanové estery a podobně; a barviva a aromáty. Mohou být rovněž přítomné mazadla nebo pomůcky pro tabletování.
Formulace s dlouhodobým uvolňováním ranolazinu mají obsah ranolazinu od okolo 50 % hmot“ 5 nostních od okolo 95 % hmotnostních nebo větší, výhodněji od okolo 70 % od okolo 90 % hmotnostních, nejvýhodněji od okolo 70 % do okolo 80 % hmotnostních; obsah pojivá závislém na pH je mezi 5 = a 40 %, výhodně mezi 5 a 25 % ještě výhodněji mezi 5 a 15 %; zbytek dávkové formy zahrnuje pojivá nezávislá na pH, plniva a případně další složky, io Výhodné formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu zejména obsahují:
Složka | Hmotnostní rozsah (%) | Výhodný rozsah (%) | Nejvýhodnější rozsah (%) |
Ranolazin | 50-95 | 70-90 | 75 |
Mikrokrystalická celulóza | 1-35 | 5-15 | 10,6 |
(plnivo) | |||
Kopolymer kyseliny | 1-35 | 5-12,5 | 10,0 |
methakrytové | |||
Hydroxid sodný | 0,1-1,0 | 0,2-0,6 | 0,4 |
Hydroxypropylmethyl- | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
celulóza | |||
Stearát horečnatý | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
Formulace s dlouhodobým uvolňováním ranolazinu podle vynálezu se připraví následovně: ranolazin a pojivo závislé na pH a případně jakékoliv excipienty se bezprostředně smíchají (smíchání za sucha). Za sucha smíchaná směs se potom granuluje v přítomnosti vodného roztoku silné báze, která se rozstříká na prášek směsi. Granulát se suší, prosívá, smíchá s případnými mazadly (jako je mastek nebo stearát hořečnatý) a lisuje se do tablet. Výhodné roztoky silné báze jsou roztoky hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, výhodně hydroxid sodný ve vodě (případně obsahující do 25 % ve vodě rozpustných rozpouštědel jako jsou nižší alkoholy).
Vzniklé tablety obsahující ranolazin mohou být povlečeny s případně film tvořícím činidlem, činidlem pro identifikaci, pro maskování chuti a ke zlepšení snadnosti polykání. Činidlo tvořící film bude typicky přítomné v množství v rozsahu mezi 2 a 4 % hmotnosti tablety. Vhodná činidla tvořící film jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, kationtové methakrylátové kopolymery (dimethylaminoethylmethakrylát/methylbutylmethakrylátové kopolymery - Eudragit® - Rohm Pharma) a podobně. Tato činidla tvořící film mohou případně obsahovat barviva, plastifikátory a ostatní dodatečné složky.
Lisované tablety výhodně mají dostatečnou tvrdost, aby odolaly tlaku 8 kp. Velikost tablety bude primárně závislá na množství ranolazinu v tabletě. Tablety budou obsahovat od 300 do 1100 mg ranolazinové volné báze. Výhodně budou tablety obsahovat množství ráno laz i nové volné báze v rozsahu od 400 až 600 mg, 650 až 850 mg a 900 až 1100 mg.
Za účelem ovlivnění rozpouštěcí rychlosti se čas, během kterého se prášek obsahující ranolazin mísí za vlhka kontroluje. Výhodně je celkový čas míšení prášku, tj. čas, během kterého je prášek vystaven působení hydroxidu sodného v rozsahu 1 až 10 minut a výhodněji 2 až 5 minut. Následuje granulace, při které jsou částice odebrány z granulátoru a vloženy do sušárny s fluidním ložem při teplotě okolo 60 °C.
-6CZ 301341 B6
S překvapením bylo nalezeno, že tyto metody přípravy formulací ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním, které poskytují nižší vrcholy úrovní ranolazinu v plazmě a ještě účinnou koncentrací ranolazinu v plazmě po dobu až 12 hodin a více po podání, když se použije ranolazin jako jeho volná báze, než farmaceuticky obecná ranolazinová dihydrochloridová sůl nebo jiný sůl nebo ester. Použití ranolazinové volné báze má ještě alespoň jednu výhodu: Poměr ranolazinu v tabletě může být zvýšen, jelikož molekulární hmotnost ranolazinové volné báze je pouze 85 % dihydrochloridu ranolazinu. Tímto způsobem se dosáhne rozšiřování účinného množství ranolazinu za omezení fyzikální velikosti dávkové jednotky.
io
Další výhoda formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu spočívá v tom, že tyto formulace jsou připraveny postupem, který v podstatě využívá pouze vodu jako rozpouštědlo a využívá standardních technik a zařízení.
Formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu se mohou použít pro léčbu kardiovaskulárních chorob, jako je arytmie, angína zavedená cvičením a různým způsobem, a infarkt myokardu; pro léčbu tkání napadených fyzikálně nebo chemicky, hypoxického nebo reperfuzního poranění srdečního nebo skeletového svalu nebo mozkové tkáně; a periferních arteriálních chorob, jako je intermitující klaudikace. Nej výhodnější použití dávkové formulace s dlouhodobým uvolňováním je jako savčí antiangínové činidlo a nejvýhodněji jako antiangínové činidlo u lidí.
Orální dávkové formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu jsou podávány jednou, dvakrát nebo třikrát během 24 hodinové časové periody, aby se udržela úroveň rano25 lazinu v plazmě nad prahovou terapeutickou úrovní a pod maximálními tolerovanými úrovněmi, mezi okolo 550 a 7500 ng báze/ml u pacienta. To odpovídá množství ranolazinu.2 HCl v rozsahu od okolo 644 do okolo 8782 ng/ml. Dále, časové rozvržení orálního přijetí ráno lazí nových orálních dávkových forem by mělo být regulováno tak, aby bylo zabezpečeno, že ranolizin v plazmě nepřesáhne okolo 7500 ng báze/ml a výhodně tak, že úroveň ranolazinu v plazmě nepřekročí okolo 5000 ng/ml a nejvýhodněji tak, že nepřekročí 3800 ng báze/ml. V některých případech může být výhodné omezit úroveň ranolazinu v plazmě tak, aby nebyla větší než ng báze/ml. Ve stejnou dobu, by neměly výhodně úrovně plazmy ranolazinu poklesnout pod 1000 ng báze/ml a v některých případech by neměla být nižší než 1700 ng/ml.
Aby se dosáhla výhodná úroveň ranolazinu v plazmě od okolo 1000 do okolo 3800 ng báze/ml je výhodné, když ranolazinové dávkové formy popsané zde se podají jednou nebo dvakrát denně. Pokud se dávkové formy podají dvakrát denně, potom je výhodné, když jsou orální ranolazinové dávkové formy podávány ve 12 hodinových intervalech.
Dále, vedle formulačních a dávkovačích forem s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu způsobem, který kontroluje úrovně ranolazinu v plazmě, je také důležité minimalizovat rozdíly mezi úrovní píku a sedla ranolazinu v plazmě. Úrovně píků ranolazinu v plazmě jsou dosaženy typicky od okolo 30 minut od okolo 8 hodin nebo více po bezprostředním požití dávkové formy, zatímco sedlové úrovně ranolazinu plazmě se dosáhnou okolo času podání další plánované dávkové formy. Je výhodné, když jsou dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu podávány způsobem, který umožňuje vrchol úrovně ranolazinu ne větší než osmkrát větší než je sedlová úroveň ranolazinu, výhodně ne větší než čtyřikrát větší než sedlová úroveň ranolazinu a nej výhodněji ne větší než dvakrát větší než sedlová úroveň ranolazinu.
Ranolazinové formulace s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu poskytují terapeutickou výhodu minimalizace variací v koncentraci ranolazinu v plazmě, při nej výhodnějším podání dvakrát denně. Formulace mohou být podané samotné nebo (alespoň na počátku) v kombinaci s formulací pro bezprostřední uvolňování, pokud se vyžaduje rychlé dosažení terapeuticky účinné koncentrace ranolazinu v plazmě nebo rozpustnými i.v. formulacemi a orálními dávkovými for55 mami.
-7CZ 301341 B6
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustrace a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Tyto příklady podrobně popisují způsoby přípravy dávkových forem ranolazinu a rovněž pokusy provedené k hodnocení účinnosti ránolazinového podání a účinnosti. Pro všechny tyto příklady se io uvádí:
(1) Orální dávky formulací s okamžitým uvolněním (SR) jsou ve formě kapslí nebo tablet dihydrochloridové soli a jsou vyjádřeny jako dihydrochloridová sůl.
(2) Orální dávky formulací s dlouhodobým uvolňováním jsou jako tablety ranolazinové báze a jsou vyjádřeny jako báze.
(3) Když se IR a SR formulace porovnávají ve stejné studii, jsou dávky vyjádřeny v termínech jak báze, tak hydrochloridu. Konverzní faktor pro dihydrochloridovou bázi je 0,854 (naprí20 klad 400 mg d i hydrochloridu x 0,854 = 342 mg volné báze).
(4) Všechny úrovně plazmy a farmakokinetické parametry jsou vyjádřeny jako úrovně volné báze.
Příklad 1
Tento příklad popisuje způsob přípravy ranolazinové formulace pro bezprostřední uvolňování (IR). Prášky dihydrochloridu ranolazinu (4000g), mikrokrystalické celulózy (650 g), polyvinyl30 pyrrolidonu (100 g) a kroskarmelózy sodné (100 g) se bezprostředně smísí v mixéru Fielder PMA a přidá se dostatečné množství vody a smíchá se do formy granulátu. Granulát se suší v sušárně s fluidním ložem Aeromatic Strea-5 a smísí se s stearátem hořečnatým (100 g). Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí do plnicí hmotnosti například 500 mg na kapsli k dosažení dávky 400 mg dihydrochloridu ranolazinu (ekvivalentní 342 mg volné báze ranolazinu) na kapsli, ale mohou být naplněny do hmotnosti 30 až 400 mg dihydrochloridu ranolazinu.
Příklad 2
Tento příklad popisuje způsob přípravy ranolazinové formulace s dlouhodobým uvolňováním (SR)
Formulace s dlouhodobým uvolňováním (SR) označované jako SR formulace A a obsahují pojivo závislé na pH a pojivo, které je nezávislé na pH se připraví kombinací ranolazinu (2500 g), kopolymeru kyseliny methakrylové, typ C (Eudragit® L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 g), mikrokrystalické celulózy (Avicel®) (100 g) (710 g) a polyvinvlpyrrolidinu v prášcích smísením na mixéru Fielder PMA 65. Směs se granuluje roztokem hydroxidu sodného (40 g) ve vodě a přidá se 30% vodná disperze kopolymeru methylmethakrylát/ethylakrylát (Eudragit® NE 30 D Rohm Pharma) (1667 g) za vzniku vlhké hmoty. Vzniklý granulát se suší v sušárně s fluidním ložem Aeromatic Strea-5, suší se a smísí se s kroskarmelózou sodnou (100 g) a stearátem hořečnatým. Směs se lisuje do 684 mg tablet na tabletovacím lisu Manesty B a získaní se tablety, kde každá obsahuje 342 mg ranolazinové volné báze. Tato formulace se uvádí jako SR formulace A.
-8CZ 301341 B6
SR formulace B se připraví stejným způsobem jako SR formulace A s výjimkou, že Eudragit<§) L 100-55 se sníží na 500 g a Eudragit® NE 30 D se nahradí 40% vodnou disperzí kopolymeru methylmetakrylát/ethylakrylát (Eudragit® NE 40 D- Rohm Pharma) (2500 g). Vzniklá (SR) formulace obsahuje 342 mg ranolazinové volné báze na tabletu.
V SR formulaci C se ranolazinova volná báze (342 mg) smísí s mikrokiystalickou celulózou a polyvinylpyrrolidinonem, granuluje se s vodou, suší se a smísí se s kroskarmelózou sodnou a stearátem hořečnatým. Směs se lisuje do tablet a povleče se enterickým povlakem.
io SR formulace D, obsahující pouze pojivo závislé na pH se připraví kombinací ranolazinu (7500 g), Eudragitu® L 100—55 (1000 g), hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel® E5 - zdroj) (200 g) a mikrokrystalické celulózy (Avicel®) (1060g) bezprostředním smísením. Smíšené prášky se granulují roztokem hydroxidu sodného (40 g) ve vodě (1900 až 2500 g). Granulát se suší a proseje, smísí se se síranem hořečnatým (200 g) a lisuje se například do tablet o hmotnosti
667 mg, kde každá tableta obsahuje 500 mg ranolazinu. Tablety se povlékají sprejováním v 60,96 cm cylindrickém povlékacím zařízením Accelacota® povlakovým roztokem pro povlékání filmem tak, že povlak tvoří 2 až 4 % hmotnosti. Povlakové roztoky OPADRY jsou k dispozici v různých barvách od Colocron, West Point, PA.
Kroky pro přípravu SR formulací D jsou následující:
a) Smísí se spolu ranolazin, mikrokrystalická celulóza, methakrylátový kopolymer (typ C) a hydroxypropylmethylcelulóza za použití vhodného mísiče,
b) Hydroxid sodný se rozpustí v čištěné vodě.
c) Za použití vhodného zařízení se pomalu přidá roztok hydroxidu sodného ke směsi za konstantního míchání. Pokud ti je nezbytné, přidá se další alikvot vody.
d) Míchání pokračuje za účelem dalšího zhutnění. Pokud to je nezbytné, přidá se další alikvot vody.
e) Granulát se suší v sušárně s fluidním ložem.
f) Sušené granule se prosejí ve vhodném mlýně.
g) K prosátým granulím se přidá stearát hořečnatý a smísí se spolu.
h) Granulovaný materiál se přetlačí v případě potřeby přes „chilsonátor“
i) Granule se lisují do tablet za použití vhodného granulování.
j) Připraví se disperze z prášku OPADRY ve vodě ve vodě a na vhodném zařízení se provede povlečení filmem tak, že povlak tvoří 2 až 4 % hmotnosti.
k) tablety se leští kamaubovým voskem v koncentraci 0,002 až 0,003 % hmotnostních.
Příklad 3
Tento příklad shrnuje studii publikovanou v Circulation 90: 726-734 (1994), která uvádí, že ranolazin je neúčinný jako antianginální a antiíschemické činidlo při podání jako IR formulace příkladu 1.
-9CZ 301341 B6
Studie se zúčastnili pacienti se stabilní angínou. Během lékařského pozorování bylo přerušeno podávání jakéhokoliv antianginálního léčiva používaného dříve. 319 pacientů dostávalo po 18 dnů jednu slepou dávku placeba a 318 pacientů přestalo cvičit vzhledem k mírné angíně, měli výskyt srdeční ischémie (> 1-mm snížení segmentu ST) a náhodně se vybrali do jedné ze čtyř sledovaných skupin a byly jim podávány léky; ranolazin . 2HC1 30 mg třikrát denně (n = 81); ranolazin. 2HC1 60 mg třikrát denně (n= 81); ranolazin . 2HC1 mg třikrát denně (n = 78); a placebo třikrát denně (n = 79). Po podání 30-, 60- a 120-mg dávek třikrát denně byl průměr nejvyšší koncentrace volné báze ranolazinu v plazmě po 1 hodině 94, 219 a 510 ng/ml a průměr sedlové koncentrace v plazmě po 8 hodinách byl 18, 37 a 90 ng/ml.
Po 4-týdenní fázi s dvojitou slepou dávkou se symptomaticky omezené cvičební testy opakují I hodinu (pík test) a 8 hodin (sedlový test) po medikací. Celková doba cvičení (± SEM) byla 5,9 ± 0,2 minuty pro skupinu, která dostala placebo a 6,4 ± 0,3, 5,9 ± 0,3 a 6,6 ± 0,2 minut pro skupiny, které dostaly 30-, 60- a 120-mg (P=NS). Po 4 týdnech terapie s dvojitou slepou dávkou se provedlo porovnání se základními hodnotami 1 hodinu (pík test) po podání studovaného léčiva (pík efekt). Celková doba cvičení od začátku (±SEM) se zvýšila o 0,45 ± 0,2 minuty u skupiny, která obdržela placebo a o 0,3 ± 0,2, 0,6 ± 0,2 a 0,5 ± 0,2 minut u skupiny, která dostala ranolazin v dávce 30-, 60- a 120-mg (placebo versus ranolazin, P=NS). Doby k 1-mm snížení segmentu ST na základní Čáru (baseline) byly podobné u čtyř skupin a po 4 týdenní terapii v každé skupině a podstatně se zvýšily v podobných rozměrech 1 hodinu po podání léčiva. Podobné změny lze pozorovat pro dobu do vzniku angíny. 8 hodin po podání (sedlový efekt) nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi jednotlivými skupinami provádějícími cvičení, včetně změn ve cvičení u skupin, které dostávaly placebo a ranolazin. Ve srovnání s počátečními hodnotami, počet napadení angínou za týden a počet a trvání ischemických epizod během 48 hodinového Holterova pozorování se podstatně snížily v podobných rozměrech jak u skupiny, která dostávala pouze placebo, tak u ranolazinových skupin.
Tyto výsledky indikují, že terapie za použití ranolazinu . 2HC1 30, 60 a 120 mg třikrát denně nebyla vynikající vůči placebu. Studie také neukázala uspokojivé účinky podobných dávek rano30 lazinu na srdeční ischémií nebo provádění cvičení nebo napadení angínou během denního života u pacientů se srdeční angínou.
Příklad 4
V tomto příkladu se hodnotily bezpečnost a anti-ischemické účinky vysokých úrovní ranolazinu v plazmě u větší skupiny pacientů s angínou a zkoumalo se trvání jakýchkoliv účinků během stejného dávkování s režimem dvakrát denně a třikrát denně. V tomto příkladu se pacienti s chronickou stabilní srdeční angínou, kteří pobírali konvenční antianginální léčiva léčili s třemi ranoíi40 zin.HCl dávkovač ími režimy: 267 mg třikrát denně, 400 mg dvakrát denně a 400 mg třikrát denně IR formulací příkladu 1. Testovací parametry cvičení a koncentrace volné báze ranolazinu se stanovily na vrcholových a sedlových úrovních plazmy.
Metody:
Studie zahrnovala dvojitou slepou, placebo-regulovanou léčebnou fázi s 4 léčbami (placebo, ranolazin . 2HC1 400 mg dvakrát denně, ranolazin . 2HC1 267 mg třikrát denně, a ranolazin . 2HCI 400 mg třikrát denně), 4 léčebné řady a 5 dvojitých slepých pokusů na vybraných pacientech, kteří používali známou antianginální terapii a prováděli stejnou dobu cvičení.
Za kandidáty byly považováni lidští pacienti s chronickou stabilní angínou pectoris trvající alespoň 3 měsíce a kteří brali konvenční antianginální léčiva. Dále, pacienti měli elektrokardiografický (EKG) záznam ischémie indukované cvičením založený na horizontálním nebo dolů se svažujícím snížení segmentu > 1 mm, které setrvává ve 3 po sobě jdoucích úderech během cvičení při testu na stres a EKG model, který není interferentní s interpretací změn ST-segmentu. Později
-10CZ 301341 B6 uváděné kritérium vyřazuje pacienty s levou ventrikulámí hypertrofií, pre-excitací, abnormalitami v přenosu nebo rytmu srdečního stimulátoru. Další kritéria pro vyřazení zahrnovala nestabilní angínu nebo infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, selhání srdce, jak je definováno New Yorka Heart Associatin, třída III nebo IV, váznou valvulámí a kongenitální srdeční nemoc, která nebyla vyléčena, potřeba digoxinu nebo dlouho působící nitrátovou terapii, labilní diabetes mellitus nebo vážné stavy, které by mohly zabránit sledování vývoje.
Tyto dávkové režimy s bezprostředním uvolňováním ranolazinu . 2HC1 (267 mg třikrát denně, 400 mg dvakrát denně, 400 mg třikrát denně) a placeba byly podávány během léčebné fáze. io Pacienti brali jednu tabletu obsahující 267 mg nebo 400 mg dihydrochlorídu ranolazinu nebo placebo ve 4:00, 8:00 a 24:00. Všechny kapsle byly, pokud se týká vzhledu shodné. Pacienti byli náhodně rozděleni do jedné ze 4 zkušebních sekvencí, přičemž do každé sekvence bylo zařazeno % pacientů. Každá léčba probíhala 1 týden, přičemž jedna léčba se opakovala během páté jednotýdenní periody.
K hodnocení se pacienti, kteří obdrželi svá obvyklá léčiva proti angíně podrobili zkoušce na šlapacím mlýnu (ETT-l) za použití Scheffieldem modifikovaného Bruceho protokolu. Jestliže začátek angíny byl > 3 ale < 13, léčivo se přestalo podávat a léčba se iniciovala jednoduchým slepým pokusem s placebo. Po dalších 1 až 2 týdnech se pacienti vrátili k dalšímu ETT (ETT-2).
Jestliže se doba ke vzniku angíny snížila na 1 minutu ve srovnání s ETT-l, pacient byl pokládán že zcela splnil první kvalifikační ETT. Jestliže časové snížení do začátku angíny nebylo > 1 minuta druhé léčivo proti angíně nemuselo být podáváno a opakovala se první sekvence. Pokud to bylo nutné, nemuselo se podávat třetí protiangínové léčivo podle tohoto postupu, aby mohl být pacient ohodnocen. Dlouho působící nitráty byly vyřazeny nejdříve; beta-blokátory a antagonisty vápníku mohly být vyřazeny v obou případech u pacientů, kteří nedostávali dlouho působící nitráty. Jakmile pacienti dosáhli první kvalifikace ETT (ETT-2), provedla se druhá kvalifikace ETT (ETT-3), ve které čas od začátku angíny byl ± 15 % času zjištěného během ETT-2. Dále, každý z kvalifikačních ETT musel mít EKG znaky ischémie (> 1 mm horizontální nebo šikmo klesající snížení segmentu ST ve 3 po sobě jdoucích úderech). Pacienti splňující tato kritéria bylo použito ve studii.
Po každé jednotýdenní periodě se pacienti vrátili ráno do laboratoře alespoň jednu hodinu po snídani k dalšímu ETT. Tento test byl označen jako sedlový ETT; sedlový ETT se prováděl pro každého pacienta ve stejnou dobu dne. Po splnění sedlového ETT pacient dostal další slepou dávku podle plánu z balíčku používaném ten týden. Po 1 hodině po podání dávky se provedl další ETT. Tento ETT byl označen jako ETT píku. Vzorky krve se odebraly v sedle (přibližně 8 hodin po dávce) a v píku (1 hodinu po dávce). Během provádění studie se pravidelně prováděly další standardní laboratorní testy.
Vzorky krve (pomocí manžety) a srdeční frekvence se sledovaly před každým ETT, během ETT, během poslední minuty každého stupně testu, na počátku angíny, v bodě maximálního cvičení a během regenerace (každé 4 minuty, poté každých 5 minut, dokud se hodnoty nevrátily na začátek). Srdeční frekvence se také sledovala průběžně a záznamy pro standardní 12-svodné EKG se prováděly bezprostředně před cvičením, kdy pacient stál na mlýně, ke konci každého stupně cvičení, při maximálně tolerovaném zatížení a ke konci cvičení.
Střední doby cvičení pro 3 různá cvičení během dávkování placeba a různých dávek ranolazinu (ranolazin-placebo) pro všechny pacienti pří píku a sedle jsou shrnuty v tabulce 2 dále.
-11CZ 301341 B6
Tabulka 2
Data při cvičení pro všechny pacienty při píku a sedle
Léčba | |||||
Průměr ; různých cvičení j (všichni pacienti, minuty) | Dvojité slepé piacebo i ! 1 | Ranolazin 400 mg dvakrát denně | Ranolazin 267 mg třikrát denně | Ranolazin 400 mg třikrát denně | |
Čas do začátku angíny | Pík | 9,01 | 9,33 | 9,40 | 9,33 |
Sedlo | 8,58 | 8,77 | 8,78 | 8,65 | |
Trvání cvičení | Pík | 10,67 | 10,83 | 10,87 | 10,84 |
Sedlo | 10,50 | 10,55 | 10,56 | 10,60 | |
Čas do 1 mm sníženi ST | Pík | 9,58 | 9,86 | 9,99 | 9,94 |
Sedlo | 9,04 | 9.22 | 9,22 | 9,31 |
V koncentraci píku ranolazinu v plazmě byly všechny parametry ETT ischémie vůči placebu prodloužené a nej pozoruhodněji, začátek 1-mm snížení segmentu ST. V analýzách všech pacientů bylo nalezeno zvýšení času pří použití placeba v rozsahu od 0,32 do 0,39 minut (p < 0,01) a doba do začátku 1-mm snížení segmentu ST v rozsahu 0,28 až 0,41 minut (p<0,02) pro každý ze io 3 ránolazinových dávkovačích režimů a všechny kombinované režimy. Rovněž celkové trvání cvičení se podstatně zvýšilo pro všechny kombinované režimy a podobný směr a velikost byly zaznamenány pro každý dávkovači režim. V protokolu pro analýzu byly všechny parametry ze
ETT prodlouženy (p < 0,01) pro všechny kombinované dávkové režimy. Všechny individuální ranolazinové dávkové režimy podstatně prodlužovaly čas k 1-mm snížení segmentu ST a nevýz15 namné trendy podobného směru a poměrů byly nalezeny pro čas do začátku angíny a trvání cvičení. Obecně, výsledky v protokolu pro analýzu, kromě velikosti účinku, byly poněkud větší než u monoterapie.
Při sedlových koncentracích v plazmě, měl ranolazin menší účinek na parametry ETT. Výsledky pro všechny pacienty a všechny analýzy byly relativně konzistentní a demonstrují trendy ke zvýšenému času cvičení. Ale pouze čas k 1 mm snížení segmentu ST pro všechny kombinované ranolazinové režimy v analýze všech pacientů prokazovaly statistickou významnost.
S ohledem na vyslovená zvýšená v parametrech cvičení pozorovaných při ranolazinové mono25 terapii, prováděla se analýza reakce na ranolazin u pacientů, kteří brali různé průvodní medikace proti angíně. Tyto pozdější analýzy byly provedeny na píková data ranolazinu, kde vlivy na zlepšenou dobu cvičení byly nejzřetelnější. Jelikož dlouho působící nitráty nebyly podávány během jednoduchého slepého pokusu kvalifikační fáze, žádný pacient, který dostával dlouho působící nitráty nevstoupil do dvojité slepé léčby. Z pacientů s píkovou účinnosti, 34 % (107/312) dostávalo beta-blokátory během dvojité slepé léčby a 24 % (75/312) dostávalo antagonisty vápníku.
Parametry testu cvičením se zlepšily při koncentracích píku ranolazinu (ranolazin-placebo) bez ohledu na to, zda pacienti dostávali beta-blokátory. Tato zlepšení byla mírně větší u 205 pacien35 tů, kteří nedostávali beta-blokátory ve srovnání se 107 pacienty, kteří dostávali beta-blokátory. Ale rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali beta-blokátory a pacienty, kteří je nedostávali nebyly statisticky významné pro žádný parametr cvičení. U všech pacientů, kteří nedostávali betablokátory se zlepšily významně všechny parametry cvičení v každém ze 3 ranoiazinových režimů a rovněž také u všech kombinovaných ranoiazinových režimů. Podobné trendy byly pozorovány v menším množství u pacientů, kteří dostávali beta-blokátory. Analýzy dat při cvičení u pacientů,
- 12CZ 301341 B6 kteří brali antagonisty vápníku porovnané s daty získanými u pacientů, kteří nebrali antagonisty vápníku poskytovali podobné nálezy.
Tabulka 3 uvedená dále sumarizuje střední koncentrace píku a sedlové koncentrace ranolazinu 5 v plazmě vyjádřené pro dihydrochloridovou bázi ranolazinu pro všechny pacienty podle pohlaví a pro každý dávkový režim.
Střední (± standardní odchylka) koncentrace ranolazinu v plazmě dávkovým režimem
Ranolazin, 40 mg dvakrát denně | Ranolazin, 267 mg třikrát denně | Ranolazin, 400 mg třikrát denně | |
Pík (ng/ml) | |||
Všichni pacienti | 1882(1094) | 1346 (823) | 2128(1198) |
Muži | 1762 (999) | 1261 (774) | 1917(1046) |
Ženy | 2171 (1253) | 1594 (904) | 2654 (3185) |
Sedlo (ng/ml) | |||
Všichni pacienti | 235 (288) | 316(336) | 514(500) |
Muži | 235 (264) | 316 (336) | 518(494) |
Ženy | 235 (342) | 316(340) | 505 (517) |
io Střední koncentrace píku v plazmě byly v rozsahu 1346 až 1218 ng na ml ranolazinové volné báze. Střední sedlové koncentrace ranolazinu v plazmě byly v rozsahu 235 až 514 ng na ml. Střední koncentrace píku ranolazinu v plazmě byly poněkud vyšší u žen než u mužů, ale nejsou evidentní rozdíly v sedlových koncentracích v plazmě.
U koncentrací píku ranolazinu v plazmě nejsou statisticky významné rozdíly mezi jakýmkoliv ranolizanovým dávkovým režimem a placebem pro dvojitý produkt. Podobně při sedlových koncentracích ranolazinu v plazmě nejsou statisticky významné rozdíly mezi třemi ranolazinovými dávkovými režimy a placebem při analýze pro stávající nebo maximální „exercise double produkt“.
Výsledky této studie ukazují, že ranolazin je účinnou sloučeninou proti angíně a antiischemickou sloučeninou u pacientů s chronicky stabilní srdeční angínou. Při koncentracích píku v plazmě, tři ranolazinové dávkové režimy prodloužily čas do začátku angíny a trvání cvičení a rovněž čas do 1-mm snížení segmentu ST na průměrně okolo 0,33 minut vůči použití placeba. Zlepšení v parametrech cvičení bylo v předkládané studii pozorováno nejen u pacientů, kteří dostávali průvodní terapii proti angíně (například beta-blokátoiy a antagonisty vápníku), ale také u podskupiny, která dostávala pouze ranolazinovou monoterapii. U později uváděných pacientů účinek léčby byl poněkud větší. To ukazuje, že ranolazin může být také použit při monoterapii u pacientů, kteří trpí chronicky stabilní srdeční angínou.
Hemodynamické výsledky ukazují, že zlepšení v parametrech cvičení u koncentrací píku ranolazinu v plazmě nebylo spojováno se změnami krevního tlaku nebo srdeční frekvencí. Nehemodynamický mechanizmus působení ranolazinu se proto liší od působení dalších léčiv proti angíně v běžném klinickém použití.
Nejdůležitější je to, že dokumentujeme, že antiangínové a antiischemické účinky bezprostředního uvolňování ránolazinových preparátů netrvají po celý interval dávkování. Ačkoliv čas od začátku snížení segmentu ST ischemického typu se podstatně prodloužil a trendy podobného směru byly zaznamenány pro další parametry ETT, účinek byl minimální u sedlových koncentrací ranolazinu v plazmě. Střední koncentrace píku volné báze ranolazinu v plazmě byla v rozsahu 1346 až
- 13Cl 301341 Bó
2128 ng na ml, zatímco střední sedlová koncentrace v plazmě byla 235 až 514 ng na mt. Zdá se, že vyšší střední koncentrace ranolazinu v plazmě pozorované v píku jsou spojovány s klinicky významnými antianginálními a antiischemickými účinky, zatímco koncentrace získané v sedle nikoliv.
Vzhledem k výsledkům předkládaného experimentu, prahová koncentrace volné báze ranolazinu v plazmě pro antiischemickou aktivitu detekovanou během ETT je pravděpodobně okolo 550 ng na ml. Dále, je pravděpodobné, že koncentrace ranolazinu v plazmě musí být udržovány nad prahovou hodnotou po celý dávkový interval, aby byla zabezpečena antianginální a anti ischemická ío aktivita během cvičení po celý tento interval.
Pokud se týká snášenlivosti, ranolazim byl při koncentracích dosažených v této studii snášen dobře. Poměr výskytu nežádoucích účinků se nelišil při režimu kdy byl dávkován ranolazin od dávkování placeba, nebyly nalezené žádné na léčivu závislé změny v intervalech EKG nebo při komplexní morfologii. Dále, nedošlo k žádným podstatným změnám v koncentracích, glukózy, hodnotách lipidů nebo vjatemích testech, které by naznačovaly metabolický účinek ranolazinu na regulaci glukózy nebo metabolismus lipidů.
Ranolazin zlepšuje parametry při cvičení, aniž by byl detekován účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak u pacientů s chronickou srdeční angínou. Je pravděpodobné, že musí být dosažena prahová koncentrace ranolazinu v plazmě nad okolo 550 ng, aby mohly být detekovány antiangínální a antiischemické účinky. Ranolazin je velmi dobře snášen v širokém rozsahu koncentrací v plazmě. Dále, studie užívající větší dávky preparátu s dlouhodobým uvolňováním jsou oprávněné plně ocenit tento nový metabolický koncept pro manegement zabývající se ischémií.
Příklad 5
I. In vitro porovnání IR formulací a SR formulací
IR formulace připravené podle příkladu 1 a SR formulace připravené podle příkladů 2A ™ 2C byly testovány v rozpouŠtěcím zařízení USP Apparatus 2, za použití 900 ml 0,lM kyseliny chlorovodíkové jako rozpouštěcí kapalina k simulaci rozpouštění v žaludku.
Tabulka 4
Oas Procenta rozpuštěné formulace
(hodiny) 0,25 | IR 88,1 | Formulace A | B | C |
0,5 | 100,5 | 13,9 | 17,6 | 17,5 |
1 | 101,7 | 19,9 | 26,0 | 25,7 |
2 | 27,8 | 47,5 | 35,9 | |
4 | 39,0 | 69,2 | 48,4 | |
8 | 52,4 | 90,1 | 64,7 | |
12 | 61,6 | 99,6 | 74,2 | |
24 | 80,8 | 105,6 | 95,4 |
Výsledky uvedené v tabulce ukazují, že zatímco IR formulace se kompletně rozpustí během ne více než 0,5 hodiny (jak se očekává pro formulace s bezprostředním uvolňováním), SR formulace
- 14CZ 301341 B6
A, B a C ukazují na prodloužené rozpuštění při nízkém pH jak se požaduje pro formulace s dlouhodobým uvolňováním.
II. In vivo porovnání IR formulace a SR formulace A, B a C
Jedna dávka IR formulace připravená podle příkladu 1 a SR formulace A a B připravená podle příkladu 2 se podaly 11 zdravým dobrovolníkům a měřily se jejich koncentrace volné báze ranolazínu v plazmě v 0, 20, 40, 60, 90 a 120 minutách, hodinově až do šesti hodin, dvouhodinové až 18 hodin a 24 hodin po podání (pouze SR formulace). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 dále.
Tabulka 5
Formulace | ||||
IR | A | B | C | |
Cmax (ISD) (ng/ml) | 1940 (807) | 753 (264) | 657 (316) | 925 (747) |
Csedio (ISD) (ng/ml) | 165(111) | 158(114) | 182(110) | 290(163) |
Tmax(ISD) (hodin) | 1,27 (0,5) | 4,09(1,14) | 4,05(1,31) | 6,55 (2,93) |
AUCq.24 (ISD, (ng.hod.ml) 6530 | 5640 | 5280 | 5820 |
Z tabulky 5 je zřejmé, že SR formulace A, B a C podle vynálezu vykazují rozpouštěcí vlastnosti, 15 které je činí vhodnými pro podání ranolazinu dvakrát denně.
Příklad 6
Tento příklad podrobně popisuje studii, při které se vzestupně zvyšuje dávka, která zkoumá farmakokínetický profil jedné orální dávky ranolazinové báze SR formulace příkladu 2D. Lidské subjekty se rozdělí do tří skupin. Skupina 1 obdržela 500, 750 a 1000 mg ranolazinu SR. Skupina 2 obdržela 1250 a 1750 mg ranolazinu SR. Skupina 3 obdržela 1500 a 2000 mg ranolazinu SR. Každá skupina také měla randomizovanou fázi placeba. Střední farmakokinetické parametry následujících jednotlivých orálních dávek ranolazinu SR jsou podrobně uvedeny v tabulce 6 dále:
Tabulka 6
Střední +SD farmakokinetické parametry (n = 8, kromě* n = 7) | |||||
Dávka SR (mg) | Skupina | Cmax (ng/ml) | Oseda (ng/ml) | Tmax (h) | AUCtwon (ng.hod/m!) |
500 | 1 | 883+353 | 382+251 | 4,63+1,19 | 9380+4250 |
750 | 1 | 1300+1060 | 455+353 | 4,25+0,886 | 1250+9000 |
1000 | 1* | 1610+959 | 695+438 | 5,71+2,14 | 18100+9630 |
1250 | 2 | 2210+716 | 943+541 | 6,21+3,52 | 25000+8090 |
1500 | 3 | 1980+1050 | 1070+754 | 4,75+0,886 | 25400+16000 |
1750 | 2 | 3670+1570 | 2400+1260 | 5,25+2,31 | 49200+18200 |
2000 | 3 | 2440+1120 | 1640+937 | 5,21+2,30 | 35400+19100 |
Farmakokinetické výsledky uvedené v tabulce 6 indikují, že ranolazin se pomalu uvolňuje z SR formulace a následně absorpce ranolazinu byla omezena rychlostí rozpouštění. Toto vedlo u sle-15CZ 301341 B6 dováných profilů k prodloužené koncentraci léčiva v plazmě v závislosti na čase při všech dávkových úrovních, s vrcholem úrovní v plazmě mezi 4 a 6 hodinou po dávce. V rozsahu dávek 500 až 2000 mg střední a AUC&_30 h«d rostly přibližně způsobem, který je úměrný dávce, ačkoliv došlo k úchytce od proporcionality u skupiny 2.
Příklad 7
Tento příklad podrobně popisuje studii provedenou u dobrovolníků s dvojitou slepou, placebolo regulovanou, násobnou zvyšující se dávkou k hodnocení dávkování dvakrát denně. Šest subjektů dostávalo 4 dny dávky s ranolazinovou SR formulací připravenou podle příkladu 2D v dávce
500, 750 a 1000 mg dvakrát denně a následovala ranní dávka 5. den. Farmakokinetické výsledky jsou uvedeny v tabulce 7, dále.
Tabulka 7
f Farmakokinetické parametry ranolazinu (průměr ± SD) | |||
i Parametr | Ranolazin SR 500 mg 2x denně (n=7) | Ranolazin SR 750 mg 2x denně (n=7) | Ranolazin SR 1000 mg 2x denně (n=7) |
Cmax {ng/ml) | 1760±715 | 2710±657 | 3660+1090 |
Tma* (h) | 2,00±1,15 | 4,33+1,62 | 4,17+2,48 |
Cmín (ng/ml) | 585±340 | 1260+501 | 1960+812 j |
Podle tabulky 7, ranolazin se pomalu uvolňuje z SR formulace a z toho plyne, že farmakokinetiká je závislá na rychlosti rozpouštění. To vedlo k větší koncentraci léčiva v plazmě v závislosti na
2« čase při všech dávkových úrovních s píky úrovní pozorovanými 2 až 4 hodiny po dávce.
Tyto výsledky indikují, že užitečné úrovně ranolazinu v plazmě mohou být dosaženy u lidí při dávkování SR formulace dvakrát denně.
Příklad 8
Tento příklad zkoumá bezpečnost a snášenlivost podání formulací racemické ranolazinové volné báze příkladu 2D, Rovněž byly určeny individuální a střední koncentrace racemického ranolazinu a jeho enantiomerů, (RH+GX-(2,6-dimethylťenyl)-4-f2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propylj-l-piperazinacetamidu, (S)-(-)-N-(2,6-dimethyltěnyl)-4-[2-hydroxy-3-{2-methoxyfenoxy)propyl]-l-piperazinacetamidu v lidské plazmě.
Studie byla provedena při zvyšujících se dávkách dávkových forem ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním. Před dávkováním, během dávkování a po dávkování byly odebírány vzorky krve pro zkoušku na ranolazin a byly sledovány krevní tlak, srdeční frekvence, EKG a symptomy. Sumarizovaná data byla hodnocena po každé fázi, před přechodem do další fáze.
zdravých dobrovolníků stáří 18 až 40 let bylo podrobeno kompletní studii a byla u nich prove40 děna analýza na farmakokinetiku a na bezpečnost. Subjektům byly podány dávky různých typů ranolazinové volné báze ve formě tablet s dlouhodobým uvolňováním, obsahující 500 a 700mg tablety nebo s vhodným placebo, pokud je to nezbytné (2 x 750 mg plus 1 x 500 mg) k získání orální dávky o velikosti 1500 a 2000 mg.
- 16CZ 301341 B6
V každé fázi: jedna dávka dvakrát denně po dobu 4 dnů a jedna dávka 5. den. 5. den byl každý dobrovolník podroben zkoušce v plném farmakokinetické profilu: měření tlaku při poloze v leže na znak a ve vzpřímené poloze, srdeční činnost, EKG, byly sledovány nežádoucí účinky, a byly provedeny chemické a hematologické testy a analýza moči.
Ustálený stav byl testován na každou dávkovou úroveň za použití C48 hod, C72 hod a hod a log transformovaných dat, analýzou kovariance a testováním zda časový koeficient je podstatně rozdílný (definovaný jako p < 0) od nuly. Tyto testy byly prováděny za použití dvoustranných t-testů, s odhady variability z modelů ANOVA. Ustálený stav byl také zkoumán porovnáním průměrů pro C48 h, C72 h a C% h za použití směsných účinků modelů ANOVA a nepřeváděných do logaritmů transformovaných dat. Pro hemodynamické parametry se porovnají data získaná 1. den před dávkováním a data z 5. dne pomocí dvoustranného t-testu za použití odhadů variability ze směsných účinků modelů ANOVA. Pro srovnání jednotlivých režimů byly brány v úvahu hodnoty 90 a 95% konfídenční intervaly. Pro násobné porovnání nebyly prováděny žádné úpravy.
Střední a standardní odchylky farmakokinetických parametrů volné báze ranolazinu v 5. dnu jsou podobně uvedeny v tabulce 8 a střední profily plazmy jsou uvedeny na obrázku. Ustálené úrovně ranolazinu v plazmě bylo dosaženo 4. den. Během dávkového intervalu došlo k mírnému zvýšení na maximální úrovně hodnot tmax 1 až 6 h po dávce. Poté dochází k pomalému klesání, při malých změnách úrovní plazmy během intervalu dávkování. Neprojevují se žádné diference ve farmakokinetických parametrech enantiomerů (+)R a ( -) R ranolazinu po násobném dávkování touto SR formulací.
Tabulka 8
Farmakokinetické parametry 5. den po podání racemického (RS), (+) R a (-) S ranolazinu SR
Parametr | 1500 mg SR dvakrát denně | 2000 mg SR dvakrát denně | ||
RS ranolazin | (+)R ranolazin | (-)S ranolazin | RS ranolazin | |
Cmax (ng/ml) | 5284±2434 | 2909+1308 | 2944+1426 | 7281±2700 |
Cmin (ng/ml) | 2932+1918 | 1436±1O46 | 1514±1201 | 4149±2228 |
Střední tmax (hod) | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
Caeh (ng/ml) | 3656+1918 | 2009±1137 | 2399±1205 | 5042±1797 |
Cioen (ng/ml) | 2942±1937 | 1447±1071 | 1541±1260 | 439812396 |
AUCge-ioeh {ng.h./mí) | 49516±23945 | 25731+13385 | 26407+14849 | 68459±25842 |
Cave (ng/ml) | 4126+1995 | 2144+1115 | 2201+1237 | 5705±2153 |
Stupeň fluktuace | 0,664±0,336 | 0,833±0,402 I | 0,824±0,443 | 0,591 ±0,240 |
Některé subjekty se stávají příliš symptomatickými při kompletním měření krevního tlaku při 30 dávce ranolazinu 1500 mg (n=3 z 8) a 2000 mg (n=2 z 8) obvykle 2 až 6 hodin po dávce.
Statisticky významné snížení v ortostatickém systolickém krevním tlaku bylo zaznamenáno 5. den při dávce 1500 mg (-9,8 mm Hg; 4 h po dávce) a 2000 mg (-8,4 mm Hg; 6 hodin po dávce). Ačkoliv schéma nežádoucích příznaků byly podobné na ranolazini a placebo, bolest hlavy, závrati a blokování nosu je obvyklejší při podání ranolazinu.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití ranolazinu a alespoň jednoho na pH závislého pojivá zvoleného z kopolymeru kyse5 liny methakrylové, ftalátu hydroxypropylcelulózy, ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy, ftalátu acetátu celulózy, polyvinylacetát ftalátu, po lyv i nylpyrrol idin ftalátu a jejich směsí pro výrobu farmaceutické kompozice s dlouhodobým uvolňováním pro léčení člověka postiženého kardiovaskulární chorobou vybranou z arytmii, variantní a cvičením indukované angíny, a infarktu myokardu, nebo intermitentní klaudikací, přičemž farmaceutická kompozice je určena pro podalo vání jednou nebo dvakrát denně.
- 2. Použiti podle nároku 1, kde pojivo závislé na pH je částečně neutralizované.
- 3. Použití podle nároku 1, kde farmaceutická kompozice je pro podávání člověku ve dvou 15 dávkách v průběhu 24 hodin, přičemž každá dávka obsahuje dvě tablety.
- 4. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3, kde farmaceutická kompozice obsahuje 50 až 95 % hmotnostních ranolazinu.20
- 5. Použití podle nároku 4, kde farmaceutická kompozice obsahuje 70 až 80 % hmotnostních ranolazinu.
- 6. Použití podle kteréhokoliv z nároků I až 5, kde kopolymerem kyseliny methakrylové je kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu obsahující 46,0 až 50,6 % jednotek kyseliny25 methakrylové,
- 7. Použití podle nároku 6, kde kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu je ve farmaceutické kompozici obsažen v množství 5 až 12 % hmotnostních.30
- 8. Použití podle nároku 7, kde kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu je ve farmaceutické kompozici obsažen v množství 10 % hmotnostních.
- 9. Použiti podle kteréhokoliv z nároků I až 8, kde farmaceutická kompozice obsahuje pojivo nezávislé na pH.
- 10. Použití podle nároku 9, kde na pH nezávislé pojivo se zvolí z hydroxypropylmethylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, poly(meth)akrylátových esterů, polyvinylpvrrolidonu a jejich směsí.
- 11. Použití podle nároku 10, kde farmaceutická kompozice obsahuje 1 až 3 % hmotnostní 40 hydroxypropylmethylcelulózy.
- 12. Použití podle nároku 11, kde farmaceutická kompozice obsahuje 2 % hmotnostní hydroxypropylmethylcelulózy.45
- 13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde farmaceutická kompozice obsahuje 650 až850 mg ranolazinu,
- 14. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde farmaceutická kompozice obsahuje 900 až 1100 mg ranolazinu.
- 15. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12, kde farmaceutická kompozice obsahuje 400 až 600 mg ranolazinu.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2001880A3 CZ2001880A3 (cs) | 2001-08-15 |
CZ301341B6 true CZ301341B6 (cs) | 2010-01-20 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010879A CZ301375B6 (cs) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Perorální farmaceutická dávková forma s dlouhodobým uvolnováním ranolazinu |
CZ20010880A CZ301341B6 (cs) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Farmaceutická kompozice s dlouhodobým uvolnováním ranolazinu pro lécení cloveka postiženého kardiovaskulární chorobou |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ20010879A CZ301375B6 (cs) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Perorální farmaceutická dávková forma s dlouhodobým uvolnováním ranolazinu |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US6303607B1 (cs) |
EP (3) | EP1096937B9 (cs) |
JP (2) | JP3745621B2 (cs) |
KR (1) | KR100475759B1 (cs) |
CN (2) | CN1193757C (cs) |
AR (3) | AR022085A1 (cs) |
AT (2) | ATE217794T1 (cs) |
AU (4) | AU760435B2 (cs) |
BR (2) | BR9913553A (cs) |
CA (2) | CA2343376C (cs) |
CY (1) | CY2008020I1 (cs) |
CZ (2) | CZ301375B6 (cs) |
DE (3) | DE69901570T2 (cs) |
DK (2) | DK1096937T3 (cs) |
ES (2) | ES2234302T3 (cs) |
FR (1) | FR09C0001I2 (cs) |
GE (1) | GEP20053420B (cs) |
HK (2) | HK1040060A1 (cs) |
HU (2) | HU224215B1 (cs) |
IL (6) | IL141893A0 (cs) |
LU (1) | LU91504I2 (cs) |
MX (2) | MXPA01002599A (cs) |
NL (1) | NL300371I2 (cs) |
NO (4) | NO320986B1 (cs) |
NZ (2) | NZ510386A (cs) |
PL (3) | PL196263B1 (cs) |
PT (2) | PT1096937E (cs) |
RU (2) | RU2207856C2 (cs) |
SI (2) | SI1096937T1 (cs) |
TR (2) | TR200101262T2 (cs) |
TW (1) | TWI241911B (cs) |
UA (2) | UA67793C2 (cs) |
WO (2) | WO2000013687A2 (cs) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
US6528511B2 (en) | 2000-02-18 | 2003-03-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
WO2002032427A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
ATE407674T1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
IL165304A0 (en) * | 2002-05-21 | 2006-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Method of treating diabetes |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
US20060177502A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-10 | Srikonda Sastry | Sustained release pharmaceutical formulations |
FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
WO2007016350A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties |
EP1998387B1 (en) * | 2006-03-17 | 2015-04-22 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent device, display and illuminating device |
FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
JP2010518181A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
US20080193530A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
ATE509015T1 (de) * | 2007-03-07 | 2011-05-15 | Concert Pharmaceuticals Inc | Deuterierte piperazinderivate als verbindungen gegen angina |
WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
EP2170333B1 (en) * | 2007-05-31 | 2013-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
AU2008266124A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazines |
US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
WO2009100380A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for treating pain |
JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Cns障害の治療のためのラノラジン |
US8901128B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-12-02 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of ranolazine |
MX2012003362A (es) | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
ES2414384T3 (es) | 2011-05-11 | 2013-07-19 | Ratiopharm Gmbh | Composición de liberación modificada que comprende ranolazina |
NO3175985T3 (cs) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
AU2012312266A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
US20160305924A1 (en) * | 2013-04-26 | 2016-10-20 | Laguna Pharmaceuticals , Inc. | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rhythm in mammals |
CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン |
CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
EP0407780A2 (en) * | 1989-06-23 | 1991-01-16 | Syntex Pharmaceuticals Ltd. | Ranolazine and related piperazines used in the treatment of tissues experiencing a physical or chemical insult |
WO1994026266A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
CZ2001879A3 (cs) * | 1998-09-10 | 2001-08-15 | Cv Therapeutics, Inc. | Dlouhodobě se uvolňující formulace ranolazinu |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/uk unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/uk unknown
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
EP0407780A2 (en) * | 1989-06-23 | 1991-01-16 | Syntex Pharmaceuticals Ltd. | Ranolazine and related piperazines used in the treatment of tissues experiencing a physical or chemical insult |
WO1994026266A1 (en) * | 1993-05-13 | 1994-11-24 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
CZ2001879A3 (cs) * | 1998-09-10 | 2001-08-15 | Cv Therapeutics, Inc. | Dlouhodobě se uvolňující formulace ranolazinu |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Cardiovascular research 28 (8) s. 1231-1237 (1994) (abstrakt) * |
Gen. Pharmac. 30 (5) s. 639-645 (1998) * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1109558B1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
US6479496B1 (en) | Methods for treating angina with ranolazine | |
AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190909 |