PL196263B1 - Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny do stosowania ustnego - Google Patents
Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny do stosowania ustnegoInfo
- Publication number
- PL196263B1 PL196263B1 PL348249A PL34824999A PL196263B1 PL 196263 B1 PL196263 B1 PL 196263B1 PL 348249 A PL348249 A PL 348249A PL 34824999 A PL34824999 A PL 34824999A PL 196263 B1 PL196263 B1 PL 196263B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ranolazine
- pharmaceutical
- phthalate
- weight
- pharmaceutical form
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 242
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 237
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 91
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title claims description 69
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims description 68
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims description 68
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 45
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 24
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 18
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 14
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 14
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 12
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 10
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 6
- 229920000193 polymethacrylate Chemical class 0.000 claims description 6
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 5
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 5
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 3
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 3
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 claims 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 abstract description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 19
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 36
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 28
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 28
- 101100094849 Homo sapiens SLC22A4 gene Proteins 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 23
- 102100036928 Solute carrier family 22 member 4 Human genes 0.000 description 23
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 23
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 20
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 11
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 9
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 7
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 6
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 6
- RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XKLMZUWKNUAPSZ-FQEVSTJZSA-N (S)-ranolazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC[C@@H](O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 description 2
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000001435 haemodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-HXUWFJFHSA-N (R)-ranolazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC[C@H](O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CN(C)CCOC(=O)C(C)=C JKNCOURZONDCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
1. Farmaceutyczna postac dawkowania o przedluzonym uwalnianiu ranolazyny, do stosowania ustnego, znamienna tym, ze zawiera co najmniej 50% wagowych ranolazyny, i co najmniej jedna zalezna od pH substancje wiazaca, która inhibituje uwalnianie ranolazyny, gdy forma dawkowania o przedluzonym uwalnianiu jest poddawana dzialaniu srodowiska wodnego o pH zoladka, i która sprzyja uwalnianiu terapeutycznej ilosci ranolazyny w roztworze wodnym o pH ponad 4,5, wybrana z grupy obejmujacej: kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hy- droksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, octan poliwinylu, ftalan, ftalan poliwinylopirolidy- ny, i ich mieszaniny. PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Niniejszy wynalazek dotyczy farmaceutycznej postaci dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny, do stosowania ustnego, w celu utrzymania poziomu ranolazyny w osoczu ludzkim na poziomie terapeutycznym.
Opis patentowy USA nr 4567264, ujawnia ranolazynę, (±)-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propylo]-1-piperazynoacetamid, ijej farmaceutycznie dopuszczalne sole, oraz ich zastosowanie w leczeniu chorób naczyniowo-sercowych, włączając w to arytmię, dusznicę bolesną i dusznicę pod wpływem wysiłku, oraz zawał mięśnia sercowego.
Opis patentowy USA nr 5506229, ujawnia zastosowanie ranolazyny ijej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów w leczeniu tkanek narażonych na fizyczny i chemiczny uraz, włączając w to porażenie serca, uszkodzenie mięśnia sercowego lub szkieletowego lub tkanki mózgowej, wywołane niedotlenieniem lub reperfuzją, oraz zastosowanie do przeszczepów. Ujawniono typowe doustne i pozajelitowe preparaty, włącznie z preparatami o kontrolowanym uwalnianiu. W szczególności przykład 7D opisu patentowego USA nr 5506229 opisuje preparat o kontrolowanym uwalnianiu w formie kapsułki zawierającej mikrosfery ranolazyny, powleczonej mikrokrystaliczną celulozą z polimerami kontrolującymi uwalnianie.
Obecnie preferowaną drogą podawania ranolazyny ijej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i estrów jest droga doustna. Typową doustną formą dawkowania jest prasowana tabletka, twarda kapsułka żelatynowa wypełniona sproszkowaną mieszaniną lub granulatem, lub miękka kapsułka żelatynowa („softgel”) wypełniona roztworem lub zawiesiną. Opis patentowy USA nr 5472707, ujawnia doustny preparat o wysokiej dawce, zawierający przechłodzoną ciekłą ranolazynę jako roztwór wypełniający twardą kapsułkę żelatynową lub miękką kapsułkę żelatynową typu „softgel”.
Jak pokazano w Przykładzie 3 zgłoszenia, wstępne badania ranolazyny na osobnikach ludzkich cierpiących na dusznicę nie powiodły się. W badaniach stosowano preparat ranolazyny o natychmiastowym uwalnianiu ranolazyny w dawce na poziomie 120 mg trzy razy dziennie. Na podstawie wstępnych badań, nie było pewne czy ranolazyna może być, czy też nie może być podawana ludziom w ilości i w sposób, który jest skuteczny w leczeniu dusznicy.
Jednym problemem związanym z typowymi preparatami dawkowania doustnego jest to, że nie są one idealnie dopasowane do ranolazyny i jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, ponieważ rozpuszczalność ranolazyny jest względnie wysoka przy niskim pH, które występuje w żołądku. Ponadto ranolazyna ma także względnie krótki półokres trwania w osoczu. Rozpuszczalność ranolazyny w wysokokwaśnym środowisku powoduje szybką absorpcję leku i klirens, co powoduje duże i niepożądane fluktuacje stężenia ranolazyny w osoczu i krótki okres działania, a zatem konieczność częstego doustnego podawania w celu osiągnięcia odpowiedniego leczenia.
Istnieje zatem potrzeba sposobu podawania ranolazyny w doustnej formie dawkowania jeden lub dwa razy dziennie, co zapewni terapeutycznie skuteczne stężenia ranolazyny w osoczu dla leczenia dusznicy u ludzi.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny, do stosowania ustnego, zawierająca co najmniej 50% wagowych ranolazyny, ico najmniej jedną zależną od pH substancję wiążącą, która inhibituje uwalnianie ranolazyny, gdy forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu jest poddawana działaniu środowiska wodnego o pH żołądka, i która sprzyja uwalnianiu terapeutycznej ilości ranolazyny w roztworze wodnym o pH ponad 4,5. Substancja wiążąca zależna od pH jest wybrana z grupy obejmującej: kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalany octanu celulozy, octan poliwinylu, ftalan, ftalan poliwinylopirolidyny, i ich mieszaniny.
Preparat ranolazyny ma zastosowanie do leczenia ludzi cierpiących na dusznicę bolesną lub inne zaburzenia wieńcowe, przez podawanie pacjentowi preparatu ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu raz lub dwa razy dziennie. Farmaceutyczna postać ranolazyny według wynalazku pozwala na podtrzymanie poziomu ranolazyny w osoczu blisko minimalnych skutecznych poziomów bez fluktuacji w maksimum.
Preparat ranolazyny ma także zastosowanie do leczenia ludzi cierpiących na chorobę naczyniowo-sercową z grupy obejmującej: arytmie, dusznicę bolesną nocną i powodowaną przez wysiłek i zawał mięśnia sercowego.
Farmaceutyczna postać według wynalazku korzystnie zawiera od 50% do 95% wagowych ranolazyny, bardziej korzystnie zawiera od 70% do 80% wagowych ranolazyny.
PL 196 263 B1
Farmaceutyczna postać ranolazyny według wynalazku, zawiera także zależną od pH substancję wiążącą, którą stanowi kopolimer kwasu metakrylowego. Korzystnie, kopolimerem kwasu metakrylowego jest kopolimer kwasu metakrylowego Typu C USP, zawarty w ilości od 5 do 12% wagowych, bardziej korzystnie, zawarty jest w ilości 10% wagowych.
Farmaceutyczna postać ranolazyny według wynalazku zawiera także niezależną od pH substancję wiążącą. Jest ona wybrana z grupy obejmującej: hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, estry poli(met)akrylanu, poliwinylopirolidon, i ich mieszaniny. Korzystnie, niezależną od pH substancją wiążącą jest hydroksypropylometyloceluloza, zawarta w ilości od 1 do 3% wagowych farmaceutycznej postaci, bardziej korzystnie w ilości 2% wagowych.
Farmaceutyczna postać według wynalazku pozwala podtrzymywać poziomy ranolazyny w ludzkim osoczu od około 550 do około 7500 ng zasady/ml przez co najmniej 24 godz., przy jednym lub dwukrotnym, lub trzykrotnym podawaniu w okresie 24 godzin. Korzystniej, pozwala podtrzymywać poziomy ranolazyny w ludzkim osoczu od około 1000 do około 3900 ng zasady/ml.
Farmaceutyczna postać ranolazyny według wynalazku korzystnie ma postać prasowanej tabletki. Tak więc przedmiotem wynalazku jest także prasowana tabletka o postaci przedłużonego uwalniania, zawierająca od 70 do 80% wagowych ranolazyny, co najmniej jedną zależną od pH substancję wiążącą wybraną z grupy obejmującej: kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, octan poliwinylu, ftalan, ftalan poliwinylopirolidyny, iich mieszaniny, oraz co najmniej jedną niezależną od pH substancję wiążącą wybraną z grupy obejmującej: hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, estry poli(met)akrylanu, poliwinylopirolidon, iich mieszaniny, gdzie prasowana tabletka zawiera od 350-800 mg ranolazyny.
„Ranolazyna” to związek - (±)-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)propylo]-1-piperazyno-acetamid, lub jego enancjomery (R)-(+)-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propylo]-1-piperazynoacetamid, i (S)-(-)-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2-metoksyfenoksy)-propylo]-1-piperazynoacetamid, iich farmaceutycznie dopuszczalne sole, i ich mieszaniny. O ile nie podano inaczej, stężenia ranolazyny w osoczu stosowane w opisie i przykładach odnoszą się do ranolazyny jako wolnej zasady.
Terminy „ewentualny” i „ewentualnie” oznaczają, że poniżej opisane zderzenie lub okoliczność może lub może nie wystąpić, i że opis obejmuje przypadki, gdy zdarzenie lub okoliczność wystąpi oraz przypadki, w których nie wystąpi. Np. określenie „ewentualne zaróbki farmaceutyczne” wskazuje, że preparat tak opisany może lub może nie obejmować zaróbek farmaceutycznych innych niż te szczególnie podane jako obecne, i że preparat tak opisany obejmuje przypadki, w których ewentualne zaróbki są obecne, i przypadki, w których zaróbki nie są obecne.
Terminy „leczący” i „leczenie” dotyczą dowolnego leczenia choroby u ssaka, w szczególności człowieka, i obejmują:
(i) zapobieganie wystąpieniu choroby u osobnika, który może być predysponowany do choroby, lecz jeszcze go nie zdiagnozowano, jako mającego tę chorobę;
(ii) hamowanie choroby, tzn. powstrzymywanie jej rozwoju; lub (iii) łagodzenie choroby, tzn. powodowanie ustępowania choroby.
Termin „bezpośrednie uwalnianie” („IR”) odnosi się do preparatów lub jednostek dawkowania, które szybko rozpuszczają się in vitro i w zamierzeniu mają być całkowicie rozpuszczone i absorbowane w żołądku lub w górnej części przewodu pokarmowego. W typowym przypadku, preparaty takie uwalniają co najmniej 90% aktywnego składnika w ciągu 30 min od podania.
Termin „o przedłużonym uwalnianiu” („SR”) odnosi się do preparatów lub jednostek dawkowania według niniejszego wynalazku, które są powoli iw sposób ciągły rozpuszczane i absorbowane w żołądku i przewodzie pokarmowym przez okres około sześciu godz. lub więcej. Korzystnymi preparatami o przedłużonym uwalnianiu są te, które wykazują stężenia ranolazyny w osoczu odpowiednie dla podawania nie więcej niż dwa razy dziennie dwóch lub mniej tabletek na dawkę jak opisano poniżej.
Stężenie ranolazyny w osoczu oznacza średnie stężenie oznaczone przez stężenia ranolazyny u od pięciu do dziesięciu ludzi podlegających temu samemu trybowi dawkowania. Ważne jest, że stężenie ranolazyny jest wartością średnią wskutek wariancji stężeń ranolazyny u osobników, które mogą być spowodowane przez różnice w wadze, metabolizmie lub stanach chorobowych, co może spowodować, że jedna osoba będzie metabolizować ranolazynę szybciej lub wolniej niż przeciętna osoba. Poziomy ranolazyny w osoczu są oznaczane ze krwi pobieranej na heparynę.
PL 196 263 B1
Określenia terminów stosowanych w tym zgłoszeniu:
ANOVA = analiza wariancji,
ATP = trifosforan adenozyny,
ECG = elektrokardiogram,
ETT = próba wysiłkowa na taśmie,
PDH = dehydrogenaza pirogronianowa,
Cmax = stężenie maksymalne,
Cmin = resztkowe stężenie w 8 godz. po podaniu dla preparatów IR i w 12 godz. po podaniu dla preparatów SR (preparaty A-C z przykładu 2), tid = trzy razy dziennie, bid = dwa razy dziennie,
Cx = stężenie w czasie x,
Tx = czas odpowiadający maksymalnemu stężeniu,
AUCX = pole powierzchni pod krzywą po x godz. lub przedziale czasu.
O ile nie podano inaczej, procenty oznaczają procenty wagowe. Niniejszy wynalazek wiąże się z formami dawkowania ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu jak również sposobami podawania form dawkowania ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu, by dostarczyć terapeutyczne poziomy ranolazyny w osoczu.
Preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku są korzystnie w postaci prasowanej tabletki obejmującej jednorodną mieszaninę ranolazyny i częściowo zobojętnionej zależnej od pH substancji wiążącej, które kontroluje szybkość rozpuszczania ranolazyny w ośrodkach wodnych w zakresie pH w żołądku (w typowym przypadku w przybliżeniu 2) i w jelitach (w typowym przypadku w przybliżeniu około 5,5).
By zapewnić przedłużone uwalnianie ranolazyny, wybiera się jedną lub więcej substancji wiążącej, zależnej od pH, by kontrolować profil rozpuszczania preparatu ranolazyny, tak by preparat uwalniał ranolazynę powoli i w sposób ciągły w miarę jak preparat przechodzi przez żołądek i przewód pokarmowy. Zdolność kontroli rozpuszczania lepiszcza zależnego (lepiszczy zależnych) od pH jest w szczególności ważna w preparacie ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu, ponieważ preparat o przedłużonym uwalnianiu, który zawiera wystarczającą ilość ranolazyny dla podawania dwa razy dziennie może powodować niekorzystne efekty uboczne, jeśli ranolazyna uwalnia się zbyt szybko („wysypywanie dawki”).
Zgodnie z tym, zależna od pH substancja wiążąca odpowiednia dla stosowania w niniejszym wynalazku to taka, która hamuje szybkie uwalnianie leku z tabletki podczas jego przebywania w żołądku (gdzie pH jest poniżej około 4,5), i co sprzyja uwalnianiu terapeutycznej ilości ranolazyny z formy dawkowania w niższej części przewodu pokarmowego (gdzie pH jest zasadniczo wyższe niż około 4,5). Wiele materiałów znanych w farmaceutycznym stanie techniki jako „dojelitowe” substancje wiążące i środki powlekające wykazuje właściwości rozpuszczania przy żądanym pH. Obejmują one pochodne kwasu ftalowego, takie jak pochodne kwasu ftalowego polimerów i kopolimerów winylowych, hydroksyalkilocelulozy, alkilocelulozy, octany celulozy, octany hydroksyalkilocelulozy, etery celulozy, octany alkilocelulozy i ich częściowe estry, i polimery oraz kopolimery niższych kwasów alkiloakrylowychi niższe alkiloakrylany, i ich częściowe estry.
Korzystne, zależne od pH substancje wiążące, które mogą być użyte w połączeniu z ranolazyną, by utworzyć preparat o przedłużonym uwalnianiu, to kopolimery kwasu metakrylowego. Kopolimery kwasu metakrylowego to kopolimery kwasu metakrylowego z obojętnymi estrami akrylanu lub metakrylanu, takimi jak akrylan etylu lub metakrylan metylu. Bardziej korzystnym kopolimerem jest kopolimer kwasu metakrylowego, Typ C, USP (który jest kopolimerem kwasu metakrylowego i akrylanu etylu o jednostkach kwasu metakrylowego między 46,0% i 50,6%). Taki kopolimer jest handlowo dostępny, z Rohm Pharma jako Eudragit® L 100-55 (jako proszek) lub L30D-55 (jako 30% dyspersja w wodzie). Inne zależne od pH substancje wiążące, które można stosować same lub wkombinacji wformie dawkowania ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu obejmują ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, ftalan poliwinylooctanu, ftalan poliwinylopirolidonu itp. Jedna lub więcej zależnych od pH substancji wiążących są obecne w postaciach dawkowania ranolazyny, w ilości sięgającej od około 1 do około 20% wag., zwłaszcza od około 5 do około 12% wag., a w szczególności około 10% wag.
W doustnych formach dawkowania ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu, można użyć jedną lub więcej niezależnych od pH substancji wiążących. Należy zaznaczyć, że zależne od pH substancje
PL 196 263 B1 wiążące i środki zwiększające lepkość, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, obojętne estry poli(met)akrylanowe, itp., same nie zapewniają wymaganej kontroli rozpuszczania zapewnionej przez określone substancje wiążące zależne od pH. Niezależne od pH substancje wiążące są obecne w preparacie niniejszego wynalazku w ilości sięgającej od około 1 do około 10% wag., i korzystnie w ilości sięgającej od około 1 do około 3% wag., a w szczególności około 2,0% wag.
Jak podano w Tabeli 1, ranolazyna jest stosunkowo nierozpuszczalna w roztworach wodnych o pH ponad około 6,5, podczas gdy rozpuszczalność zaczyna radykalnie wzrastać poniżej około pH 6.
T ab el a 1
| pH roztworu | Rozpuszczalność (mg/ml) | Klasa rozpuszczalności USP |
| 4,81 | 161,0 | Swobodnie rozpuszczalny |
| 4,89 | 73,8 | Rozpuszczalny |
| 4,90 | 76,4 | Rozpuszczalny |
| 5,04 | 49,4 | Rozpuszczalny |
| 5,35 | 16,7 | Trudno rozpuszczalny |
| 5,82 | 5,48 | Słabo rozpuszczalny |
| 6,46 | 1,63 | Słabo rozpuszczalny |
| 6,73 | 0,83 | B. słabo rozpuszczalny |
| 7,08 | 0,39 | B. słabo rozpuszczalny |
| 7,59 (niebuforowana woda) | 0,24 | B. słabo rozpuszczalny |
| 7,73 | 0,17 | B. słabo rozpuszczalny |
| 12,66 | 0,18 | B. słabo rozpuszczalny |
Zwiększenie zawartości zależnej od pH substancji wiążącej w preparacie zmniejsza szybkość uwalniania ranolazyny z preparatu przy pH poniżej 4,5, typowym pH w żołądku.
Powłoka dojelitowa utworzona przez substancję wiążącą jest mniej rozpuszczalna i zwiększa względną szybkość uwalniania powyżej pH 4,5, gdzie rozpuszczalność ranolazyny jest niższa. Właściwy wybór zależnej od pH substancji wiążącej pozwala na szybsze uwalnianie ranolazyny z preparatu powyżej pH 4,5, znacznie wpływając na szybkość uwalniania przy niskim pH. Częściowe zobojętnienie lepiszcza ułatwia przemianę lepiszcza w lateks, jako błonę tworzącą się wokół poszczególnych granulek ranolazyny. Zgodnie z tym, rodzaj i ilość zależnego od pH substancji wiążącej, ilość kompozycji do częściowej neutralizacji są tak wybierane, by ściśle kontrolować szybkość rozpuszczania ranolazyny z preparatu.
Formy dawkowania według niniejszego wynalazku powinny zawierać ilość zależnej od pH substancji wiążącej, wystarczającą by wytworzyć preparat o przedłużonym uwalnianiu, w którym szybkość uwalniania ranolazyny jest kontrolowana tak że, przy niskich pH (poniżej około 4,5) szybkość rozpuszczania jest znacząco spowolniona. W przypadku kopolimeru kwasu metakrylowego kopolimer, typ C, USP (Eudragit® L 100-55), odpowiednia ilość zależnej od pH substancji wiążącej wynosi między 5% i 15%. Zależna od pH substancja wiążąca będzie w typowym przypadku mieć od 1 do około 20% zobojętnionych grup karboksylowych kwasu metakrylowego w lepiszczu. Jednak jest korzystne, by stopień zobojętnienia sięgał od około 3 do 6%.
Preparat o przedłużonym uwalnianiu może także zawierać zaróbki farmaceutyczne dokładnie zmieszane z ranolazyną i zależną od pH substancją wiążącą. Farmaceutycznie dopuszczalne zaróbki mogą obejmować np. niezależną od pH substancję wiążąca lub środki tworzące błonę, takie jak hydroksypropylometyloceluloza, hydroksypropyloceluloza, metyloceluloza, poliwinylopirolidon, obojętne
PL 196 263 B1 estry poli(meta)akrylanu (np. kopolimery metakrylanu metylu/akrylanu etylu sprzedawane pod nazwą handlową Eudragit® NE przez Rohm Pharma), skrobia, żelatyna, cukry, karboksymetyloceluloza itp. Inne przydatne zaróbki farmaceutyczne obejmują wypełniacze, takie jak laktoza, mannitol, sucha skrobia, mikrokrystaliczna celuloza itp.; środki powierzchniowo czynne takie jak estry sorbitanowe polioksyetylenu, estry sorbitanu itp.; i środki barwiące i środki aromatyzujące. Substancje smarujące (takie jak talk i stearynian magnezu) i inne pomocnicze środki do tabletkowania także są ewentualnie obecne.
Preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mają zawartość ranolazyny ponad około 50% wag. do około 95% lub więcej wag., zwłaszcza między około 70% do około 90% wag., a w szczególności od około 70 do około 80% wag.; zawartość zależnej od pH substancji wiążącej wynosi między 5% i 40%, korzystnie między 5% i 25%, a zwłaszcza między 5% i 15%; a pozostała część formy dawkowania zawiera niezależna od pH substancję wiążącą, wypełniacze i inne ewentualne zaróbki.
W szczególności korzystne preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku składają się zasadniczo z następujących składników:
| Składnik | Zakres wagowy (%) | Korzystny zakres (%) | Najbardziej korzystny (%) |
| Ranolazyna | 50-95 | 70-90 | 75 |
| Mikrokrystaliczna celuloza (wypełniacz) | 1-35 | 5-15 | 10,6 |
| Kopolimer kwasu metakrylowego | 1-35 | 5-12,5 | 10,0 |
| Wodorotlenek sodu | 0,1-1,0 | 0,2-0,6 | 0,4 |
| Hydroksypropylometyloceluloza | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
| Stearynian magnezu | 0,5-5,0 | 1-3 | 2,0 |
Preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku wytwarza się jak następuje: ranolazynę i zależną od pH substancję wiążącą i dowolne ewentualne zaróbki są dokładnie mieszane (mieszane na sucho). Wymieszana na sucho mieszanina jest następnie granulowana w obecności wodnego roztworu silnej zasady, która jest rozpylana na wymieszany proszek. Granulat jest suszony, przesiewany, mieszany z ewentualnymi substancjami smarującymi (takimi jak talk lub stearynian magnezu), i prasowany do tabletek. Korzystnymi wodnymi roztworami silnych zasad są roztwory wodorotlenków metali alkalicznych, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu, korzystnie wodorotlenek sodu, w wodzie (ewentualnie zawierając do 25% mieszalnych z wodą rozpuszczalników, takich jak niższe alkohole).
Uzyskane tabletki zawierające ranolazynę można powlekać stosując ewentualny środek tworzący błonę, w celu określenia, dla maskowania smaku i by ułatwić połykanie. Środek tworzący błonę będzie w typowym przypadku obecny w ilości między 2% i 4% ciężaru tabletki. Odpowiednie środki tworzące błonę są dobrze znane w stanie techniki i obejmują hydroksypropylometylocelulozę, kationowe kopolimery metakrylanu (kopolimery metakrylanu dimetylaminoetylu/metakrylanu metylobutylu Eudragit® E-Rohm Pharma), itp. Środki tworzące błonę mogą ewentualnie zawierać środki barwiące, plastyfikatory i inne dodatkowe składniki.
Prasowane tabletki korzystnie mają twardość wystarczającą, by wytrzymać prasowanie przy 8 Kp. Wielkość tabletki będzie zależeć w pierwszym rzędzie od ilości ranolazyny w tabletce. Tabletki będą zawierać od 300 do 1100 mg ranolazyny (wolna zasada). Korzystnie, tabletki będą zawierać ilości ranolazyny (wolna zasada) sięgające od 404-600 mg, 650-850 mg,i 900-1100 mg.
Aby wpływać na szybkość rozpuszczania, kontrolowany jest czas, podczas którego proszek zawierający ranolazynę jest mieszany na mokro. Korzystnie całkowity czas mieszania proszku, tzn. czas podczas którego proszek jest wystawiony na działanie roztworu wodorotlenku sodu, będzie sięgać od 1 do 10 min, korzystnie od 2 do 5 min. Po granulowaniu, cząstki są usuwane z granulatora i umieszczane w suszarce fluidyzacyjnej w celu suszenia w około 60°C.
PL 196 263 B1
Niespodziewanie stwierdzono, że sposoby te wytwarzają preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu, które dają niższe poziomy maksymalne ranolazyny w osoczu, a równocześnie skuteczne stężenia ranolazyny w osoczu przez czas do 12 godz., a zwłaszcza po podawaniu, gdy ranolazyna jest użyta jako wolna zasada, a nie jak to ma miejsce częściej w praktyce farmaceutycznej -gdy ranolazyna jest użyta jako dichlorowodorek lub jako inna sól lub ester.
Zastosowanie ranolazyny (wolnej zasady) daje co najmniej jedną korzyść: może wzrosnąć zawartość ranolazyny w tabletce, ponieważ ciężar cząsteczkowy ranolazyny (wolna zasada) wynosi tylko 85% wartości dla dichlorowodorku ranolazyny. W ten sposób, osiąga się dostarczenie skutecznej ilości ranolazyny, ograniczając wielkość fizyczną jednostki dawkowania. Inna korzyść wynikająca z preparatów ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku polega na tym, że wytwarza się je w procesie, który zasadniczo obejmuje tylko wodę, jako rozpuszczalnik, i wykorzystuje standardowe farmaceutyczne techniki przetwarzania i aparaturę.
Preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku mogą być użyte w terapii chorób naczyniowo-sercowych, włączając arytmie, dusznicę bolesną i powodowaną przez wysiłek, oraz zawał mięśnia sercowego; leczenie tkanek, które uległy urazowi fizycznemu lub chemicznemu, włączając kardioplegię, związany z niedotlenieniem narządów i tkanek lub reperfuzją uraz mięśnia sercowego lub szkieletowego lub tkanki mózgowej, i niedokrwienie; i choroby tętnic obwodowych, takie jak chromanie przestankowe. Najbardziej korzystne jest, by preparat dawki o przedłużonym uwalnianiu, był stosowany jako środek przeciw dusznicy bolesnej dla ssaków, w szczególności jako środek przeciw dusznicy bolesnej dla człowieka.
Doustne preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu dawki według niniejszego wynalazku podaje się raz, dwa razy lub trzy razy w okresie 24 godz., aby podtrzymywać stężenie ranolazyny w osoczu ponad progiem poziomu terapeutycznego i poniżej maksymalnych tolerowanych poziomów, między około 550 i 7500 ng zasady/ml u pacjenta. Odpowiada to ilości ranolazyny 2HCl sięgającej od około 644 ng/mL do około 8782 ng/mL. Ponadto, czasy doustnego przyjmowania doustnej formy dawkowania ranolazyny powinny być kontrolowane, by zapewnić, że poziom ranolazyny w osoczu nie przekracza około 7500 ng zasady/ml, i korzystnie że poziom ranolazyny w osoczu nie przekracza około 5000 ng zasady/ml, a zwłaszcza nie przekracza 3800 ng zasady/ml. W pewnych przypadkach może być korzystne ograniczenie maksymalnego poziomu ranolazyny w osoczu do nie więcej niż około ng zasady/ml. Równocześnie minimalne poziomy ranolazyny w osoczu nie powinny spadać poniżej około 1000 ng zasady/ml, iw pewnych przypadkach inie powinny spadać poniżej 1700 ng zasady/ml.
Aby osiągnąć korzystny poziom ranolazyny w osoczu od około 1000 do około 3800 ng zasady/ml, korzystne jest, by doustna forma dawkowania ranolazyny, jak opisano w niniejszym zgłoszeniu, była podawana raz lub dwa razy dziennie. Jeśli formy dawkowania są podawane dwa razy dziennie, korzystne jest, by doustne formy dawkowania ranolazyny były podawane w odstępach około dwunastogodzinnych.
Oprócz zestawiania i podawania doustnych form dawkowania o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku w sposób taki, że kontroluje się poziomy ranolazyny w osoczu, ważne jest także zminimalizowanie różnicy miedzy maksymalnymi i minimalnymi poziomami ranolazyny w osoczu. Maksymalne poziomy ranolazyny w osoczu w typowym przypadku osiąga się w czasie od około 30 min do ośmiu godz. lub więcej po początkowym przyjęciu formy dawkowania, podczas gdy poziomy minimalne ranolazyny w osoczu osiąga się około czasu spożycia następnej planowej formy dawkowania. Korzystne jest, by formy dawkowania o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku były podawane w sposób, który pozwala, by maksymalny poziom ranolazyny był nie większy niż 8 razy minimalny poziom ranolazyny, korzystnie nie więcej niż 4 razy większy niż minimalny poziom ranolazyny, a w szczególności nie więcej niż 2 razy minimalny poziom ranolazyny.
Preparaty ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu według niniejszego wynalazku dostarczają korzyści terapeutycznej polegającej na zminimalizowaniu zmienności stężenia ranolazyny w osoczu przy umożliwieniu, co najwyżej, podawania dwa razy dziennie. Preparat może być podawany sam, lub (co najmniej początkowo) w kombinacji z preparatem o bezpośrednim uwalnianiu, jeśli jest pożądane szybkie osiągniecie terapeutycznie skutecznego stężenia ranolazyny w osoczu lub przez rozpuszczalne preparaty IV i doustne formy dawkowania. Poniższe przykłady ilustrują wynalazek, lecz nie są zamierzone jako ograniczenie zakresu zastrzeżeń.
PL 196 263 B1
Przykłady wyszczególniają sposoby wytwarzania form dawkowania ranolazyny, jak również eksperymenty wykonane, by ocenić skuteczność podawania ranolazyny i skuteczność. W poniższych przykładach należy zauważyć, że:
(1) Dawki doustne preparatu o bezpośrednim uwalnianiu (IR) podano jako kapsułki lub tabletki soli (dichlorowodorku) i są one wyrażone jako dichlorowodorek.
(2) Dawki doustne preparatu o przedłużonym uwalnianiu (SR) podano jako tabletki ranolazyny (zasady) i są one wyrażone jako zasada.
(3) Gdy preparaty IR i SR są porównywane w tym samym badaniu, dawki są wyrażone w kategoriach zarówno zasady, jak i dichlorowodorku. Współczynnik konwersji dla dichlorowodorku do zasady wynosi 0,854 (np.: 400 mg dichlorowodorku x 0,854 = 342 mg równoważne wolnej zasadzie).
(4) Wszystkie poziomy w osoczu i parametry farmakokinetyczne są wyrażone jako poziomy wolnej zasady.
P r z y k ł a d 1
Przykład ten opisuje sposób wytwarzania preparatów ranolazyny o bezpośrednim uwalnianiu (IR). Proszki dichlorowodorku ranolazyny (4000 g), mikrokrystalicznej celulozy (650 g), poliwinylopirolidonu (100 g), i kroskarmelozy sodowej (100 g) dokładnie zmieszano razem w mieszarko-granulatorze Fielder PMA 65, i następnie dodano wystarczającą ilość wody, by mieszając utworzyć granulat. Granulat wysuszono w suszarce fluidyzacyjnej Aeromatic Strea-5, przesiano, i wymieszano ze stearynianem magnezu (100 g). Mieszaniną napełniono twarde kapsułki do ciężaru napełnienia, np. 500 mg na kapsułkę, by osiągnąć dawkę 400 mg dichlorowodorku ranolazyny (równoważne 342 mg ranolazyny - wolnej zasady) na kapsułkę, lecz można napełnić do ciężaru napełnienia 30 do 400 mg dichlorowodorku. ranolazyny.
P r z y k ł a d 2
Przykład ten opisuje sposób wytwarzania preparatów ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu (SR).
Preparat o przedłużonym uwalnianiu (SR), oznaczony jako Preparat A SR, i włączający zależne od pH i niezależne od pH lepiszcza wytworzono łącząc ranolazynę (2500 g), kopolimer kwasu metakrylowego, Typ C (Eudragit® L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 g), mikrokrystaliczną celulozę (Avicel®) (100 g) (710 g), i poliwinylopirolidynon; proszki dokładnie zmieszano razem w mieszarko-granulatorze Fielder PMA 65. Mieszaninę granulowano przy użyciu roztworu wodorotlenku sodu (40 g) w wodzie, i do wilgotnej masy dodano 30% wodnej dyspersji kopolimeru metakrylanu metylu/akrylanu etylu (Eudragit® NE 30 D - Rohm Pharma) (1667 g). Uzyskany granulat osuszono w suszarce fluidyzacyjnej Aeromatic Strea-5, przesiano, i następnie zmieszano z kroskarmelozą sodową (100 g) i stearynianem magnezu (50 g) . Mieszaninę tłoczono do tabletek 684 mg przy użyciu tabletkarki Manesty B uzyskując dawkę 342 mg ranolazyny (wolna zasada) na tabletkę. Preparat ten jest określany jako Preparat A SR.
Preparat SR B wytworzono w ten sam sposób co Preparat SR A oprócz tego, że Eudragit® L 100-55 zmniejszono do 500 g, i Eudragit® NE 30 D zastąpiono przez 40% wodną dyspersję kopolimeru metakrylanu metylu/akrylanu etylu (Eudragit® NE 40 D - Rohm Pharma) (2500 g). Uzyskany (SR) preparat zawierał 342 mg ranolazyny (wolna zasada) na tabletkę.
W preparacie SR C, ranolazynę (wolna zasada) (342 mg) zmieszano z mikrokrystaliczną celulozą i poliwinylopirolidynonem K25, granulowano przy użyciu wody, wysuszono, i zmieszano z kroskarmelozą sodową i stearynianem magnezu. Mieszaninę tłoczono do tabletek i powleczono powłoką dojelitową.
Preparat SR D, obejmujący tylko zależną od pH substancję wiążącą wytworzono łącząc ranolazynę (7500 g), Eudragit® L 100-55 (1000 g), hydroksypropylometylocelulozę (Metocel® ES - źródło) (200 g), i mikrokrystaliczną celulozę (Avicel©) (1060 g) przez dokładne zmieszanie. Zmieszane proszki granulowano stosując roztwór wodorotlenku sodu (40 g) w wodzie (1900 do 2500 gram). Granulat osuszono i przesiano, zmieszano ze stearynianem magnezu (200 g); i tłoczono np. do tabletek o wadze 667 mg osiągając dawkę 500 mg ranolazyny (wolna zasada) na tabletkę. Tabletki powleczono przez rozpylanie w powlekarce z 24-calową panwią cylindryczną Accelacota® stosując roztwór powlekający OPADRY aż do osiągnięcia 2-4% wzrostu ciężaru. Roztwory powlekające OPADRY są dostępne w szeregu kolorach z Colorcon, West Point, PA.
Etapowa procedura wytwarzania Preparatu SR D jest następująca:
a) miesza się razem ranolazynę, mikrokrystaliczną celulozę, kopolimer metakrylanu (Typ C) i hydroksypropylometylocelulozę, stosując odpowiedni mieszalnik,
b) rozpuszcza się wodorotlenek sodu w wodzie oczyszczonej,
PL 196 263 B1
c) stosując odpowiednią aparaturę do granulacji, powoli dodaje się roztwór wodorotlenku sodu do mieszaniny przy stałym mieszaniu. Dodaje się ponadto porcję wody, jeśli jest to niezbędne,
d) stale miesza się, by uzyskać dodatkową masę. Dodaje się dalszą porcję wody, jeśli jest to niezbędne,
e) granuluje się na sucho w suszarce fluidyzacyjnej,
f) przesiewa się osuszone granulki przez odpowiedni młynek,
g) dodaje się stearynian magnezu do przesianych granuleki całość razem miesza się,
h) przepuszcza się granulowany materiał przez chilsonator, jeśli zachodzi potrzeba,
i) prasuje się granulki w tabletki stosując odpowiednio wymiarowane oprzyrządowanie,
j) dysperguje się proszek OPADRY w wodzie i powleka warstewką stosując odpowiednio wymiarowane urządzenie do powlekania do typowego poziomu 2-4% wag,
k) nabłyszcza się przy użyciu wosku karnauba stosując typowy poziom 0,002-0,003% wag.
P r zyk ł a d 3
Przykład ten podsumowuje badanie opublikowane w Circulation 90:726-734 (1994), które wykazało, że ranolazyna była nieskuteczna jako środek przeciw dusznicy bolesnej i niedokrwieniu w przypadku podawania jako preparat IR z przykładu 1. W badaniu uczestniczyli pacjenci o trwałej angina pectoris (dusznicy bolesnej). Przerwano pod nadzorem lekarskim przyjmowanie przez pacjentów jakichkolwiek poprzednich leków przeciw dusznicy bolesnej. Trzystu dziewiętnastu pacjentów otrzymywało placebo z pojedynczą ślepą próbą do 18 dni, i 318 przerwało ćwiczenie wskutek dusznicy bolesnej o umiarkowanej ostrości, miało oznaki niedokrwienia mięśnia sercowego (>1 mm obniżenia segmentu ST), i zostali randomizowani do jednej z czterech grup badanych i podawano im; ranolazynę · 2HCl 30 mg tid (n=81); ranolazynę · 2HCl 60 mg tid (n=81); ranolazynę · 2HCl 120 mg tid (n=78); i placebo tid (n=79). Po podawaniu dawek 30, 60 i 120 mg dawek tid, średnie maksymalne stężenia w osoczu ranolazyny (wolna zasada) 1 godz. po dawce wyniosły 94, 219 i 510 ng/mL, odpowiednio, i średnie minimalne stężenia w osoczu 8 godz. po dawce wyniosły 18, 37 i 90 ng/mL, odpowiednio. Po 4-tyg. fazie z podwójną ślepą próbą, próby z ćwiczeniami ograniczonymi do symptomów powtórzono po 1 godz. (próba przy maksimum)i 8 godz. (próba przy minimum) po podaniu badanego leku. Całkowity czas trwania ćwiczenia przy linii podstawowej (±SEM) wyniósł 5,9±0,2 min dla grupy przyjmującej placebo i 6,4±0,3, 5,9±0,3 i 6,6±0,2 min dla grup przyjmujących 30, 60 i 120 mg ranolazyny, odpowiednio (P=NS). Po 4 tygodniach terapii z podwójną ślepą próbą, w porównaniu z wartościami linii podstawowej, 1 godz. po podaniu badanego leku (efekt maksimum), całkowity czas trwania ćwiczenia (+SEM) wzrósł o 0,45±0,2 min w grupie przyjmującej placebo i 0,3±0,2 i 0,5±0,2 min w grupach przyjmujących 30, 60 i 120 mg ranolazyny, odpowiednio (placebo względem ranolazyny, P=NS). Czasy do 1-mm obniżenia segmentu ST przy linii podstawowej były podobne w czterech grupach i, po 4 tygodniach terapii w każdej grupie, wzrosły znacząco o podobne rzędy wielkości 1 godz. po podawaniu leków. Podobne zmiany zaobserwowano dla czasu do początku dusznicy bolesnej. Osiem godz. po podawaniu (efekt minimum), nie zaobserwowano żadnych różnic w całkowitym czasie ćwiczenia lub w jakichkolwiek innych zmiennych dotyczących ćwiczeń między grupami placebo i ranolazyny. W porównaniu z wartościami linii podstawowej, liczba ataków dusznicy bolesnej na tydzień i liczba i czas trwania epizodów niedokrwiennych przez 48 godz. podczas monitorowania według Holtera, znacząco spadła o podobne rzędy wielkości w grupach placebo i ranolazyny. Wyniki te wskazały, że terapia przy użyciu ranolazyny · 2HCl (dawki 30, 60 i 120 mg tid) nie była lepsza od placebo. Badanie także nie wykazało korzystnych efektów podobnych dawek ranolazyny na niedokrwienie mięśnia sercowego lub sprawność przy ćwiczeniu, ani liczby ataków dusznicy bolesnej podczas codziennego życia u pacjentów z angina pectoris.
P r zyk ł a d 4
W przykładzie tym oceniono bezpieczeństwo i wpływ przeciwnie dokrwienny wysokich poziomów ranolazyny w osoczu, w dużej grupie pacjentów z dusznicą bolesną oraz czas trwania jakichkolwiek efektów podczas stacjonarnego dawkowania w trybach bid i tid. W przykładzie tym, pacjentom z przewlekłą trwałą dusznicą bolesną, reagującym na typowe leki przeciw dusznicy bolesnej zaaplikowano 3 tryby dawkowania ranolazyny · 2HCl: 267 mg tid, 400 mg bid i 400 mg tid preparatów IR z przykładu 1. Parametry prób wysiłkowych i stężenia ranolazyny (wolna zasada) oznaczono przy maksymalnychi minimalnych stężeniach w osoczu.
Badanie obejmowało kontrolowaną przez placebo, randomizowaną fazę terapii z podwójną ślepą próbą, z 4 dawkowaniami (placebo, ranolazyna · 2HCl 400 mg bid, ranolazyna · 2HCl 267 10 mg tid,i ranolazyna · 2HCl 400 mg tid), 4 sekwencje terapii i 5 okresów z terapią z podwójną ślepą próbą
PL 196 263 B1 w projekcie kwadratu łacińskiego z przedłużonym okresem na wstępnie kwalifikowanych pacjentach, którzy reagowali na znaną terapię przeciw dusznicy bolesnej i mieli stabilne czasy wysiłków.
Ludzie-pacjenci z przewlekłą trwałą dusznicą bolesną, trwającą co najmniej 3 miesiące, którzy zareagowali na typową terapię przeciw dusznicy bolesnej byli rozpatrywani jako kandydaci. Ponadto, pacjenci musieli mieć dowód elektrokardiograficzny (ECG) powodowanego przez wysiłek niedokrwienia oparty na poziomym lub nachylonym w dół obniżeniu segmentu ST>1 mm, które utrzymywało się w 3 kolejnych uderzeniach podczas próby wysiłkowej i wzorzec ECG, który nie nakładałby się z interpretacją zmian segmentu ST. To ostatnie kryterium szczególnie wykluczyło pacjentów o przeroście lewej komory, pre-ekscytacji, nieprawidłowym przewodzeniu, lub z rozrusznikiem. Inne kryteria wykluczania zawierały nietrwałą dusznicę bolesną lub zawał mięśnia sercowego w ciągu poprzedzających 3 miesięcy, niewydolność serca określona jako New York Heart Association - Klasa III lub IV, znaczącą zastawkową lub wrodzoną wadę serca, która była nieskorygowana, potrzebę digoksyny lub długo działającej terapii azotanami, cukrzycę chwiejną, lub inne poważne stany, które mogłyby spowodować mylną ocenę.
Te tryby dawkowania ranolazyny · 2HCl o bezpośrednim uwalnianiu (267 mg tid, 400 mg bid, 400 mg tid)i placebo stosowano podczas fazy leczenia. Pacjenci przyjmowali jedną kapsułkę zawierającą 267 mg lub 400 mg dichlorowodorku ranolazyny, lub placebo o 8:00, 16:00, 20:00 i 24:00. Wszystkie kapsułki były identyczne co do wyglądu. Pacjenci zostali randomizowani do 1 z 4 sekwencji dawkowania, przy czym 25% pacjentów przypisano każdej sekwencji. Każde leczenie stosowano przez 1 tydzień, przy czym jedno leczenie powtórzono podczas piątego okresu 1-tygodniowego. Aby kwalifikować pacjentów otrzymujących ich zwykłe leki przeciw dusznicy bolesnej poddano ich skriningowi - próbie wysiłkowej na taśmie (ETT-1) stosując protokół Bruce'a zmodyfikowany przez Sheffelda. Jeśli czas do początku dusznicy bolesnej wynosił > 3 lecz < 13 min, lek przeciw dusznicy bolesnej był wycofany i rozpoczęto dawkowanie z pojedynczą ślepą próbą placebo. Po 1-2 tygodniach, pacjenci powrócili do innego ETT (ETT-2). Jeśli czas do początku dusznicy bolesnej spadł o 1 min w porównaniu z ETT-1, pacjent był uważany jako ten, który zakończył pierwszy kwalifikujący ETT. Jeśli zmniejszenie czasu do początku dusznicy bolesnej był nie było > 1 min, drugi lek przeciw dusznicy bolesnej mógł być wycofany i powyższą sekwencję powtórzono. Jeśli było to niezbędne, trzeci lek przeciw dusznicy bolesnej mógł być wycofany według tej procedury, aby kwalifikować pacjenta. Długo działające azotany zawsze wycofywano najpierw; beta-blokery; i antagoniści wapnia mogli być wycofani w dowolnym porządku u pacjentów nie otrzymujących długo działających azotanów. Po tym jak pacjent osiągnął pierwszy kwalifikujący ETT (ETT-2), wykonywano drugi kwalifikujący ETT (ETT-3), w którym czas do początku dusznicy bolesnej musiał być w granicach ±15% czasu obserwowanego podczas ETT-2. Ponadto, każdy z kwalifikujących ETT musiał mieć oznaki ECG niedokrwienia (> 1 mm poziome lub nachylone w dół obniżenie segmentu ST w 3 kolejnych uderzeniach). Pacjenci spełniający te kryteria byli wykorzystani w badaniu.
Po każdym okresie 1-tygodniowym, pacjenci powracali do laboratorium wysiłkowego rano, co najmniej 1 godz. po lekkim śniadaniu, w celu ETT. Było to określone jako minimalne ETT; minimalne ETT wykonywano o tym samym czasie dnia dla każdego pacjenta. Po zakończeniu minimalnego ETT, pacjent otrzymywał następną zaplanowaną zakrytą dawkę leku z blistra stosowanego w tym tygodniu. Inny ETT wykonywano 1 godz. po podanej dawce.
Był on określany jako maksymalny ETT. Próbki krwi uzyskiwano przy minimum (w przybliżeniu 8 godz. po podaniu) i przy maksimum (1 godz. po podaniu). Inne standardowe próby laboratoryjne były monitorowane regularnie w ciągu trwania badania.
Ciśnienie krwi (przez mankiet) i tętno monitorowano przed wszystkimi ETT, podczas ETT, podczas ostatniej minuty każdego etapu próby, przy początku dusznicy bolesnej, w punkcie maksymalnego wysiłku, i podczas zdrowienia (każda minuta przez 4 min, potem co 5 min aż do powrotu do linii podstawowej). Tętno także monitorowano w sposób ciągły i standardowe zapisy ECG z 12 odprowadzeniami wykonano bezpośrednio przed wysiłkiem z pacjentem stojącym na taśmie, przy końcu każdego etapu wysiłku, przy maksymalnie tolerowanym obciążeniu wysiłkowym, i przy zakończeniu wysiłku.
Średnie czasy wysiłku na taśmie dla 3 rozpatrywanych zmiennych wysiłkowych podczas placebo i przy różnych trybach podawania ranolazyny (ranolazyna-placebo) dla wszystkich pacjentów przy maksimumi minimum zestawiono w Tabeli 2 poniżej.
PL 196 263 B1
Tabel a 2
Dane prób wysiłkowych dla wszystkich pacjentów przy maksimum i minimum
| Leczenie | |||||
| Średnia zmienna wysiłkowa | Podwójna | Ranolazyna | Ranolazyna | Ranolazyna | |
| (wszyscy pacjenci) | ślepa próba | 400 mg bid | 267 mg tid | 400 mg tid | |
| Czas do początku anginy | Maksimum | 9,01 | 9,33 | 9,40 | 9,33 |
| Minimum | 8,58 | 8,77 | 8,78 | 8,65 | |
| Czas trwania wysiłku | Maksimum | 10,67 | 10,83 | 10,87 | 10,84 |
| Minimum | 10,50 | 10,55 | 10,56 | 10,60 | |
| Czas do 1mm obniżenia ST | Maksimum | 9,58 | 9,86 | 9,99 | 9,94 |
| Minimum | 9,04 | 9,22 | 9,22 | 9,31 |
Przy maksimum stężenia ranolazyny w osoczu, wszystkie parametry ETT niedokrwienia były dłuższe względem placebo, a najwyraźniej, czas do początku obniżenia 1mm segmentu ST. W analizie wszystkich pacjentów, wzrost czasu do początku dusznicy bolesnej względem placebo sięgał od 0,32 do 0,39 min (p£0,01), a czas do początku obniżenia 1 mm segmentu ST sięgał od 0,28 do 0,41 min (p£0,02) dla każdego z 3 trybów podania ranolazyny i wszystkich trybów łączonych. Także całkowity czas trwania wysiłku znacząco wzrósł dla wszystkich trybów łączonych i stwierdzono trendy w podobnym kierunku i wielkości dla każdego trybu podawania.
W analizie „per-protokół” każdy z 3 parametrów ETT był przedłużony (p<0,01) dla wszystkich łączonych trybów podawania ranolazyny. Wszystkie poszczególne tryby podawania ranolazyny znacząco przedłużyły czas do obniżenia 1 mm segmentu ST i stwierdzono nieznaczące trendy o podobnym kierunku i proporcjach dla czasu do początku dusznicy bolesnej i czasu trwania wysiłku. Zasadniczo, wyniki analizy „per-protokołu”, oprócz wielkości efektu, wydawały się nieco większe w porównaniu z monoterapią.
Przy minimum stężenia w osoczu, ranolazyna miała mniejszy wpływ na parametry ETT. Wyniki dla wszystkich pacjentów i analiz „per-protokołu” były stosunkowo spójne, wykazując tendencje do wzrastających czasów wysiłku, lecz tylko czas do obniżenia 1mm segmentu ST dla wszystkich trybów dawkowania ranolazyny w analizie wszystkich pacjentów osiągnął statystyczną istotność.
Ze względu na bardziej wyraźny wzrost parametrów wysiłku obserwowany w przypadku monoterapii ranolazyny, przeanalizowano reakcje na ranolazynę u pacjentów otrzymujących różne towarzyszące leki przeciw dusznicy bolesnej. Te analizy post-hoc wykonywano w odniesieniu do danych przy maksimum stężenia ranolazyny, gdzie wpływ na poprawę czasów wysiłku był najbardziej widoczny. Ponieważ długotrwale działające azotany wycofano jako pierwsze podczas fazy kwalifikacji na podstawie pojedynczej listy, żaden pacjent otrzymujący długo działające azotany nie wszedł do grupy poddanej terapii z podwójną ślepą próbą. Spośród pacjentów o danych skuteczności przy maksimum, 34% (107/312) pacjentów otrzymywało beta blokery podczas terapii z podwójną próbą, a 24% (75/312) otrzymywało antagonistów wapnia.
Parametry próby wysiłkowej poprawiły się przy maksimum stężenia ranolazyny (ranolazyna-placebo) niezależnie od tego, czy pacjenci otrzymywali beta-blokery. Ta poprawa była nieco wyraźniejsza co do wielkości u 205 pacjentów nie otrzymujących beta-blokerów w porównaniu do 107 pacjentów, którzy otrzymywali beta-blokery, lecz różnice między otrzymującymi i nie otrzymującymi betablokerów nie osiągnęły istotności statystycznej dla jakiegokolwiek parametru wysiłkowego. U pacjentów nie otrzymujących beta-blokerów, wszystkie parametry wysiłkowe poprawiły się znacząco w każdym z 3 trybów dawkowania ranolazyny, i także przy wszystkich łączonych trybach dawkowania ranolazyny. Podobne tendencje zaobserwowano u mniejszej liczby pacjentów otrzymujących beta-blokery. Analizy danych wysiłkowych u pacjentów przyjmujących antagonistów wapnia w porównaniu z pacjentami nie otrzymującymi antagonistów wapnia, dały podobne spostrzeżenia.
Tabela 3 poniżej podsumowuje średnie maksymalne i minimalne stężenia ranolazyny w osoczu, w kategoriach dichlorowodorku ranolazyny, dla wszystkich pacjentów wedle płci i dla każdego trybu podawania.
PL 196 263 B1
T ab el a 3
Średnie (± odchylenie standardowe) stężenia ranolazyny w osoczu według trybu dawkowania
| Ranolazyna 400 mg bid | Ranolazyna 267 mg tid | Ranolazyna 400 mg tid | |
| Maksimum (ng/ml) | |||
| Wszyscy pacjenci | 1882 (1094) | 1346 (823) | 2128 (1198) |
| Mężczyźni | 1762 (999) | 1261 (774) | 1917 (1046) |
| Kobiety | 2171 (1253) | 1594 (904) | 2654 (1385) |
| Minimum (ng/ml) | |||
| Wszyscy pacjenci | 235 (288) | 316 (336) | 514 (500) |
| Mężczyźni | 235 (264) | 316 (336) | 518 (494) |
| Kobiety | 235 (342) | 316 (340) | 505 (517) |
Średnie maksymalne stężenia w osoczu sięgały od 1346 do 2128 ng na ml ranolazyny (wolna zasada). Tryb dawkowania 400 mg tid był związany z najwyższymi stężeniami ranolazyny w osoczu. Średnie minimalne stężenia ranolazyny w osoczu sięgały od 235 do 514 ng na ml. Średnie maksymalne stężenia ranolazyny w osoczu były nieco wyższe u kobiet niż u mężczyzn, lecz nie było dla obu płci oczywistych różnic w stężeniach w osoczu w minimum.
Przy maksimum stężenia ranolazyny w osoczu, nie było statystycznie istotnej różnicy między jakimikolwiek trybami dawkowania ranolazynyi placebo dla podwójnego produktu.
Podobnie, przy minimum stężenia ranolazyny w osoczu, nie było statystycznie istotnych różnic między 3 trybami dawkowania ranolazyny i placebo w analizie „per-protokołu” dla podwójnego produktu w przypadku stania lub maksymalnego wysiłku.
Wyniki niniejszego badania sugerują, że ranolazyna jest skutecznym związkiem przeciw dusznicy bolesnej i niedokrwieniu u pacjentów z przewlekłą trwałą dusznicą bolesną. Przy maksymalnych stężeniach w osoczu, użyte trzy tryby dawkowania ranolazyny przedłużyły czas do początku dusznicy bolesnej i czas trwania wysiłku, jak również czas do obniżenia 1 mm segmentu ST średnio o około 0,33 min względem obserwowanego w przypadku placebo. Poprawę parametrów wysiłkowych zaobserwowano w obecnym badaniu nie tylko u pacjentów otrzymujących towarzyszącą terapię przeciw dusznicy bolesnej (np. beta-blokery i antagoniści wapnia), lecz także w podgrupie otrzymującej tylko monoterapię ranolazyny. W przypadku tych ostatnich pacjentów, efekt terapii okazał się nieco wyraźniejszy, co do wielkości. Sugeruje to, że ranolazyna także może być przydatna w monoterapii pacjentów z przewlekłą trwałą dusznicą bolesną.
Ustalenia hemodynamiczne wskazują, że poprawa parametrów wysiłkowych przy maksymalnych stężeniach ranolazyny w osoczu nie była związana ze zmianami ciśnienia krwi lub tętna. Niehemodynamiczny mechanizm działania ranolazyny różni się zatem od mechanizmu innych leków przeciw dusznicy bolesnej w obecnym zastosowaniu klinicznym.
Najważniejsze, to udokumentowanie, że efekty przeciwdusznicowe i przeciwniedokrwienne badanego preparatu ranolazyny o bezpośrednim uwalnianiu nie utrzymywały się przez przedział czasu między podawaniem. Chociaż czas do początku obniżenia segmentu ST typu niedokrwiennego był znacząco przedłużony i odnotowano trendy o podobnym kierunku dla innych parametrów ETT, wpływ ten był minimalny przy minimum stężenia ranolazyny w osoczu. Średnie maksymalne stężenia ranolazyny (wolna zasada) w osoczu, sięgały od 1346 do 2128 ng na ml, podczas gdy średnie minimalne stężenia w osoczu sięgały od 235 do 514 ng na ml. Wydaje się oczywiste, że wyższe średnie stężenia ranolazyny w osoczu obserwowane przy maksimum są związane z klinicznie znaczącymi efektami przeciwdusznicowymi, przeciwniedokrwiennymi, podczas gdy stężenia otrzymane przy minimum - nie były.
W oparciu o wyniki niniejszego eksperymentu, progowe wartości stężenia ranolazyny (wolnej zasady) w osoczu dla aktywności przeciwniedokrwiennej wykrytej podczas ETT przypuszczalnie leżą powyżej około 550 ng na ml. Ponadto, jest prawdopodobne, że stężenia ranolazyny w osoczu muszą być utrzymywane przy lub ponad wartością progową przez przedział czasu między dawkowaniami,
PL 196 263 B1 by zapewnić aktywność przeciwdusznicową i przeciwniedokrwienną podczas wysiłku w czasie tego przedziału czasowego.
Ranolazyna była dobrze tolerowana przy stężeniach w osoczu osiągniętych w obecnym badaniu. Stopień występowania niekorzystnych zjawisk nie różnił się w przypadku trybów dawkowania ranolazyny i placebo, i nie było związanych z lekiem zmian w przedziałach ECG lub w złożonej morfologii. Ponadto, nie było klinicznie istotnych zmian w stężeniu glukozy we krwi, wartościach lipidów lub próbach czynności wątroby sugerując, że wpływ metaboliczny ranolazyny nie rozciąga się na regulację układową glukozy lub metabolizm lipidów.
Ranolazyna poprawia parametry wysiłkowe przy niewykrywalnym wpływie na tętno i ciśnienie krwi u pacjentów z przewlekłą trwałą dusznicą bolesną. Jest prawdopodobne, że trzeba uzyskać progowe stężenie ranolazyny w osoczu ponad około 550 ng na ml, by wykryć te efekty przeciwdusznicowe i przeciwniedokrwienne. Ranolazyna jest dobrze tolerowana w szerokim zakresie stężeń w osoczu. Dalsze badanie z zastosowaniem większych dawek preparatu o przedłużonym uwalnianiu gwarantuje pełną ocenę tej nowej koncepcji metabolicznej w kierowaniu niedokrwieniem.
Przykład 5
I. Porównanie in vitro Preparatu IR i Preparatów SR
Preparat IR wytworzony według Przykładu l i Preparaty SR wytworzone według Przykładów 2A-2C zbadano w aparacie 2 USP do prób rozpuszczania, stosując 900 mL 0,1M kwasu solnego jako płynu rozpuszczającego, by symulować rozpuszczanie w żołądku.
Tabela 4
| Czas (h) | Procent rozpuszczonego preparatu | |||
| A | B | C | D | |
| 0,25 | 88,1 | |||
| 0,5 | 100,5 | 13,9 | 17,6 | 17,5 |
| 1 | 101,7 | 19,9 | 26,0 | 25,7 |
| 2 | 27,8 | 47,5 | 35,9 | |
| 4 | 39,0 | 69,2 | 48,4 | |
| 8 | 52,4 | 90,1 | 64,7 | |
| 12 | 61,6 | 99,6 | 74,2 | |
| 24 | 80,8 | 105,6 | 95,4 |
Wyniki w tabeli pokazują, że podczas gdy Preparat IR 5 jest w pełni rozpuszczony w nie więcej niż 0,5 godz. (jak można się spodziewać dla preparatu o bezpośrednim uwalnianiu), Preparaty SR A, B,iC wykazały przedłużone rozpuszczanie o niskim pH, jak to jest pożądane dla preparatu o przedłużonym uwalnianiu.
II. Porównanie in vivo Preparatu IR i Preparatów SR A, B,iC
Pojedyncze dawki Preparatu IR wytworzonego według Przykładu l i Preparatów SR AiB wytworzonych według Przykładu 2 podawano jedenastu zdrowym ochotnikom i zmierzono ich stężenia ranolazyny (wolna zasada) w osoczu 0, 20, 40, 60, 90, i 120 min, co godzinę do sześciu godz., dwa razy na godzinę -do osiemnastu godz., i 24 godz. po podaniu (tylko Preparaty SR). Wyniki zestawiono w Tabeli 5 poniżej.
Tabela 5
| Preparat | IR | A | B | C |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Cmax (ISD) (ng/mL) | 1940 (807) | 753 (264) | 657 (316) | 925 (747) |
| Cmin (ng/mL) | 165 (111) | 158 (114) | 182 (110) | 290 (163) |
PL 196 263 B1 cd. tabeli 5
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Tmax (godz.) | 1,27 (0,5) | 4,09 (1,14) | 4,05 (1,31) | 6,55 (2,93) |
| AUCq,24 (ISD) (ng.h/mL) | 6530 | 5640 | 5280 | 5820 |
Tabela 5 pokazuje, że Preparaty SR, A, B i C według niniejszego wynalazku wykazują właściwości rozpuszczania, które czynią je odpowiednimi dla podawania ranolazyny dwa razy dziennie.
P r zyk ł a d 6
Przykład podaje szczegóły badania z pojedynczo wzrastającą dawką i z projektem krzyżowym, które poddało ocenie bezpieczeństwo i profil farmakokinetyczny Preparatu z Przykładu 2D pojedynczej doustnej dawki ranolazyny (zasada). Osobniki ludzkie podzielono na trzy grupy. Grupa 1 otrzymywała 500, 750 i 1000 mg ranolazyny SR. Grupa 2 otrzymywała 1250 i 1750 mg ranolazyny SR. Grupa 3 otrzymywała 1500 i 2000 mg ranolazyny SR. Każda grupa miała także randomizowaną fazę placebo. Średnie parametry farmakokinetyczne po podawaniu pojedynczych dawek doustnych ranolazyny SR podano w Tabeli 6 poniżej:
T ab el a 6
| Parametry farmakokinetyczne (średnia ± SD) [n = 8 z wyjątkiem przypadku * n = 7] | |||||
| Dawka SR (mg) | Grupa | Cmax (ng/ml) | Cmin (ng/ml) | Tmax (h) | AUC0-30h (ng.h/ml) |
| 500 | 1 | 883±1353 | 382±251 | 4,63±1,19 | 9380±4250 |
| 750 | 1 | 1300±11060 | 455±353 | 4,25±0,886 | 12500±9000 |
| 1000 | 1* | 1610±1959 | 695±438 | 5,71±2,14 | 18100±9630 |
| 1250 | 2 | 2210±716 | 943±541 | 6,21±3,52 | 25000±8090 |
| 1500 | 3 | 1980±1050 | 1070±754 | 4,75±0,886 | 25400±16000 |
| 1750 | 2 | 3670±1570 | 2400±1260 | 5,25±2,31 | 49200±18200 |
| 2000 | 3 | 2440±1120 | 1640±937 | 5,21±2,30 | 35400±19100 |
Wyniki farmakokinetyczne podane w Tabeli 6 wskazują, że ranolazyna była powoli uwalniana z Preparatu SR, i w konsekwencji absorpcja ranolazyny była ograniczona szybkością rozpuszczania. Prowadziło to do przedłużonych profili: stężenie leku w osoczu-czas, obserwowanych przy wszystkich poziomach dawki, przy maksymalnych poziomach w osoczu 4 do 6 godz. po dawce. W zakresie dawki 500 do 2000 mg, średnie Cmax i AUC0-30h wzrosło w przybliżeniu w sposób proporcjonalny do dawki, chociaż okazało się, że w Grupie 2 występuje pewne odchylenie od proporcjonalności.
P r zyk ł a d 7
Przykład ten omawia badanie ochotników z podwójną próbą, kontrolowaną przez placebo, wielokrotną wzrastającą dawką, z krzyżowym badaniem, by ocenić dawkowanie bid. Sześciu osobników otrzymywało przez 4 dni Preparat SR ranolazyny wytworzony według Przykładu 2D przy 500, 750 i 1000 mg bid, a następnie otrzymali dawkę rano Dnia 5. Wyniki farmakokinetyczne podano w Tabeli 7, poniżej.
T ab el a 7
| Parametry farmakokinetyczne ranolazyny Dnia 5 (średnia ± SD) | |||
| Parametr | Ranolazyna. SR - 500 mg bid (n = 7) | Ranolazyna SR - 750 mg bid (n = 7) | Ranolazyna SR - 1000 mg bid (n = 7) |
| Cmax(ng/ml) | 1760±715 | 2710±657 | 3660±1090 |
| Tmax(h) | 2,00±1,15 | 4,33±1,62 | 4,17±2,48 |
| Cmln(ng/mL) | 585±340 | 1260±501 | 1960±812 |
PL 196 263 B1
Z wyników przedstawionych w Tabeli 7 wynika, że ranolazyna powoli uwalniała się z Preparatu SR,iw konsekwencji farmakokinetyka była ograniczona przez szybkość rozpuszczania. Doprowadziło to do przedłużonych profili czasowych stężenia leku w osoczu-czas przy wszystkich poziomach dawki, przy czym wartości maksymalne poziomów w osoczu zaobserwowano 2 do 4 godz. po dawce.
Wyniki te wskazują, że przydatne poziomy ranolazyny w osoczu można osiągnąć u ludzi podając ten Preparat SR według planu bid.
Przykład 8
W Przykładzie tym oceniano bezpieczeństwo i tolerowalność podawania racemicznych preparatów ranolazyny (wolna zasada) jak w Przykładzie 2D. Oznaczono także poszczególne i średnie stężenia racemicznej ranolazyny ijej enancjomerów, (R)-(+)-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2metoksyfenoksy)-propylo]-1-piperazynoacetamidu, (S)-(-)-N-(2,6-dimetylofenylo)-4-[2-hydroksy-3-(2metoksyfenoksy)-propylo]-1-piperazynoacetamidu w ludzkim osoczu.
Badanie wykonywano przy wzrastających dawkach form dawkowania ranolazyny o przedłużonym uwalnianiu. Przed iw odstępach podczas ipo okresie podania, pobierano próbki krwi w celu oznaczenia ranolazyny i przez cały czas monitorowano ciśnienie krwi, tętno, ECGi symptomy. Zestawienia danych przeglądano po każdej fazie przed przejściem do następnej fazy badania.
Ośmiu osobników (wszyscy to zdrowi mężczyźni w wieku między 18 i40) rozpoczęło badanie i wszyscy z nich badanie ukończyli ibyli dostępni dla analizy farmakokinetycznej i bezpieczeństwa. Każdemu z osobników podano dawki różnych typów ranolazyny (wolnej zasady) w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu włączając tabletki 500 mgi750 mg lub dostosowując placebo wedle potrzeby (wielkość 2 x 750 mg plus 1x 500 mg), by uzyskać jednostkowe dawki doustne 1500 i 2000 mg.
W każdej fazie: jedna dawka bid przez cztery dni z pojedynczą dawką Dnia 5. Dnia 5 każdy ochotnik podlegał pełnemu profilowi farmakokinetycznemu obejmującemu w warunkach leżenia na plecach iw pozycji wyprostowanej - badanie ciśnienie krwi (BP) i tętno, dane ECG, zjawiska niekorzystne, wyniki chemii klinicznej i hematologii, wyniki analizy moczu.
Stan stacjonarny zbadano dla każdego poziomu dawki, stosując C48h, C72h i C96h, idane transformowane logarytmicznie, przez analizę kowariancji i przez badanie, czy współczynnik dla czasu był znacząco różny (określony jako p<0,05) od 0. Testy te wykonano stosując dwustronne testy t z ocenami zmienności z modeli ANOVA. Stan stacjonarny był także oceniony przez porównanie średnich dla cash/cash iC96h stosując model ANOVA z mieszanymi efektami idane nietransformowane oraz transformowane logarytmicznie. W przypadku parametrów hemodynamicznych, średnie z Dnia 1 przed działaniem dawką idane Dnia 5 porównano krzyżowo z terapiami poprzez dwustronne próby t stosując oceny zmienności z modeli ANOVA z mieszanymi efektami. W celu porównania terapii obliczono przedziały ufności dziewięćdziesiąt i95%. Nie wykonywano żadnego dopasowania dla porównań wielokrotnych.
Parametry farmakokinetyczne ranolazyny (wolna zasada) obejmujące wartości średnie i odchylenia standardowe z Dnia 5 podano w Tabeli 8 poniżej. Okazało się, że stacjonarne poziomy ranolazyny w osoczu (wolna zasada) osiągnięto do dnia 4. W obrębie przedziału dawki wystąpił powolny wzrost do poziomów maksymalnych przy wartościach tmax sięgających od 1do 6 h po dawce. Następnie poziomy powoli spadały, wytwarzając mały stopień fluktuacji poziomów w osoczu przez odstęp czasu między dawkami. Okazało się, że nie ma różnicy w parametrach farmakokinetycznych (+) Ri(-) S enancjomerów ranolazyny po wielokrotnym podaniu tego Preparatu SR.
Tabela 8
| Parametr | 1500 mg SR bid | 2000 mg bid SR | ||
| RS ranolazyna | (+)R ranolazyna | (-)S ranolazyna | RS ranolazyna | |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Cmax(ng/ml) | 5284±2434 | 2909±1308 | 2944±1426 | 7281±2700 |
| Cmin(ng/ml) | 2932±1918 | 1436±1046 | 1514±1201 | 4149±2228 |
| Mediana tmax(h) | 4,00 | 4,00 | 4,00 | 4,00 |
| C96h (ng/ml) | 3656±1918 | 2009±1137 | 2399±1205 | 5042±1797 |
| Ci08h(ng/ml) | 2942±1937 | 1447±1071 | 1541±1260 | 4398±2396 |
PL 196 263 B1 cd. tabeli 8
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| AUC96-108h(ng.h/ml) | 49516±23945 | 25731±13385 | 26407±14849 | 68459±25842 |
| Cave(ng/ml) | 4126±1995 | 2144±1115 | 2201±1237 | 5705±2153 |
| Stopień fluktuacji | 0,664±0,336 | 0,833±0,402 | 0,824±0,443 | 0,591±0,240 |
W przypadku pewnych osobników stwierdzono zbyt wiele objawów w pozycji stojącej, by zakończyć pomiary ciśnienia krwi w przypadku dawki ranolazyny 1500 mg (n = 3 z 8)i 2000 mg (n = 2 z 8), zwykle 2-6 godz. po dawce.
Istotne statystycznie obniżenia ortostatycznego ciśnienia skurczowego krwi odnotowano dnia 5 w przypadku dawki 1500 mg(-9,8 mm Hg; 4 godz.po dawce) i 2000 mg (-8,4 mm Hg; 6 godz.po dawce). Chociaż model niekorzystnych zjawisk był podobny w przypadku ranolazyny i placebo, wydaje się, że ból głowy, zawroty głowyi zablokowany nos były częstsze w przypadku ranolazyny.
Claims (18)
1. Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny, do stosowania ustnego, znamienna tym, że zawiera co najmniej 50% wagowych ranolazyny, i co najmniej jedną zależną od pH substancję wiążącą, która inhibituje uwalnianie ranolazyny, gdy forma dawkowania o przedłużonym uwalnianiu jest poddawana działaniu środowiska wodnego o pH żołądka, i która sprzyja uwalnianiu terapeutycznej ilości ranolazyny w roztworze wodnym o pH ponad 4,5, wybraną z grupy obejmującej: kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, octan poliwinylu, ftalan, ftalan poliwinylopirolidyny, i ich mieszaniny.
2. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera od 50% do 95% wagowych ranolazyny.
3. Farmaceutyczna postać według zastrz. 2, znamienna tym, że zawiera od 70% do 80% wagowych ranolazyny.
4. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, że jako zależną od pH substancję wiążącą zawiera kopolimer kwasu metakrylowego.
5. Farmaceutyczna postać według zastrz. 4, znamienna tym, że kopolimer kwasu metakrylowego jest kopolimerem kwasu metakrylowego Typu C USP.
6. Farmaceutyczna postać według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera od 5 do 12% wagowych kopolimeru kwasu metakrylowego Typu C USP.
7. Farmaceutyczna postać według zastrz. 4, znamienna tym, że zawiera 10% wagowych kopolimeru kwasu metakrylowego Typu C USP.
8. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, że obejmuje niezależną od pH substancję wiążącą.
9. Farmaceutyczna postać dawkowania według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera niezależną od pH substancję wiążącą wybraną z grupy obejmującej: hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, estry poli(met)akrylanu, poliwinylopirolidon,i ich mieszaniny.
10. Farmaceutyczna postać według zastrz. 8, znamienna tym, że niezależną od pH substancją wiążącą jest hydroksypropylometyloceluloza.
11. Farmaceutyczna postać według zastrz. 10, znamienna tym, że zawiera od 1 do 3% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.
12. Farmaceutyczna postać według zastrz. 11, znamienna tym, że zawiera 2% wagowych hydroksypropylometylocelulozy.
13. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, że postać dawkowania obejmuje od 650-850 mg ranolazyny.
14. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, obejmuje od 900-1100 mg ranolazyny.
15. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, że postać dawkowania obejmuje od 400-600 mg ranolazyny.
PL 196 263 B1
16. Farmaceutyczna postać według zastrz. 1, znamienna tym, że postać dawkowania obejmuje od 300-1000 mg ranolazyny.
17. Farmaceutyczna postać według zastrz. 2, znamienna tym, że ma postać prasowanej tabletki.
18. Prasowana tabletka o postaci przedłużonego uwalniania, zawierająca od 70 do 80% wagowych ranolazyny, znamienna tym, że zawiera co najmniej jedną zależną od pH substancję wiążącą wybraną z grupy obejmującej: kopolimery kwasu metakrylowego, ftalan hydroksypropylocelulozy, ftalan hydroksypropylometylocelulozy, ftalan octanu celulozy, octan poliwinylu, ftalan, ftalan poliwinylopirolidyny, i ich mieszaniny, oraz co najmniej jedną niezależną od pH substancję wiążącą wybraną z grupy obejmującej: hydroksypropylometylocelulozę, hydroksypropylocelulozę, estry poli(met)akrylanu, poliwinylopirolidon,i ich mieszaniny, oraz od 350-800 mg ranolazyny.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
| US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| PCT/US1999/020967 WO2000013686A2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Sustained release ranolazine formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348249A1 PL348249A1 (en) | 2002-05-20 |
| PL196263B1 true PL196263B1 (pl) | 2007-12-31 |
Family
ID=26796494
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381164A PL202207B1 (pl) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Zastosowanie ranolazyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu |
| PL348249A PL196263B1 (pl) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Farmaceutyczna postać dawkowania o przedłużonym uwalnianiu ranolazyny do stosowania ustnego |
| PL347073A PL196668B1 (pl) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Zastosowanie ranolazyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL381164A PL202207B1 (pl) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Zastosowanie ranolazyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL347073A PL196668B1 (pl) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Zastosowanie ranolazyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej o przedłużonym uwalnianiu |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (14) | US6303607B1 (pl) |
| EP (3) | EP1527779A1 (pl) |
| JP (2) | JP3745621B2 (pl) |
| KR (1) | KR100475759B1 (pl) |
| CN (2) | CN1193757C (pl) |
| AR (3) | AR022085A1 (pl) |
| AT (2) | ATE285774T1 (pl) |
| AU (4) | AU760435B2 (pl) |
| BR (2) | BR9913553A (pl) |
| CA (2) | CA2342390C (pl) |
| CY (1) | CY2008020I1 (pl) |
| CZ (2) | CZ301341B6 (pl) |
| DE (3) | DE69922964T2 (pl) |
| DK (2) | DK1096937T3 (pl) |
| ES (2) | ES2177346T3 (pl) |
| FR (1) | FR09C0001I2 (pl) |
| GE (1) | GEP20053420B (pl) |
| HK (2) | HK1040060A1 (pl) |
| HU (2) | HUP0104088A3 (pl) |
| IL (6) | IL141893A0 (pl) |
| LU (1) | LU91504I2 (pl) |
| MX (2) | MXPA01002599A (pl) |
| NL (1) | NL300371I2 (pl) |
| NO (4) | NO319434B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ510386A (pl) |
| PL (3) | PL202207B1 (pl) |
| PT (2) | PT1096937E (pl) |
| RU (2) | RU2207856C2 (pl) |
| SI (2) | SI1109558T1 (pl) |
| TR (2) | TR200101262T2 (pl) |
| TW (1) | TWI241911B (pl) |
| UA (2) | UA75027C2 (pl) |
| WO (2) | WO2000013687A2 (pl) |
Families Citing this family (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| IL151014A0 (en) * | 2000-02-18 | 2003-02-12 | Cv Therapeutics Inc | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
| AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
| AU2001211213A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
| US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
| FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
| US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
| PT1492511E (pt) | 2002-04-09 | 2009-04-09 | Flamel Tech Sa | Formulação farmacêutica oral na forma de suspensão aquosa de microcápsulas para libertação modificada de princípio(s) activo(s) |
| WO2003084517A2 (fr) * | 2002-04-09 | 2003-10-16 | Flamel Technologies | Suspension orale de microcapsules d’amoxicilline |
| CN100551370C (zh) | 2002-05-21 | 2009-10-21 | Cv医药有限公司 | 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用 |
| US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
| TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
| GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
| CN101098682A (zh) * | 2005-01-06 | 2008-01-02 | Cv医药有限公司 | 包括雷诺嗪的缓释药物制剂 |
| FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
| JP2009502957A (ja) * | 2005-07-28 | 2009-01-29 | スパーナス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 機械的特性の向上した徐放性錠剤配合物 |
| US20090091253A1 (en) * | 2006-03-17 | 2009-04-09 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent element, display device and lighting device |
| FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
| CA2677931A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA2678325A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
| US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
| US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
| ES2395241T3 (es) * | 2007-03-07 | 2013-02-11 | Concert Pharmaceuticals Inc. | Derivados deuterados de piperazina como compuestos antianginosos |
| WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| US20080299195A1 (en) * | 2007-05-31 | 2008-12-04 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
| CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
| JP2010529994A (ja) * | 2007-06-13 | 2010-09-02 | オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 置換ピペラジン |
| US20090012103A1 (en) | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
| US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
| BRPI0908428A2 (pt) * | 2008-02-06 | 2015-12-08 | Gilead Sciences Inc | uso de ranozalina para tratar a dor. |
| AU2010248948A1 (en) * | 2009-05-14 | 2011-12-01 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for the treatment of CNS disorders |
| EP2515880B1 (en) | 2009-05-28 | 2019-11-27 | Lupin Limited | Novel pharmaceutical compositions of ranolazine |
| MX2012003362A (es) * | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
| TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
| TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
| EP2524688B1 (en) | 2011-05-11 | 2013-05-01 | ratiopharm GmbH | Composition for modified release comprising ranolazine |
| NO3175985T3 (pl) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
| EP2758053A1 (en) | 2011-09-21 | 2014-07-30 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
| WO2014176557A2 (en) * | 2013-04-26 | 2014-10-30 | Chanrx Corporation | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals |
| CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
| TW201618783A (zh) | 2014-08-07 | 2016-06-01 | 艾森塔製藥公司 | 以布魯頓(Bruton)氏酪胺酸激酶(BTK)佔據和BTK再合成速率為基礎之治療癌症、免疫和自體免疫疾病及發炎性疾病之方法 |
| TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
| WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
| AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
| US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
| CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
| JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン |
| CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
| GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
| GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4567264A (en) | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
| IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
| AU633589B2 (en) * | 1989-06-23 | 1993-02-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives |
| US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
| US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
| JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
| JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
| US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
| JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
| US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
| JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
| JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
| JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
| US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
| US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/uk unknown
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/uk unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1109558B1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| CA2402222C (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
| AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |