KR100475759B1 - 서방형 라놀라진 제형 - Google Patents

서방형 라놀라진 제형 Download PDF

Info

Publication number
KR100475759B1
KR100475759B1 KR10-2001-7003126A KR20017003126A KR100475759B1 KR 100475759 B1 KR100475759 B1 KR 100475759B1 KR 20017003126 A KR20017003126 A KR 20017003126A KR 100475759 B1 KR100475759 B1 KR 100475759B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ranolazine
pharmaceutical formulation
methacrylic acid
formulations
sustained release
Prior art date
Application number
KR10-2001-7003126A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20010089874A (ko
Inventor
앤드류 에이. 울프
피오나 베이커
존 랜그리지
Original Assignee
씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
로쉐 팔로 알토 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26796494&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR100475759(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드, 로쉐 팔로 알토 엘엘씨 filed Critical 씨브이 쎄러퓨틱스, 인코포레이티드
Publication of KR20010089874A publication Critical patent/KR20010089874A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100475759B1 publication Critical patent/KR100475759B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 라놀라진과 부분적으로 중화된 pH 의존성 결합의 친밀 혼합된 혼합물을 함유하여, pH 4.5 미만의 수성 매질에서는 거의 불용성이고, pH 4.5 초과의 수성 매질에서는 가용성인 막을 형성한다. 본 발명의 제형은 라놀라진의 일일 2회 투여에 적합하고, 라놀라진의 분해 속도를 조절하는데 유용하며, 사람 혈장 라놀라진 수준을 550 내지 75000ng 염기/ml에서 유지시킨다.

Description

서방형 라놀라진 제형 {SUSTAINED RELEASE RANOLAZINE FORMULATIONS}
본 발명은 경구적으로 투여되는 서방형 라놀라진 투여 제형을 사용하여 치료 수준으로 사람 라놀라진 혈장 수준을 유지시키는 방법에 관한 것이다.
본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 4,567,264호의 명세서에는 라놀라진, (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 부정맥, 변이체 및 운동으로 유도된 협심증 및 심근 경색을 포함하는 심혈관 질환의 치료에서의 이의 용도가 기재되어 있다.
본원에서 참고문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,506,229호의 명세서에는 심장마비, 심근 또는 골격근 또는 뇌조직에 대한 저산소증 또는 재관류 손상을 포함하는 물리적 또는 화학적 발작이 있는 조직의 치료를 위한 라놀라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르의 용도가 기재되어 있다. 조절 방출 제형을 포함하는 통상적인 경구 및 비경구 제형이 기재되어 있다. 특히 미국 특허 제 5,506,229호의 실시예 7D는 방출 조절 중합체로 코팅된 라놀라진 및 미정질 셀룰로오스의 미소구체를 포함하는 캡슐 형태의 조절 방출 제형을 기재하고 있다.
라놀라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 에스테르에 대한 최근의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다. 대표적인 경구 투여 형태는 압축 정제, 혼합 분말 또는 과립으로 충전된 경질 젤라틴 캡슐, 또는 용액 또는 현탁액으로 충전된 연질 젤라틴 캡슐(소프트겔)이다. 본원에서 참고 문헌으로 인용되는 미국 특허 제 5,472,707호에는 경질 젤라틴 캡슐 또는 소프트겔용 충전 용액으로서 과냉각된 액체 라놀라진을 사용하는 고용량 경구 제형이 기재되어 있다.
적용 실시예 3에 기재된 바와 같이, 협심증을 앓고 있는 사람에 대한 라놀라진의 초기 시도는 실패였다. 이 시도에서는 매일 3회로 120mg의 투여 수준으로 즉방형 라놀라진 제형을 사용하였다. 초기 실험을 기준으로 하여, 라놀라진이 협심증에 효과적인 양 및 형식을 사람에게 제공될 수 있는가에 대한 여부는 불확실하였다.
통상적인 경구 투여 제형의 문제점 중 하나는, 라놀라진의 용해도가 위에서의 낮은 pH에서 비교적 높기 때문에, 이들 제형이 라놀라진 및 이의 약제학적으로 허용되는 염에 이상적으로 적합하지 않다는 것이다. 더우기, 라놀라진은 비교적 짧은 혈장 반감기를 갖는다. 라놀라진의 높은 산 용해도 특성은 신속한 약물 흡수 및 클래어랜스(clearance)를 유도하여 라놀라진의 크고 바람직하지 않은 혈장 농도의 변동과 짧은 작용 기간을 초래하므로써 충분한 치료를 위해서 빈번한 경구 투여를 필요로 한다.
이에 따라, 일일 1회 또는 2회 투여되는 경구 투여 형태로, 사람의 협심증 치료를 위한 라놀라진의 치료 효과적인 혈장 농도를 제공하는 라놀라진의 투여 방법이 필요한 실정이다.
발명의 요약
본 발명의 제 일면은 제형의 대부분이 활성 라놀라진으로 이루어진 서방형 라놀라진 제형에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 협심증 또는 그 밖의 관상 동맥 질환을 앓고 있는 환자에게 일일 1회 또는 2회 서방형 라놀라진 제형을 투여하므로써 이러한 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 최대 변동 없이 최소 유효 수준에 근사하게 혈장 라놀라진을 유지시키는 방식으로 본 발명의 서방형 라놀라진 제형을 일일 1회 또는 2회 투여하는 것을 포함하여, 라놀라진 투여가 지시된 질병 상태를 갖는 포유 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일면은 일일 1회 또는 2회로 라놀라진 함유 투여 형태를 투여하므로써 사람 혈장내 라놀라진을 유용한 수준으로 유지시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 부정맥, 변이체 및 운동으로 유도된 협심증 및 심근 경색으로부터 선택된 심혈관 질환을 앓고 있는 사람 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 50중량% 이상의 라놀라진을 포함하는 서방형 약제학적 제제를 투여당 2개 이하의 정제로 사람 환자에게 투여하여 사람 환자의 라놀라진 혈장 수준을 24시간 이상 동안 약 550 내지 약 7500 ng 염기/ml로 유지시키는 것을 포함하며, 상기 투여는 24시간에 걸쳐 1회, 2회 및 3회로부터 선택된 회수로 투여된다.
본 발명은 또한 부정맥, 변이체 및 운동으로 유도된 협심증 및 심근 경색으로부터 선택된 심혈관 질환을 앓고 있는 사람 환자를 치료하는 방법을 포함한다. 이 방법은 약 70 내지 약 80중량%의 라놀라진을 포함하는 서방형 약제학적 제제를 투여당 2개 이하의 정제로 사람 환자에게 투여하여 사람 환자의 라놀라진 혈장 수준을 24시간 이상 동안 약 1000 내지 약 3900 ng 염기/ml로 유지시키는 것을 포함하며, 상기 투여는 24시간에 걸쳐 1회 및 2회로부터 선택된 회수로 투여된다.
본 발명은 또한 약 50중량% 이상의 라놀라진 및 서방형 투여 형태가 위의 pH를 갖는 수계로 처리되는 경우에는 서방형 투여 형태로부터 라놀라진의 방출을 억제하고, 약 4.5 초과의 pH를 갖는 수용액 중에서는 치료량의 라놀라진의 방출을 촉진하는 하나 이상의 pH 의존성 결합제를 포함하는 약제학적 제제를 포함한다.
"라놀라진"은 화합물, (±)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진-아세트아미드 또는 이의 거울상 이성질체 (R)-(+)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드 및 (S)-(-)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 혼합물이다. 다르게 명시되지 않는 한, 본 명세서 및 실시예에서 사용된 라놀라진 혈장 농도는 라놀라진 유리 염기에 대한 것이다.
"임의의" 및 "임의로"는 그 다음에 기술된 사건 또는 상황이 일어나거나 일어나지 않을 수 있어, 이러한 기술은 사건 또는 상황이 일어나는 예와 일어나지 않는 예를 포함함을 의미한다. 예를 들어, "임의의 약제학적 부형제"는 이와 같이 기술된 제형이 존재하는 것으로 특별히 언급된 것 이외의 약제 부형제를 포함하거나 포함하지 않을 수 있어, 이와 같이 기술된 제형은 임의의 부형제가 존재하는 경우와 존재하지 않는 경우를 포함함을 나타낸다.
"치료"는 포유 동물, 특히 사람의 질병을 치료하는 것을 말하며,
(i) 질병에 걸리기 쉬우나 아직 질병을 가진 것으로 진단되지 않은 환자에서 질병이 발생하는 것을 방지하는 것;
(ⅱ) 질병을 억제, 즉 그의 발병을 저지하는 것; 또는
(ⅲ) 질병을 경감, 즉 질병의 퇴행을 유발하는 것.
"즉방형"("IR")은 시험관내에서 신속하게 용해되며, 위 또는 상부 위장관에서 완전히 용해 및 흡수되도록 한 제형 또는 투여 단위를 지칭한다. 통상적으로, 이러한 제형은 투여 30분 이내에 활성 성분의 90% 이상을 방출한다.
"서방형"("SR")은 위 및 위장관에서 약 6시간 이상의 기간에 걸쳐 서서히 계속적으로 용해 및 흡수되는 본 발명의 제형 또는 투여 단위를 지칭한다. 바람직한 서방형 제형은 하기에서 기술하는 바와 같이 투여당 2개 이하의 정제를 1일 2회 이하 투여하기에 적당한 라놀라진 혈장 농도를 나타내는 것이다.
혈장 라놀라진 농도는 적게는 5명 내지 많게는 10명의 동일한 투약 계획중인 사람에서 라놀라진의 농도를 분석하여 특정한 평균 농도이다. 라놀라진 농도는 체중, 대사, 또는 평균인보다 라놀라진을 보다 빠르게 또는 느리게 대사하도록 할 수 있는 질병 상태의 차이에 기인할 수 있는 개개인의 라놀라진 농도의 분산 때문에 평균값이라는 것이 중요하다. 혈장 라놀라진 농도는 헤파린상에서 채혈한 혈액으로부터 측정한다.
본원에서 사용된 기타 용어의 정의는 하기와 같다:
ANOVA= 분산 분석
ATP= 아데노신 트리포스페이트
ECG= 심전도분석
ETT= 운동 트레드밀 테스트(treadmill)
PDH= 피루브산염 탈수소효소
Cmax= 최대 농도
Ctrough= IR 제형 투여 8시간후 및 실시예 2의 SR 제형 A 내지 C 투여 12시간후 잔류 농도
tid= 1일 3회
bid= 1일 2회
Cx= x시간에서의 농도
Tmax= 최대 농도까지의 시간
AUCx= x시간후 또는 시간 간격에 대한 곡선하 면적
달리 언급된 바 없으면, 제공된 백분율은 중량 백분율이다. 본 발명은 서방형 라놀라진 제형 뿐만 아니라 라놀라진의 치료 혈장 농도를 제공하기 위하여 본 발명의 서방형 라놀라진 제형을 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 바람직하게는 라놀라진 및 위의 pH 범위(일반적으로 약 2)와 장의 pH 범위(일반적으로 약 5.5)를 걸쳐있는 수성 매질에서 라놀라진 용해 속도를 조절하는 부분적으로 중화된 pH 의존성 결합제의 친밀 혼합물을 포함하는 압축 정제의 형태이다.
라놀라진의 서방성을 제공하기 위하여, 라놀라진 제형의 용해 프로파일을 조절하여 제형이 위 및 위장관을 통과할 때 서서히 계속적으로 라놀라진을 방출하도록 하는 하나 이상의 pH 의존성 결합제가 선택된다. pH 의존성 결합제의 용해 조절 성능은 서방형 라놀라진 제형에서 특히 중요한데, 이는 1일 2회 투여하기에 충분한 라놀라진을 함유한 서방형 제형이 라놀라진이 너무 빠르게 방출되는 경우("용량-덤핑(dose-dumping)")에는 부적당한 부작용을 유발할 수 있기 때문이다.
따라서, 본 발명에 사용하기에 적합한 pH 의존성 결합제는 정제가 위(pH가 약 4.5 미만인 곳)내에 체류하는 동안 정제로부터 약물의 신속한 방출을 억제하고, 하부 위장관(pH가 일반적으로 약 4.5를 초과하는 곳)에서는 제형으로부터 라놀라진의 치료량의 방출을 촉진하는 것들이다. 제약 분야에서 "장용성" 결합제 및 코팅제로서 공지된 많은 물질들이 목적하는 pH 용해 성질을 가진다. 이들은 비닐 중합테 및 공중합체, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시알킬셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 알킬셀룰로오스 아세테이트, 및 이들의 부분 에스테르, 및 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트의 중합체 및 공중합체, 및 이들의 부분 에스테르의 프탈산 유도체와 같은 프탈산 유도체를 포함한다.
서방형 제형을 제조하기 위해 라놀라진과 함께 사용될 수 있는 바람직한 pH 의존성 결합제는 메타크릴산 공중합체이다. 메타크릴산 공중합체는 메타크릴산과 중성 아크릴레이트 또는 에틸 아크릴레이트 또는 메틸 메타크릴레이트와 같은 메타크릴레이트 에스테르의 공중합체이다. 매우 바람직한 공중합체는 메타크릴산 공중합체, 타입 C, USP(46.0% 내지 50.6%의 메타크릴산 단위를 갖는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체)이다. 이러한 공중합체는 유드라지트(등록상표: Eudragit) L 100-55(분말로서) 또는 L30D-55(수중 30% 분산액으로서)으로서 룀 파르마(Roehm Pharma)로부터 구입할 수 있다. 단독으로 또는 서방형 라놀라진 투여 형태와 함께 사용될 수 있는 그 밖의 pH 의존성 결합제에는 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 프탈레이트 등이 포함된다. 하나 이상의 pH 의존성 결합제가 본 발명의 라놀라진 투여 형태로 약 1 내지 약 20중량%, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 12중량%, 매우 바람직하게는 약 10중량%의 양으로 존재하다.
하나 이상의 pH 의존성 결합제가 서방형 라놀라진 경구 투여 형태에 사용될 수 있다. 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르 등과 같은 pH 의존성 결합제 및 증점제는 그 자체로는 동정된 pH 의존성 결합제의 의해 제공되는 필요한 용해 조절을 제공하지 않음을 유의해야 한다. pH 의존성 결합제는 본 발명의 제형에서 약 1 내지 10중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 3중량%, 매우 바람직하게는 약 2.0중량%의 양으로 존재한다.
하기 표 1에 기재된 바와 같이, 라놀라진은 pH가 약 6.5 초과인 수용액에서 비교적 불용성이지만, 이러한 용해도는 약 pH 6 미만에서는 극적으로 증가하기 시작한다.
표 1
용해 pH 용해도(mg/ml) USP 용해도 분류
4.81 161 자유 가용성
4.89 73.8 가용성
4.90 76.4 가용성
5.04 49.4 가용성
5.35 16.7 제한적 가용성
5.82 5.48 약간 가용성
6.46 1.63 약간 가용성
6.73 0.83 매우 약간 가용성
7.08 0.39 매우 약간 가용성
7.59(완충되지 않은 물) 0.24 매우 약간 가용성
7.73 0.17 매우 약간 가용성
12.66 0.18 매우 약간 가용성
제형내 pH 의존성 결합제 함량의 증가는 위에서 발견되는 전형적인 pH인 4.5 미만의 pH에서 제형으로부터의 라놀라진 방출 속도를 감소시킨다. 결합제에 의해 형성된 장용 코팅물은 덜 가용성이며, 라놀라진의 용해도가 보다 낮은 pH 4.5 초과에서 상대적인 방출 속도를 증가시킨다. pH 의존성 결합제의 적합한 선택이 pH 4.5 초과에서 제형으로부터 라놀라진의 보다 빠른 방출 속도를 가능하게 하면서, 낮은 pH에서의 방출 속도에 크게 영향을 미친다. 결합제의 부분 중화는 결합제를 개개의 라놀라진 과립 둘레에 형성되는 라텍스형 막으로 용이하게 전환시킨다. 따라서, pH 의존성 결합제의 유형 및 양, 및 부분 중화 조성물의 양은 제형으로부터 라놀라진의 용해 속도를 엄격히 조절하도록 선택된다.
본 발명의 투여 형태는 라놀라진의 방출 속도를 낮은 pH(약 4.5 미만)에서 용해 속도가 상당히 늦도록 조절된 서방형 제형을 제조하기에 충분량의 pH 의존성 결합제를 가져야 한다. 메타크릴산 공중합체, 타입 C, USP(유드라지트(등록상표) L 100-55)의 경우에, pH 의존성 결합제의 적당량은 5% 내지 15%이다. pH 의존성 결합제는 일반적으로 약 1 내지 약 20%의 중화된 메타크릴산 카르복실기를 가질 것이다. 그러나, 중화도는 약 3 내지 6%인 것이 바람직하다.
서방형 제형은 또한 라놀라진 및 pH 의존성 결합제와 친밀 혼합되는 약제학적 부형제를 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 부형제로는, 예를 들어, pH 의존성 결합제 또는 막형성제, 예컨대, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르(예를 들어, 룀 파르마에 의해 상표명 유드라지트(등록상표) NE로 시판되는 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체), 전분, 젤라틴, 당, 카르복시메틸셀룰로오스 등이 포함된다. 그 밖의 유용한 약제학적 부형제에는 락토스, 만니톨, 건조 전분, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 희석제; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 소르비탄 에스테르 등과 같은 계면활성제; 및 착색제 및 착향제가 포함된다. 윤활제(탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 같은) 및 그 밖의 정제화 보조제가 임의로 존재한다.
본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 약 50중량% 내지 약 95중량%, 보다 바람직하게는 약 70중량% 내지 약 90중량%, 매우 바람직하게는 약 70 내지 약 80중량%의 라놀라진; 5% 내지 40%, 바람직하게는 5% 내지 25%, 보다 바람직하게는 5% 내지 15%의 pH 의존성 결합제와, 투여 형태의 나머지로 pH 무관성 결합제, 충전제 및 그 밖의 임의의 부형제를 함유한다.
본 발명의 특히 바람직한 서방형 라놀라진 제형은 필수적으로 하기와 같이 구성된다:
성분 중량 범위(%) 바람직한 범위(%) 매우 바람직한 범위(%)
라놀라진 50-95 70-90 75
미정질 셀룰로오스(충전제) 1-35 5-15 10.6
메타크릴산 공중합체 1-35 5-12.5 10.0
수산화나트륨 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.5-5.0 1-3 2.0
마그네슘 스테아레이트 0.5-5.0 1-3 2.0
본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 하기와 같이 제조된다: 라놀라진 및 pH 의존성 결합제 및 임의의 부형제를 친밀 혼합한다(건식 혼합). 이후, 건식 혼합된 혼합물을 혼합 분말에 분무되는 강염기 수용액의 존재하에 과립화시킨다. 과립을 건조시키고, 스크리닝하고, 임의의 윤활제(탈크 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은)와 혼합하고, 정제로 압축한다. 바람직한 강염기 수용액은 알칼리 금속 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 바람직하게는 수산화나트륨 수용액(임의로, 저급 알코올과 같은 25% 이하의 수혼화성 용매를 함유)이다.
형성된 라놀라진 함유 정제는 동정, 맛-은폐 목적 및 연하 용이성 개선을 위해 임의의 막형성제로 코팅될 수 있다. 막형성제는 일반적으로 정제 중량의 2% 내지 4%의 양으로 존재할 것이다. 적합한 막형성제는 당업자들에게는 널리 알려져 있으며, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 양이온계 메타크릴레이트 공중합체(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트/메틸-부틸 메타크릴레이트 공중합체 - 유드라지트(등록상표) E - Roehm Pharma) 등이 포함된다. 이러한 막형성제는 임의로 착색제, 가소제 및 그 밖의 보충 성분을 함유할 수 있다.
압축된 정제는 바람직하게는 8 Kp 압력을 견디기에 충분한 경도를 갖는다. 정제의 크기는 기본적으로 정제내 라놀라진의 양에 의존할 것이다. 정제는 300 내지 1100mg의 라놀라진 유리 염기를 함유할 것이다. 바람직하게는, 정제는 400 내지 600mg, 650 내지 850mg 및 900 내지 1100mg의 라놀라진 유리 염기를 포함할 것이다.
용해 속도에 영향을 미치기 위해서는 라놀라진 함유 분말이 습식 혼합되는 시간을 조절한다. 바람직하게는, 전체 분말 혼합 시간, 즉 분말이 수산화나트륨 용액에 노출되는 시간은 1 내지 10분, 바람직하게는 2 내지 5분일 것이다. 과립화 후, 입자는 과립화기로부터 제거되어 약 60℃에서 건조되도록 유동층 건조기에 놓여진다.
놀랍게도, 라놀라진이 약제학적으로 보다 통상적인 라놀라진 디히드로클로라이드 염 또는 또 다른 염 또는 에스테르로서보다 그의 유리 염기로서 사용되는 경우에 이러한 방법이 투여후 12시간 이상까지 보다 낮은 피크의 혈장 라놀라진 수준과 여전히 효과적인 혈장 농도를 제공한다는 것이 밝혀졌다. 라놀라진 유리 염기의 사용은 라놀라진 유리 염기의 분자량이 라놀라진 디히드로클로라이드 분자량의 85%에 불과하기 때문에 정제중 라놀라진의 비율이 증가될 수 있다는 점과 같은 하나 이상의 이점을 제공한다. 이러한 방식으로 유효량의 라놀라진이 전달되고 투여 단위의 물리적 크기를 한정하게 된다.
본 발명의 서방형 라놀라진 제형의 또 다른 이점은 이들 제형이 용매로서 필수적으로 물만을 포함하고, 표준 약제 가공 기술과 장비를 사용하는 방법에 의해 제조된다는 점이다.
본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 부정맥, 변이체 및 운동으로 유도된 협심증을 포함하는 심혈관 질병 및 심근 경색의 치료, 심장마비, 심근 또는 골격근 또는 뇌조직에 대한 저산소증 또는 재관류 손상 및 허혈을 포함하는 물리적 또는 화학적으로 손상된 조직의 치료; 및 간헐성 파행과 같은 말초 동맥 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 경구용 서방형 라놀라진 투여 제형은 24시간내에, 1회, 2회 또는 3회 투여되어 환자의 혈장 라놀라진 수준을 약 550 내지 7500ng 염기/ml의 한계 치료 수준 이상 최대 허용 수준 미만으로 유지시키도록 한다. 이는 약 644ng/ml 내지 약 8782ng/ml의 라놀라진 2HCl에 상응한다. 또한, 라놀라진 경구용 투여 형태의 경구 섭취 시기는 혈장 라놀라진 수준이 확실히 약 7500ng 염기/ml를 초과하지 않도록, 바람직하게는 약 5000ng 염기/ml를 초과하지 않도록, 매우 바람직하게는 3800ng 염기/ml를 초과하지 않도록 조절되어야 한다. 몇몇 경우에 약 수 ng 염기/ml 이하로 피크 혈장 라놀라진 수준을 제한하는 것이 유리할 수도 있다. 동시에, 혈장 트로프(trough) 라놀라진 수준은 바람직하게는 약 1000ng 염기/ml 미만으로 떨어지지 않아야 하고, 몇몇 경우에서는 1700ng 염기/ml 미만으로 떨어지지 않아야 한다.
약 1000 내지 약 3800ng 염기/ml의 바람직한 플라즈마 라놀라진 수준을 달성하기 위해, 본원에 기술된 경구용 라놀라진 투여 형태는 매일 1회 또는 2회 투여되는 것이 바람직하다. 투여 형태가 일일 2회 투여되는 경우에는 경구용 라놀라진 투여 형태가 약 12 시간 간격으로 투여되는 것이 바람직하다.
혈장 라놀라진 수준을 조절하는 방식으로 본 발명의 경구용 서방형 투여 형태를 제형화하고 투여하는 것 이외에도, 혈장 라놀라진 수준의 피크와 트로프 간의 차이를 최소화시키는 것이 중요하다. 피크 혈장 라놀라진 수준은 일반적으로 투여 형태를 처음 섭취한 후 약 30분 내지 8시간 이후에 달성되고, 트로프 혈장 라놀라진 수준은 계획된 다음 투여 형태의 섭취 시기 즈음에 달성된다. 본 발명의 서방형 투여 형태는 피크 라놀라진 수준이 트로프 라놀라진 수준보다 8시간 이하, 바람직하게는, 5시간 이하, 매우 바람직하게는 2시간 이하 크게 되는 방식으로 투여되는 것이 바람직하다.
본 발명의 서방형 라놀라진 제형은 라놀라진 혈장 농도에서의 변동을 최소화하는 치료적 이점을 제공하면서 많아야 일일 2회 투여를 허용한다. 본 발명의 제형은 단독으로 투여되거나, (적어도 처음에) 라놀라진의 치료 유효 혈장 농도를 신속하게 달성하고자 하는 경우에는 즉방형 제형과 함께 또는 수용성 IV 제형 및 경구 투여 형태에 의해 투여될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 대표하는 것이나, 청구되는 범위를 제한하는 것으로 해석하지 않아야 한다.
이들 실시예는 라놀라진 투여 형태를 제조하기 위한 방법 뿐만 아니라 라놀라진 투여의 효능 및 효과를 평가하기 위해 수행된 실험을 기술한 것이다. 이들 실시예 전반에 걸쳐 하기 사항을 유의한다:
(1) 즉방형(IR) 제형의 경구 투여량은 디히드로클로라이드 염의 캡슐 또는 정제로서 제공되며 디히드로클로라이드 염으로서 표현된다.
(2) 서방형(SR) 제형의 경구 투여량은 라놀라진 염기의 정제로서 제공되며 염기로서 표현된다.
(3) IR 및 SR 제형이 동일 연구에서 비교되는 경우, 투여량은 염기 및 디히드로클로라이드 모두로 표현된다. 디히드로클로라이드에 대한 염기로의 변환 계수는 0.854(예를 들어, 400mg 디히드로클로라이드 x 0.854 = 342mg 유리 염기 등가물)이다.
(4) 모든 혈장 농도 및 약동학적 파라미터는 유리 염기의 수준으로 표현된다.
실시예 1
본 실시예는 즉방형(IR) 라놀라진 제형을 제조하는 방법을 기술한 것이다. 라놀라진 디히드로클로라이드(4000g), 미정질 셀룰로오스(650g), 폴리비닐피롤리돈(100g) 및 크로스카르멜로스 나트륨(100g) 분말을 필더(Fielder) PMA 65 혼합 과립기(mixer-granulator)에서 친밀 혼합하고, 충분량의 물의 첨가하면서 혼합하여 과립을 형성시켰다. 과립을 에어로매틱 스트레아(Aeromatic Strea)-5 유동층 건조기에서 건조시키고, 스크리닝하고, 마그네슘 스테아레이트(100g)와 혼합하였다. 혼합물을 예를 들어 캡슐당 500mg의 충전 중량으로 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켜 캡슐당 400mg 투여량의 라놀라진 디히드로클로라이드(342mg의 라놀라진 유리 염기에 상응)가 달성되도록 하였다. 그러나, 30 내지 400mg의 충전 중량으로 라놀라진 디히드로클로라이드를 충전시킬 수 있다.
실시예 2
본 실시예는 서방형(SR) 라놀라진 제형을 제조하는 방법을 기술한 것이다.
SR 제형 A로서 표기되고, pH 의존성 및 pH 무관성 결합제를 포함하는 서방형(SR) 제형을, 라놀라진(2500g), 메타크릴산 공중합체, 타입 C(유드라지트((Eudragit): 등록상표) L 100-55 - Roehm Pharma)(1000g), 미정질 셀룰로오스(아비셀(Avicel): 등록상표)(100g)(710g) 및 폴리비닐 피롤리돈 분말을 필더 PMA 65 혼합 과립기에서 친밀 혼합하였다. 혼합물을 수산화나트륨(40g) 수용액으로 과립화시키고, 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체(유드라지트((Eudragit): 등록상표) NE 30 D - Roehm Pharma)(1667g)의 30% 수성 분산액을 습식 매스에 첨가하였다. 형성된 과립을 에어로매틱 스트레아-5 유동층 건조기에서 건조시키고, 스크리닝하고, 마그네슘 스테아레이트(50g)와 혼합하였다. 혼합물을 마네스티(Manesty) B 정제 프레스로 684mg 정제로 압축시켜 정제당 342mg 투여량의 라놀라진 유리 염기를 달성하였다. 이 제형을 SR 제형 A라 하였다.
SR 제형 B를 SR 제형 A와 동일한 방식으로 제조하되, 유드라지트((Eudragit): 등록상표) L 100-55의 중량을 500g으로 감소시키고, 유드라지트((Eudragit): 등록상표) NE 30 D를 메틸 메타크릴레이트/에틸 아크릴레이트 공중합체(유드라지트((Eudragit): 등록상표) NE 40 D - Roehm Pharma)(2500g)의 40% 분산액으로 대체시켰다. 형성된 (SR) 제형은 정제당 342mg의 라놀라진 유리 염기를 포함하였다.
SR 제형 C에서, 라놀라진 유리 염기(342mg)을 미정질 셀룰로오스 및 폴리비닐 피롤리니논 K 25와 혼합하고, 물로 과립화시키고, 건조시키고, 크로스카르멜로스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하였다. 혼합물을 정제로 압축시키고, 장용 코팅물로 코팅시켰다.
pH 의존성 결합제만을 포함하는 SR 제형 D를 라놀라진(7500g), 유드라지트((Eudragit): 등록상표) L 100-55(1000g), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(메토셀(Methocel: 등록상표)-공급원)(200g) 및 미정질 셀룰로오스(아비셀(Avicel): 등록상표)(1060g)을 합쳐 친밀 혼합하여 제조하였다. 과립을 건조시키고, 스크리닝하고 마그네슘 스테아레이트(200g)와 혼합하고, 예를 들어 667mg의 정제 중량으로 압축하여 정제당 500mg 투여량의 라놀라진 유리 염기를 달성하였다. 정제를 OPADRY 막 코팅액을 사용하여 24인치 아셀라코다(Accelacota: 등록상표) 관형 팬 코우터(pan coater)에서 분무 코팅시켜 2-4% 중량이 더 나가게 되었다. OPADRY 막 코팅액은 칼러콘(Colorcon, West Point, PA)사로부터 다양한 색상으로 입수할 수 있다.
SR 제형 D를 제조하는 단계별 절차는 다음과 같다:
a) 라놀라진, 미정질 셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체(타입 C) 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스를 적합한 블렌더를 사용하여 혼합한다.
b) 정제수 중에서 수산화나트륨을 용해시킨다.
c) 적합한 과립화 장치를 사용하여, 서서히 수산화나트륨 용액을 일정하게 혼합되도록 상기 혼합물에 첨가한다. 경우에 따라, 추가량의 물을 첨가한다.
d) 지속적으로 혼합하여 추가의 매싱(massing)을 달성한다. 필요에 따라, 추가량의 물을 첨가한다.
e) 유동층 건조기에서 건식 과립화시킨다.
f) 적합한 밀을 통해 건식 과립을 스크리닝한다.
g) 스크리닝된 과립에 마그네슘 스테아레이트를 첨가하고 함께 혼합한다.
h) 필요에 따라, 과립화된 물질을 칠소네이터(chilsonator)를 통과시킨다.
i) 적합하게 사이징되는 기구를 사용하여 과립을 정제로 압축시킨다.
j) 수중 OPADRY 분말과 막-코팅물을 적합하게 사이징되는 코팅 장치를 사용하여 2 내지 4중량%의 일반적인 수준으로 분산시킨다.
k) 0.002 내지 0.003중량% 수준을 사용하여 카르나우바 왁스(carnauba wax)로 연마한다.
실시예 3
본 실시예는 라놀라진이 실시예 1의 IR 제형으로서 투여되는 경우에 항협심증 및 항허혈제로서 효과적이지 않음을 입증한 문헌(Circulation 90: 726-734(1994))에 개시된 연구를 요약한 것이다.
안정형 협심증이 있는 환자를 연구에 참여시켰다. 환자에게 사용된 이전의 항협심증 약물은 의학적 관리하에 중단시켰다. 319명의 환자가 18일 이하로 단순맹검 플라세보(single-blind placebo)를 수용하자, 318명의 환자가 중간 정도 협심증으로 인해 운동을 중단하였고, 심근 허혈(≥1-mm ST 부분 강하)의 증상을 가졌다. 4개의 연구군중 어느 하나를 무작위 착출하여 하기를 투여하였다: 라놀라진ㆍ2HCl 30mg tid(n=81); 라놀라진ㆍ2HCl 60mg tid(n=81); 라놀라진ㆍ2HCl 120mg tid(n=78); 및 플라세보 tid(n=79). 30, 60 및 120mg의 투여량을 일일 3회 투여한 후, 투여 1시간째 라놀라진 유리 염기의 평균 피크 혈장 농도는 각각 94, 219 및 510ng/ml이었고, 투여 8시간 째 평균 트로프 혈장 농도는 각각 18, 37 및 90ng/ml이었다.
4주의 이중맹검 단계 후, 연구 약제를 투여하기 전에 증상 제한 운동 시험을 1시간(피크 시험) 및 8시간(트로프 시험)째에 반복하였다. 기준선(±SEM)에서 전체 운동 기간은 플레세보 군에 대해서는 5.9±0.2분이었고, 라놀라진 30, 60 및 120mg 군에 대해서는 각각 6.4±0.3분, 5.9±0.3분 및 6.6±0.2분이었다(P=NS). 4주의 이중맹검 치료 후, 기준선과 비교하여, 연구 약물이 투여된 후 1시간 째에(피크 효과) 전체 운동 기간(±SEM)은 플라세보 군에서 0.45±0.2분, 라놀라진 30, 60 및 120mg 군에서 각각 0.3±0.2분, 0.6±0.2분 및 0.5±0.2분 만큼 증가하였다(플라세보 대 라놀라진, P=NS). 기준선에서 1-mm ST 부분 강하에 대한 회수는 4개의 군에서 유사하였고, 각각의 군에서 치료 4주 후에는 약물이 치료된 후 1시간 째에 유사한 정도로 현저히 증가하였다. 유사한 변화가 협심증의 발병 시기에 대해서도 나타났다. 투여 후 8시간 째(트로프 효과), 플라세보군과 라놀라진 군 사이에서 전체 운동 시간 또는 이외의 다른 운동 변수에서의 차이는 없었다. 기준값과 비교하여, 홀터(Holter) 모니터링 동안 주당 협심증 발작의 회수와 48시간 당 허혈 우발의 회수 및 기간이 플라세보 및 라놀라진 군에서 유사한 정도로 현저히 감소하였다.
이러한 결과는, 라놀라진ㆍ2HCl 30, 60 및 120mg의 일일 3회 투여 치료가 플라세보에 비해 우수하지 않음을 시사한다. 이 연구는 또한 협심증이 있는 환자의 일상 동안에 심근 허혈 또는 운도 수행능 또는 협심증 발작에 대해 유사한 투여량의 라놀라진이 유리한 효과를 나타내지 못함을 보여준다.
실시예 4
본 실시예에서는, 대규모 군의 협심증 환자에게서 고혈장 라놀라진 수준의 안전성 및 항허혈성 효과를 평가하고, 일일 2회(bid) 및 3회(tid) 섭생으로 정상 상태 투여 동안의 효과 지속 기간을 평가하였다. 본 실시예에서, 종래의 항협심증에 반응성을 갖는 안정형 만성 협심증이 있는 환자를 3가지 라놀라진ㆍ2HCl 투여 섭생, 즉, 267mg tid, 400mg bid 및 400mg tid의 실시예 1의 IR 제형으로 치료하였다. 운동 시험 파라미터 및 라놀라진 유리 염기 농도를 피크 및 트로프 혈장 수준에서 측정하였다.
방법
본 연구는 공지된 항협심증 치료에 반응하고 안정한 운동 회수를 갖는 사전적격의 환자에 대해 4가지 치료제(플라세보, 라놀라진ㆍ2HCl 400mg bid, 라놀라진ㆍ2HCl 267mg tid 및 라놀라진ㆍ2HCl 400mg tid)를 사용하는 이중맹검 플라세보-조절 무작위 치료 단계, 일련의 4가지 치료 및 연장 기간의 라틴 사각형 디자인으로 5가지 이중맹검 치료 기간을 포함하였다.
적어도 3개월 통상적인 항협심증 치료를 받았던 만성 안정형 협심증이 있는 사람 환자를 후보로 하였다. 또한, 환자는 운동 스트레스 시험 동안에 3개의 연속인 박동을 지속하는 1mm 이상의 수평 또는 하향 경사의 ST 부분 강하를 기준으로 하는 운동으로 유도된 허혈의 심전도 기록(ECG) 증거 및 ST-부분 변화의 해석을 방해하지 않는 ECG 패턴을 가져야 한다. 후자의 기준은 특별히 환자에게서 좌심실 비대증, 사전 흥분, 전도 이상 또는 박동원 리듬을 배제시킨다. 이외의 예외 기준에는 이전 3개월 이내의 불안정형 협심증 또는 심근 경색, 문헌(New York Heart Association Class III or IV)에 정의된 심장마비, 보정되지 않은, 디곡신 또는 장기간 작용 질산염 치료가 요망되는 두드러진 판막증 또는 선천성 심장 질환, 불안정 당뇨병, 또는 후속 평가를 혼란시킬 수 있는 그 밖의 심각한 상태가 포함된다.
이들 즉방형 라놀라진ㆍ2HCl 투여 섭생(267mg tid, 400mg bid, 400mg tid) 및 플라세보를 치료 단계 동안에 투여하였다. 환자는 267mg 또는 400mg의 라놀라진 디히드로클로라이드, 또는 플라세보를 함유하는 캡슐을 오전 8:00, 오후 4:00 및 오전 12:00에 섭취하였다. 모든 캡슐은 외형이 동일하였다. 환자는 각각의 치료에 대해 25%의 환자가 할당되도록 일련의 4가지 치료제중 하나를 무작위 선별하였다. 각각의 치료제는 1주일 동안 투여되었으며, 한가지 치료제가 5째주 1주일 동안 반복되었다.
통상의 항협심증 약물을 수용하는 환자를 제한하기 위해 셰필드(Sheffield) 변형 브루스 프로토콜(Bruce protocol)을 사용하여 스크리닝 운동 트레드 밀 테스트(screening exercise treadmill test, ETT-1)을 수행하였다. 협심증 발병 시기가 3 내지 13분인 경우, 항혐심증 약제를 중단하고, 단순맹검 플라세보를 갖는 치료를 개시하였다. 1 내지 2주 후, 환자를 또 다른 ETT(ETT-2)를 위해 복귀시켰다. 협심증 발병 시간이 ETT-1과 비교하여 1분 만큼 감소된 경우, 환자는 제 1 제한 ETT를 마친것으로 간주하였다. 협심증 발병 시간에서의 감소가 1분 이하인 경우, 제 2 항협심증 약제가 중단될 수 있으며, 상기 절차가 반복된다. 필요에 따라, 제 3의 항협심증 약제가 환자를 제한하기 위해 상기 절차에 따라 중단될 수 있다. 장기간 작용 질산염이 항상 제일 먼저 중단되고, 베타-블록커(beta-blocker) 및 칼슘 길항제가 장기간 작용 질산염이 수용되지 않은 환자로부터 어떠한 순서로 중단될 수 있다. 환자가 제 1 제한 ETT(ETT-2)를 달성한 후, 제 2 제한 ETT(ETT-3)이 수행되며, 이때 협심증 발병 시간은 ETT-2 동안에 관찰된 시간의 ±15% 이내에 있어야 한다. 또한, 각각의 제한 ETT는 ECG 허혈 징후를 가져야 한다(3개의 연속 박동에서 1mm 이상의 수평 또는 하향 경사 ST 부분 강하). 이러한 기준에 부합하는 환자가 본 연구에 채택되었다.
각각의 1주일 기간 후, 환자를 ETT를 위해 가벼운 아침 식사를 마친 후 적어도 1시간 후에 실습 실험실에 보냈다. 이는 트로프 ETT로 지정하고, 트로프 ETT를 각각의 환자에 대해 동일 시간에 수행하였다. 트로프 ETT가 완료된 후, 환자에게 그 주에 사용된 블리스터팩(blister pack)으로부터 다음 계획된 맹검 의약을 투여받았다. 또 다른 ETT는 상기 투여 1시간 후에 수행되었다. 이를 피크 ETT로 지정하였다. 혈액 샘플을 트로프(투여 후 약 8시간) 및 피크(투여후 1시간)에서 얻었다. 다른 표준 실험실 시험은 연구를 통해 정기적으로 모니터링하였다.
혈압(낭대에 의해) 및 심박수를 모든 ETT 전, ETT 동안, 각각의 시험 단계의 마지막 분째 동안, 협심증 발병시, 최대 운동 시점시, 및 회복 동안(4분 동안 매분, 이후 값이 기준으로 돌아올 때까지 5분 마다) 모니터링하였다. 또한, 심박수를 계속해서 모니터링하고, 트레드밀 상에 서있는 환자로 시험하기 직전, 운동의 각 단계 말기에, 최대 허용 운동 부하시에 및 운동 종료시에 표준 12-납 ECG 레코딩을 수행하였다.
플라세보 및 상이한 라놀라진 투여 섭생 동안의 가치있는 3개의 운동 변수에 대한 평균 트레드밀 운동 회수가 하기 표 2에 요약된다.
표 2
피크 및 트로프에서 모든 환자에 대한 운동 시험 데이타
치료
평균 운동 변수(모든 환자, 분) 이중맹검 플라세보 라놀라진 400mg bid 라놀라진 267mg tid 라놀라진 400mg tid
협심증 발병시간 피크 9.01 9.33 9.40 9.33
트로프 8.58 8.77 8.78 8.65
시험 기간 피크 10.67 10.83 10.87 10.84
트로프 10.50 10.55 10.56 10.60
1mm ST 강하에대한 시간 피크 9.58 9.86 9.99 9.94
트로프 9.04 9.22 9.22 9.31
피크 라놀라진 혈장 농도에서, 모든 ETT 허혈 파라미터가 플라세보 및 매우 현저하게 1-mm ST 부분 강하의 발병 시간에 대해 연장되었다. 모든 환자 분석에서, 3가지 라놀라진 투여 섭생 각각과 모든 조합된 섭생에 대해 플라세보에 대한 협심증 발병 시간의 증가는 0.32 내지 0.39분(p≤0.01)이었고, 1-mm ST 부분 강하의 발병 시간은 0.28 내지 0.41분(p≤0.02)였다. 또한, 운동 총 기간이 모든 조합된 섭생에 대해 현저히 증가하였고, 방향 및 크기의 경향이 각각의 투여 섭생에 대해 유사하게 나타났다. 프로토콜 분석을 통해, 각각의 3 ETT 파라미터가 모든 조합된 라놀라진 투여 섭생에 대해 연장되었다(p≤0.01). 모든 개개의 라놀라진 투여 섭생은 1-mm ST 부분 강하에 대한 시간을 현저히 연장시켰으며, 유사한 방향 및 비율의 중요하지 않은 경향이 협심증 발병 시간 및 운동 기간에 나타났다. 일반적으로, 상기 효과의 정도를 제외한 프로토콜을 통한 분석 결과는 단일 치료를 받은 사람에게서 다소 크게 나타났다.
트로프 혈장 농도에서, 라놀라진은 ETT 파라미터에 대해 더 낮은 효과를 가졌다. 모든 환자 및 프로토콜을 통한 분석 결과는 비교적 일관되었으며, 증가된 운동 회수에 대한 경향을 입증하였다. 그러나, 모든 환자 분석에서 결합된 모든 라놀라진 섭생에 대한 1mm ST 일부 강하에 대한 시간만이 통계적으로 중요하게 달성되었다.
라놀라진 단일요법으로 관찰된 시험 파라미터에서의 보다 명백한 증가에 비추어, 동시수반되는 상이한 항협심증 약제를 수용한 환자들 사이에서 라놀라진에 대한 반응을 분석하였다. 시험 회수를 개선시키는 효과가 매우 명백한 경우에, 이러한 후-hoc 분석을 피크 라놀라진 데이타에 대해 수행하였다. 장기간 작용 질산염이 단일 맹검 제한 상 동안에 제일 먼저 중단되었기 때문에, 장기간 작용 질산을 수용하는 이중맹검 치료에 참여한 환자는 없었다. 피크 효능 데이타를 갖는 환자중 34%(107/312)의 환자가 이중 맹검 치료 동안에 베타-블록커를 수용하였고, 24%(75/312)의 환자가 칼슘 길항제를 수용하였다.
운동 검사 파라미터는 환자가 베타-블록커를 수용하든지 수용하지 않든지 간에 피크 라놀라진 농도(라놀라진-플라세보)에서 개선되었다. 이러한 개선점은 베타-블록커를 수용한 107명의 환자와 비교하여 베타-블록커를 수용하지 않은 205명의 환자에게서 약간 크게 나타났다. 그러나, 베타-블록커를 수용한 환자들과 이를 수용하지 않은 환자들 사이의 차이는 어떠한 운동 파라미터에 대한 통계적 중요성을 성립하지 못하였다. 베타-블록커를 수용하지 않은 환자에게서, 모든 운동 파라미터는 3가지 라놀라진 섭생 각각에 대해, 그리고 조합된 모든 라놀라진 섭생에 대해 현저히 개선되었다. 유사한 경향이 베타-블록커를 수용한 유사한 수치의 환자들에게서 관찰되었다. 칼슘 길항제를 수용하지 않은 환자들과 비교하여 칼슘 길항제를 수용한 환자로부터의 운동 데이타를 분석한 결과 유사점이 발견되었다.
표 3은 성에 의한 모든 환자 및 각가의 투여 섭생에 대해 라놀라진 디히드로클로라이드 염기에 비추어 평균 피크 및 트로프의 혈장 라놀라진 농도를 요약한 것이다.
표 3
투여 섭생에 의한 평균(±표준 편차) 라놀라진 혈장 농도
라놀라진 400mg bid 라놀라진 267mg tid 라놀라진 400mg tid
피크(ng/ml)
모든 환자 1882(1094) 1346(823) 2128(1198)
남성 1762(999) 1261(774) 1917(1046)
여성 2171(1253) 1594(904) 2654(1385)
트로프(ng/ml)
모든 환자 235(288) 316(336) 514(500)
남성 235(264) 316(336) 518(494)
여성 235(342) 316(340) 505(517)
혈장 평균 피크 농도는 라놀라진 유리 염기 ml 당 1346 내지 2128ng이었다. 400mg tid 투여 섭생은 최고 라놀라진 혈장 농도와 관련된다. 평균 트로프 라놀라진 혈장 농도는 ml 당 235 내지 514ng이었다. 평균 피크 라놀라진 혈장 농도는 남성에서보다는 여성에서 약간 더 높았으나, 트로프에서 나타나는 혈장 농도에서는 성 차별이 없었다.
피크 라놀라진 혈장 농도에서, 이중 생성물에 대한 라놀라진 투여 섭생과 플라세보 사이에는 통계적으로 현저한 차이가 전혀 없었다. 유사하게, 트로프 라놀라진 혈장 농도에서, 스탠딩 또는 최대 운동 이중 생성물에 대한 프로토콜을 통한 분석에서의 3가지 라놀라진 투여 섭생과 플라세보 사이에는 통계적으로 현저한 차이가 전혀 없었다.
이러한 연구 결과는, 라놀라진이 만성 안전형 협심증이 있는 환자에게서 효과적인 항협심증 및 항허혈 화합물임을 시사한다. 피크 혈장 농도에서, 사용된 세가지 라놀라진 투여 섭생은 협심증 발병 시간 및 운동 기간 뿐만 아니라 플라세보에 대해 관찰된 것에 비해 평균 약 0.33분으로 1-mm ST 부분 강하에 대한 시간을 연장시켰다. 운동 파라미터에서의 개선은 본 연구에서 동시 수반된 항협심증 치료(예를 들어, 베타-블록커 및 칼슘 길항제)를 수용한 환자에게서 뿐만 아니라, 라놀라진 단일치료만을 수용한 아군에서도 관찰되었다. 후자의 환자에서, 치료 효과가 다소 큰 정도로 나타났다. 이는 라놀라진 또한 만성 안정형 협심증이 있는 환자의 단일치료에 유용할 수 있음을 시시한다.
혈류역학적 발견은 피크 라놀라진 혈장 농도에서 운동 파라미터의 개선이 혈압 또는 심박수에서의 변화와 관련되지 않음을 나타낸다. 그러므로, 라놀라진 작용의 비혈류역학적 메카니즘은 현재 임상 용도의 다른 항협심증 약제의 메카니즘과는 다른 것이다.
매우 중요하게는, 본 발명자들은 연구한 즉방형 라놀라진 제제의 항협심증 및 항허혈 효과가 투여 기간 전체에 걸쳐 지속되지 않았음을 입증하였다. 허혈형 ST 부분 강하의 발병 시간이 상당히 연장되고, 유사 방향의 경향이 다른 ETT 파라미터에 대해서 인지되었지만, 이러한 효과는 트로프 라놀라진 혈장 농도에서 최소였다. 평균 피크 라놀라진 유리 염기 혈장 농도는 ml당 1346 내지 2128ng인 반면, 평균 트로프 혈장 농도는 ml당 235 내지 514ng였다. 피크에서 관찰된 보다 높은 평균 라놀라진 혈장 농도는 임상적으로 중요한 항협심증 및 항허혈 효과와 관련된 반면, 트로프에서 얻어진 농도는 관련되지 않은 것으로 여겨진다.
본 실험의 결과를 기초로, ETT 동안에 검출된 항허혈 활성에 대한 한계 혈장 라놀라진 유리 염기 농도는 약 550ng/ml 초과인 것으로 여겨진다. 또한, 라놀라진 혈장 농도는 투여 간격에 걸쳐 한계 값 이상에서 유지되어 이러한 간격에 걸쳐 운동 동안에 항협심증 및 항허혈 활성을 보장하는 것으로 여겨진다.
라놀라진은 본 연구에서 달성된 혈장 농도에 대해 잘 허용된다. 부작용 발생 비율은 라놀라진 투여 섭생과 플라세보 간에 다르지 않았으며, ECG 간격 또는 착물 형태에서의 약물 관련 변화가 없었다. 또한, 혈중 글루코스 농도, 지질 값 또는 간기능 시험에서 임상적으로 현저한 변화가 없었고, 이는 라놀라진의 대사 효과가 전신 글루코스 조절 또는 지질 대사에 미치지 않음을 시사한다.
라놀라진은 심박수 및 혈압에 대한 검출가능한 효과를 가지지 않으면서 만성 안정형 협심증이 있는 환자에게서 운동 파라미터를 개선시킨다. 약 550ng/ml 초과의 한계 라놀라진 혈장 농도가 이러한 항협심증 및 항허혈 효과를 검출하기 위해 얻어져야 할 것이다. 라놀라진은 광범위한 혈장 농도에 대해 잘 허용된다. 다량의 서방형 제제를 사용하는 추가 연구는 허혈 관리에 대한 이러한 신규 대사적 개념을 완전하게 평가하도록 한다.
실시예 5
I. IR 제형과 SR 제형의 시험관내 비교
실시예 1에 따라 제조된 IR 제형 및 실시예 2A-2C에 따라 제조된 SR 제형을 위에서의 분해를 모형화하는 분해 유체로서 900ml의 0.1M 염산을 사용하여 USP 어패러투스 2 디솔루션 테스터(USP Apparatus 2 dissolution tester)에서 시험하였다.
표 4
시간(h) 용해된 제형의 %
제형
IR A B C
0.25 88.1
0.5 100.5 13.9 17.6 17.5
1 101.7 19.9 26.0 25.7
2 27.8 47.5 35.9
4 39.0 69.2 48.4
8 52.4 90.1 64.7
12 61.6 99.6 74.2
24 80.8 105.6 95.4
상기 표의 결과는, IR 제형은 0.5 시간 이하의 시간내에 완전히 용해되는 반면(즉방형 제형에 대해 기대된 바와 같이), SR 제형 A, B 및 C는 서방형 제형에 대해 바람직한, 낮은 pH의 연장된 용해를 나타냄을 보여준다.
II. IR 제형 및 SR 제형 A, B 및 C의 생체내 비교
실시예 1에 따라 제조된 IR 제형 및 실시예 2에 따라 제조된 SR 제형 A 및 B의 단일 투여량을 11명의 건강한 지원자에게 투여하고, 이들의 라놀라진 유리 염기의 혈장 농도를 투여후(SR 제형 단독), 0, 20, 40, 60, 90 및 120분째에, 6시간까지 매시간마다, 18시간까지 2시간마다, 그리고 24시간째에 측정하였다. 결과가 하기 표 5에 기재된다.
표 5
제형
IR A B C
Cmax(ISD)(ng/ml) 1940(807) 753(264) 657(316) 925(747)
Ctrough(ISD)(ng/ml) 165(111) 158(114) 182(110) 290(163)
Tmax(ISD)(hrs) 1.27(0.5) 4.09(1.14) 4.05(1.31) 6.55(2.93)
AUC0-24(ISD)(ng.hr/ml) 6530 5640 5280 5820
표 5로부터, 본 발명의 SR 제형 A, B 및 C가 라놀라진 일일 2회 투여에 적합하게 하는 용해 특성을 나타내는 것을 명백히 알 수 있다.
실시예 6
본 실시예는 실시예 2D의 라놀라진 염기 SR 제형의 단일 경구 투여에 대한 안전성 및 약동학적 프로파일을 평가하는 단일 상승 투여(a single-ascending dose) 교차 계획법 연구를 상세히 기술한다. 사람 대상을 세 그룹으로 나누었다. 그룹 1은 500, 750 및 1000mg의 라놀라진 SR을 수용하였다. 그룹 2는 1250 및 1750mg의 라놀라진 SR을 수용하였다. 그룹 3은 1500 및 2000mg의 라놀라진 SR을 수용하였다. 또한, 각각의 그룹은 무작위 플라세보 상을 가졌다. 라놀라진 SR의단일 경구 투여 이후의 평균 약동학적 파라미터가 하기 표 6에 상세히 기재된다:
표 6
평균 ±SD 약동학적 파라미터(n = 8 제외* n = 7)
투여량(mg) 그룹 Cmax(ng/ml) Ctrough(ng/ml) Tmax(hr) AUC0-30rh (ng.hr/ml)
500 1 883±353 382±251 4.63±1.19 9380±4250
750 1 1300±1060 455±353 4.25±0.886 12500±9000
1000 1* 1610±959 695±438 5.71±2.14 18100±9630
1250 2 2210±716 943±541 6.21±3.52 25000±8090
1500 3 1980±1050 1070±754 4.75±0.886 25400±16000
1750 2 3670±1570 2400±1260 5.25±2.31 49200±18200
2000 3 2440±1120 1640±937 5.21±2.30 35400±19100
표 6에 보고된 약동학적 결과는 라놀라진이 SR 제형으로부터 서서히 방출되며, 결과적으로 라놀라진의 흡수율이 제한된 용해 속도임을 나타낸다. 이는 투여 후 4 내지 6시간에서의 피크 혈장 수준과 함께 모든 투여 수준에서 관찰된, 연장된 혈장 약물 농도-시간 분포를 유도하였다. 투여량 500 내지 2000mg에 걸쳐, 평균 Cmax 및 AUC0-30hr는 그룹 2내 비례성으로부터 약간 벗어나는 것으로 나타났지만 대략적으로 투여량-비례 방식으로 증가하였다.
실시예 7
본 실시예는 2회 투여를 평가하기 위한 이중 맹검의 플라세보 조절된 다중 상승 투여량 교차 계획된 지원자 연구를 상세히 기술한다. 6명의 대상에게 실시예 D에 따라 제조된 라놀라진 SR 제형을 4일 동안 일일 2회 500, 750 및 1000mg으로 투여하고, 5일째에는 아침에 투여하였다. 약동학적 결과가 하기 표 7에 기재된다:
표 7
5일간 라놀라진 약동학적 파라미터(평균 ±SD)
파라미터 라놀라진 SR500mg bid (n=7) 라놀라진 SR750mg bid (n=7) 라놀라진 SR1000mg bid (n=7)
Cmax(ng/ml) 1760 ±715 2710 ±657 3660 ±1090
Tmax(hr) 2.00 ±1.15 4.33 ±1.62 4.17 ±2.48
Cmin(ng/ml) 585 ±340 1260 ±501 1960 ±812
표 7에 따르면, 라놀라진은 SR 제형으로부터 서서히 방출되며, 결론적으로 약동학은 용해 속도가 제한되었다. 이는 투여 후 2 내지 4시간째에 관찰된 피크 혈장 수준과 함께 모든 투여 수준에서 연장된 혈장 약물 농도-시간 분포를 초래하였다.
이러한 결과는 유용한 라놀라진 혈장 수준이 일일 2회 투여 계획에 대한 이러한 SR 제형의 투여로 사람에게서 달성될 수 있음을 나타낸다.
실시예 8
본 실시예는 실시예 2D에서와 같은 라세미 라놀라진 유리 염기 제형 투여에 대한 안전성 및 내성을 평가한 것이다. 또한, 라세미 라놀라진 및 이의 거울상 이성질체, 즉, (R)-(+)-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필 ]-1-피페라진아세트아미드, (S)-(-)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라지아세트아미드의 개개의 및 평균 사람 혈장내 농도를 측정하였다.
본 연구는 서방형 라놀라진 투여 형태의 투여량을 증가시켜 수행하였다. 투여 기간 전, 그 기간 동안의 간격 및 투여 후, 혈액 샘플을 라놀라진 검정을 위해 채혈하고, 혈압, 심박수, ECG 및 증상을 시종 모니터링하였다. 연구의 다음 단계로 진행하기 전에 각각의 단계 이후에 요약된 데이타를 검토하였다.
8명의 대상으로서, 모두 건강한 18세 내지 40세 사이의 남성 지원자를 참여시켜, 연구를 마쳤으며, 약동학 및 안전성 분석에 이용할 수 있었다. 대상에 500mg 및 750mg 정제 또는 필요에 따라 부합하는 플라세보(2 x 750mg 사이즈 플러스 1x500mg 사이즈)와 함께 포함하여 1500 및 2000mg의 단위 경구 투여량을 이루는 서방형 정제 형태의 라놀라진 유리 염기의 여러 유형의 투여량을 각각 제공하였다.
각각의 단계: 4일 동안 특정 투여량의 일일 2회와 5일째 단일 투여. 5일째에, 각 지원자들은 배와 및 정립 혈압(BP) 및 박동수, ECG 데이타, 부작용, 임상 화학 시험 결과 및 혈액 검사 결과, 뇨검사 결과를 포함하는 전체 약동학적 프로파일을 수행하였다.
공분산분석 및 시간 계수가 0으로부터 현저히 상이한 지(p<0.05로서 정의됨)를 시험하므로써, C48h, C72h 및 C96h 및 로그 변형 값을 사용하여 각각의 투여 수준에 대한 정상 상태를 시험하였다. 이러한 시험은 ANOVA 모델로부터의 변화를 추정하는 양측 t-시험을 사용하여 이루어졌다. 또한, 정상 상태를 혼합 효과 ANOVA 모델 및 비변형 및 로그 변형된 데이타를 사용하여 C48h, C72h 및 C96h에 대한 평균을 비교하여 평가하였다. 혈류역학 파라미터에 있어서, 제 1일 예비 투여 치료 평균 및 제 5일 데이타를 혼합된 효과의 ANOVA 모델로부터의 변화 추정을 사용하여 양측 t-시험을 통해 치료를 비교하였다. 치료 비교에 대해 90 및 95% 신뢰 구간을 계산하였다. 다중 비교에 대한 조정은 이루어지지 않았다.
라놀라진 유리 염기의 제 5일 약동학적 파라미터에 대한 평균 및 표준 편차가 표 8에 상세히 기재되어 있으며, 평균 혈장 프로파일이 수치로 기재되어 있다. 라놀라진 유리 염기의 정상 상태 혈장 수준은 제 4일에 달성되는 것으로 나타났다. 투여 간격내에, 투여후 1 내지 6시간에 걸쳐 tmax 값을 갖는 최대 수준으로 느린 증가가 있었다. 수준이 서서히 감소한 후, 투여 구간에 걸쳐 혈장 수준에서 약간의 변동이 일어났다. 이러한 SR 제형을 사용하는 다중 투여 후에 (+) R 및 (-) S 거울상 이성질체의 약동학적 파라미터에서 차이는 전혀 없는 것으로 나타났다.
표 8
제 5일 라세미 (RS), (+)R 및 (-)S 라놀라진 SR 약동학적 파라미터
파라미터 1500mg SR bid 2000mg SR bid
RS 라놀라진 (+) R 라놀라진 (-) S 라놀라진 RS 라놀라진
Cmax(ng/ml) 5284 ±2434 2909 ±1308 2944 ±1426 7281 ±2700
Cmin(ng/ml) 2932 ±1918 1436 ±1046 1514 ±1201 4149 ±2228
중간 tmax(h) 4.00 4.00 4.00 4.00
C96h(ng/ml) 3656 ±1918 2009 ±1137 2399 ±1205 5042 ±1797
C108(ng/ml) 2942 ±1937 1447 ±1071 1541 ±1260 4398 ±2396
AUC96-108h (ng.h/ml) 49516 ±23945 25731 ±13385 26407 ±14849 68459 ±25842
Cave(ng/ml) 4126 ±1995 2144 ±1115 2201 ±1237 5705 ±2153
변동 정도 0.664 ±0.336 0.833 ±0.402 0.824 ±0.443 0.591 ±0.240
몇몇 대상은 보통 투여후 2-6시간에 라놀라진 1500mg(8중 n=3) 및 2000mg(8중 n=2)에 대한 완전 BP 측정에 대해 입위시 지나치게 증상적이게 되었다. 자세성 수축성 BP에서의 통계적으로 현저한 감소가 1500mg(-9.8mm Hg; 투여후 4시간) 및 2000mg(-8.4mmgHg; 투여후 6시간)에 대해 제 5일에 나타났다. 부작용 패턴이 라놀라진 및 플라세보에 대해 유사하였지만, 두통, 현기증 및 코막힘은 라놀라진에 대해 보다 보편적인 듯하였다.

Claims (20)

  1. 약 50중량% 이상의 라놀라진, 및 서방형 약제학적 제제가 위의 pH를 갖는 수성 환경에 노출되는 경우에는 서방형 약제학적 제제로부터 라놀라진의 방출을 억제하고, pH가 약 4.5 초과인 수용액 중에서는 치료량의 라놀라진 방출을 촉진하는 하나 이상의 pH 의존성 결합제를 포함하는 서방형 약제학적 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 투여당 2개 이하의 정제를 포함하는 약제학적 제제.
  3. 제 2 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 50중량% 내지 약 95중량%의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  4. 제 2 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 70중량% 내지 약 80중량%의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, pH 의존성 결합제가 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리딘 프탈레이트 및 이의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, pH 의존성 결합제가 메타크릴산 공중합체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 메타크릴산 공중합체가 46% 내지 50.6% 메타크릴산 단위를 갖는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  8. 제 6 항에 있어서, 약제학적 제제가 46% 내지 50.6% 메타크릴산 단위를 갖는 메타크릴산과 에틸 아크릴레이트의 공중합체 약 5 내지 약 12중량%를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  9. 제 6 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 10중량%의 메타크릴산 공중합체를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  10. 제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 pH 무관성 결합제를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  11. 제 10 항에 있어서, pH 무관성 결합제가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 폴리(메트)아크릴레이트 에스테르, 폴리-비닐피롤리돈 및 이들의 혼합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  12. 제 10 항에 있어서, pH 무관성 결합제가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  13. 제 12 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 1 내지 약 3중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  14. 제 12 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 2중량%의 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  15. 제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 650 내지 약 850mg의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  16. 제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 900 내지 약 1100mg의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  17. 제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 400 내지 약 600mg의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  18. 제 1 항에 있어서, 약제학적 제제가 약 300 내지 약 1000mg의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  19. 제 2 항에 있어서, 약제학적 제제가 압축 정제임을 특징으로 하는 약제학적 제제.
  20. 약 70 내지 약 80중량%의 라놀라진, 메타크릴산 공중합체, 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트, 프탈레이트, 폴리비닐피롤리딘 프탈레이트 및 이의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 pH 의존성 결합제 및 하나 이상의 pH 무관성 결합제를 포함하는 압축 정제로서, 약 350 내지 약 800mg의 라놀라진을 포함함을 특징으로 하는 압축 정제.
KR10-2001-7003126A 1998-09-10 1999-09-09 서방형 라놀라진 제형 KR100475759B1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9980498P 1998-09-10 1998-09-10
US60/099,804 1998-09-10
US09/321,522 US6303607B1 (en) 1998-09-10 1999-05-27 Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US09/321,522 2009-05-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20010089874A KR20010089874A (ko) 2001-10-12
KR100475759B1 true KR100475759B1 (ko) 2005-03-10

Family

ID=26796494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2001-7003126A KR100475759B1 (ko) 1998-09-10 1999-09-09 서방형 라놀라진 제형

Country Status (33)

Country Link
US (14) US6303607B1 (ko)
EP (3) EP1527779A1 (ko)
JP (2) JP3745621B2 (ko)
KR (1) KR100475759B1 (ko)
CN (2) CN1193757C (ko)
AR (3) AR022085A1 (ko)
AT (2) ATE285774T1 (ko)
AU (4) AU744071B2 (ko)
BR (2) BR9913626A (ko)
CA (2) CA2343376C (ko)
CY (1) CY2008020I2 (ko)
CZ (2) CZ301341B6 (ko)
DE (3) DE69922964T2 (ko)
DK (2) DK1096937T3 (ko)
ES (2) ES2234302T3 (ko)
FR (1) FR09C0001I2 (ko)
GE (1) GEP20053420B (ko)
HK (2) HK1040060A1 (ko)
HU (2) HUP0104088A3 (ko)
IL (6) IL141893A0 (ko)
LU (1) LU91504I2 (ko)
MX (2) MXPA01002599A (ko)
NL (1) NL300371I2 (ko)
NO (4) NO319434B1 (ko)
NZ (2) NZ510386A (ko)
PL (3) PL196263B1 (ko)
PT (2) PT1109558E (ko)
RU (2) RU2214233C2 (ko)
SI (2) SI1096937T1 (ko)
TR (2) TR200101261T2 (ko)
TW (1) TWI241911B (ko)
UA (2) UA75027C2 (ko)
WO (2) WO2000013686A2 (ko)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
EP2033633A3 (en) 2000-02-18 2009-07-08 Cv Therapeutics, Inc. Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure
AU2001277938A1 (en) * 2000-07-21 2002-02-05 Cv Therapeutics, Inc. Method for treating angina
WO2002032427A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Galephar M/F Stable oral formulation containing benzimidazole derivative
FR2830447B1 (fr) * 2001-10-09 2004-04-16 Flamel Tech Sa Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques
US8101209B2 (en) * 2001-10-09 2012-01-24 Flamel Technologies Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
US20080109040A1 (en) * 2002-04-04 2008-05-08 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
IL164221A0 (en) * 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension of microcapsules for modified release of amoxicillim
CA2480826C (fr) 2002-04-09 2012-02-07 Flamel Technologies Formulation pharmaceutique orale sous forme de suspension aqueuse de microcapsules permettant la liberation modifiee de principe(s) actif(s)
CA2486712C (en) * 2002-05-21 2012-01-03 Cv Therapeutics, Inc. Method of treating diabetes
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
TWI350762B (en) 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
GB0403098D0 (en) 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
AU2006203890A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-13 Gilead Sciences, Inc. Sustained release pharmaceutical formulations comprising ranolazine
FR2886150B1 (fr) * 2005-05-24 2007-08-24 Flamel Technologies Sa Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique
WO2007016350A2 (en) * 2005-07-28 2007-02-08 Supernus Pharmaceuticals, Inc. Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties
WO2007108362A1 (ja) * 2006-03-17 2007-09-27 Konica Minolta Holdings, Inc. 有機エレクトロルミネッセンス素子、表示装置および照明装置
FI20060501L (fi) * 2006-05-22 2007-11-23 Biohit Oyj Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa
JP2010518170A (ja) * 2007-02-13 2010-05-27 ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド 冠微小血管疾患の処置のためのラノラジンの使用
US20090312340A1 (en) * 2007-02-13 2009-12-17 Whedy Wang Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
EP2136780A1 (en) * 2007-02-13 2009-12-30 CV Therapeutics Inc. Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US20080193530A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Brent Blackburn Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US7943620B2 (en) * 2007-03-07 2011-05-17 Concert Pharmaceuticals, Inc. Anti-anginal compounds
WO2008116083A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
KR20100033490A (ko) * 2007-05-31 2010-03-30 질레드 팔로 알토 인코포레이티드 상승된 뇌-형 나트륨이뇨 펩티드에 대한 라놀라진
CN101066253B (zh) * 2007-06-07 2011-01-05 北京本草天源药物研究院 一种雷诺嗪缓释片
EP2155697B1 (en) * 2007-06-13 2012-11-28 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted piperazines
US20090012103A1 (en) * 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
US20090076018A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched ranolazine
WO2009100380A1 (en) * 2008-02-06 2009-08-13 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for treating pain
US20100292217A1 (en) * 2009-05-14 2010-11-18 Gilead Palo Alto, Inc. Ranolazine for the treatment of cns disorders
EP2515880B1 (en) 2009-05-28 2019-11-27 Lupin Limited Novel pharmaceutical compositions of ranolazine
US20120177729A1 (en) * 2009-09-25 2012-07-12 Lupin Limited Sustained release composition of ranolazine
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
EP2524688B1 (en) 2011-05-11 2013-05-01 ratiopharm GmbH Composition for modified release comprising ranolazine
NO3175985T3 (ko) 2011-07-01 2018-04-28
US20140221286A1 (en) 2011-09-21 2014-08-07 Gilead Sciences, Inc. Sodium channel blockers reduce glucagon secretion
WO2014176557A2 (en) * 2013-04-26 2014-10-30 Chanrx Corporation Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rythm in mammals
CN104758265B (zh) * 2014-01-07 2019-05-17 四川海思科制药有限公司 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法
AR101476A1 (es) 2014-08-07 2016-12-21 Acerta Pharma Bv Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk)
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
AR110252A1 (es) 2016-11-30 2019-03-13 Gilead Sciences Inc Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam
US10898444B2 (en) 2017-06-01 2021-01-26 Sun Pharmaceutical Industries Limited Extended release multiparticulates of ranolazine
CN112438955A (zh) * 2019-08-30 2021-03-05 深圳翰宇药业股份有限公司 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法
JP2023507626A (ja) 2019-12-16 2023-02-24 テナックス・セラピューティクス，インコーポレイテッド 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症（ＰＨ－ＨＦ－ｐＥＦ）を治療するためのレボシメンダン
CN110898024A (zh) * 2019-12-17 2020-03-24 卓和药业集团有限公司 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法
GR1010345B (el) * 2021-12-16 2022-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων
GR1010510B (el) * 2022-06-07 2023-07-20 Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407780A2 (en) * 1989-06-23 1991-01-16 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Ranolazine and related piperazines used in the treatment of tissues experiencing a physical or chemical insult

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
IL81419A0 (en) * 1986-01-30 1987-08-31 Syntex Inc Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation
US5527545A (en) 1989-09-18 1996-06-18 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
JP2516524B2 (ja) * 1992-04-27 1996-07-24 大洋薬品工業株式会社 持続性製剤
JPH06199657A (ja) * 1992-12-10 1994-07-19 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 徐放性製剤
US5455045A (en) 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
JPH07112932A (ja) * 1993-08-27 1995-05-02 Mitsui Toatsu Chem Inc 徐放性医薬製剤
US5525606A (en) * 1994-08-01 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines
JPH08259446A (ja) * 1995-01-24 1996-10-08 Mitsui Toatsu Chem Inc 持効性医薬製剤
JPH08310946A (ja) * 1995-05-19 1996-11-26 Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk 経皮吸収製剤
JPH09188617A (ja) * 1996-01-08 1997-07-22 Pola Chem Ind Inc 徐放性医薬組成物
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0407780A2 (en) * 1989-06-23 1991-01-16 Syntex Pharmaceuticals Ltd. Ranolazine and related piperazines used in the treatment of tissues experiencing a physical or chemical insult

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Ainley Wade and Paul J Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU760435B2 (en) 2003-05-15
PT1109558E (pt) 2002-10-31
EP1109558B1 (en) 2002-05-22
IL180864A0 (en) 2007-07-04
NO20011192D0 (no) 2001-03-08
EP1096937B9 (en) 2007-02-28
KR20010089874A (ko) 2001-10-12
TR200101262T2 (tr) 2001-12-21
TR200101261T2 (tr) 2002-05-21
IL141893A (en) 2008-08-07
US20020090396A1 (en) 2002-07-11
DE69901570T2 (de) 2003-01-09
FR09C0001I2 (ko) 2009-12-18
DK1109558T3 (da) 2002-08-26
US6864258B2 (en) 2005-03-08
DE122008000065I1 (de) 2009-04-09
CN1354665A (zh) 2002-06-19
CZ301341B6 (cs) 2010-01-20
US20040029890A1 (en) 2004-02-12
HK1040060A1 (en) 2002-05-24
US6303607B1 (en) 2001-10-16
IL141893A0 (en) 2002-03-10
DE69901570D1 (de) 2002-06-27
NL300371I1 (nl) 2009-02-02
HUP0104088A3 (en) 2002-12-28
US20060217397A1 (en) 2006-09-28
GEP20053420B (en) 2005-01-25
IL141892A0 (en) 2002-03-10
US20030099705A1 (en) 2003-05-29
CA2343376C (en) 2007-01-09
PL347073A1 (en) 2002-03-11
WO2000013686A2 (en) 2000-03-16
PT1096937E (pt) 2005-04-29
US6617328B2 (en) 2003-09-09
CN1321088A (zh) 2001-11-07
FR09C0001I1 (ko) 2009-02-27
ES2177346T3 (es) 2002-12-01
US20030100566A1 (en) 2003-05-29
NO2009005I1 (no) 2009-03-16
US6852724B2 (en) 2005-02-08
NZ510384A (en) 2002-10-25
JP2006096757A (ja) 2006-04-13
TWI241911B (en) 2005-10-21
AU744071B2 (en) 2002-02-14
ATE285774T1 (de) 2005-01-15
CN1211086C (zh) 2005-07-20
JP2002524416A (ja) 2002-08-06
EP1096937A2 (en) 2001-05-09
CY2008020I1 (el) 2010-07-28
NO319434B1 (no) 2005-08-15
CN1193757C (zh) 2005-03-23
RU2214233C2 (ru) 2003-10-20
HK1044284A1 (en) 2002-10-18
CZ301375B6 (cs) 2010-02-03
NZ510386A (en) 2003-08-29
BR9913626A (pt) 2001-12-04
US20050059667A1 (en) 2005-03-17
PL196668B1 (pl) 2008-01-31
MXPA01002599A (es) 2005-02-17
US20030166659A1 (en) 2003-09-04
AR022085A1 (es) 2002-09-04
WO2000013687A3 (en) 2000-06-29
CZ2001879A3 (cs) 2001-08-15
AR053440A2 (es) 2007-05-09
PL202207B1 (pl) 2009-06-30
HU224215B1 (hu) 2005-06-28
DK1096937T3 (da) 2005-05-09
US6562826B1 (en) 2003-05-13
NO2009005I2 (ko) 2010-06-28
US20020004506A1 (en) 2002-01-10
US20060147521A1 (en) 2006-07-06
AU6036499A (en) 2000-03-27
WO2000013686A3 (en) 2000-07-06
CA2343376A1 (en) 2000-03-16
UA75027C2 (uk) 2006-03-15
US6369062B1 (en) 2002-04-09
EP1109558A2 (en) 2001-06-27
JP3745621B2 (ja) 2006-02-15
CZ2001880A3 (cs) 2001-08-15
HK1044284B (zh) 2005-07-15
IL141892A (en) 2006-08-20
NO20011192L (no) 2001-04-30
MXPA01002598A (es) 2002-04-08
PL196263B1 (pl) 2007-12-31
HUP0104088A2 (hu) 2002-05-29
HUP0103844A2 (hu) 2002-04-29
DE69922964D1 (de) 2005-02-03
ES2234302T3 (es) 2005-06-16
NO20011191L (no) 2001-04-30
HUP0103844A3 (en) 2002-11-28
EP1096937B1 (en) 2004-12-29
NO320986B1 (no) 2006-02-20
CA2342390A1 (en) 2000-03-16
US20050153982A1 (en) 2005-07-14
UA67793C2 (uk) 2004-07-15
AR052921A1 (es) 2007-04-11
IL175371A0 (en) 2006-09-05
CA2342390C (en) 2006-08-29
DE69922964T2 (de) 2005-12-08
PL348249A1 (en) 2002-05-20
RU2207856C2 (ru) 2003-07-10
CY2008020I2 (el) 2010-07-28
NO20011191D0 (no) 2001-03-08
NO20054324L (no) 2001-04-30
AU2008207707A1 (en) 2008-09-25
LU91504I2 (fr) 2009-02-03
ATE217794T1 (de) 2002-06-15
WO2000013687A2 (en) 2000-03-16
AU6142599A (en) 2000-03-27
AU2008207703A1 (en) 2008-09-25
SI1109558T1 (en) 2002-10-31
BR9913553A (pt) 2001-10-23
US6525057B2 (en) 2003-02-25
SI1096937T1 (en) 2005-04-30
EP1527779A1 (en) 2005-05-04
US20040097514A1 (en) 2004-05-20
US6620814B2 (en) 2003-09-16
LU91504I9 (ko) 2019-01-02
NL300371I2 (nl) 2009-10-01
US6503911B2 (en) 2003-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100475759B1 (ko) 서방형 라놀라진 제형
CA2402222C (en) Sustained release ranolazine formulations
AU2001240092A1 (en) Sustained release ranolazine formulations

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
N231 Notification of change of applicant
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130225

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140224

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150225

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160223

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170227

Year of fee payment: 13

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180226

Year of fee payment: 14

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20190222

Year of fee payment: 15

EXPY Expiration of term