MXPA01002599A - Formulaciones de ranolazina de liberacion sostenida. - Google Patents
Formulaciones de ranolazina de liberacion sostenida.Info
- Publication number
- MXPA01002599A MXPA01002599A MXPA01002599A MXPA01002599A MXPA01002599A MX PA01002599 A MXPA01002599 A MX PA01002599A MX PA01002599 A MXPA01002599 A MX PA01002599A MX PA01002599 A MXPA01002599 A MX PA01002599A MX PA01002599 A MXPA01002599 A MX PA01002599A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- ranolazine
- dosage form
- pharmaceutical dosage
- phthalate
- dose
- Prior art date
Links
- XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N N-(2,6-dimethylphenyl)-2-{4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl}acetamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 219
- 229960000213 ranolazine Drugs 0.000 title claims abstract description 215
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 101
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 title claims abstract description 69
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 85
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 37
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims abstract description 16
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 47
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 24
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical class OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 7
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 claims description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000193 polymethacrylate Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims 2
- 229940075065 polyvinyl acetate Drugs 0.000 claims 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 13
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 abstract description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 abstract 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 26
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 25
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 23
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 23
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 22
- 101100094849 Homo sapiens SLC22A4 gene Proteins 0.000 description 21
- 102100036928 Solute carrier family 22 member 4 Human genes 0.000 description 21
- 238000011987 exercise tolerance test Methods 0.000 description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 19
- 239000002585 base Substances 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 239000004004 anti-anginal agent Substances 0.000 description 9
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 8
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 238000002565 electrocardiography Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N n-(2,6-dimethylphenyl)-2-[4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyphenoxy)propyl]piperazin-1-yl]acetamide;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=CC=CC=C1OCC(O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 RJNSNFZXAZXOFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 5
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 5
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 4
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 4
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- -1 2-methoxyphenoxy Chemical group 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034184 Macrophage scavenger receptor types I and II Human genes 0.000 description 3
- 101710134306 Macrophage scavenger receptor types I and II Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical group CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 3
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 2
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000011812 mixed powder Substances 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 150000003021 phthalic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- XKLMZUWKNUAPSZ-HXUWFJFHSA-N (R)-ranolazine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC[C@H](O)CN1CCN(CC(=O)NC=2C(=CC=CC=2C)C)CC1 XKLMZUWKNUAPSZ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000018380 Chemical injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002330 Congenital Heart Defects Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 1
- 229920003153 Eudragit® NE polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005250 alkyl acrylate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 208000028831 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001856 erectile effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940063557 methacrylate Drugs 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000002746 orthostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000013526 supercooled liquid Substances 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229920006163 vinyl copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Se describe una formulacion de ranolazina de liberacion sostenida que contiene una mezcla de ranolazina y un enlazante pH-dependiente neutralizado para formar una pelicula que es totalmente insoluble en medios acuosas con un pH menor a 4.5 y soluble en medio acuoso con un pH arriba de 4.5. La formulacion es adecuada para administrar ranolazina dos veces al dia y es util para controlar la velocidad de disolucion de la misma y para mantener los niveles de ranolazina en el plasma entre 550 y 7500 base ng/ml.
Description
FORMULACIONES DE RANOLAZINA DE LIBERACION PROLONGADA r 1. Campo de la Invención 5 Esta invención está relacionada con un método para utilizar formulaciones de dosis de ranolazina de liberación sostenida oralmente administrada para mantener los niveles de plasma de ranolazina en humanos a niveles terapéuticos.
v 10 2. Descripción de la Técnica La Patente Norteamericana No. 4,567,264, la especificación de la cual se incorpora en la presente para referencia, describe ranolazina, (±)-N-(2,6-dimet¡lfenil)-4-[2- hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1 -piperazinacetamida, y sus
sales farmacéuticamente aceptables, y su uso en el tratamiento para enfermedades cardiovasculares, incluyendo arritmias, angina inducida por ejercicio y sus variantes, y la infarto al miocardio. La Patente Norteamericana No. 5,506,229, la cual se incorpora en la presente para referencia, describe el uso de
ranolazina y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de tejidos que experimentan lesiones químicas físicas, incluyendo cardioplejía, daño hipóxico o por reperfusión al músculo cardiaco o del esqueleto o tejido del cerebro, y para uso en transplantes. Se describen formulaciones orales y parenterales
convencionales, incluyendo formulaciones de liberación controlada. En particular, el ejemplo 7D de la Patente Norteamericana No. 5,506,229 describe una formulación de x liberación controlada en la forma de cápsula que comprende mi ero esferas de ranolazina y celulosa microcristalina recubierta 5 con polimeros que controlan la liberación. La ruta actualmente preferida de administración para ranolazina y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables es la oral. Una forma de dosis oral típica es una tableta comprimida, una cápsula de gelatina dura rellena con una mezcla de polvo o ( ^, 10 granulada o una cápsula de gelatina suave (gel suave) rellena con una solución o suspensión. La Patente Norteamericana No. 5,472,707, la especificación de la cual se incorpora en la presente para referencia, describe una formulación oral de alta dosis que emplea ranolazina liquida superenfriada como una solución de 15 relleno de una cápsula de gelatina dura o gel suave. Como se establece en el Ejemplo 3 de la solicitud, las pruebas iniciales de ranolazina en humanos que padecen de ^-N angina fueron fallidas. Las pruebas utilizaron una liberación inmediata de una formulación de ranolazina a un nivel de dosis de 20 120 mg tres veces al día. Basándose en los experimentos iniciales, fue incierto si la ranolazina podía o no ser suministrada a humanos en una cantidad y modo que fueran efectivos contra la angina. Un problema con les formulaciones de dosis oral 25 convencionales es que no son idealmente adecuadas para la ranolazina y sus sales farmacéuticamente aceptables, porque, la solubilidad de la ranolazina es relativamente alta al pH bajo que
^ se encuentra en el estómago. Además, la ranolazina también tiene una media vida en plasma relativamente corta. La propiedad de 5 solubilidad de alto ácido de la ranolazina da como resultado una rápida absorción y desecho del fármaco, provocando grandes e indeseables fluctuaciones en la concentración del plasma de la ranolazina y una duración de acción más corta, de este modo siendo necesarias administraciones orales frecuentes para un
C ".o tratamiento adecuado. Por lo tanto, existe la necesidad de un método para administrar ranolazina en una forma de dosis oral una o dos veces al día la cual pueda proporcionar concentraciones en plasma terapéuticamente efectivas de ranolazina para el tratamiento de 15 angina en humanos.
COMPENDIO DE LA INVENCION r ¦ En un primer aspecto, esta invención es una formulación de ranolazina de liberación sostenida donde la mayor parte de la 20 formulación consiste de ranolazina activa. En otro aspecto, esta invención es un método para tratar un paciente humano que sufre de angina u otros desórdenes coronarios administrando una formulación de ranolazina de liberación sostenida al paciente una o dos veces al día. 25 En aún otro aspecto, esta invención es un método para tratar un mamífero que tiene un estado de enfermedad para el cual se indica la administración de ranolazina, comprendiendo la administración de una o dos veces al dia de la formulación de ranolazina de liberación sostenida de esta invención en una manera que mantenga la ranolazina en plasma cerca de los niveles efectivos mínimos sin fluctuaciones pico. Aún otro aspecto de esta invención es un método para mantener niveles útiles de ranolazina en plasma humano administrando una forma de dosis que contenga ranolazina solamente una o dos veces al día. Esta invención incluye métodos para tratar a un paciente humano que sufre de una enfermedad cardiovascular seleccionada de arritmias, angina inducida por ejercicio y sus variantes, y infartos al miocardio. El método incluye administrar una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida que incluye por lo menos 50% en peso de ranolazina en no más de 2 tabletas por dosis al paciente humano para mantener los niveles de ranolazina en plasma en el paciente humano de aproximadamente 550 a aproximadamente 7500 ng base/mL durante por lo menos 24 horas en donde la dosis se administra a una frecuencia seleccionada de una, dos y tres veces durante 24 horas. Esta invención además incluye métodos para tratar a un paciente humano que sufre de una enfermedad cardiovascular seleccionada de arritmia, angina inducida por ejercicio, y sus variantes, y infartos al miocardio. El método incluye administrar una forma de dosis farmacéutica de liberación sostenida incluyendo de aproximadamente 70 a aproximadamente 80% en peso de ranolazina en no más de 2 tabletas por dosis al paciente 5 humano para mantener los niveles de ranolazina en plasma en el paciente humano desde aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 3900 ng base/mL durante por lo menos 24 horas en donde la dosis se administra a una frecuencia seleccionada de una y dos veces durante 24 horas, f^io Esta invención también incluye formas de dosis farmacéuticas que comprenden por lo menos aproximadamente 50% en peso de ranolazina y por lo menos un aglutinante que depende del pH que inhibe la liberación de la ranolazina de la forma de dosis de liberación sostenida cuando la forma de dosis 15 de liberación sostenida se somete a un ambiente acuoso que tiene el pH del estómago y que promueve la liberación de la cantidad terapéutica de ranolazina en una solución acuosa teniendo un pH por encima de aproximadamente 4.5.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION "Ranolazina" es el compuesto (±)-N-(2,6-dimetilfen¡l)-4- [2-hidroxi-3-(2-metoxífenoxi)propil]-1 -piperazin-acetamida, o sus enantiómeros (R)-(+)-N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2- metoxifenoxi)-propil]-1-piperazinacetamida, y (S)-(-)-N-(2,6- 25 dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1 - piperazinacetamida y sus sales farmacéuticamente aceptables, y mezclas de los mismos. A menos que se especifique lo contrario, ^ ..., las concentraciones de ranolazina en plasma utilizadas en la ' especificación y los ejemplos hacen referencia a una base libre de 5 ranolazina. "Opcional" y "opcionalmente" significan que el caso o circunstancia subsecuentemente descrita puede o puede no ocurrir, y que la descripción incluye casos donde el caso o circunstancia ocurren y casos en el cual no ocurre. Por ejemplo, 0 "excipientes farmacéuticos opcionales" indican que una formulación de este modo descrita puede o puede no incluir excipientes farmacéuticos u otros distintos a aquellos específicamente establecidos que están presentes, y que la formulación de este modo descrita incluye casos en los cuales 15 están presentes los excipientes opcionales y casos en los cuales no están presentes. "Tratar" y "tratamiento" hacen referencia a cualquier / x tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un humano, e incluye: 20 (i) evitar que ocurra la enfermedad en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad pero que aún no ha sido diagnosticado con la misma; (ii) inhibir la enfermedad, es decir, detener su desarrollo; o 25 (iii) mejorar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de la enfermedad. "Liberación inmediata" ("IR") hace referencia a . formulaciones o unidades de dosis que rápidamente se disuelven in vitro y pretenden disolverse por completo y ser absorbidas en el 5 estómago o el tracto gastrointestinal superior. Convencionalmente, dichas formulaciones liberan por lo menos 90% del ingrediente activo a los 30 minutos de administración. "Liberación sostenida" ("SR") hace referencia a formulaciones o unidades de dosis de esta invención que se QlO disuelven lenta y continuamente y son absorbidas en el estómago y el tracto gastrointestinal durante un periodo de aproximadamente 6 horas o más. Las formulaciones de liberación sostenida preferidas son aquellas que exhiben concentraciones de ranolazina en plasma adecuadas para una administración de no 15 más de dos veces al día con dos o menos tabletas por dosis como se describirá más adelante. La concentración de ranolazina en plasma es la concentración promedio determinada por el análisis de la concentración de ranolazina en no menos de cinco ni más de diez 20 humanos que tienen el mismo horario de dosis. Es importante que la concentración de ranolazina sea un valor promedio debido a las variaciones en las concentraciones de ranolazina en los individuos que pueden provocarse por las diferencias en peso, metabolismo o estados de enfermedad que puedan provocar que una persona 25 metabolice la ranolazina más rápido o más lento que una persona promedio. Los niveles de ranolazina en plasma se determinan de la sangre extraída sobre heparina. Definiciones de otros términos utilizados en esta solicitud son: ANOVA = análisis de variación ATP = trifosfato de adenosina ECG = electrocardiográfico ETT = prueba de ejercicio de tapiz rodante PDH = deshidrogenase de piruvato Cmax = concentración máxima V. trougu = concentración residual en una dosis posterior de 8 horas para formulaciones IR y una dosis posterior de 12 horas para formulaciones SR en A-C del Ejemplo 2. 15 tid = tres veces por día bid = dos veces al día Cx = concentración en tiempo x r max = tiempo a máxima concentración AUCX = área bajo la curva después de x horas o 20 intervalo de tiempo A menos que se establezca lo contrario los porcentajes dados son porcentajes en peso. Esta invención implica formas de dosis de ranolazina de liberación sostenida al igual que métodos para administrar las formas de dosis de ranolazina de liberación 25 sostenida de esta invención para proporcionar niveles de ranolazina en plasma terapéuticos. Las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida ^ de esta invención de preferencia están en la forma de una tableta " comprimida que comprende una mezcla Intima de ranolazina y un 5 aglutinante que depende del pH parcialmente neutralizado que controla la velocidad de disolución de ranolazina en un medio acuoso a través del rango del pH en el estómago (típicamente alrededor de 2) y en el intestino (típicamente alrededor de 5.5). Para proporcionar una liberación sostenida de (^' 0 ranolazina, se escogen uno o más aglutinantes que dependen del pH para controlar el perfil de disolución de la formulación de ranolazina para que la formulación libere la ranolazina lenta y continuamente a medida que la formulación pasa a través del estómago y el tracto gastrointestinal. La capacidad de control de 15 disolución de los aglutinantes dependientes del pH es particularmente importante en una formulación de ranolazina con liberación sostenida debido a que la formulación de liberación sostenida que contiene ranolazina suficiente para una administración de dos veces al día puede provocar efectos 20 secundarios indeseables si la ranolazina se libera demasiado rápido ("descarga de dosis"). Por consiguiente, los aglutinantes dependientes del pH adecuados para el uso en esta invención son aquellos que inhiben una liberación rápida del fármaco a partir de una tableta durante 25 su permanencia en el estómago (donde el pH está por debajo de aproximadamente 4.5), y que promueve la liberación de una cantidad terapéutica de ranolazina a partir de una forma de dosis . ^ en el tracto gastrointestinal inferior (donde el pH es generalmente ' mayor de aproximadamente 4.5). Muchos materiales conocidos en 5 la técnica farmacéutica como aglutinantes "entéricos" y agentes de recubrimiento tienen las propiedades de disolución del pH deseadas. Estas incluyen derivados de ácido ftálico tales como los derivados de ácido ftálico de los polímeros y copolímeros de vinilo, hidroxialquilcelulosas, alquilcelulosas, acetatos celulósicos, ( 0 acetatos hidroxialquilcelulósicos, éteres de celulosa, acetatos alquilcelulósicos, y los ásteres parciales de los mismos, y polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos de alquilo inferiores y acrilatos de alquilo inferiores, y los ésteres parciales de los mismos. 15 Los materiales aglutinantes que dependen del pH preferidos que pueden utilizarse junto con la ranolazina para crear una formulación de liberación sostenida son los copolímeros de ácido metacrílico. Los copolímeros de ácido metacrílico son copolímeros de ácido metacrílico con acrilato neutro o ésteres de
metacrilato como acrilato de etilo o metacrilato de metilo. Un copolímero más preferido es el copolimero de ácido metacrílico, Tipo C, USP (el cual es un copolfmero de ácido metacrílico y acrilato de etilo que tiene entre 46.0% y 50.6% de unidades de ácido metacrílico). Dicho copolímero se puede obtener
comercialmente de Rfihm Pharma como Eudragit® L 100-55 (en forma de polvo) o L30D-55 (como una dispersión al 30% en agua). Otros materiales aglutinantes que dependen del pH que se pueden r^ utilizar solos o en combinación en una forma de dosis de " ranolazina de liberación sostenida incluyen ftalato de 5 hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de polivinilpirrolidona, y similares. Uno o más aglutinantes que dependen del pH están presentes en las formas de dosis de ranolazina de esta invención en una cantidad que varía de ( ^ 10 aproximadamente 1 a aproximadamente 20% en peso, de mayor preferencia, de aproximadamente 5 a aproximadamente 12% en peso y de mayor preferencia aproximadamente 10% en peso. Uno o más aglutinantes que dependen del pH se pueden utilizar en formas de dosis oral de ranolazina de liberación 15 sostenida. Se deberá notar que los aglutinantes que dependen del pH y los agentes que mejoran la viscosidad como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, ásteres de poli(met)acrilato neutral, y similares, por si mismos no proporcionan el control de disolución 20 requerido proporcionado por los aglutinantes que dependen del pH identificados. Los aglutinantes que no dependen del pH están presentes en la formulación de esta invención en una cantidad que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 10% en peso, y de preferencia en una cantidad que varia de aproximadamente 1 a 25 aproximadamente 3% en peso y de mayor preferencia de aproximadamente 2.0% en peso. Como se muestra en la Tabla 1 , la ranolazina es relativamente insoluble en soluciones acuosas que tienen un pH por encima de aproximadamente 6.5, mientras que la solubilidad empieza a incrementar dramáticamente por debajo de aproximadamente 6 pH.
Tabla 1
Al incrementar el contenido de aglutinante que depende del pH en la formulación se disminuye la velocidad de liberación de la ranolazina de la formulación a un pH que es menor de 4.5 típico del pH que se encuentra en el estómago. El recubrimiento entérico formado por el aglutinante es menos soluble e incrementa la velocidad de liberación relativa por encima del pH 4.5 donde la solubilidad de la ranolazina es más baja. Una selección adecuada del aglutinante que depende del pH permite una velocidad de liberación más rápida de la ranolazina de la formulación por encima del pH 4.5, mientras que ampliamente afecta la velocidad de liberación a un pH bajo. La neutralización parcial del aglutinante facilita la conversión del aglutinante en una película tipo látex que se forma alrededor de los gránulos de ranolazina individuales. Por consiguiente, el tipo y cantidad de aglutinante que depende del pH y la cantidad de la composición de neutralización parcial se seleccionan para controlar estrechamente la velocidad de disolución de la ranolazina de la formulación. La formas de dosis de esta invención deberán tener una cantidad de aglutinantes que dependan del pH suficiente para producir una formulación de liberación sostenida de la cual se controle la velocidad de liberación de la ranolazina de tal modo a pHs bajos (por debajo de aproximadamente 4.5) la velocidad de disolución se disminuye significativamente. En el caso del copolímero de ácido metacrílico, tipo C, USP (Eudragit® L 100-55), una cantidad adecuada de aglutinantes que dependen de pH se encuentra entre 5% y 15%. El aglutinante que depende del pH típicamente tendrá de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% de los grupos carboxilo de ácido metacrílico del aglutinante neutralizado. Sin embargo, se prefiere que el grado de neutralización varfe de aproximadamente 3 a 6%. ^ La formulación de liberación sostenida puede también contener excipientes farmacéuticos Intimamente mezclados con la 5 ranolazjna y ei aglutinante que depende del pH. Los excipientes farmacéuticamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, aglutinantes que no dependen del pH o agentes formadores de película como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxípropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, ésteres de poli(met)acrilato ? ?? neutral (por ejemplo los copolímeros de metacrilato de metilo/acrilato de etilo que se venden bajo la marca comercial Eudragit® NE por Róhm Pharmal, almidón, gelatina, azúcares, carboximetilcelulosa, y similares. Otros excipientes farmacéuticos útiles incluyen diluyentes como lactosa, manitol, almidón seco,
celulosa microcristalina y similares; agentes activos de superficie como ésteres de sorbitan de polioxietileno, ésteres de sorbitan y similares; y agentes colorantes y agentes saborizantes. Los lubricantes (como talco y estearato de magnesio) y otros auxiliares formadores de tabletas también están opcionalmente presentes.
Las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida de esta invención tienen un contenido de ranolazina de por encima de aproximadamente 50% en peso a aproximadamente 95% o más en peso, de mayor preferencia entre aproximadamente 70% a aproximadamente 90% en pe-so y de mayor preferencia de
aproximadamente 70 a aproximadamente 80% en peso; un contenido de aglutinante que depende del pH de entre 5% y 40%, de preferencia entre 5% y 25% y de mayor preferencia entre 5% y 15%; con el resto de la forma de dosis comprendiendo aglutinantes
G que no dependen del pH, rellenos y otros excipientes opcionales. Las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida particularmente preferidas de esta invención consisten, esencialmente de: Rango en Rango Más Ingrediente Peso Preferido Preferido Ranolazina 50-95 70-90 75 Celulosa microcrístalina (Relleno) 1-35 5-15 10.6 Polímero de ácido metacrílico 1-35 5-12.5 10.0 Hidróxido de sodio 0.1-1.0 0.2-0.6 0.4 Hidroxipropilmetilcelulosa 0.5-5.0 1-3 2.0 15 Estearato de magnesio 0.5-5.0 1-3 2.0
Las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida , de esta invención se preparan de la siguiente manera: se mezclan intimamente ranolazina y el aglutinante que depende del pH y 20 cualquier excipiente opcional (mezclado en seco). La mezcla de mezclado en seco entonces se granula en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se roela dentro del polvo mezclado. El granulado se seca, se pasa por un tamiz, se mezcla con lubricantes opcionales (como talco o estearato de magnesio), 25 y se comprime para formar tabletas. Las soluciones acuosas preferidas de las bases fuertes son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de potasio o sodio, de preferencia hidróxido de sodio, en agua (opcionalmente que contienen hasta 25% de solventes miscibles en agua como 5 alcoholes bajos). Las tabletas que contienen ranolazina resultantes pueden recubrirse con un agente formador de película opcional, para su identificación, propósitos de enmascarado de sabor y para mejorar la facilidad al tragar. El agente formador de película s.O típicamente estará presente en una cantidad que varia de entre v. 2% y 4% del peso de la tableta. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copollmeros de metacrilato catiónicos (copollmeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de 15 metilo-butilo - Eudragit® E- Róhm Pharma), y similares. Estos agentes formadores de película pueden opcionalmente contener colorantes, plastificadores y otros ingredientes de suplementales. Las tabletas comprimidas de preferencia tienen una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El 20 tamafío de tableta dependerá principalmente de la cantidad de ranolazina en la tableta. Las tabletas incluirán de 300 a 1100 mg de base libre de ranolazina. De preferencia, las tabletas incluirán cantidades de base libre de ranolazina que varían de 400-600 mg, 650-850 mg y 000-1100 mg. 25 Con en fin de influenciar la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual el polvo que contiene la ranolazina se mezcla en húmedo. Oe preferencia, el tiempo de la ^ mezcla de polvo total, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, variará de 1 a 10 5 minutos y de preferencia de 2 a 5 minutos. Después de la granulación, las partículas se remueven del granulador y se colocan en un secador de lecho fluidizado para secar a aproximadamente 60°C. Sorprendentemente, se ha encontrado que estos (' 0 métodos producen formulaciones de ranolazina de liberación sostenida que proporcionan niveles de ranolazina en plasma pico más bajos y aún concentraciones de ranolazina en plasma efectivas de hasta 12 horas y más después de la administración, cuando la ranolazina se utiliza como su base libre, en lugar de la 15 sal de clorhidrato de ranolazina farmacéuticamente común o como otra sal o éster. El uso de la base libre de ranolazina permite por lo menos una ventaja: la proporción de ranolazina en la tableta ^ puede incrementarse, ya que el peso molecular de la base libre de ranolazina es de solamente 85% de aquella del dihidrocloruro de 20 ranolazina. De esta manera, se logra el suministro de una cantidad efectiva de ranolazina mientras que limita el tamaño físico de la unidad de dosis. Otra ventaja de las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida de esta- invención es que se preparan 25 mediante un proceso que esencialmente implica solamente agua como solvente, y utiliza técnicas y equipo de procesamiento farmacéuticos estándar. Las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida de esta invención pueden utilizarse para tratar enfermedades 5 cardiovasculares, incluyendo arritmias, angina inducida por ejercicio y sus variantes, y infarto al miocardio; el tratamiento de tejidos que experimentan lesiones químicas o físicas, incluyendo cardioplejía, darlo hipóxico o por reperfusión al músculo esquelético o cardiaco o tejido del cerebro, e isquémia; y r' ^io enfermedades arteriales periféricas, como claudicación intermitente. Se prefiere que la formulación de dosis de liberación sostenida se utilice como un agente anti-anginal para mamíferos y de mayor preferencia, un agente anti-anginal para humanos. Las formulaciones de dosis orales de ranolazina de 15 liberación sostenida de esta invención se administran una, dos o tres veces en un periodo de 24 horas para poder mantener un nivel de ranolazina en plasma por encima del umbral del nivel terapéutico y por debajo de los niveles máximamente tolerados, de entre aproximadamente 550 y 7500 ng base/mL en un paciente. 20 Esta corresponde a una cantidad de ranolazina de 2 HCi que varia de aproximadamente 644 ng/mL a aproximadamente 8782 ng/mL. Además, el tiempo de (a ingestión oral de las formas de dosis oral de ranolazina deberá controlarse para asegurar que el nivel de ranolazina en plasma no exceda de aproximadamente 7500 ng 25 base/mL y preferiblemente para que el nivel de ranolazina en plasma no exceda aproximadamente 5000 ng base/mL y de mayor preferencia para que no exceda 3800 ng base/mL. En algunos casos, puede ser benéfico limitar el nivel de ranolazina en plasma ' pico a no más de aproximadamente ng base/mL. Al mismo tiempo, 5 el plasma a través de los niveles de ranolazina deberá preferiblemente no caer por debajo de aproximadamente 1000 ng, en algunos casos no deberá caer por debajo de 1700 ng base/mL. Para poder lograr el nivel de ranolazina en plasma preferido de aproximadamente 1000 a aproximadamente 3800 ng ( ?0 base/mL se prefiere que las formas de dosis de ranolazina oral descritas en la presente se administren una o dos veces al día. Si las formas de dosis se administran dos veces al día, entonces se prefiere que las formas de dosis de ranolazina oral se administren a intervalos de aproximadamente 12 horas. 15 Además de formular y administrar las formas de dosis de liberación sostenida oral de esta invención en una manera que controle los niveles de granulación en plasma, también es importante minimizar la diferencia entre los niveles de ranolazina en plasma pico y seno. Los niveles de ranolazina en plasma pico 20 típicamente se logran de aproximadamente 30 minutos a 8 horas o más después de haber ingerido inicialmente la forma de dosis mientras que los niveles de ranolazina plasma seno se logran a aproximadamente al tiempo de inserción de la siguiente forma de dosis programada. Se prefiere que las formas de dosis de 25 liberación sostenida de esta invención se administren en una manera que permita un nivel de ranolazina picos de no más de 8 veces mayor que el nivel de ranolazina seno, de preferencia no _ más de 4 veces mayor que la ranolazina seno y de mayor
( -" preferencia no mayor que 2 veces el nivel de ranolazina seno. 5 Las formulaciones de ranolazina de liberación sostenida de esta invención proporcionan la ventaja terapéutica de minimizar las variantes en la concentración de ranolazina en plasma mientras que permiten, cuando mucho, una administración de dos veces al dia. La formulación puede administrarse sola, o (por lo f ~ 0 menos inicialmente) en combinación con una formulación de liberación inmediata y si se desea lograr rápidamente una concentración en plasma terapéuticamente efectiva de ranolazina o mediante formulaciones solubles IV y formas de dosis oral. Los siguientes ejemplos representan la invención, pero 15 no deberán tomarse como limitantes del alcance de las reivindicaciones.
EJEMPLOS Estos Ejemplos detallan métodos para fabricar formas 20 de dosis de ranolazina al igual que experimentos realizados para evaluar la efectividad de la efectividad y administración de la ranolazina. Mediante estos ejemplos se deberá notar que: (1 ) Las dosis orales de la formulación de liberación inmediata (IR) fueron proporcionadas como cápsulas o tabletas de 25 la sal de dihidrocloruro y se expresan como la sal de dihidrocloruro. (2) Las dosis orales de la formulación de liberación sostenida (SR) fueron proporcionadas como tabletas de la base de ranolazina y se expresan como la base. (3) Cuando las formulaciones IR y SR fueron comparadas en el mismo estudio, las dosis se expresaron en términos de tanto base como de dihidrocloruro. El factor de conversión para el dihidrocloruro a la base es 0.854 (por ejemplo: 400 mg de dihidrocloruro x 0.854 = 342 mg de equivalente de base libre). (4) todos los parámetros farmacocinéticos y niveles en plasma se expresan como niveles de base libre.
EJEMPLO 1 Este Ejemplo describe un método para preparar formulaciones de ranolazina de liberación inmediata (IR). Se mezclaron íntimamente dihidrocloruro de ranolazina (4000 g), celulosa microcristalina (650 g), polivínilpirrolldona (100 g), y polvos de croscarmelosa de sodio en un mezclador-granular de Fielder PMA 65, y se adicionó suficiente agua, mezclando para formar un granulado. El granulado se secó en un secador de lecho fluidizado de Aeromatic Strea-5, se pasó por un tamiz, y se mezcló con estearato de magnesio (100 g). La mezcla se rellenó para formar cápsulas de gelatina dura a un peso de relleno de, por ejemplo, 500 mg por cápsula para lograr una dosis de 400 mg de dihidrocloruro de ranolazina (equivalente a 340 mg de base libre de ranolazina) por cápsula, pero se pueden rellenar hasta un peso „ de relleno de 30 a 400 mg de dihidrocloruro de ranolazina.
EJEMPLO 2 Este ejemplo describe un método para preparar formulaciones de ranolazina de liberación sostenida (SR). Una formulación de liberación sostenida (SR), designada como Formulación A SR y que incluye los aglutinantes C 0 que dependen del pH y que no dependen del pH se preparó combinando ranolazina (2500 g), copolímero de ácido metacrflico, Tipo C (Eudragit® L 100-55 - Rohm Pharma) (1000 g), celulosa microcristalina (Avicel®) (100 g) (710 g), y polvos de polivinilpirrolidona los cuales se mezclaron Intimamente en un
mezclador-granulador de Fielder PMA 65. La mezcla se granuló con una solución de hidróxido de sodio (40 g) en agua y 30% de dispersión acuosa de copolímero de metacrilato de metilo/acrilato de etilo (Eudragit® NE 30 D -Róhm Pharma) (1667 g) se adicionó a la masa húmeda. El granulado resultante se secó en un secador
de lecho fluidizado de Aeromatic Strea-5, se pasó por un tamiz, y enseguida se mezcló con croscarmelosa de sodio (100 g) y estearato de magnesio (50 g). La mezcla se comprimió para formar tabletas de 684 mg con una prensa para tabletas de Manesty B para lograr una dosis de 342 mg de base libre de ranolazina por
tableta. Esta formulación se denomina como Formulación A SR.
La Formulación B SR se preparó de la misma manera que la Formulación A SR excepto que el Eudragit® L 100-55 se redujo a 500 g, y el Eudragit® NE 30D fue reemplazado por un 40% de dispersión acuosa de copolfmero de metacrilato de metilo/acrilato de etilo (Eudragit® NE 40 D - Róhm Pharma) (2500 g). La formulación (SR) resultante incluyó 342 mg de base libre de ranolazina por tableta. En la Formulación C SR, la base libre de ranolazina (342 mg se mezcló con celulosa microcristalina y polivinilpirrolidona K25, se granuló con agua, se secó y se mezcló con estearato de magnesio y croscarmelosa de sodio. La mezcla se comprimió para formar tabletas y se revistió con una recubrimiento entérico. La Formulación D SR, que incluye solamente un aglutinante que depende del pH se preparó combinando ranolazina (7500 g), Eudragit® L 100-55 (100 g), hidroxipropilmetilcelulosa (fuente ethocel®) (200 g) y celulosa microcristalina (Avicel®) (1060 g) mediante un mezclado Intimo. Los polvos mezclados fueron granulados con una solución de hidróxido de sodio (40 gramos) en agua (1900 a 2500 gramos). El granulado se secó y se pasó por un tamiz, se mezcló con estearato de magnesio (200 g), y se comprimió para formar tabletas que pesan por ejemplo 667 mg para lograr una dosis de 500 mg de base libre de ranolazina por tableta. Las tabletas se recubrieron por aspersión en una revestidora de cuba cilindrica de Accelacota® de 24 pulgadas con una solución de recubrimiento de película OPADRY a una ganancia de 2-4% en peso. Las soluciones de recubrimiento de película , OPADRY se pueden obtener en una variedad de colores ' proporcionados por Colorcon, West Point, PA. 5 El procedimiento por pasos para preparar la formulación de SR es como sigue: a) Mezclar la ranolazina, celulosa microcristalina, copolímero de metacrilato (Tipo C) e hidroxipropilcelulosa utilizando un mezclador apropiado. " 0 b) Disolver el hidróxido de sodio en agua purificada c) Utilizar un equipo de granulación apropiado, adicionar lentamente la solución de hidróxido de sodio a la mezcla con un mezclador constante. Adicionar una alícuota adicional de agua si es necesario 15 d) Continuar mezclando hasta lograr una formación de masa adicional. Adicionar una alícuota adicional de agua, si es necesario, e) Granular en seco en un secador de lecho fluidizado. f) Pasar en un tamiz los gránulos secos a través de un 20 pulverizador apropiado. g) Adicionar estearato de magnesio a los gránulos pasados por tamiz y mezclar h) Pasar el material granulado a través de un chilsonador, si es necesario 25 i) Comprimir los gránulos para formar tabletas utilizando herramientas de tamaño apropiado j) Dispersar el polvo OPADRY en agua y recubrir con película utilizando equipo de recubrimiento con tamaño apropiado a un nivel típico de 2-4% en peso. k) Pulir con cera de carnauba utilizando un nivel típico de 0.002-0.003% en peso.
EJEMPLO 3 Este Ejemplo resume un estudio publicado en Circuíation 90:726-734 (1994) que demuestra que la ranolazina fue inefectiva como agente anti-anginal y anti-isquémico cuando se administró como una formulación IR del Ejemplo 1. Los pacientes con angina de pecho estable participaron en el estudio. Cualquier fármaco anti-anginal previo utilizado por los pacientes fue discontinuado bajo supervisión módica. Trescientos diecinueve pacientes recibieron un solo placebo ciego hasta 18 días, y 318 que discontinuaron el ejercicio debido a la angina de severidad moderada, tuvieron evidencia de isquémia del miocardio (= 1 -mm ST depresión de segmento) y se escogieron aleatoriamente en uno de cuatro grupos de estudio y se administraron; ranolazina *2HCI 30 mg tid (n=81 ); ranolazina «2HCI 60 mg tid (n=81 ); ranolazina «2HCI 120 mg tid (n-78); y placebo tid (n=79). Después de la administración de 30-, 60-, y 120-mg dosis tid, las concentraciones de base libre de ranolazina en plasma pico promedio después de 1 hora de la administración de la dosis fueron de 94, 219 y 510 ng/mL, respectivamente, y las concentraciones en plasma seno a 8 horas después de administrar la dosis fueron de 18, 37 y 90 ng/mL, respectivamente. Después de la doble fase ciega de 4 semanas, se repitieron las pruebas de ejercicio limitado por síntomas a una hora (prueba pico) y 8 horas (prueba seno) después de haber administrado el medicamento de estudio. La duración del ejercicio total en la línea base (± SEM) fue de 5.9±0.2 minutos para el grupo placebo y 6.4±0.3, 5.9±0.3 y 6.6±0.2 minutos para los grupos de 30-, 60, y 120-mg de ranolazina, respectivamente (P=NS). Después de una doble terapia ciega de 4 semanas, en comparación con los valores de línea base, 1 hora después de administrar el medicamento estudio (efecto pico), la duración del ejercicio total (iSE ) incrementó en 0.45±0.2 minutos en el grupo placebo y en 0.3±0.2, 0.6±0.2 y 0.510.2 minutos en los grupos de 30-, 60- y 120-mg de ranolazina, respectivamente (placebo contra ranolazina, p=NS). Los tiempos de 1-mm ST-depresión de segmento en la línea base fueron similares en los cuatro grupos y, después de cuatro semanas de terapia en cada grupo, incrementaron significativamente en magnitudes similares una hora después de la administración de los medicamentos. Se pudo observar cambios similares para el tiempo al inicio de la angina. Ocho horas después de la administración (efecto seno), no se observaron ninguna diferencia en el tiempo de ejercicio total o cualquier otra variable de ejercicio entre los grupos placebo y de ranolazina. En comparación con los valores de linea de base, el número de ataques de angina por semana y el número y duración de los episodios isquémicos por 48 horas durante el monitoreo Holter diminuyó significativamente en magnitudes similares en el placebo y los grupos de ranolazina. Estos resultados indicaron que la terapia con ranolazina •HCI 30, 60 y 120 mg tid no fue superior al placebo. El estudio no mostró efectos benéficos de dosis similares de ranolazina o un rendimiento de ejercicio o de isquémia de miocardio o en ataques de angina durante la vida diaria de los pacientes con angina de pecho.
EJEMPLO 4 En este ejemplo, los efectos de seguridad y anti- 15 isquémicos de los altos niveles de ranolazina en plasma en un gran grupo de pacientes de angina fueron evaluados y valorados por la duración de cualquier efecto durante la dosis de estado r--- estable con regímenes de bid y tid. En este ejemplo, los pacientes con angina de pecho estable crónica que respondieron a los 20 fármacos anti-anginales convencionales fueron tratados con tres regímenes de dosis de ranolazina »2HCI: Formulaciones de) Ejemplo 1 267 mg tid, 400 mg bid y 400 mg tid IR. Se determinaron las concentraciones de base libre de ranolazina y parámetros de prueba de ejercicio a niveles de plasma seno y pico. 25 Métodos El estudio implicó una doble fase ciega de tratamiento escogida al azar controlada con placebo de 4 tratamientos
V. (placebo, ranolazina *2HCI 400 mg bid, ranolazina «2HCI 267 mg 5 tid, y ranolazina «2HCI 400 mg tid), 4 secuencias de tratamientos y 5 dobles periodos de tratamiento ciego en un periodo extendido de disenos de cuadrados Latín en pacientes pre-calificados que respondieron a la terapia anti-anginal conocida y tuvieron tiempos de ejercicio estable. ? Los pacientes humanos con angina de pecho estable crónica, de por lo menos 3 meses de duración, que respondieron a la terapia anti-anginal convencional fueron considerados como candidatos. Además de los pacientes que tuvieron evidencia electrocardiografía (ECG) de isquémia inducida por ejercicio 15 basándose en la depresión de segmento ST-horizontal o inclinada de =1mm que persistió en 3 pulsaciones consecutivas durante una prueba de estrés de ejercicio y un patrón ECG que no interferiría con la interpretación de los cambios de segmento ST. Este último criterio excluyó específicamente a pacientes con hipertrofia 20 ventricular izquierda, pre-excitación, anormalidades de conducción, o ritmo de marcapasos. Otros criterios de exclusión incluyeron angina inestable o infartos al miocardio dentro de los tres meses anteriores, fallo cardiaco definido como la Clase III o IV por la Asociación Coronaria de Nueva York, enfermedad del 25 corazón congénita o válvula significativa que no corregida, necesidad de digoxina o una terapia de nitrato de larga actuación, diabetes mellitus lábil, u otras condiciones serias que podrían confundir la evaluación de seguimiento. Estos regímenes de dosis de *2HC) de ranolazina de 5 liberación inmediata (267 mg tid , 400 mg bid, 400 mg tid) y un placebo se administraron durante la fase de tratamiento. Los pacientes tomaron una cápsula que contenía ya sea 267 mg o 400 mg de dihidrocloruro de ranolazina o placebo a las 8:00 a.m. , 4:00 p.m. , 8:00 p.m. y 12:00 a.m. Todas las cápsulas fueron idénticas ? "lo en cuanto apariencia. Los pacientes fueron escogidos al azar de 1 a 4 secuencias de tratamiento, con 25% de los pacientes asignados a cada secuencia. Cada tratamiento fue administrado durante una semana, repitiendo un tratamiento durante un quinto periodo de 1 semana. 15 Para calificación, los pacientes que recibían sus medicamentos anti-anginal usuales tuvieron que pasar por una prueba de ejercicio en tapiz rodante de selección (ETT-1 ) s utilizando un protocolo de Sheffield modified Bruce. Si el tiempo
V. de inicio de la angina fue de =3 pero de =13 minutos, se retiró el 20 fármaco anti-anginal y se inició el tratamiento con un solo placebo ciego. Después de 1 a 2 semanas, los pacientes regresaron a realizar otro ETT(ETT-2). Si el tiempo de inicio de angina disminuyó por 1 minuto en comparación con el ETT-1 el paciente fue considerado como habiendo completado el primer ETT de 25 calificación. Si la disminución en el tiempo de inicio de la angina no fue de =1 minuto, podía retirarse un segundo fármaco anti- anginal y haberse repetido la secuencia anterior. Si es necesario, un tercer fármaco anti-anginal puede retirarse de acuerdo con este
V. „ procedimiento para que el paciente pueda calificar. Los nitratos de 5 larga duración fueron siempre retirados primero; los bloqueadores de esta; y los antagonistas de calcio podían retirarse en cualquier orden de los pacientes que no recibían nitratos de larga duración. Después de que el paciente logró el primer ETT (ETT-2) calificativo, se realizó un segundo ETT (ETT-3) calificativo en el ( " 0 cual el tiempo de inicio de angina tenia que ser dentro de ±15% de aquel observado durante el ETT-2. Además, cada uno de los ETTs calificativos tenia que tener signos ECG de isquémia (una depresión de segmento ST-inclinada u horizontal de =1 mm en tres pulsaciones consecutivas). Los pacientes que cumplieron con 15 estos criterios se utilizaron en el estudio. Después de cada periodo de una semana, los pacientes regresaron al laboratorio de ejercicios en la mañana, por lo menos 1 hora después de un ligero desayuno, para un ETT. Esto fue designado el ETT seno; los ETTs seno fueron realizados a la 20 misma hora del día para cada paciente. Después de completar el ETT seno, el paciente recibió la siguiente dosis de medicamentos ciega programada del paquete vesicular utilizado esa semana. Se realizó otro ETT 1 hora después de la dosis administrada. Este fue designado como el ETT pico. Se obtuvieron muestras de sangre en 25 seno (aproximadamente 8 horas .después de la dosis) y en pico (1 hora después de la dosis). Otras pruebas de laboratorio estándar se monitorearon regularmente a través del estudio. Se monitorearon la presión sanguínea (por manguito) y las pulsaciones del corazón antes de cada ETT, durante el último minuto de cada etapa de la prueba, al principio de la angina en el punto máximo de ejercicios, y durante la recuperación (cada minuto durante 4 minuto, después de cada 5 minutos hasta que los valores regresaron a la línea base). Las pulsaciones del corazón también se monitorearon continuamente y se hicieron registros estándar de 12-derivación ECG inmediatamente antes del ejercicio con el paciente de pie en la banda, al final de cada etapa de ejercicios, en la carga de ejercicio tolerada máxima, y al final del ejercicio. Los tiempos de ejercicio de tapiz rodante promedio para las tres variables de ejercicio de interés durante los regímenes de placebo y de dosis de ranolazina diferente (ranolazina-placebo) para todos los pacientes en pico y en seno se resumen en la Tabla 2 siguiente.
Tabla 2 Datos de Prueba de Ejercicio para Todos los Pacientes en Pico y Seno
A todas las concentraciones de ranolazina pico en plasma, se prolongaron todos los parámetros de isquómia ETT sobre los de placebo y más notablemente, el tiempo de inicio de la depresión de segmento ST de 1 mm. En los análisis de todos los pacientes, el incremento en tiempo al inicio de la angina sobre el placebo varió de 0.32 a 0.39 minutos (p=0.01 y el tiempo de inicio de depresión de segmento ST de 1 mm varió de 0.28 a 0.41 minutos (p=0.02) para cada uno de los tres regímenes de dosis de ranolazina y todos los regímenes combinados. También, la duración total de ejercicio se incrementó significativamente para todos los regímenes combinados y las tendencias de dirección y magnitud similares fueron notadas para cada régimen de dosis. En r el análisis por protocolo cada uno de los tres parámetros ETT fue 5 prolongado (p=0.01 ) para todos los regímenes de dosis de ranolazina combinados. Todos los regímenes de dosis de ranolazina individuales significativamente prolongado en el tiempo a una depresión de segmento ST de 1 mm y se encontraron tendencias no significativas de dirección y proporciones similares ">0 para el tiempo del inicio de angina y duración del ejercicio. En general, los resultados del análisis por protocolo, excepto que la magnitud del efecto apareció de alguna manera mayor en aquellos con monoterapia. A concentraciones de plasma seno, la ranolazina tuvo 15 un efecto menor en los parámetros ETT. Los resultados para los análisis por protocolo y de todos los pacientes fueron relativamente consistentes, demostrando tendencias al incrementar los tiempos de ejercicio. Pero solamente el tiempo de depresión de segmento ST de 1 mm para todos los regímenes de 20 ranolazina combinados en los análisis de todos los pacientes lograron una significación estadística. En vista de los incrementos más pronunciados en parámetros de ejercicio observados con monoterapia de ranolazina, las respuestas a la ranolazina entre pacientes que 25 recibieron diferentes medicamentos anti-anginales concomitantes fueron analizadas. Estos análisis post-hoc fueron realizados en datos de ranolazina pico, cuando los efectos para mejorar y los tiempos de ejercicio mejorados fueron más evidentes. Debido a que los nitratos de larga actuación fueron retirados primero 5 durante la fase calificativa de pico sencillo, ningún paciente entró en un doble tratamiento ciego recibiendo nitratos de larga actuación. De los pacientes con datos de eficacia pico, 34% (107/312) de los pacientes recibieron bloqueadores beta durante el doble tratamiento ciego y 24% (75/312) recibieron antagonistas de f'Mo calcio. Los parámetros de prueba de ejercicio mejoraron a concentraciones de ranolazina pico (ranolazina-placebo) aunque los pacientes recibieran o no bloqueadores beta. Estas mejorías fueron ligeramente mayores en magnitud en 205 pacientes que no 15 recibieron bloqueadores beta en comparación con 107 pacientes que recibieron bloqueadores beta. Pero las diferencias entre aquellos que recibieron bloqueadores beta y aquellos que no los recibieron no lograron una significación estadística para ninguno de los seis parámetros de ejercicio. En los pacientes, que no 20 recibieron bloqueadores beta, todos los parámetros de ejercicio mejoraron significativamente en cada uno de los tres regímenes de ranolazina, y también con todos los regímenes de ranolazina combinados. Se observaron tendencias similares en números más pequeños de pacientes que recibieron bloqueadores beta. Los 25 análisis de los datos de ejercicio de los pacientes que tomaron antagonistas de calcio en comparación con aquellos que no recibieron antagonistas de calcio produjeron resultados similares. La Tabla 3 siguiente resume las concentraciones de ranolazina en pico y seno en plasma, en términos de base de dihidrocloruro de ranolazina, para todos los pacientes por sexo y cada régimen de dosis.
Tabla 3 Concentraciones de Ranolazina en Plasma Promedio (IDesviación Estándar) por Régimen de Dosis
Las concentraciones pico promedio en plasma variaron de 1346 a 2128 ng por mL de base libre de ranolazina. El régimen de dosis 400 mg tid fue asociado con las concentraciones de ranolazina en plasma más altas. Las concentraciones de ranolazina pico promedio en plasma fueron de alguna manera más altas en las mujeres que en los hombres, pero no hubo diferencias de sexo en las concentraciones de plasma evidentes en seno. A concentraciones de ranolazina pico en plasma, no i' ' 'K " hubo diferencias estadísticamente significativas entre ninguno de 5 los regímenes de dosis de ranolazina y el placebo para el producto doble. De igual manera, a concentraciones de ranolazina seno en plasma, no se mostraron diferencias estadísticamente significativas entre los tres regímenes de dosis de ranolazina y placebo en el análisis por protocolo para permanencia o doble r 10 producto de ejercicio máximo. Los resultados de este estudio sugieren que la ranolazina es un compuesto anti-anginal y anti-isquómico efectivo en pacientes con angina de pecho estable crónica. A concentraciones de ranolazina pico en plasma, los tres regímenes
de dosis de ranolazina utilizados prolongaron el tiempo de inicio de angina y la duración del ejercicio al igual que el tiempo de depresión de segmento ST de 1 mm en promedio a aproximadamente de 0.33 minutos sobre aquel observado con el placebo. Una mejoría en los parámetros de ejercicio fue observada
en el presente estudio no solamente en pacientes que recibieron una terapia anti-anginal concomitante (por ejemplo, bloqueadores beta y antagonistas de calcio), sino también en el subgrupo que recibieron solamente la monoterapia de ranolazina. En estos últimos pacientes, el efecto del tratamiento pareció ser de alguna
manera mayor en magnitud. Esto sugiere que la ranolazina también puede ser útil a la mono-terapia en pacientes con angina de pecho estable crónica. ^ Los resultados hemodinámicos indican que la mejoría en
^ los parámetros de ejercicio en las concentraciones de ranolazina 5 pico en plasma no se asociaron con los cambios en la presión sanguínea o las pulsaciones del corazón. El mecanismo no hemodinámico de acción de la ranolazina, por lo tanto difiere de aquel de otros fármacos anti-anginal en uso clínico actual. Más importante, se documentó que los efectos anti-r SLO anginales y anti-isquémicos del estudio de la preparación de ranolazina de liberación inmediata no persistieron durante el intervalo de dosis. Aunque el tiempo de inicio de la depresión de segmento de tipo Isquémico se prolongó significativamente y se notaron tendencias de dirección similar para otros parámetros 15 ETT, el efecto fue mínimo a concentraciones de ranolazina seno en plasma. Las concentraciones de base libre de ranolazina pico promedio en plasma variaron de 1346 a 2128 ng por mL, mientras ? que las concentraciones de ranolazina seno plasma promedio variaron de 235 a 514 ng por mL. Parece evidente que las 20 concentraciones de ranolazina promedio más altas en plasma observadas en pico están asociadas con efectos anti-isquémicos y anti-anginales clínicamente significativos, mientras que las concentraciones obtenidas en seno no lo fueron. Basados en los resultados del presente experimento, la 25 concentración de base libre de ranolazina en plasma de umbral para la actividad anti-isquémica detectada durante ETT es muy probable que se encuentre por encima de aproximadamente 550 ng por ml_. Además, es muy probable que las concentraciones de ranolazina en plasma deban mantenerse en o por encima del valor 5 de umbral durante el intervalo de dosis para asegurar una actividad anti-isquémica y anti-anginal durante el ejercicio en todo este intervalo. La ranolazina fue bien tolerada sobre las concentraciones de plasma logradas en el presente estudio. No G?0 hubo una diferencia en la velocidad de ocurrencia de eventos adversos entre los regímenes de dosis de ranolazina y placebo, y no hubo cambios relacionados con el fármaco a intervalos ECG o morfología compleja. Además, no se mostraron cambios clínicamente significativos en la concentración de glucosa en la 15 sangre, valores Ifpidos o pruebas de función del hígado, que sugieran que el efecto metabólico de la ranolazina no se extiende a la regulación de glucosa sistémica o el metabolismo de Ifpidos. La ranolazina mejora los parámetros de ejercicio sin ningún efecto que se pueda detectar en las pulsaciones del 20 corazón y la presión sanguínea en pacientes con angina de pecho estable crónica. Es muy probable que una concentración de ranolazina en plasma umbral por encima de aproximadamente 550 ng por ml_ deba obtenerse para detectar estos efectos anti- anginales y anti-isquémicos. La ranolazina es bien tolerada sobre 25 un amplio rango de concentraciones de plasma. Otros estudios utilizando dosis mayores de una preparación de liberación sostenida fue garantía para evaluar totalmente este concepto metabólico novedoso para el manejo de isquémia.
EJEMPLO 5 I. Comparación In vitro de la Formulación IR y las Formulaciones SR. La formulación IR preparada de acuerdo con el Ejemplo 1 y las formulaciones SR preparadas de acuerdo con los Ejemplos ? "10 2A-2C fueron probadas en un aparato 2 USP probador de disolución, utilizando 900 mi de 0.1 M de ácido clorhídrico como fluido de disolución para asimilar la disolución en el estómago.
Tabla 4 15 Tiavpo porcentaje da la Formulación D analta (horas) Formulación IR A B C 0.25 88.1 V ^ 0.5 100.5 13.9 17.6 17.5
1 101.7 19.9 26.0 25.7 2 27.8 47.5 35.9 4 39.0 69.2 48.4 8 52.4 90.1 64.7 12 61.6 99.6 74.2
24 80.8 105.6 95.4 Los resultados tabulares muestran que mientras que la Formulación IR se disuelve completamente en no más de 0.5 horas (como se espera para una formulación de liberación inmediata), las Formulaciones SR A, B y C desplegaron una disolución inmediata de un pH bajo, como se desea para una formulación de liberación sostenida.
II. Comparación in vivo de la Formulación IR y las Formulaciones SR A, B, y C Se prepararon dosis sencillas de la Formulación IR de acuerdo con el Ejemplo 1 y se administraron con las formulaciones SR A y B preparadas de acuerdo con el Ejemplo 2 a once voluntarios sanos y se midieron sus concentraciones de base libre de ranolazina en plasma en 0, 20, 40, 60 , 90 , 1 20 minutos, de cada hora a seis horas, de dos veces cada hora a dieciocho horas, y a las veinticuatro horas después de la administración (Formulaciones SR solamente). Los resultados se establecen en la Tabla 5 siguiente. Tabla 5 Formulación IR A B C Cmax(ISD)(ng/mL) 1 940(807) 753(264) 657(316) 925(747) C.eno (ISD)(ng/mL) 1 65( 1 1 1 ) 1 58( 1 14) 1 82(1 1 0) 290( 163) Tm«(ISD)(horas) 1.27(0.5) 4.09(1.14) 4.05(1.31) 6.55(2.93) AUC0-24(ISD)(ng.hr/mL) 6530 5640 5280 5820 De la Tabla 5 se puede ver que las formulaciones SR A, B y C de esta invención muestran propiedades de disolución que las hacen adecuadas para una administración de dos veces al dia de ranolazina.
EJEMPLO 6 Este ejemplo detalla la sola dosis ascendente, el estudio de diseño cruzado que evalúo la seguridad y el perfil farmacocinético de una sola dosis oral de la formulación SR de base de ranolazina del ejemplo 2D. Los individuos humanos fueron divididos en tres grupos. El grupo 1 recibió 500, 750 y 1 000 mg de ranolazina SR. El grupo 2 recibió 1250 y 1750 mg de ranolazina SR. El grupo 3 recibió 1500 y 2000 mg de ranolazina SR. Cada grupo tuvo también una fase de placebo escogida al azar. Los parámetros farmacocinéticos promedio después de una sola dosis oral de las dosis de ranolazina SR se muestran en la siguiente Tabla 6.
Tabla 6 Par metros Farmacocinético Promedio ± SD (n ¦ 8 exepto * n ¦ 7) Dosis 8R Grupo CMM(agfaiL) T—(hr) (mt (MSUL) ÍDBJUAUL) 500 1 883 ±353 382 ±251 4.63 ± 1.19 9380 ±4250 750 1 1300 ±1060 455 ±353 4.25 ±0.886 12500 ±9000 1000 1· 1610 ±959 695 ±438 5.71 ±2.14 18100 ±9630 1250 2 2210 ±716 943 ±541 6.21 ±3.52 25000 ±8090 1500 3 1980 ±1050 1070 ±754 4.75 ±0486 25400± 16000 1750 2 3670 ± 1570 2400± 1260 5.25 ±231 49200 ± 18200 2000 3 2440 ± 1120 1640 ±937 5.21 ±230 35400 ± 19100 Los resultados farmacocinéticos reportados en la Tabla 6 indican que la ranolazina se liberó lentamente de la formulación Sr, y consecuentemente la absorción de ranolazina se limitó por la velocidad de disolución. Esto dio como resultado perfiles de tiempo de concentración de fármaco de plasma prolongados observados en todos los niveles de dosis, con niveles de plasma pico de 4 a 6 horas por dosis. En el rango de dosis de 500 a 2000 mg, el CMAX y AUCO-SOH promedio, incrementaron en una manera aproximadamente proporcional a la dosis, aunque pareció haber una desviación de la proporcionalidad dentro del grupo 2.
EJEMPLO 7 Este Ejemplo detalla un estudio con voluntarios con diseno cruzado de dosis ascendente múltiple controlada con placebos doble ciegos para evaluar la dosis bid. Seis individuos recibieron dosis de 4 dfas con una formulación de ranolazina SR preparada de acuerdo con el Ejemplo 2D a 500, 750 y 1000 mg bid, seguida por una dosis matinal al Día 5. Los resultados farmacocinéticos se muestran en la siguiente tabla 7.
Tabla 7
acuerdo con la Tabla 7, la ranolazina se liberó lentamente de la formulación SR, y consecuentemente, las farmacocinéticas fueron limitadas en cuanto a velocidad de disolución. Esto dio como resultado perfiles de 'tiempo de concentración de fármaco en plasma extendidos en todos los niveles de dosis, observando niveles de plasma pico en dosis posteriores de 2 a 4 horas. Estos resultados indican que se pueden lograr los niveles de plasma de ranolazina útiles en humanos con la dosificación de esta formulación SR en un horario bid.
Ejemplo 8 Este Ejemplo evaluó la seguridad y tolerancia de la administración de las formulaciones con base libre de ranolazina racémica como en el Ejemplo 2D. Las concentraciones individuales y promedio de la ranolazina racémica y sus enantiómeros ( )-(+)- N-(2,6-d¡met¡lfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-m8toxifenoxi)-propil]-1 - piperazinacetamida en plasma humano también se determinaron. El estudio se llevó a cabo con dosis ascendentes de formas de dosis de ranolazina de liberación sostenida. Antes y en los intervalos durante y después del periodo de dosificación, se 5 tomaron muestras de sangre para una valuación de ranolazina y presión sanguínea, pulsaciones del corazón, ECG y los síntomas fueron verificados durante el estudio. Los resúmenes de los datos fueron revisados después de cada fase antes de proceder a la siguiente fase del estudio. , ,? Ocho individuos, voluntarios hombres sanos en edades de 18 y 40 entraron al estudio y lo completaron, y estuvieron disponibles para los análisis de seguridad y farmacocinéticos. Cada uno los individuos fueron administrados con dosis de varios tipos de base libre de ranolazina en la forma de tabletas de 15 liberación sostenida incluyendo tabletas de 500 mg y 750 mg o con un placebo comparable como fuera necesario (2 x 750 mg de tamaño mas 1 x 500 mg de tamafto) para hacer unidades de dosis v ^ orales de 1500 a 2000 mg. En cada fase: una dosis bid durante 4 días con una sola 20 dosis al día 5. Al día 5, cada voluntario tuvo que pasar por un perfil farmacocinético completo incluyendo presión sanguínea de erección y supino (BP) y pulsaciones del corazón, datos de ECG, casos adversos, química clfnica y resultados hematológicos, resultados de análisis de orina.
Se probó el estado estable para cada nivel de dosis, utilizando datos C48h . C72h y Ceen y datos de registro r . transformados, mediante el análisis de covarianza y probando si el coeficiente del tiempo fue significativamente diferente (definido 5 como p<0.05) de 0. Estas pruebas se hicieron utilizando dos pruebas t lateral de lado a lado con estimados de variabilidad de los modelos ANOVA. El estado estable también se evaluó comparando los promedios para C48h . C7211 y Cgen utilizando efectos mezclados del modelo ANOVA y de los datos transformados de
^ ..0 registro. Para los parámetros hemodinámicos, los promedios de tratamiento de pre-dosis al dfa 1 y los datos al dfa 5 fueron comparados contra los tratamientos por medio de las dobles pruebas t de lado a lado utilizando cálculos de variabilidad para los efectos mezclados de los modelos ANOVA. Se calcularon 15 intervalos de confidencia de 90 y 95% para las comparaciones de tratamiento. No se hicieron ajustes para las comparaciones múltiples. Los parámetros farmacocinéticos al dfa 54 de la desviación estándar y promedio de la base libre de ranolazina se 20 muestran detallados en el siguiente Tabla 8 y los perfiles de plasma promedio se muestran en la figura. Los niveles de plasma de estado estable de la base libre de ranolazina parecieron obtenerse al dia 4. En el intervalo de dosis hubo un aumento lento a niveles máximos con los valores tmax variando de 1 a 6 horas por dosis. Después de esto, los niveles declinaron lentamente, produciendo un pequeño grado de fluctuación en los niveles de plasma sobre el intervalo de dosis. Parece no haber diferencias en los parámetros farmacocinéticos de los enantiómeros (+)R y (-)S de la ranolazina después de dosis múltiples con esta formulación SR.
Tabla 8 Parámetros Farmacéuticos SR de Ranolazina al Día 5
Algunos individuos se tornaron demasiado sintomáticos de pie para completar las mediciones BP en ranolazina a 1500 mg (n=3 de 8) y 2000 (n=2 de 8), usualmente en una dosis posterior de 2-6 horas. Se notaron reducciones estadísticamente significativas en el BP sistólico ortostático al día 5 en 1500 mg (-9.8 mm Hg; dosis posterior de 4 horas) y 2000 mg (-8.4 mm hg; dosis posterior de 6 horas). Aunque el patrón de casos adversos fue similar en la ranolazina y el placebo, los dolores de cabeza, mareos y nariz tapada parecieron más comunes en la ranolazina.
Claims (9)
- REIVINDICACIONES Una forma de dosis farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos aproximadamente 50% en peso de ranolazína y por lo menos un aglutinante que depende del pH que inhibe la liberación de la ranolazína de la forma de dosis de liberación sostenida cuando la forma de dosis de liberación sostenida se somete a un ambiente acuoso teniendo un pH del estómago y que promueve la liberación de una cantidad terapéutica de ranolazína en una solución acuosa teniendo un pH por encima de aproximadamente 4.5.
- 2. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1/ caracterizado porque incluye no más de dos tabletas por dosis^ y*
- 3. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación ?f caracterizada porque la forma de dosis farmacéutica incluye de aproximadamente 50% a aproximadamente 95% en peso de ranolazína.
- 4. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la y reivindicación caracterizada porque la dosis farmacéutica incluye de aproximadamente 70% a aproximadamente 80% en peso de ranolazína.
- 5. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la del pH se selecciona de copollmeros de ácido metacrilico, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, ftalato, ftalato de polivinilpirrolidona, y mezclas de los mismos. reivindicación ^^caracterizada porque el aglutinante que depende del pH es un copolfmero de ácido metacrflico. 7. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación caracterizada porque el copolfmero de ácido metacrflico es el copolfmero de ácido metacrflico Tipo C USP. o 8. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la rreeiivviinnddiiccaacciióónn ccaarraacctteerriizzaaddaa ppoorrqquuee llaa ffoorrmmaa ddee ddoossiiss ffaarrmmaaccééuuttiiccaa iinncclluuyyee ddee aapprrooxxiimmaaddaammeennttee 55 aa aapprrooxxiimmaaddaammeennttee 1122%% eenn ppeessoo ddeell ccooppoollffmmeerroo ddee áácciiddoo mmeettaaccrrfflliiccoo TTiippoo CC UUSSPP.. 9 9.. LLaa ffoorrmmaa ddee ddoossiiss ffaarrmmaaccééuuttiiccaa ddee ccoonnffoorrmmiiddaadd ccoonn llaa 1155 rreeiivviinnddiiccaacciióónn rraacctteerriizzaaddaa ppoorrqquuee llaa ffoorrmmaa ddee ddoossiiss farmacéutica incluye aproximadamente 10% en peso del copolfmero de ácido metacrflico. de conformidad con la la forma de dosis 20 farmacéutica incluye un aglutinante que no depende del pH. 1 1 . La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicaci porque el aglutinante que no depende del de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, ésteres de poli(met)acrilato, polivinílpirrolidona, y mezclas de los mismos. 12. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación ip^caracterizada porque el aglutinante que no depende del pH es hidroxipropilmetilcelulosa. 13. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación ^^caracterizada porque la forma de dosis farmacéutica incluye de aproximadamente 1 a aproximadamente 3% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. 14. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con caracterizada porque la forma de dosis aproximadamente 2% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa. 15. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la porque la forma de dosis incluye de aproxima amente 650 a aproximadamente 850 mg de ranolazina. 1
- 6. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación^ ^caracterizada porque la forma de dosis incluye de aproximadamente 900 a aproximadamente 1100 mg de ranolazina. 1
- 7. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación t^caracterizada porque la forma de dosis incluye de aproximadamente 400 a aproximadamente 600 mg de ranolazina. 1
- 8. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación V caracterizada porque la forma de dosis incluye de aproximadamente 300 a aproximadamente 1000 mg de ranolazina. 1
- 9. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con 5 ue la forma de dosis que comprende de aproximadamente 70 a aproximadamente 80% en peso de ranolazina, por lo menos un aglutinante que depende del pH 10 seleccionado de copolfmeros de ácido metacrílico, ftalato de hidroxipropilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, acetato de polivinilo, ftalato, ftalato de polivinilpirrolidona y mezclas de los mismos, y al menos un aglutinante que no depende del pH en donde la tableta comprimida 15 incluye de aproximadamente 350 a aproximadamente 800 mg de ranolazina. c
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US9980498P | 1998-09-10 | 1998-09-10 | |
US09/321,522 US6303607B1 (en) | 1998-09-10 | 1999-05-27 | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
PCT/US1999/020967 WO2000013686A2 (en) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Sustained release ranolazine formulations |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MXPA01002599A true MXPA01002599A (es) | 2005-02-17 |
Family
ID=26796494
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA01002599A MXPA01002599A (es) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Formulaciones de ranolazina de liberacion sostenida. |
MXPA01002598A MXPA01002598A (es) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Formulaciones de ranolazina de liberacion sostenida. |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MXPA01002598A MXPA01002598A (es) | 1998-09-10 | 1999-09-09 | Formulaciones de ranolazina de liberacion sostenida. |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (14) | US6303607B1 (es) |
EP (3) | EP1096937B9 (es) |
JP (2) | JP3745621B2 (es) |
KR (1) | KR100475759B1 (es) |
CN (2) | CN1193757C (es) |
AR (3) | AR022085A1 (es) |
AT (2) | ATE217794T1 (es) |
AU (4) | AU760435B2 (es) |
BR (2) | BR9913553A (es) |
CA (2) | CA2343376C (es) |
CY (1) | CY2008020I1 (es) |
CZ (2) | CZ301375B6 (es) |
DE (3) | DE69901570T2 (es) |
DK (2) | DK1096937T3 (es) |
ES (2) | ES2234302T3 (es) |
FR (1) | FR09C0001I2 (es) |
GE (1) | GEP20053420B (es) |
HK (2) | HK1040060A1 (es) |
HU (2) | HU224215B1 (es) |
IL (6) | IL141893A0 (es) |
LU (1) | LU91504I2 (es) |
MX (2) | MXPA01002599A (es) |
NL (1) | NL300371I2 (es) |
NO (4) | NO320986B1 (es) |
NZ (2) | NZ510386A (es) |
PL (3) | PL196263B1 (es) |
PT (2) | PT1096937E (es) |
RU (2) | RU2207856C2 (es) |
SI (2) | SI1096937T1 (es) |
TR (2) | TR200101262T2 (es) |
TW (1) | TWI241911B (es) |
UA (2) | UA67793C2 (es) |
WO (2) | WO2000013687A2 (es) |
Families Citing this family (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
US6528511B2 (en) | 2000-02-18 | 2003-03-04 | Cv Therapeutics, Inc. | Partial fatty acid oxidation inhibitors in the treatment of congestive heart failure |
AU2001277938A1 (en) * | 2000-07-21 | 2002-02-05 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for treating angina |
WO2002032427A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-25 | Galephar M/F | Stable oral formulation containing benzimidazole derivative |
FR2830447B1 (fr) * | 2001-10-09 | 2004-04-16 | Flamel Tech Sa | Forme galenique orale microparticulaire pour la liberation retardee et controlee de principes actifs pharmaceutiques |
US8101209B2 (en) * | 2001-10-09 | 2012-01-24 | Flamel Technologies | Microparticulate oral galenical form for the delayed and controlled release of pharmaceutical active principles |
US20080109040A1 (en) * | 2002-04-04 | 2008-05-08 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
US20030220344A1 (en) * | 2002-04-04 | 2003-11-27 | Luiz Belardinelli | Method of treating arrhythmias |
ATE419840T1 (de) | 2002-04-09 | 2009-01-15 | Flamel Tech Sa | Orale wässrige suspension, mikrokapseln enthaltend, zur kontrollierten freisetzung von wirkstoffen |
ATE407674T1 (de) * | 2002-04-09 | 2008-09-15 | Flamel Tech Sa | Orale pharmazeutische formulierung in form einer wässrigen suspension von mikrokapseln zur modifizierten freisetzung von amoxicillin |
US8822473B2 (en) * | 2002-05-21 | 2014-09-02 | Gilead Sciences, Inc. | Method of treating diabetes |
IL165304A0 (en) * | 2002-05-21 | 2006-01-15 | Cv Therapeutics Inc | Method of treating diabetes |
TWI350762B (en) | 2004-02-12 | 2011-10-21 | Euro Celtique Sa | Particulates |
GB0403098D0 (en) | 2004-02-12 | 2004-03-17 | Euro Celtique Sa | Extrusion |
US20060177502A1 (en) * | 2005-01-06 | 2006-08-10 | Srikonda Sastry | Sustained release pharmaceutical formulations |
FR2886150B1 (fr) * | 2005-05-24 | 2007-08-24 | Flamel Technologies Sa | Forme pharmaceutique orale a base d'au moins un principe actif dont la solubilite varie en fonction des conditions de ph gastrique |
WO2007016350A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Modified release tablet formulations with enhanced mechanical properties |
EP1998387B1 (en) * | 2006-03-17 | 2015-04-22 | Konica Minolta Holdings, Inc. | Organic electroluminescent device, display and illuminating device |
FI20060501L (fi) * | 2006-05-22 | 2007-11-23 | Biohit Oyj | Koostumus ja menetelmä asetaldehydin sitomiseksi vatsassa |
JP2010518181A (ja) * | 2007-02-13 | 2010-05-27 | ギリアード・パロ・アルト・インコーポレイテッド | 心血管疾患の処置のためのラノラジンの使用 |
US20090312340A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-12-17 | Whedy Wang | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
US20080193530A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-14 | Brent Blackburn | Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases |
US20090111826A1 (en) * | 2007-02-13 | 2009-04-30 | Louis Lange | Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases |
CA2678319A1 (en) * | 2007-02-13 | 2008-08-21 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases |
ATE509015T1 (de) * | 2007-03-07 | 2011-05-15 | Concert Pharmaceuticals Inc | Deuterierte piperazinderivate als verbindungen gegen angina |
WO2008116083A1 (en) * | 2007-03-22 | 2008-09-25 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
EP2170333B1 (en) * | 2007-05-31 | 2013-02-20 | Gilead Sciences, Inc. | Ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide |
CN101066253B (zh) * | 2007-06-07 | 2011-01-05 | 北京本草天源药物研究院 | 一种雷诺嗪缓释片 |
AU2008266124A1 (en) * | 2007-06-13 | 2008-12-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted piperazines |
US20090012103A1 (en) * | 2007-07-05 | 2009-01-08 | Matthew Abelman | Substituted heterocyclic compounds |
US20090076018A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched ranolazine |
WO2009100380A1 (en) * | 2008-02-06 | 2009-08-13 | Cv Therapeutics, Inc. | Use of ranolazine for treating pain |
JP2012526848A (ja) * | 2009-05-14 | 2012-11-01 | ギリアード サイエンシーズ, インコーポレイテッド | Cns障害の治療のためのラノラジン |
US8901128B2 (en) | 2009-05-28 | 2014-12-02 | Lupin Limited | Pharmaceutical compositions of ranolazine |
MX2012003362A (es) | 2009-09-25 | 2012-06-27 | Lupin Ltd | Composicion de liberación sostenida de ranolazina. |
TWI508726B (zh) | 2009-12-21 | 2015-11-21 | Gilead Sciences Inc | 治療心房纖維性顫動之方法 |
TW201215392A (en) | 2010-06-16 | 2012-04-16 | Gilead Sciences Inc | Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension |
ES2414384T3 (es) | 2011-05-11 | 2013-07-19 | Ratiopharm Gmbh | Composición de liberación modificada que comprende ranolazina |
NO3175985T3 (es) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
AU2012312266A1 (en) | 2011-09-21 | 2013-05-02 | Gilead Sciences, Inc. | Sodium channel blockers reduce glucagon secretion |
US20160305924A1 (en) * | 2013-04-26 | 2016-10-20 | Laguna Pharmaceuticals , Inc. | Methods for calibrating the administration of vanoxerine for terminating acute episodes of cardiac arrhythmia, restoring normal sinus rhythm, preventing recurrence of cardiac arrhythmia and maintaining normal sinus rhythm in mammals |
CN104758265B (zh) * | 2014-01-07 | 2019-05-17 | 四川海思科制药有限公司 | 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法 |
AR101476A1 (es) | 2014-08-07 | 2016-12-21 | Acerta Pharma Bv | Métodos para tratar cánceres, enfermedades inmunes y autoinmunes, y enfermedades inflamatorias en base a la tasa de ocupación de la tirosin quinasa de bruton (btk) y a la tasa de resíntesis de la tirosin quinasa de bruton (btk) |
TW201717919A (zh) | 2015-07-02 | 2017-06-01 | 國際藥品股份公司 | 雷諾多重壓縮錠劑 |
WO2018001582A1 (en) | 2016-06-30 | 2018-01-04 | Interquim, S.A. | Ranolazine multiple compressed tablets |
AR110252A1 (es) | 2016-11-30 | 2019-03-13 | Gilead Sciences Inc | Compuestos heterocíclicos fusionados como inhibidores de la quinasa cam |
US10898444B2 (en) | 2017-06-01 | 2021-01-26 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Extended release multiparticulates of ranolazine |
CN112438955A (zh) * | 2019-08-30 | 2021-03-05 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种雷诺嗪缓释组合物及其制备方法 |
JP2023507626A (ja) | 2019-12-16 | 2023-02-24 | テナックス・セラピューティクス,インコーポレイテッド | 駆出率が保たれた心不全を伴う肺高血圧症(PH-HF-pEF)を治療するためのレボシメンダン |
CN110898024A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-03-24 | 卓和药业集团有限公司 | 一种治疗心绞痛的药物组合物及制备方法 |
GR1010345B (el) * | 2021-12-16 | 2022-11-28 | Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., | Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων |
GR1010510B (el) * | 2022-06-07 | 2023-07-20 | Ελπεν Α.Ε. Φαρμακευτικη Βιομηχανια, | Στερεες φαρμακοτεχνικες μορφες παρατεταμενης αποδεσμευσης ρανολαζινης |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4567264A (en) * | 1983-05-18 | 1986-01-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry |
IL81419A0 (en) * | 1986-01-30 | 1987-08-31 | Syntex Inc | Long acting sustained release pharmaceutical compositions containing dihydropyridines and their preparation |
NZ234184A (en) * | 1989-06-23 | 1997-01-29 | Syntex Pharma Ltd | Treating tissues with a ranolazine derivative |
US5527545A (en) | 1989-09-18 | 1996-06-18 | Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company | Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition |
US5209933A (en) * | 1990-01-10 | 1993-05-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Long acting calcium channel blocker composition |
JP2516524B2 (ja) * | 1992-04-27 | 1996-07-24 | 大洋薬品工業株式会社 | 持続性製剤 |
JPH06199657A (ja) * | 1992-12-10 | 1994-07-19 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 徐放性製剤 |
US5455045A (en) | 1993-05-13 | 1995-10-03 | Syntex (U.S.A.) Inc. | High dose formulations |
JPH07112932A (ja) * | 1993-08-27 | 1995-05-02 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 徐放性医薬製剤 |
US5525606A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Substituted 06-benzylguanines and 6(4)-benzyloxypyrimidines |
JPH08259446A (ja) * | 1995-01-24 | 1996-10-08 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 持効性医薬製剤 |
JPH08310946A (ja) * | 1995-05-19 | 1996-11-26 | Yuutoku Yakuhin Kogyo Kk | 経皮吸収製剤 |
JPH09188617A (ja) * | 1996-01-08 | 1997-07-22 | Pola Chem Ind Inc | 徐放性医薬組成物 |
US6303607B1 (en) * | 1998-09-10 | 2001-10-16 | Cv Therapeutics, Inc. | Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation |
US6479496B1 (en) * | 1998-09-10 | 2002-11-12 | Cv Therapeutics, Inc. | Methods for treating angina with ranolazine |
-
1999
- 1999-05-27 US US09/321,522 patent/US6303607B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 NZ NZ510386A patent/NZ510386A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BR BR9913553-1A patent/BR9913553A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 CZ CZ20010879A patent/CZ301375B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 HU HU0103844A patent/HU224215B1/hu active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 UA UA2001031623A patent/UA67793C2/uk unknown
- 1999-09-09 RU RU2001109432/14A patent/RU2207856C2/ru active
- 1999-09-09 PL PL348249A patent/PL196263B1/pl unknown
- 1999-09-09 IL IL14189399A patent/IL141893A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 UA UA2001031622A patent/UA75027C2/uk unknown
- 1999-09-09 CZ CZ20010880A patent/CZ301341B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 DE DE69901570T patent/DE69901570T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 MX MXPA01002599A patent/MXPA01002599A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 CN CNB998108367A patent/CN1193757C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020968 patent/WO2000013687A2/en active Application Filing
- 1999-09-09 BR BR9913626-0A patent/BR9913626A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-09-09 DE DE69922964T patent/DE69922964T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PL PL347073A patent/PL196668B1/pl unknown
- 1999-09-09 SI SI9930749T patent/SI1096937T1/xx unknown
- 1999-09-09 TR TR2001/01262T patent/TR200101262T2/xx unknown
- 1999-09-09 AU AU61425/99A patent/AU760435B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 PL PL381164A patent/PL202207B1/pl unknown
- 1999-09-09 AT AT99968627T patent/ATE217794T1/de active
- 1999-09-09 TR TR2001/01261T patent/TR200101261T2/xx unknown
- 1999-09-09 WO PCT/US1999/020967 patent/WO2000013686A2/en active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99948196T patent/ES2234302T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 CN CNB998108359A patent/CN1211086C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 JP JP2000568494A patent/JP3745621B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 AU AU60364/99A patent/AU744071B2/en not_active Revoked
- 1999-09-09 CA CA002343376A patent/CA2343376C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 PT PT99948196T patent/PT1096937E/pt unknown
- 1999-09-09 IL IL14189299A patent/IL141892A0/xx active IP Right Grant
- 1999-09-09 NZ NZ510384A patent/NZ510384A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 RU RU2001109431/14A patent/RU2214233C2/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 1999-09-09 AT AT99948196T patent/ATE285774T1/de active
- 1999-09-09 EP EP99948196A patent/EP1096937B9/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 HU HU0104088A patent/HUP0104088A3/hu unknown
- 1999-09-09 EP EP04030151A patent/EP1527779A1/en not_active Withdrawn
- 1999-09-09 PT PT99968627T patent/PT1109558E/pt unknown
- 1999-09-09 CA CA002342390A patent/CA2342390C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 SI SI9930078T patent/SI1109558T1/xx unknown
- 1999-09-09 MX MXPA01002598A patent/MXPA01002598A/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 ES ES99968627T patent/ES2177346T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 EP EP99968627A patent/EP1109558B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-09-09 DE DE122008000065C patent/DE122008000065I1/de active Pending
- 1999-09-09 KR KR10-2001-7003126A patent/KR100475759B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 GE GE4322A patent/GEP20053420B/en unknown
- 1999-09-09 AR ARP990104545A patent/AR022085A1/es active IP Right Grant
- 1999-09-09 DK DK99948196T patent/DK1096937T3/da active
- 1999-09-09 DK DK99968627T patent/DK1109558T3/da active
-
2000
- 2000-03-29 US US09/538,337 patent/US6369062B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-05-30 TW TW088115657A patent/TWI241911B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-07 IL IL141892A patent/IL141892A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL141893A patent/IL141893A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011192A patent/NO320986B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-08 NO NO20011191A patent/NO319434B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-08-09 US US09/925,871 patent/US6525057B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-10-19 US US10/041,521 patent/US6503911B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-03-08 HK HK02101777A patent/HK1040060A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-10 HK HK02105856.0A patent/HK1044284B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-09-25 US US10/254,707 patent/US6562826B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/256,993 patent/US6620814B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-09-27 US US10/259,143 patent/US6617328B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-05 US US10/382,266 patent/US6852724B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-07-07 US US10/614,420 patent/US20040097514A1/en not_active Abandoned
- 2003-07-07 US US10/614,460 patent/US6864258B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-10-21 US US10/969,891 patent/US20050059667A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-01-06 US US11/031,220 patent/US20050153982A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-07 US US11/221,450 patent/US20060147521A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-20 NO NO20054324A patent/NO20054324L/no unknown
- 2005-10-11 JP JP2005296674A patent/JP2006096757A/ja active Pending
- 2005-11-02 US US11/265,536 patent/US20060217397A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-02-24 AR ARP060100700A patent/AR052921A1/es not_active Application Discontinuation
- 2006-02-24 AR ARP060100699A patent/AR053440A2/es not_active Application Discontinuation
- 2006-05-01 IL IL175371A patent/IL175371A0/en unknown
-
2007
- 2007-01-22 IL IL180864A patent/IL180864A0/en unknown
-
2008
- 2008-09-03 AU AU2008207703A patent/AU2008207703A1/en active Pending
- 2008-09-03 AU AU2008207707A patent/AU2008207707A1/en active Pending
- 2008-11-27 NL NL300371C patent/NL300371I2/nl unknown
- 2008-12-03 LU LU91504C patent/LU91504I2/fr unknown
- 2008-12-30 CY CY2008020C patent/CY2008020I1/el unknown
-
2009
- 2009-01-05 FR FR09C0001C patent/FR09C0001I2/fr active Active
- 2009-03-05 NO NO2009005C patent/NO2009005I1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1109558B1 (en) | Sustained release ranolazine formulations | |
US6479496B1 (en) | Methods for treating angina with ranolazine | |
AU2001240092A1 (en) | Sustained release ranolazine formulations |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
GB | Transfer or rights | ||
FG | Grant or registration | ||
GB | Transfer or rights |