CZ2001880A3

CZ2001880A3 - Dlouhodobě se uvolňující formulace ranolazinu

Info

Publication number: CZ2001880A3
Application number: CZ2001880A
Authority: CZ
Inventors: Andrew A. Wolff
Original assignee: Cv Therapeutics, Inc.
Priority date: 1998-09-10
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2001-08-15
Also published as: SI1096937T1; NO2009005I2; BR9913553A; EP1096937A2; IL175371A0; NZ510384A; CZ301375B6; US6503911B2; EP1096937B1; WO2000013686A3; KR20010089874A; IL180864A0; SI1109558T1; PL347073A1; WO2000013686A2; US6525057B2; US6369062B1; TR200101261T2; HUP0104088A2; CZ2001879A3

Description

(5 7) Anotace:

Dlouhodobě se uvolňující formulace ranolazinu obsahuje dokonalou směs ranolazinu a částečně neutralizovaného na pH pojivá ktvorbě filmu, který je téměř nerozpustný ve vodném prostředí při pH pod 4,5 a je rozpustný ve vodném prostředí při pH nad 4,5. Formulace je vhodná pro podání ranolazinu dvakrát denně a je užitečná pro regulaci rychlosti rozpouštění ranolazinu a k udržení úrovní ranolazinu v lidské plazmě mezi 550 a 7500ng^/ml.

CZ 2001 - 880 A3 r

Dlouhodobě se uvolňující formulace ranolazinu iTato přihláška nárokuje prioritu k U.S. prozatímní přihlášce č. 60/099804 podané 10.9.1998.

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká metody pro použití orálně podávaných dlouhodobě se uvolňujících formulací ranolazinu k udržení úrovní ranolazinu v lidské plazmě na terapeutických úrovních.

Dosavadní stav techniky

U.S. patent č 4 567 264 uváděný zde jako odkaz, popisuje ranolazin, (±)-N(2,6-dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid a jeho farmaceuticky přijatelných solí a jejich použití k léčbě kardiovaskulárních chorob, zahrnující arytmii, cvičením a jiným způsobem indukovanou angínu a infarkt myokardu.

U.S. patent č 5 506 229, uváděný zde jako odkaz, popisuje použití ranolazinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a esterů pro léčbu tkání, které jsou fyzikálně nebo chemický napadeni, zahrnující kardioplegii, hypoxické nebo reperfuzní poranění srdečního nebo skeletového svalu nebo mozkové tkáně a pro použití v transpalntátech. Jsou popsány konvenční orální a parenterální formulace, včetně formulace pro řízené uvolnění. Zejména, příklad 7D U.S. patentu č. 5 506 229 popisuje formulace pro řízené uvolnění v kapslích, zahrnující mikrosféry ranolazinu a mikrokrystalické celulózy povlečené s polymery regulujícími uvolnění.

Výhodná cesta podání ranolazinu a jeho farmaceuticky přijatelných solí a esterů v současné době je orální podání. Typická orální dávková forma je lisovaná tableta, tvrdá želatinová kapsle naplněná práškovou směsí nebo granulemi nebo měkká želatinová kapsle (softgel) naplněná roztokem nebo suspenzí. U.S. patent č. 5 472 707, uváděný zde jako odkaz, popisuje vysokodávkové orální formulace obsahující podchlazený kapalný ranolazin jako roztok pro plnění tvrdých želatinových kapslí nebo měkkých želatinových kapslí.

Jak je uvedeno v příkladu 3, první zkoušky s ranolazinem u lidí trpících angínou selhaly. Tyto zkoušky používaly bezprostředního uvolnění ranolazinové formulace v dávkové úrovni 120 mg, která se brala třikrát denně. Po těchto počátečních experimentech bylo nejasné, zda ranolazin může nebo nemůže být podáván lidem v množství a módu, které je účinné proti angíně.

Jedním z problémů konvenčních orálních dávkových formulací, je ten, že tyto formulace nejsou vhodné pro ranolazin a jeho farmaceuticky přijatelné soli, jelikož rozpustnost ranolazinu je relativně vysoká při nízkém pH, které je v žaludku. Dále, ranolazin má také krátký poločas života v plazmě. Vysoká rozpustnost ranolazinu v kyselině vede k rychlé absorpci a klearanci, způsobující velké a nežádoucí kolísání v koncentracích ranolazinu v plazmě a krátkou dobu trvání působení a tím nezbytnost častého orálního podání pro přiměřenou léčbu.

Existuje proto potřeba způsobu podání ranolazinu v orální dávkové formě jednou nebo dvakrát denně která poskytuje terapeuticky účinnou koncentraci ranolazinu v plazmě pro léčbu angíny u lidí.

Podstata vynálezu

Prvním aspektem předkládaného vynálezu je ranolazinová formulace s dlouhodobým uvolňováním, kde hlavní část formulace tvoří aktivní ranolazin.

Dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení lidského pacienta, který trpí angínou nebo jiným koronárním onemocněním, který spočívá v tom, že se podá pacientovi jednou nebo dvakrát denně ranolazinová formulace s dlouhodobým uvolňováním.

Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je způsob léčení savce, který je nemocen, přičemž pro tuto nemoc je indikováno použití ranolazinu, zahrnující podání jednou nebo dvakrát denně ranolazinové formulace s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu způsobem, který udržuje ranolazin v plazmě v úrovních, které jsou blízké minimálním účinným úrovním, aniž by došlo k nadměrnému zvýšení úrovně koncentrace.

Ještě dalším aspektem předkládaného vynálezu je udržení účinných úrovní ranolazinu v lidské plazmě podáním dávky formulace obsahující ranolazin pouze jednou nebo dvakrát denně.

·· · · ·· · · · · • · · · · · ·

Předkládaný vynález zahrnuje způsoby léčení lidských pacientů, kteří trpí kardiovaskulární chorobou zahrnující arytmie, cvičením a jiným způsobem indukovanou angínu a infarkt myokardu. Způsob zahrnuje podání lidskému pacientovi farmaceutické dávkové formy s dlouhodobým uvolňpváním obsahující alespoň 50 % hmotnostních ranolazinu v maximálně 2 tabletách na dávku k udržení úrovní ranolazinu v plazmě od okolo 550 do okolo 7500 ng báze/ml po dobu alespoň 24 hodin, přičemž dávka se podá jednou, dvakrát a třikrát v průběhu 24 hodin.

Předkládaný vynález zahrnuje způsob léčení lidských pacientů, kteří trpí kardiovaskulární chorobou zahrnující arytmii, cvičením a jiným způsobem indukovanou angínu a infarkt myokardu. Způsob zahrnuje podání lidskému pacientovi farmaceutické dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním obsahující od okolo 70 % do okolo 80 % hmotnostních ranolazinu v maximálně 2 tabletách na dávku k udržení úrovní ranolazinu v plazmě od okolo 1000 do okolo 3900 ng báze/ml po dobu alespoň 24 hodin, přičemž dávka se podá jednou, dvakrát a třikrát v průběhu 24 hodin.

Předkládaný vynález dále zahrnuje farmaceutické dávkové formy obsahující alespoň 50 % hmotnostních ranolazinu a alespoň jedno pojivo závislé na pH, které inhibuje uvolňování ranolazinu z dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním, když se dávková forma s dlouhodobým uvolňováním podrobí vodnému prostředí mající pH nacházející se v žaludku a tím podporuje uvolňování terapeutického množství ranolazinu ve vodném roztoku mající pH vyšší než okolo 4,5.

„Ranolazin“ je sloučenina (±)-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2methoxyfenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid nebo jeho enantiomery R-(+)-N-(2,6dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-1 -piperazinacetamid a (S)-()-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-1-piperazinacetamid a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Pokud není uvedeno jinak, koncentrace ranolazinu v plazmě používaná v popise v příkladech znamená ranolazin ve formě volné báze.

„Případný“ nebo „případně“ znamená, že k následující popsané události nebo okolnosti může nebo nemusí dojít a že popis zahrnuje případy, kde k události nebo okolnosti může dojít nebo případy, kdy k události nebo okolnosti nemusí dojít. Například „případné farmaceutické excipienty“ indikuje, že formulace takto popsaná může nebo nemusí obsahovat farmaceutické excipienty jiné, než jsou specificky ·· ·· ······ ·« « ···· ··· · · · · ··· ····· · · ····· ···· ···· ·· ·· ··· *· ··· uvedené a že formulace takto popsaná zahrnuje případy, kdy jsou případné excipienty popsány přítomné a případy, kdy nejsou přítomné.

„Léčení“ nebo „léčba“ se týká jakékoliv léčby nemoci u savce, zejména člověka a zahrnuje:

(i) zabránění výskytu nemoci u subjektu, který je predisponován k této nemoci, ale nemoc u něj nebyla ještě určena;

(ii) inhibici nemoci, tj. zabránění jejímu vývoji; nebo (iii) zmírnění nemoci, tj. regrese nemoci.

„Bezprostřední uvolňování“ („IR“) znamená formulace nebo dávku, které se rychle rozpouští in vitro a jsou zamýšleny ke kompletnímu rozpuštění a absorpci v žaludku nebo horním gastrointestinálním traktu. Konvenčně takové formulace uvolňují alespoň 90 % aktivní složky během 30 minut po podání.

„Dlouhodobé uvolňování „ („SR“) se týká formulací nebo dávkových jednotek podle vynálezu, které se pomalu a kontinuálně rozpouští a absorbují v žaludku a v gastrointestinálním traktu během časové periody okolo 6 hodin nebo delší. Výhodné formulace s dlouhodobým uvolňováním jsou ty, které vykazují koncentrace ranolazinu v plazmě vhodné pro podání maximálně dvakrát denně se dvěma nebo méně tabletami na dávku jak je popsáno dále.

Koncentrace ranolazinu v plazmě znamená střední koncentraci určenou analýzou koncentrace ranolazinu u pěti až deseti lidí, které jsou na stejném dávkovém programu. Je důležité, aby koncentrace ranolazinu byla na středních hodnotách, protože variace v koncentracích u jednotlivců které mohou být způsobeny diferencemi v hmotnosti, metabolizmu nebo chorobnými stavy, které mohou způsobit u člověka, že metabolizuje ranolazin rychleji nebo pomaleji než průměrná osoba. Úrovně ranolazinu v plazmě se určí z čerpání krve do heparinu.

Definice dalších výrazů použité v této přihlášce jsou následující:

ANOVA = analýza proměnné

ATP = adenosintrifosfát

ECG = elektrokardiografický

ETT = test na šlapacím mlýně

PDH = pyruvátdehydrogenáza

C_max = maximální koncentrace • · ·· ·· · · · · · · · • · · · · · · ···· • ·· · · ··· · · · • · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ···

Csedlo = zbytková koncentrace 8 hodin po dávce pro IR formulace a 12 hodin po dávce pro SR formulace A-C příkladu 2 tid = třikrát denně bid = dvakrát denně

C_x = koncentrace v čase x

T_max = čas do maximální koncentrace

AUCx = oblast pod křivkou po x hodinách nebo časovém intervalu.

Udávaná procenta jsou, pokud není uvedeno jinak, procenta hmotnostní. Předkládaný vynález zahrnuje dávkové formy ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním a rovněž způsob podání dávkových forem s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu k poskytnutí terapeutických úrovní ranolazinu v plazmě.

Formulace s dlouhodobým uvolňováním ranolazinu podle vynálezu jsou výhodně ve formě lisované tablety, obsahující bezprostřední směs ranolazinu a částečně neutralizovaného pojivá závislém na pH, které reguluje rychlost rozpouštění ranolazinu ve vodném prostředí v rozsahu pH v žaludku (typicky přibližně 2) a ve střevě (typicky přibližně okolo 5,5).

K poskytnutí ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním se vybere jedno nebo více pojiv závislých na pH k regulaci profilu rozpouštění ranolazinové formulace, tak že formulace uvolňuje ranolazin pomalu a kontinuálně jak formulace prochází žaludkem a gastrointestinálním traktem. Rozpouštěcí regulační kapacita pojiv závislých na pH je zejména důležitá ve formulaci ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním, která obsahuje dostatek ranolazinu pro podání dvakrát denně a může způsobovat nežádoucí vedlejší účinky, když se ranolazin uvolňuje příliš rychle („dose-dumping).

Pojivá vhodná pro použití podle vynálezu a závislá na pH jsou ta, která inhibují rychlé uvolňování léčiva během jeho přítomnosti v žaludku (kde pH je pod okolo 4,5) a která podporují uvolnění terapeutického množství ranolazinu z dávkové formy v nižším gastrointestinálním traktu (kde pH je obecně větší než okolo 4,5). Řada materiálů, známých ve farmaceutickém oboru jako „enterická“ pojivá a povlakových činidel má žádané vlastnosti závislé na pH. Tato zahrnují deriváty kyseliny ftalové, jako jsou deriváty kyseliny ftalové vinylových polymerů a kopolymerů, hydroxyalkylcelulózy, alkylcelulózy, acetáty celulózy, acetáty hydroxyalkylcelulózy, ethery celulózy, acetáty alkylcelulózy a jejich částečné estery, a polymery a kopolymery nižších alkylakrylových kyselin a nižších alkylakrylátů a jejich částečné estery.

Výhodné pojivové materiály závislé na pH, které mohou být použity ve spojení s ranolazinem k vytvoření formulace s dlouhodobým uvolňováním jsou kopolymery kyseliny methakrylové. Kopolymery kyseliny methakrylové jsou kopolymery kyseliny methakrylové s neutrálními akrylátovými nebo methakrylátovými estery, jako je ethylakrylát a methylmetakrylát. Nejvýhodnější kopolymer je kopolymer kyseliny methakrylové, Typ C, USP (což je kopolymer kyseliny methakrylové a ethylakrylátu mající mezi 46,0 a 50,6 % jednotek methakrylové kyseliny). Takový kopolymer je komerčně dostupný od Róhm Pharma jako Eudragit® L 100-55 (jako prášek) nebo L30D-55 (jako 30% disperze ve vodě). Další pojivové materiály, závislé na pH, které se mohou použít samotné nebo v kombinaci s ranolazinovou dávkovou formou s dlouhodobým uvolňováním zahrnují ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát hydroxypropylmethylcelulózy, acetátftalát celulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylpyrrolidonftalát a podobně. V ranolazinových dávkových formách podle předkládaného vynálezu je přítomen jeden nebo více pojiv závislých na pH v množství v rozsahu od okolo 1 do okolo 20 % hmotnostních, výhodněji od okolo 5 do okolo 12 % hmotnostních a nejvýhodněji okolo 10 % hmotnostních.

V orálních dávkových formách ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním se může použít jedno nebo více pojiv závislých na pH. Je třeba uvést, že pojivá závislá na pH a činidla zvyšující index viskozity, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, neutrální poly(meth)akrylátové estery a podobně neposkytují samotné požadovanou regulaci rozpouštění, poskytovanou identifikovanými pojivý závislými na pH. Pojivá závislá na pH jsou přítomná ve formulaci podle vynálezu v množství v rozsahu od okolo 1 do okolo 10 % hmotnostních, výhodně v množství od okolo 1 do okolo 3 % hmotnostních a nejvýhodněji okolo 2,0 % hmotnostních.

Jak vyplývá z tabulky 1, ranolazin je relativně nerozpustný ve vodných roztocích majících pH vyšší než okolo 6,5, přičemž rozpustnost se výrazně zvýší při pH pod okolo 6.

•9 99 ♦· · ·»· ·· • · 9 9 ··· ·

Tabulka 1 • · · 9 · ·

9· ··· ·· «··

pH roztoku	Rozpustnost (mg/ml)	USP třída rozpustnosti
4,81	161	volně, rozpustná
4,89	73,8	rozpustná
4,90	76,4	rozpustná
5,04	49,4	rozpustná
5,35	16,7	mírně rozpustná
5,82	5,48	slabě rozpustná
6,46	1,63	slabě rozpustná
6,73	0,83	velmi slabě rozpustná
7,08	0,39	velmi slabě rozpustná
7,59 (nepufrovaná voda)	0,24	velmi slabě rozpustná
7,73	0,17	velmi slabě rozpustná
12,66	0,18	velmi slabě rozpustná

Zvýšení obsahu pojivá závislém na pH ve formulaci snižuje rychlost uvolňování ranolazinu z formulace při pH pod 4,5, typické pH nacházející se v žaludku. Enterický povlak tvořený pojivém je méně rozpustný a zvyšuje relativní rychlost uvolňování nad pH 4,5, kde je rozpustnost ranolazinu nižší. Správný výběr pojivá závislého na pH umožňuje rychlejší rychlost uvolňování ranolazinu z formulace nad pH 4,5, zatímco značně ovlivňuje rychlost uvolňování při nízkém pH. Částečná neutralizace pojivá umožňuje konverzi pojivá do filmu podobného latexu, který se vytváří kolem jednotlivých ranolazinových granulí. Typ a množství pojivá závislém na pH a množství částečně neutralizovaného prostředku se vyberou tak, aby přesně kontrolovaly rozpouštění ranolazinu z formulace.

Dávkové formy podle vynálezu by měly mít množství pojiv závislé na pH dostatečné, aby vznikly formulace s dlouhodobým uvolňováním, ze kterých se rychlost uvolňování ranolazinu reguluje tak, aby při nízkých pH (pod okolo 4,5) rychlost rozpouštění byla podstatně zpomalena. V případě kopolymerů kyseliny methakrylové, typ C, USP (Eudragit® L 100-55), je vhodné množství pojivá závislém na pH mezi 5 % a 15 %. Pojivo závislé na pH bude mít typicky od okolo 1 do okolo ·· ·* ····· ΦΦ φ • · ♦ · ··· · · · · • · · · * * φ · · φ φ φ φ · φ · ···· • ΦΦΦ φφ φφ ·_Μ φφ, % karboxylových skupin kyseliny methakrylové pojivá neutralizováno. Avšak je výhodné, když je stupeň neutralizace v rozsahu od 3 do 6 %.

Formulace s dlouhodobým uvolňováním mohou také obsahovat farmaceutické excipienty bezprostředně smíchané s ranolazinem a pojivém zgvislým na pH . Farmaceuticky přijatelné excipienty mohou zahrnovat například pojivá závislá na pH nebo činidla tvořící film, jako je hydroxypropylmethylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, methylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, neutrální poly(meth)akrylátové estery (například kopolymery methylakrylát/ethylakrylát prodávané pod obchodí známkou Eudragit® NE fy Róhm Phamal, škrob, želatina, cukry, karboxymethyleclulóza a podobně. Další užitečné farmaceutické excipienty zahrnují ředidla, jako je laktóza, manitol, suchý škrob, mikrokrystalická celulóza a podobně; povrchově aktivní činidla, jako je polyoxyethylované sorbitanové estery, sorbitanové estery a podobně; a barviva a aromáty. Mohou být rovněž přítomné mazadla nebo pomůcky pro tabletování.

Formulace s dlouhodobým uvolňováním ranolazinu mají obsah ranolazinu od okolo 50 % hmotnostních do okolo 95 % hmotnostních nebo větší, výhodněji od okolo 70 % do okolo 90 % hmotnostních, nejvýhodněji od okolo 70 % do okolo 80 % hmotnostních; obsah pojivá závislém na pH je mezi 5 = a 40 %, výhodně mezi 5 % a 25 %, ještě výhodněji mezi 5 % a 15 %; zbytek dávkové forma zahrnuje pojivá nezávislá na pH, plniva a případně další složky.

Výhodné formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu zejména obsahují:

Složka	Hmotnostní rozsah (%)	Výhodný rozsah (%)	Nejvýhodnější rozsah (%)
Ranolazin	50-95	70-90	75
Mikrokrystalická celulóza	1-35	5-15	10,6
(plnivo)
Kopolymer kyseliny	1-35	5-12,5	10,0 >
methakrylové
Hydroxid sodný	0,1-1,0	0,2-0,6	0,4
Hydroxypropylmethyl-	0,5-5,0	1-3	2,0
celulóza
Stearát hořečnatý	0,5-5,0	1-3	2,0

Formulace s dlouhodobým uvolňování ranolazinu podle vynálezu se připraví následovně: ranolazin a pojivo závislé na pH a případně jakékoliv excipienty se bezprostředně smíchají (smíchání za sucha). Za sucha smíchaná směs se potom granuluje v přítomnosti vodného roztoku silné báze, která se rozstříká na prášek směsi. Granulát se suší, prosívá, smíchá s případnými mazadly Qako je mastek nebo stearát hořečnatý) a lisuje se do tablet. Výhodné roztoky silné báze jsou roztoky hydroxidu alkalického kovu, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, výhodně hydroxid sodný ve vodě (případně obsahující do 25 % ve vodě rozpustných rozpouštědel jako jsou nižší alkoholy).

Vzniklé tablety obsahující ranolazin mohou být povlečeny s případně film tvořícím činidlem, činidlem pro identifikaci, pro maskování chuti a ke zlepšení snadnosti polykání. Činidlo tvořící film bude typicky přítomné v množství v rozsahu mezi 2 % a 4 % hmotnosti tablety. Vhodná činidla tvořící film jsou velmi dobře známé ve stavu techniky a zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu, kationtové methakrylátové kopolymery (dimethylaminoethylmethakrylát/methylbutylmethakrylátové kopolymery Eudragit® - Róhm Pharma) a podobně. Tato činidla tvořící film mohou případně obsahovat barviva, plastifikátory, a ostatní dodatečné složky.

Lisované tablety výhodně mají dostatečnou tvrdost, aby odolaly tlaku 8 kp. Velikost tablety bude primárně závislá na množství ranolazinu v tabletě. Tablety budou obsahovat od 300 do 1100 mg ranolazinové volné báze. Výhodně budou tablety obsahovat množství ranolazinové volné báze v rozsahu od 400 - 600 mg, 650-850 mg a 900-1100 mg.

Za účelem ovlivnění rozpouštěcí rychlosti se čas, během kterého se prášek obsahující ranolazin mísí za vlhka kontroluje. Výhodně je celkový čas míšení prášku, tj. čas, během kterého je prášek vystaven působení hydroxidu sodného v rozsahu 1 až 10 minut a výhodněji 2 až 5 minut. Následuje granulace, při které jsou částice odebrány z granulátoru a vloženy do sušárny s fluidním ložem při teplotě okolo 60 °C.

S překvapením bylo nalezeno, že tyto metody přípravy formulací ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním, které poskytují nižší vrcholy úrovní ranolazinu v plazmě a ještě účinnou koncentraci ranolazinu v plazmě po dobu až 12 hodin a více po podání, když se použije ranolazin jako jeho volná báze, než farmaceuticky obecná ranolazinová dihydrochloridová sůl nebo jiný sůl nebo ester. Použití ranolazinové ·· ΦΦ Φ » · Φ ·♦ • Φ * Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ 99 • Φ β·«Α • 4 • ΦΦΦ

Φ Φ Φ · • Φ Φ • Φ ΦΦΦ

• 9« volné báze má ještě alespoň jednu výhodu: Poměr ranolazinu v tabletě může být zvýšen, jelikož molekulární hmotnost ranolazinové volné báze je pouze 85 % dihydrochloridu ranolazinu. Tímto způsobem se dosáhne rozšiřování účinného množství ranolazinu za omezení fyzikální velikosti dávkové jednotky.

Další výhoda formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňování podle vynálezu spočívá v tom, že tyto formulace jsou připraveny postupem, který v podstatě využívá pouze vodu jako rozpouštědlo a využívá standardních technik a zařízení.

Formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu se mohou použít pro léčbu kardiovaskulárních chorob, jako je arytmie, angína zavedená cvičením a různým způsobem, a infarkt myokardu; pro léčbu tkání napadených fyzikálně nebo chemicky, hypoxického nebo reperfuzního poranění srdečního nebo skeletového svalu nebo mozkové tkáně; a periferních arteriálních chorob, jako je intermitující klaudikace. Nejvýhodnější použití dávkové formulace s dlouhodobým uvolňováním je jako savčí antiangínové činidlo a nejvýhodněji jako antiangínové činidlo u lidí.

Orální dávkové formulace ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu jsou podávány jednou, dvakrát nebo třikrát během 24 hodinové časové periody, aby se udržela úroveň ranolazinu v plazmě nad prahovou terapeutickou úrovní a pod maximálními tolerovanými úrovněmi, mezi okolo 550 a 7500 ng báze/ml u pacienta. To odpovídá množství ranolazinu.2 HCI v rozsahu od okolo 644 ng/ml do okolo 8782 ng/ml. Dále, časové rozvržení orálního přijetí ranolazinových orálních dávkových forem by mělo být regulováno tak, aby bylo zabezpečeno, že ranolizin v plazmě nepřesáhne okolo 7500 ng báze/ml a výhodně tak, že úroveň ranolazinu v plazmě nepřekročí okolo 5000 ng/ml a nejvýhodněji tak, že nepřekročí 3800 ng báze/ml. V některých případech může být výhodné omezit úroveň ranolazinu v plazmě tak, aby nebyla větší než ng báze/ml. Ve stejnou dobu, by neměly výhodně úrovně plazmy ranolazinu poklesnout pod 1000 ng báze/ml a v některých případech by neměla být nižší než 1700 ng/ml.

Aby se dosáhla výhodná úroveň ranolazinu v plazmě od okolo 1000 do okolo 3800 ng báze/ml je výhodné, když ranolazinové dávkové formy popsané zde se podají jednou nebo dvakrát denně. Pokud se dávkové formy podají dvakrát denně, potom je výhodné, když jsou orální ranolazinové dávkové formy podávány ve 12 hodinových intervalech.

·♦ ·· ······ ·· · • · · · φ φ · · · · · • ·· φ Φφφφ · · · φφφφ· · φ · · φφφφ ·« φ« φφφ ·· ···

Dále, vedle formulačních a dávkovačích forem s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu způsobem, který kontroluje úrovně ranolazinu v plazmě, je také důležité minimalizovat rozdíly mezi úrovní píku a sedla ranolazinu v plazmě. Úrovně píku ranolazinu v plazmě jsou dosaženy typicky od okolo 30 minut do okolo 8 hodin nebo více po bezprostředním požití dávkové formy, zatímco sedlové úrovně ranolazinu plazmě se dosáhnou okolo času podání další plánované dávkové formy. Je výhodné, když jsou dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu podávány způsobem, který umožňuje vrchol úrovně ranolazinu ne větší než osmkrát větší než je sedlová úroveň ranolazinu, výhodně ne větší než čtyřikrát větší než sedlová úroveň ranolazinu a nejvýhodněji ne větší než dvakrát větší než sedlová úroveň ranolazinu.

Ranolazinové formulace s dlouhodobým uvolňováním podle vynálezu poskytují terapeutickou výhodu minimalizace variací v koncentraci ranolazinu v plazmě, při nejvýhodnějším podání dvakrát denně. Formulace mohou být podané samotné nebo (alespoň na počátku) v kombinaci s formulací pro bezprostřední uvolňování, pokud se vyžaduje rychlé dosažení terapeuticky účinné koncentrace ranolazinu v plazmě nebo rozpustnými i.v. formulacemi a orálními dávkovými formami.

Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Tyto příklady podrobně popisují způsoby přípravy dávkových forem ranolazinu a rovněž pokusy provedené k hodnocemí účinnosti ranolazinového podání a účinnosti. Pro všechny tyto příklady se uvádí:

(1) Orální dávky formulací s okamžitým uvolněním (SR) jsou ve formě kapslí nebo tablet dihydrochloridové soli a jsou vyjádřeny jako dihydrochloridová sůl.

(2) Orální dávky formulací s dlouhodobým uvolňováním jsou jako tablety ranolazinové báze a jsou vyjádřeny jako báze.

(3) Když se IR a SR formulace porovnávají ve stejné studii, jsou dávky vyjádřeny v termínech jak báze, tak hydrochloridu. Konverzní faktor pro ·· ·· ·· · · · · ·· • · · · · · · · • · · · · · · · · dihydrochloridovou bázi je 0,854 (například 400 mg dihydrochloridu x 0,854 = 342 mg volné báze).

(4) Všechny úrovně plazmy a farmakokinetické parametry jsou vyjádřeny jako úrovně volné báze.

Příklad 1

Tento příklad popisuje způsob přípravy ranolazinové formulace pro bezprostřední uvolňování (IR). Prášky dihydrochloridu ranolazinu (4000g), mikrokrystalické celulózy (650 g), polyvinylpyrrolidonu (100 g) a kroskarmelózy sodné (100 g) se bezprostředně smísí v mixéru Fielder PMA 65 a přidá se dostatečné množství vody a smíchá se do formy granulátu. Granulát se suší v sušárně s fluidním ložem Aeromatic Strea-5 a smísí se s stearátem hořečnatým (100 g): Směs se plní do tvrdých želatinových kapslí do plnící hmotnosti například 500 mg na kapsli k dosažení dávky 400 mg dihydrochloridu ranolazinu (ekvivalentní 342 mg volné báze ranolazinu) na kapsli, ale mohou být naplněny do hmotnosti 30 až 400 mg dihydrochloridu ranolazinu.

Příklad 2

Tento příklad popisuje způsob přípravy ranolazinové formulace s dlouhodobým uvolňováním (SR)

Formulace s dlouhodobým uvolňováním (SR) označované jako SR formulace A a obsahující pojivo závislé na pH a pojivo, které je nezávislé na pH se připraví kombinací ranolazinu (2500 g), kopolymeru kyseliny methakrylové , typ C (Eudragit® L 100-55 - Róhm Pharma) (1000 g), mikrokrystalické celulózy (Avicel®) (100 g) (710 g) a polyvinylpyrolidinu v prášcích smísením na mixéru Fielder PMA 65. Směs se granuluje roztokem hydroxidu sodného (40 g) ve vodě a přidá se 30% vodná disperze kopolymeru methylmethakrylát/ethylakrylát (Eudragit® NE 30 D Róhm Pharma) (1667 g) za vzniku vlhké hmoty. Vzniklý granulát se suší v sušárně s fluidním ložem Aeromatic Strea-5, suší se a smísí se s kroskarmelózou sodnou (100 g) a stearátem hořečnatým. Směs se lisuje do 684 mg tablet na tabletovacím • · · · ·· ···· · · · ♦·♦· · · · 9 9 9 9 • ·· 99999 99 9 • · ··· · ··· 9 9 • 999 99 99 999 99 999 lisu Manesty B a získají se tablety, kde každá obsahuje 342 mg ranolazinové volné báze. Tato formulace se uvádí jako SR formulace A.

SR formulace B se připraví stejným způsobem jako SR formulace A s výjimkou, že Eudragit® L 100-55 se sníží na 500 g a Eudragit® NE 30 D se nahradí 40% vodnou disperzí kopolymeru methylmetakrylát/ethylakrylát (Eudragit® NE 40 D - Róhm Pharma) (2500 g). Vzniklá (SR) formulace obsahuje 342 mg ranolazinové volné báze na tabletu.

V SR formulaci C se ranolazinové volná báze (342 mg) smísí s mikrokrystalickou celulózou a polyvinylpyrrolidinonem, granuluje se s vodou, suší se a smísí se s kroskarmelózou sodnou a stearátem hořečnatým. Směs se lisuje do tablet a povleče se enterickým povlakem.

SR formulace D, obsahující pouze pojivo závislé na pH se připraví kombinací ranolazinu (7500 g), Eudragitu® L 100-55 (1000 g), hydroxypropylmethylcelulózy (Methocel® E5 - zdroj) (200 g) a mikrokrystalické celulózy (Avicel®) (1060 g) bezprostředním smísením. Smíšené prášky se granulují roztokem hydroxidu sodného (40 g) ve vodě (1900 až 2500 g). Granulát se suší a proseje, smísí se se síranem hořečnatým (200 g) a lisuje se například do tablet o hmotnosti 667 mg, kde každá tableta obsahuje 500 mg ranolazinu. Tablety se povlékají sprejováním v 60,96 cm cylindrickém povlékacím zařízení Accelacota® povlakovým roztokem pro povlékání filmem tak, že povlak tvoří 2 až 4 % hmotnosti. Povlakové roztoky OPADRY jsou k dispozici v různých barvách od Colocron, West Point, PA.

Kroky pro přípravu SR formulací D jsou následující:

a) Smísí se spolu ranolazin, mikrokrystalická celulóza, methakrylátový kopolymer (typ C) a hydroxypropylmethylcelulóza za použití vhodného mísiče.

b) Hydroxid sodný se rozpustí v čištěné vodě.

c) Za použití vhodného zařízení se pomalu přidá roztok hydroxidu sodného ke směsi za konstantního míchání. Pokud ti je nezbytné, přidá se další alikvot vody.

d) Míchání pokračuje za účelem dalšího zhutnění. Pokud to je nezbytné, přidá se další alikvot vody.

e) Granulát se suší v sušárně s fluidním ložem.

f) Sušené granule se prosejí ve vhodném mlýně.

·· · · · · · · e· « • · · ··· ···« ··· · ···♦ · e · ···· · · · · ··· · · · · · ·· · · ·

g) K prosátým granulím se přidá stearát hořečnatý a smísí se spolu.

h) Granulovaný materiál se přetlačí v případě potřeby přes „chilsonátor“.

i) Granule se lisují do tablet za použití vhodného granulování.

j) Připraví se disperze z prášku OPADRY ve vodě ve vodě a na vhodném zařízení se provede povlečení filmem tak, že povlak tvoří 2 až 4 % hmotnosti.

k) tablety se leští karnaubovým voskem v koncentraci 0,002 až 0,003 % hmotnostních.

Příklad 3

Tento příklad shrnuje studii publikovanou v Circulation 90: 726-734 (1994), která uvádí, že ranolazin je neúčinný jako antianginální a antiischemické činidlo při podání jako IR formulace příkladu 1.

Studie se zúčastnili pacienti se stabilní angínou. Během lékařského pozorování bylo přerušeno podávání jakéhokoliv antianginálního léčiva používaného dříve. 319 pacientů dostávalo po 18 dnů jednu slepou dávku placeba a 318 pacientů přestalo cvičit vzhledem k mírné angíně, měli výskyt srdeční ischémie (> 1-mm snížení segmentu ST) a náhodně se vybrali do jedné ze čtyř sledovaných skupin a byly jim podávány léky; ranolazin . 2HCI 30 mg třikrát denně (n = 81); ranolazin . 2HCI 60 mg třikrát denně (n = 81); ranolazin . 2HCI mg třikrát denně (n = 78); a placebo třikrát denně (n = 79). Po podání 30-, 60- a 120-mg dávek třikrát denně byl průměr nejvyšší koncentrace volné báze ranolazinu v plazmě po 1 hodině 94, 219 a 510 ng/ml a průměr sedlové koncentrace v plazmě po 8 hodinách byl 18, 37 a 90 ng/ml.

Po 4-týdenní fázi s dvojitou slepou dávkou se symptomaticky omezené cvičební testy opakují 1 hodinu (pík test) a 8 hodin (sedlový test) po medikaci. Celková doba cvičení (± SEM) byla 5,9 ± 0,2 minuty pro skupinu, která dostala placebo a 6,4 ± 0,3, 5,9 ± 0,3 a 6,6 ± 0,2 minut pro skupiny, které dostaly 30-, 60- a 120-mg (P=NS). Po 4 týdnech terapie s dvojitou slepou dávkou se provedlo porovnání se základními hodnotami 1 hodinu (pík test) po podání studovaného léčiva (pík efekt). Celková doba cvičení od začátku (±SEM) se zvýšila o 0,45 ± 0,2 minuty u skupiny, která obdržela placebo a o 0,3 ± 0,2, 0,6 ± 0,2 a 0,5 ± 0,2 minut u skupiny, • · ·· ···· ·· · * ··· ···· • ·· · φφφφ · · ·

Φ φ · · · φ ΦΦΦ φ » «ΦΦΦΦ ΦΦΦ» ···· ·· ·· ··· ·· ··» které dostala ranolazin v dávce 30-, 60- a 120-mg (placebo versus ranolazin, P=NS). Doby k 1-mm snížení segmentu ST na základní čáru (baseline) byly podobné u čtyř skupin a po 4 týdenní terapii v každé skupině a podstatně se zvýšily v podobných rozměrech 1 hodinu po podání léčiva. Podobné změny lze pozorovat pro dobu do vzniku angíny. 8 hodin po podání (sedlový efekt) nebyly pozorovány žádné rozdíly mezi jednotlivými skupinami provádějícími cvičení, včetně změn ve cvičení u skupin, které dostávaly placebo a ranolazin. Ve srovnání s počátečními hodnotami, počet napadení angínou za týden a počet a trvání ischémických epizod během 48 hodinového Holterova pozorování se podstatně snížily v podobných rozměrech jak u skupiny, která dostávala pouze placebo, tak u ranolazinových skupin.

Tyto výsledky indikují, že terapie za použití ranolazinu . 2HCI 30, 60 a 120 mg třikrát denně nebyla vynikající vůči placebu. Studie také neukázala uspokojivé účinky podobných dávek ranolazinu na srdeční ischémii nebo provádění cvičení nebo napadení angínou během denního života u pacientů se srdeční angínou.

Příklad 4

V tomto příkladu se hodnotily bezpečnost a anti-ischémické účinky vysokých úrovní ranolazinu v plazmě u větší skupiny pacientů s angínou a zkoumalo se trvání jakýchkoliv účinků během stejného dávkování s režimem dvakrát denně a třikrát dennně. V tomto příkladu se pacienti s chronickou stabilní srdeční angínou, kteří pobírali konvenční antianginální léčiva léčili s třemi ranolizin.HCI dávkovacími režimy: 267 mg třikrát denně, 400 mg dvakrát denně a 400 mg třikrát denně IR formulací příkladu 1. Testovací parametry cvičení a koncentrace volné báze ranolazinu se stanovily na vrcholových a sedlových úrovních plazmy.

Metody:

Studie zahrnovala dvojitou slepou, placebo-regulovanou léčebnou fázi s 4 léčbami (placebo, ranolazin.2HCI 400 mg dvakrát denně, ranolazin . 2HCI 267 mg třikrát denně, a ranolazin . 2HCI 400 mg třikrát denně), 4 léčebné řady a 5 dvojitých slepých pokusů na vybraných pacientech, kteří používali známou antianginální terapii a prováděli stejnou dobu cvičení.

Za kandidáty byly považováni lidští pacienti s chronickou stabilní angínou pectoris trvající alespoň 3 měsíce a kteří brali konvenční antianginální léčiva. Dále, • · ·· ·· ···· · · · ···· ··· ···· • · · · · · · · · « <

··· ·· · · « · ···· ·· ·· #·· ·· · · · pacienti měli elektrokardiografický (EKG) záznam ischémie indukované cvičením založený na horizontálním nebo dolů se svažujícím snížení segmentu > 1 mm, které setrvává ve 3 po sobě jdoucích úderech během cvičení při testu na stres a EKG model, který není interferentní s interpretací změn ST-segmentu. Později uváděné kritérium vyřazuje pacienty s levou ventrikulární hypertrofií, pre-excitací, abnormalitami v přenosu nebo rytmu srdečního stimulátoru. Další kritéria pro vyřazení zahrnovala nestabilní angínu nebo infarkt myokardu během předchozích 3 měsíců, selhání srdce, jak je definováno New Yorka Heart Associatin, třída III nebo IV, vážnou valvulární a kongenitální srdeční nemoc, která nebyla vyléčena, potřeba digoxinu nebo dlouho působící nitrátovou terapie, labilní diabetes mellitus nebo vážné stavy, které by mohly zabránit sledování vývoje.

Tyto dávkové režimy s bezprostředním uvolňováním ranolazinu . 2HCI (267 mg třikrát denně, 400 mg dvakrát denně, 400 mg třikrát denně) a placeba byly podávány během léčebné fáze. Pacienti brali jednu tabletu obsahující 267 mg nebo 400 mg dihydrochloridu ranolazinu nebo placebo ve 4:00, 8:00 a 24:00. Všechny kapsle byly, pokud se týká vzhledu shodné. Pacienti byly náhodně rozděleni do jedné ze 4 zkušebních sekvencí, přičemž do každé sekvence bylo zařazeno 25 % pacientů. Každá léčba probíhala 1 týden, přičemž jedna léčba se opakovala během páté jednotýdenní periody.

K hodnocení se pacienti, kteří obdrželi svá obvyklá léčiva proti angíně podrobili zkoušce na šlapacím mlýnu (ETT-1) za použití Scheffieldem modifikovaného Bruceho protokolu. Jestliže začátek angíny byl > 3 ale < 13, léčivo se přestalo podávat a léčba se iniciovala jednoduchým slepým pokusem s placebo. Po dalších 1 až 2 týdnech se pacienti vrátili k dalšímu ETT (ETT-2). Jestliže se doba ke vzniku angíny snížila na 1 minutu ve srovnání s ETT-1, pacient byl pokládán že zcela splnil první kvalifikační ETT. Jestliže časové snížení do začátku angíny nebylo > 1 minuta druhé léčivo proti angíně nemuselo být podáváno a opakovala se první sekvence. Pokud to bylo nutné, nemuselo se podávat třetí protiangínové léčivo podle tohoto postupu, aby mohl být pacient ohodnocen. Dlouho působící nitráty byly vyřazeny nejdříve; beta-blokátory a antagonisty vápníku mohly být vyřazeny v obou případech u pacientů, kteří nedostávali dlouho působící nitráty. Jakmile pacienti dosáhli první kvalifikace ETT (ETT-2), provedla se druhá kvalifikace ETT (ETT-3), ve které čas do začátku angíny byl ± 15 % času zjištěného během ETT-2. Dále, každý • · 9 9 ·· ···« · · · ••99 · 9 9 9 9 9 9 *99 · 9999 · 9 9

9 9 · 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 999 99 ··· z kvalifikačních ETT musil mít EKG znaky ischemie (> 1 mm horizontální nebo šikmo klesající snížení segmentu ST ve 3 po sobě jdoucích úderech). Pacienti splňující tato kritéria bylo použiti ve studii.

Po každé jednotýdenní periodě se pacienti vrátili ráno do laboratoře alespoň jednu hodinu po snídani k dalšímu ETT. Tento test byl označen jako sedlový ETT; sedlový ETT se prováděl pro každého pacienta ve stejnou dobu dne. Po splnění sedlového ETT pacient dostal další slepou dávku podle plánu z balíčku používaném ten týden. Po 1 hodině po podání dávky se provedl další ETT. Tento ETT byl označen jako ETT píku. Vzorky krve se odebraly v sedle (přibližně 8 hodin po dávce) a v píku (1 hodinu po dávce). Během provádění studie se pravidelně prováděly další standardní laboratorní testy.

Vzorky krve (pomocí manžety) a srdeční frekvence se sledovaly před každým ETT, během ETT, během poslední minuty každého stupně testu, na počátku angíny, v bodě maximálního cvičení a během regenerace (každé 4 minuty, poté každých 5 minut, dokud se hodnoty nevrátily na začátek). Srdeční frekvence se také sledovala průběžně a záznamy pro standardní 12-svodné EKG se prováděly bezprostředně před cvičením, kdy pacient stál na mlýně, ke konci každého stupně cvičení, při maximálně tolerovaném zatížení a ke konci cvičení.

Střední doby cvičení pro 3 různá cvičení během dávkování placeba a různých dávek ranolazinu (ranolazin-placebo) pro všechny pacienty při píku a sedle jsou shrnuty v tabulce 2 dále.

Tabulka 2

Data při cvičení pro všechny pacienty při píku a sedle

Léčba
Průměr různých cvičení (všichni pacienti, minuty)		Dvojité slepé placebo	Ranolazin 400 mg dvakrát denně	Ranolazin 267 mg třikrát denně	Ranolazin 400 mg třikrát denně
Čas do začátku angíny	Pík	9,01	9,33	9,40	9,33
Sedlo	8,58	8,77	8,78	8,65
Trvání cvičení	Pík	10,67	10,83	10,87	10,84
Sedlo	10,50	10,55	10,56	10,60

• · · · φ φ φ φ φ φ φ φ · ♦♦·· φφφ · · ·· • ·· φ φ φφφ φφ · · φ φ φ φ φ φφφ · φ ··· · φ φ φφφ

Čas do 1 mm	Pík	9,58	9,86	9,99	9,94
snížení ST	Sedlo	9,04	9,22	9,22	9,31

V koncentraci píku ranolazinu v plazmě byly všechny paramerty ETT ischémie vůči placebu prodloužené a nejpozoruhodněji, začátek 1-mm snížení segmentu ST. V analýzách všech pacientů bylo nalezeno zvýšení času při použití placeba v rozsahu od 0,32 do 0,39 minut (p < 0,01) a doba do začátku 1-mm snížení segmentu ST v rozsahu 0,28 až 0,41 minut (p < 0,02) pro každý ze 3 ranolazinových dávkovačích režimů a všechny kombinované režimy. Rovněž celkové trvání cvičení se podstatně zvýšilo pro všechny kombinované režimy a podobný směr a velikost byly zaznamenány pro každý dávkový režim. V protokolu pro analýzu byly všechny parametry ze 3 ETT prodlouženy (p < 0,01) pro všechny kombinované dávkové režimy. Všechny individuální ranolazinové dávkové režimy podstatně prodlužovaly čas k 1-mm snížení segmentu ST a nevýznamné trendy podobného směru a poměrů byly nalezeny pro čas do začátku angíny a trvání cvičení. Obecně, výsledky v protokolu pro analýzu, kromě velikosti účinku, byly poněkud větší než u monoterapie.

Při sedlových koncentracích v plazmě, měl ranolazin menší účinek na parametry ETT. Výsledky pro všechny pacienty a všechny analýzy byly relativně konzistentní a demonstrují trendy ke zvýšenému času cvičení. Ale pouze čas k 1 mm snížení segmentu ST pro všechny kombinované ranolazinové režimy v analýze všech pacientů prokazovaly statistickou významnost.

S ohledem na vyslovená zvýšení v parametrech cvičení pozorovaných při ranolazinové monoterapii, prováděla se analýza reakce na ranolazin u pacientů, kteří brali různé průvodní medikace proti angíně. Tyto pozdější analýzy byly provedeny na píková data ranolazinu, kde vlivy na zlepšenou dobu cvičení byly nejzřetelnější. Jelikož dlouho působící nitráty nebyly podávány během jednoduchého slepého pokusu kvalifikační fáze, žádný pacient, který dostával dlouho působící nitráty nevstoupil do dvojité slepé léčby. Z pacientů s píkovou účinností, 34 % (107/312) dostávalo beta-blokátory během dvojité slepé léčby a 24 % (75/312) dostávalo antagonisty vápníku.

Parametry testu cvičením se zlepšily při koncentracích píku ranolazinu (ranolazin-placebo) bez ohledu na to, zda pacienti dostávali beta-blokátory. Tato zlepšení byla mírně větší u 205 pacientů, kteří nedostávali beta-blokátory ve srovnání se 107 pacienty, kteří dostávali beta-blokátory. Ale rozdíly mezi pacienty, kteří dostávali beta-blokátory a pacienty, kteří je nedostávali nebyly statisticky významné pro žádný parametr cvičení. U všech pacientů, kteří nedostávali beta-blokátory se zlepšily významně všechny parametry cvičení v každém ze 3 ranolazinových režimů a rovněž také u všech kombinovaných ranolazinových režimů. Podobné trendy byly pozorovány v menším množství u pacientů, kteří dostávali beta-blokátory. Analýzy dat při cvičení u pacientů, kteří brali antagonisty vápníku porovnané s daty získanými u pacientů, kteří nebrali antagonisty vápníku poskytovali podobné nálezy.

Tabulka 3 uvedená dále sumarizuje střední koncentrace píku a sedlové koncentrace ranolazinu v plazmě vyjádřené pro dihydrochloridovou bázi ranolazinu pro všechny pacienty podle pohlaví a pro každý dávkový režim.

Střední (± standardní odchylka) koncentrace ranolazinu v plazmě dávkovým režimem

	Ranolazin, 40 mg dvakrát denně	Ranolazin, 267 mg třikrát denně	Ranolazin, 400 mg třikrát denně
Pík (ng/ml)
Všichni pacienti	1882 (1094)	1346 (823)	2128 (1198)
Muži	1762 (999)	1261 (774)	1917 (1046)
Ženy	2171 (1253)	1594 (904)	2654 (3185)
Sedlo (ng/ml)
Všichni pacienti	235 (288)	316 (336)	514 (500)
Muži	235 (264)	316 (336)	518 (494)
Ženy	235 (342)	316(340)	505 (517)

Střední koncentrace píku v plazmě byly v rozsahu 1346 až 1218 ng na ml ranolazinové volné báze. Střední sedlové koncentrace ranolazinu v plazmě byly v rozsahu 235 až 514 ng na ml. Střední koncentrace píku ranolazinu v plazmě byly poněkud vyšší u žen než u mužů, ale nejsou evidentní rozdíly v sedlových koncentracích v plazmě.

U koncentrací píku ranolazinu v plazmě nejsou statisticky významné rozdíly mezi jakýmkoliv ranolizanovým dávkovým režimem a placebem pro dvojitý produkt. Podobně při sedlových koncentracích ranolazinu v plazmě nejsou statisticky významné rozdíly mezi třemi ranolazinovými dávkovými režimy a placebem při analýze pro stávající nebo maximální “exercise double produkt“.

Výsledky této studie ukazují, že ranolazin je účinnou sloučeninou proti angíně a antiischemickou sloučeninou u pacientů s chronicky stabilní srdeční angínou. Při koncentracích píku v plazmě, tři ranolazinové dávkové režimy prodloužily čas do začátku angíny a trvání cvičení a rovněž čas do 1-mm snížení segmentu ST na průměrně okolo 0,33 minut vůči použití placeba. Zlepšení v parametrech cvičení bylo v předkládané studii pozorováno nejen u pacientů, kteří dostávali průvodní terapii proti angíně (například beta-blokátory a antagonisty vápníku), ale také u podskupiny, která dostávala pouze ranolazinovou monoterapii. U později uváděných pacientů účinek léčby byl poněkud větší. To ukazuje, že ranolazin může být také použit při monoterapii u pacientů, kteří trpí chroniky stabilní srdeční angínou.

Hemodynamické výsledky ukazují, že zlepšení v parametrech cvičení u koncentrací píku ranolazinu v plazmě nebylo spojováno se změnami krevního tlaku nebo srdeční frekvencí. Nehemodynamický mechanizmus působení ranolazinu se proto liší od působení dalších léčiv proti angíně v běžném klinickém použití.

Nejdůležitější je to, že dokumentujeme, že antiangínové a antiischémické účinky bezprostředního uvolňování ranolazinových preparátů netrvají po celý interval dávkování. Ačkoliv čas do začátku snížení segmentu ST ischémického typu se podstatně prodloužil a trendy podobného směru byly zaznamenány pro další parametry ETT, účinek byl minimální u sedlových koncentrací ranolazinu v plazmě. Střední koncentrace píku volné báze ranolazinu v plazmě byla v rozsahu 1346 až 2128 ng na ml, zatímco střední sedlová koncentrace v plazmě byla 235 až 514 ng na ml. Zdá se, že vyšší střední koncentrace ranolazinu v plazmě pozorované v píku jsou spojovány s klinicky významnými antianginálními a antiischémickými účinky, zatímco koncentrace získané v sedle nikoliv.

Vzhledem k výsledkům předkládaného experimentu, prahová koncentrace volné báze ranolazinu v plazmě pro antiischémickou aktivitu detekovanou během ETT j pravděpodobně okolo 550 ng na ml. Dále, je pravděpodobné, že koncentrace ranolazinu v plazmě musí být udržovány nad prahovou hodnotou po celý dávkový interval, aby byla zabezpečena antianginální a antiischémická aktivita během cvičení po celý tento interval.

Pokud se týká snášenlivosti, ranolazin byl při koncentracích dosažených v této studii snášen dobře. Poměr výskytu nežádoucích účinků se nelišil při režimu kdy byl • « • 9

• · · · 9· · • 99 · 9 99 9 • · · · · ·· · • · · 9 ·· ···........

dávkován ranolazin od dávkování placeba, nebyly nalezené žádné na léčivu závislé změny v intervalech EKG nebo při komplexní morfologii. Dále, nedošlo k žádným podstatným změnám v koncentracích glukózy, hodnotách lipidů nebo v jaterních testech, které by naznačovaly metabolický účinek ranolazinu na regulaci glukózy nebo metabolismus lipidů.

Ranolazin zlepšuje parametry při cvičení, aniž by byl detekován účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak u pacientů s chronickou srdeční angínou. Je pravděpodobné, že musí být dosažena prahová koncentrace ranolazinu v palzmě nad okolo 550 ng aby mohly být detekovány antiangínální a antiischémické účinky. Ranolazin je velmi dobře snášen v širokém rozsahu koncentrací v plazmě. Dále, studie užívající větší dávky preparátu s dlouhodobým uvolňováním jsou oprávněné plně ocenit tento nový metabolický koncept pro manegement zabývající se ischémií.

Příklad 5

I. In vitro porovnání IR formulací a SR formulací

IR formulace připravené podle příkladu 1 a SR formulace připravené podle příkladů 2A - 2C byly testovány v rozpouštěcím zařízení USP Apparatus 2, za použití 900 ml 0,1 M kyseliny chlorovodíkové jako rozpouštěcí kapalina k simulaci rozpouštění v žaludku.

Tabulka 4

Čas Procenta rozpuštěné formulace

(hodiny)	IR	Formulace A	B	C
0,25	88,1
0,5	100,5	13,9	17,6	17,5
1	101,7	19,9	26,0	25,7
2		27,8	47,5	35,9
4		39,0	69,2	48,4
8		52,4	90,1	64,7
12		61,6	99,6	74,2
24		80,8	105,6	95,4

Výsledky uvedené v tabulce ukazují, že zatímco IR formulace se kompletně rozpustí během ne více než 0,5 hodiny (jak se očekává pro formulace s bezprostředním uvolňováním), SR formulace A, B a C ukazují na prodloužené rozpuštění při nízkém pH jak se požaduje pro formulace s dlouhodobým uvolňováním.

II. In vivo porovnání IR formulace a SR formulace A, B a C

Jedna dávka IR formulace připravená podle příkladu 1 a SR formulace A a B připravená podle příkladu 2 se podaly 11 zdravým dobrovolníkům a měřily se jejich koncentrace volné báze ranolazinu v plazmě v 0, 20, 40, 60, 90 a 120 minutách, hodinově až do šesti hodin, dvouhodinové až 18 hodin a 24 hodin po podání (pouze SR formulace). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 5 dále.

Tabulka 5
		Formulace
	IR	A	B	C
C_max (ISD) (ng/ml)	1940 (807)	753 (264)	657 (316)	925 (747)
Csedio (ISD) (ng/ml)	165 (111)	158 (114)	182 (110)	290 (163)
T_max (ISD) (hodin)	1,27 (0,5)	4,09(1,14)	4,05 (1,31)	6,55 (2,93)
AUCo-24 (ISD) (ng.hod.ml) 6530	5640	5280	5820

Z tabulky 5 je zřejmé, že SR formulace A, B a C podle vynálezu vykazují rozpouštěcí vlastnosti, které je činí vhodnými pro podání ranolazinu dvakrát denně.

Příklad 6

Tento příklad podrobně popisuje studii, při které se vzestupně zvyšuje dávka, která zkoumá farmakokinetický profil jedné orální dávky ranolazinové báze SR formulace příkladu 2D. Lidské subjekty se rozdělí do tří skupin. Skupina 1 obdržela 500, 750 a 1000 mg ranolazinu SR. Skupina 2 obdržela 1250 a 1750 mg ranolazinu SR. Skupina 3 obdržela 1500 a 2000 mg ranolazinu SR. Každá skupina také měla

ΦΦ φ» «φ φφφφ φφ ♦ φφφ φφφ « •ΦΦ ΦΦΦ·· φφ φ φφφφφ φφφφ • φφφ φφ φφ φφφ φφ φφφ randomizovanou fázi placeba. Střední farmakokinetické parametry následujících jednotlivých orálních dávek ranolazinu SR jsou podrobně uvedeny v tabulce 6 dále:

Tabulka 6

Střední ±SD farmakokinetické parametry (n = 8, kromě* n = 7)

Dávka SR (mg)	Skupina	Cmax (ng/ml)	Csedio (ng/ml)	Tmax (hod.)	AUCo-30hod (ng.hod/ml)
500	1	8831353	3821251	4,6311,19	938014250
750	1	130011060	4551353	4,2510,886	125019000
1000	1*	16101959	6951438	5,7112,14	1810019630
1250	2	22101716	9431541	6,2113,52	2500018090
1500	3	198011050	10701754	4,7510,886	25400116000
1750	2	367011570	240011260	5,2512,31	49200118200
2000	3	244011120	16401937	5,2112,30	35400119100

Farmakokinetické výsledky uvedené v tabulce 6 indikují, že ranolazin se pomalu uvolňuje z SR formulace a následně absorpce ranolazinu byla omezena rychlostí rozpouštění. Toto vedlo u sledovaných profilů k prodloužené koncentraci léčiva v plazmě v závislosti na čase při všech dávkových úrovních, s vrcholem úrovní v plazmě mezi 4 a 6 hodinou po dávce. V rozsahu dávek 500 až 2000 mg střední C_max a AUCo-30 hod rostly přibližně způsobem, který je úměrný dávce, ačkoliv došlo k úchylce od proporcionality u skupiny 2.

Příklad 7

Tento příklad podrobně popisuje studii provedenou u dobrovolníků s dvojitou slepou, placebo-regulovanou, násobnou zvyšující se dávkou k hodnocení dávkování dvakrát denně. Šest subjektů dostávalo 4 dny dávky s ranolazinovou SR formulací připravenou podle příkladu 2D v dávce 500, 750 a 1000 mg dvakrát denně a následovala ranní dávka 5. den. Farmakokinetické výsledky jsou uvedeny v tabulce 7, dále.

Tabulka 7 ·· ·Μ·

Farmakokinetické parametry ranolazinu (průměr ± SD)
Parametr	Ranolazin SR 500 mg 2x denně (n=7)	Ranolazin SR 750 mg 2x denně - (n=7)	Ranolazin SR 1000 mg 2x denně (n=7)
Cmax (ng/ml)	17601715	2710+657	3660+1090
Tmax (hod.)	2,00+1,15	4,33+1,62	4,17+2,48
Cmin (ng/ml)	585+340	1260+501	1960+812

Podle tabulky 7, ranolazin se pomalu uvolňuje z SR formulace a z toho plyne, že farmakokinetika je závislá na rychlosti rozpouštění. To vedlo k větší koncentraci léčiva v plazmě v závislosti na čase při všech dávkových úrovních s píky úrovní pozorovanými 2 až 4 hodiny po dávce.

Tyto výsledky indikují, že užitečné úrovně ranolazinu v plazmě mohou být dosaženy u lidí při dávkování SR formulace dvakrát denně.

Příklad 8

Tento příklad zkoumá bezpečnost a snášenlivost podání formulací racemické ranolazinové volné báze příkladu 2D. Rovněž byly určeny individuální a střední koncentrace racemického ranolazinu a jeho enantiomerů, (R)-(+)-N-(2,6dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-1-piperazinacetamidu, (S)-()-N-(2,6-dimethylfenyl)-4-[2-hydroxy-3-(2-methoxyfenoxy)propyl]-1piperazinacetamidu v lidské plazmě.

Studie byla provedena při zvyšujících se dávkách dávkových forem ranolazinu s dlouhodobým uvolňováním. Před dávkováním, během dávkování a po dávkování byly odebírány vzorky krve pro zkoušku na ranolazin a byly sledovány krevní tlak, srdeční frekvence, EKG a symptomy. Sumarizovaná data byla hodnocena po každé fázi, před přechodem do další fáze.

zdravých dobrovolníků stáří 18 až 40 let bylo podrobeno kompletní studii a byla u nich provedena analýza na farmakokinetiku a na bezpečnost. Subjektům byly podány dávky různých typů ranolazinové volné báze ve formě tablet s dlouhodobým uvolňováním, obsahující 500 mg a 700 mg tablety nebo s vhodným placebo, pokud ·♦ ·*·· ·· ·· ···· ··· · · ·· ··· · ♦··· · 9 9 ···♦·♦ · · 9 · ·

9 9 9 9 9 9 9 9 **·* *· ..........

je to nezbytné (2 x 750 mg plus 1 x 500 mg) k získání orální dávky o velikosti 1500 a 2000 mg.

V každé fázi: jedna dávka dvakrát denně po dobu 4 dnů a jedna dávka 5. den.

5. den byl každý dobrovolník podroben zkoušce v plném farmakokinetickém profilu: měření tlaku při poloze v leže na znak a ve vzpřímené poloze, srdeční činnost, EKG, byly sledovány nežádoucí účinky, a byly provedeny chemické a hematologické testy a analýza moči.

Ustálený stav byl testován na každou dávkovou úroveň za použití C48hod, C72 hod a Cg6hoda log transformovaných dat, analýzou kovariance a testováním zda časový koeficient je podstatně rozdílný (definovaný jako p < 0) od nuly. Tyto testy byly prováděny za použití dvoustranných t-testů, s odhady variability z modelů ANOVA. Ustálený stav byl také zkoumán porovnáním průměrů pro CUshod, Cz2hod a Cg6hod za použití směsných účinků modelů ANOVA a nepřeváděných do logaritmů transformovaných dat. Pro hemodynamické parametry se porovnají data získaná 1. den před dávkováním a data z 5. dne pomocí dvoustranného t-testu za použití odhadů variability ze směsných účinků modelů ANOVA. Pro srovnání jednotlivých režimů byly brány v úvahu hodnoty 90 a 95% konfidenční intervaly. Pro násobné porovnání nebyly prováděny žádné úpravy.

Střední a standardní odchylky farmakokinetických parametrů volné báze ranolazinu v 5. dnu jsou podrobně uvedeny v tabulce 8 a střední profily plazmy jsou uvedeny na obrázku. Ustálené úrovně ranolazinu v plazmě bylo dosaženo 4. den. Během dávkového intervalu došlo k mírnému zvýšení na maximální úrovně hodnot t_max 1 až 6 hod. po dávce. Poté dochází k pomalému klesání, při malých změnách úrovní plazmy během intervalu dávkování. Neprojevují se žádné diference ve farmakokinetických parametrech enantiomerů (+) R a (-) R ranolazinu po násobném dávkování touto SR formulací.

···· ··· ···· • ♦· » ♦ «·* · * · ·· ··· · ··· * · ····· ··«· ···· ·« ·· ··· ·· _ll( ·· ·♦··

Tabulka 8

Farmakokinetické parametry 5. den po podání racemického (RS), (+) R a (-)

S ranolazinu SR

Parametr	1500 mg SR dvakrát denně	2000 mg SR dvakrát denně
RS ranolazin	(+)R ranolazin	(-)S ranolazin	RS ranolazin
Cmax (ng/ml)	528412434	290911308	294411426	728112700
Cmin (ng/ml)	293211918	143611046	151411201	414912228
Střední t_max (hod)	4,00	4,00	4,00	4,00
C₉₆ hod (ng/ml)	365611918	200911137	239911205	504211797
Cwshod (ng/ml)	294211937	144711071	154111260	439812396
AU C96-108 hod (ng.h./ml)	49516123945	25731113385	26407114849	68459125842
C_ave (ng/ml) Stupeň fluktuace	412611995 0,66410,336	214411115 0,83310,402	220111237 0,82410,443	570512153 0,591+0,240

Některé subjekty se stávají příliš symptomatikými při kompletním měření krevního tlaku při dávce ranolazinu 1500 mg (n=3 z 8) a 2000 mg (n=2 z 8) obvykle 2 až 6 hodin po dávce. Statisticky významné snížení v ortostatickém systolickém krevním tlaku bylo zaznamenáno 5. den při dávce 1500 mg (-9,8 mm Hg; 4 hod. po dávce) a 2000 mg (-8,4 mm Hg; 6 hodin po dávce). Ačkoliv schéma nežádoucích příznaků byly podobné na ranolazin a placebo, bolest hlavy, závrati a blokování nosu je obvyklejší při podání ranolazinu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozice pro přípravu léčiva pro léčení lidského pacienta trpícího kardiovaskulární nemocí vybranou z arytmií, různých a cvičením indukovaných angín, a infarktu myokardu podáním lidskému pacientovi farmaceutické dávkové formy s dlouhodobým uvolňováním ranolazinu, obsahující alespoň okolo 50 % hmotnostních ranolazinu, v ne více než dvou tabletách na dávku, k udržení úrovní ranolazinu v plazmě u lidského pacienta od okolo 550 do okolo 7500 ng báze/ml po dobu alespoň 24 hodin, přičemž dávka se podá jednou, dvakrát a třikrát v průběhu 24 hodin.
2. Použití podle nároku 1, kde dávková forma pro dlouhodobé uvolňování obsahuje alespoň jedno na pH závislé pojivo, které inhibuje uvolňování ranolazinu z dávkové formy pro dlouhodobé uvolňování, když se dávková forma pro dlouhodobé uvolňování vystaví vodnému prostředí mající pH žaludku a tak podporuje uvolnění terapeutického množství ranolazinu ve vodném roztoku mající pH nad okolo 4,5.
3. Použití podle nároku 2, kde pojivo závislé na pH je částečně neutralizované.
4. Použití podle nároku 1, kde farmaceutická dávková forma se podá lidskému pacientovi s frekvencí jednou a dvakrát v průběhu 24 hodin.
5. Použití podle nároku 1, kde farmaceutická dávková forma se podá lidskému pacientovi ve dvou dávkách v průběhu 24 hodin, kde každá dávka obsahuje dvě tablety.
6. Použití podle nároku 1, kde farmaceutická dávková forma obsahuje od okolo 50 % do okolo 95 % hmotnostních ranolazinu.
7. Použití podle nároku 1, kde farmaceutická dávková forma obsahuje od okolo 70 % do okolo 80 % hmotnostních ranolazinu.
8. Použití podle nároku 2, kde na pH závislé pojivo se zvolí ze souboru, který zahrnuje kopolymery kyseliny methakrylové, ftalát hydroxypropylcelulózy, ftalát • · ·· 44 44 44 • · · · 4 4 4 44 • 44 44 «44 4 4 hydroxypropylmethylcelulózy, ftalát acetátu celulózy, polyvinylacetátftalát, polyvinylpyrrolidinftalát a jejich směsi.
9. Použití podle nároku 2, kde pojivo závislé na pH je kopolymer kyseliny methakrylové.
10. Použití podle nároku 9, kde kopolymer kyseliny methakrylové je kopolymer kyseliny methakrylové typu C USP.
11. Použití podle nároku 2, kde pojivo závislé na pH tvoří od okolo 5 do okolo 12 % hmotnostních kopolymerů kyseliny methakrylové typu C USP.
12. Použití podle nároku 1, kde pojivo závislé na pH tvoří okolo 10 % hmotnostních kopolymerů kyseliny methakrylové typu C USP.
13. Použití podle nároku 1, kde dávková forma obsahuje pojivo závislé na pH.
14. Použití podle nároku 13, kde pojivo závislé na pH se zvolí ze souboru, který zahrnuje hydroxypropylmethylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, poly(meth)akrylátové estery, polyvinylpyrrolidon a jejich směsi.
15. Použití podle nároku 13, kde pojivo závislé na pH je hydroxypropylmethylcelulóza.
16. Použití podle nároku 15, kde farmaceutická dávková forma obsahuje od okolo 1 do okolo 3 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy.
17. Použití podle nároku 15, kde farmaceutická dávková forma obsahuje okolo 2 % hmotnostních hydroxypropylmethylcelulózy.
18. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 1000-5000 ng báze/ml.

* · • · • • · • · ·· 99 99 9 9 9 99 9 99 9 9 9 1 9 9 9 9 9 9 • • • • · • 9 9 9 9 9 999 9 ·· 99 999 99 99 9
19. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 1000-3800 ng báze/ml.
20. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 550-5000 ng báze/ml.
21. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 550-3800 ng báze/ml.
22. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 1000-2800 ng báze/ml.
23. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 1700-3900 ng báze/ml.
24. Použití podle nároku 1 nebo 6 nebo 7 nebo 8 nebo 9 nebo 10 nebo 11 nebo 12 nebo 13 nebo 14 nebo 15 nebo 16 nebo 17, kde úroveň ranolazinu v lidské plazmě je v rozsahu od 550-2000 ng báze/ml.
25. Použití podle nároku 23, kde dávková forma obsahuje od 650 mg do 850 mg ranolazinu.
26. Použití podle nároku 24, kde dávková forma obsahuje od 900 mg do 1100 mg ranolazinu.
27. Použití podle nároku 25, kde dávková forma obsahuje od 400 mg do 600 mg ranolazinu.
28. Použití podle nároku 22 nebo 23 nebo 24 nebo 25 nebo 26 nebo 27, kde úrovně ranolazinu v lidské plazmě v píku k sedlu jsou menší než 4:1 v průběhu 24 hodin.

• 9 • • 9 9 9 • 9 99 • 999 • 999 99 9 9 • • 9 • • 9 • • • «4« * 9 9 9« 9 9 99 • • 99 9 • 9 • 99
29. Použití podle nároku 23 nebo 24 nebo 25 nebo 26 nebo 27, kde úrovně ranolazinu v lidské plazmě v píku k sedlu jsou menší než 3:1 v průběhu 24 hodin.
30. Použití podle nároku 24 nebo 28, kde úrovně ranolazinu v lidské plazmě v píku k sedlo jsou menší než 2:1 v průběhu 24 hodin.
31. Kompozice pro přípravu léčiva pro léčení lidského pacienta trpícího kardiovaskulární nemocí vybranou z arytmií, různých a cvičením indukovaných angín, a infarktu myokardu podáním farmaceutické dávkové formy obsahující ranolazin k udržení úrovní ranolazinu v plazmě u lidského pacienta od okolo 550 do okolo 7500 ng báze/ml po dobu alespoň 24 hodin.