RU2384332C2 - Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения - Google Patents

Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения Download PDF

Info

Publication number
RU2384332C2
RU2384332C2 RU2007125656/15A RU2007125656A RU2384332C2 RU 2384332 C2 RU2384332 C2 RU 2384332C2 RU 2007125656/15 A RU2007125656/15 A RU 2007125656/15A RU 2007125656 A RU2007125656 A RU 2007125656A RU 2384332 C2 RU2384332 C2 RU 2384332C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ranolazine
formulation
magnesium stearate
pharmaceutically acceptable
rpm
Prior art date
Application number
RU2007125656/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2007125656A (ru
Inventor
Сриконда САСТРИ (US)
Сриконда Састри
Янаки НИШАДХАМ (US)
Янаки НИШАДХАМ
Original Assignee
Си Ви Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Си Ви Терапьютикс, Инк. filed Critical Си Ви Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2007125656A publication Critical patent/RU2007125656A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2384332C2 publication Critical patent/RU2384332C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Abstract

Фармацевтическая препаративная форма замедленного высвобождения содержит, приблизительно, 35-80% ранолазина, рН независимое связующее вещество и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель. Фармацевтическая препаративная форма ранолазина содержит в качестве рН независимого связующего вещества гидроксипропилметилцеллюлозу. Фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу. Препаративная форма ранолазина используется для лечения кардиоваскулярных заболеваний. Препаративная форма ранолазина по изобретению обеспечивает эффективные уровни ранолазина в плазме крови в течение, по меньшей мере, 12 часов. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Уровень техники
Испрашивается приоритет предварительной заявки на патент США 60/642168, поданной 6 января 2005, полное раскрытие которой представлено в описании ссылки.
Было обнаружено, что ранолазин(N-(2,6-диметилфенил)-4-[2-гидрокси-3-(2-метоксифенокси)-пропил]-1-пиперазинацетамид) представляет собой агент, полезный при лечении многих болезненных состояний, включая сердечную недостаточность, аритмию, стенокардию, диабеты, инфаркт миокарда, перемежающуюся хромоту и подобные заболевания. Ранолазин подвергали клиническим испытаниям при лечении некоторых болезненных состояний, включая стенокардию, конкретно хроническую стенокардию.
Первоначально, клиническое испытание ранолазина на людях, страдающих стенокардией, потерпели неудачу, потому что препарат ранолазина немедленного высвобождения, принимаемый при уровне дозирования 120 мг три раза в день, был неэффективен. Более поздние клинические работы, проводимые с ранолазином, ясно показали, что вследствие относительно короткого времени полужизни ранолазина, для эффективного лечения стенокардии необходимо обеспечение системы доставки, которая поддерживает удовлетворительные уровни ранолазина в плазме крови в течение продолжительного периода времени, т.е., препарата замедленного высвобождения.
Препаративные формы ранолазина замедленного высвобождения ранее были раскрыты, например см. патент США 5506229, в котором раскрыт препарат замедленного высвобождения в капсулированной форме, включающий микросферы, содержащие ранолазин, покрытый микрокристаллической целлюлозой и полимерами, обеспечивающими замедленное высвобождение. При проведении клинических испытаний подобные препараты не были эффективны для обеспечения удовлетворительных уровней ранолазина в плазме крови в течение продолжительного периода времени. В патенте США 6503911 раскрыты препараты замедленного высвобождения, для которых решена проблема удовлетворительного уровня ранолазина в плазме крови, пока препарат перемещается в кислой среде желудка и в более основной среде кишечника и, как было показано, является очень эффективным для обеспечения уровней в плазме крови, необходимых для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний. Однако подобные препараты состоят из относительно сложной смеси ингредиентов, и было бы желательно предложение более простых для производства препаратов замедленного высвобождения ранолазина, в которых присутствуют меньшее количество компонентов, и все же обеспечиваются уровни в плазме крови, эффективные для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний в течение продолжительного периода времени, конкретно в течение 24 часов.
В патенте США 6503911 раскрыты препараты замедленного высвобождения ранолазина, которые включают смесь ранолазина и частично нейтрализованного рН зависимого связующего вещества, при помощи которого осуществляется контролирование скорости растворения ранолазина в водной среде во всем интервале значений рН желудка (обычно приблизительно 1-2) и кишечника (обычно приблизительно 5,5). Было установлено, что для получения дозированной лекарственной формы согласно данному изобретению необходимо, по крайней мере, одно рН зависимое связующее вещество, предпочтительно в сочетании с рН независимым связующим веществом, и что содержание ранолазина в препаратах варьируется от приблизительно 50 мас.% до приблизительно или более 95 мас.%, более предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно или более 90 мас.% и наиболее предпочтительно от приблизительно 70 мас.% до приблизительно или более 80 мас.%.
К удивлению, было обнаружено, что могут быть получены препаративные формы замедленного высвобождения ранолазина, необходимые для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний, обеспечивающие приемлемые уровни ранолазина в плазме крови и для которых наличие всех компонентов препаратов замедленного высвобождения, раскрытых в патенте США 6503911, не является необходимым. Конкретно, было раскрыто, что могут быть получены препараты замедленного высвобождения ранолазина, эффективные для лечения стенокардии и других кардиоваскулярных заболеваний, которые обеспечивают уровни ранолазина в плазме крови в течение продолжительного периода и не требующие рН зависимого связующего вещества. Также было раскрыто, что могут быть получены эффективные ЗВ препараты ранолазина с содержанием ранолазина менее 50%.
Сущность изобретения
Согласно первому аспекту изобретение относится к препаративным формам замедленного высвобождения ранолазина для введения перорально, которые при введении млекопитающим обеспечивают терапевтические уровни ранолазина в крови в течение, по крайней мере, 12 часов, включающие препараты, которые содержат менее 50% ранолазина, например приблизительно 35-50%, предпочтительно 40-45% ранолазина.
В другом воплощении препараты замедленного высвобождения ранолазина согласно изобретению включают рН зависимое связующее вещество, рН независимое связующее вещество и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Подходящие рН зависимые связующие вещества включают, но не ограничиваются, сополимер метакриловой кислоты, например Eudragit® (Eudragit® L100-55, псевдолатекс на основе Eudragit® L100-55 и подобные), частично нейтрализованный сильным основанием, например гидроксидом натрия, гидроксидом калия или гидроксидом аммония, в количестве, достаточном для получения степени нейтрализации сополимера метакриловой кислоты, приблизительно 1-20%, например приблизительно 3-6%. Подходящие рН независимые связующие вещества включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), например Methocel® E10M Premium CR grade HPMC или Methocel® E4M Premium HPMC. Подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel®, рН101).
Согласно второму аспекту изобретение относится к препаративным формам замедленного высвобождения ранолазина, которые при введении обеспечивают терапевтически эффективные уровни ранолазина в плазме крови в течение, по крайней мере, 12 часов, включающие препараты, которые содержат по крайней мере 35% ранолазина, предпочтительно приблизительно 40-80% ранолазина, рН независимое связующе вещество и один или более фармацевтически приемлемых наполнителей. Предпочтительно, чтобы рН независимое связующее вещество обладало вязкостью 4000-12000 сП. Подходящие рН независимые связующие вещества включают гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), например Methocel® E10M Premium CR grade HPMC или Methocel® E4M Premium HPMC. Примеры фармацевтически приемлемых наполнителей включают стеарат магния, микрокристаллическую целлюлозу, альгинат натрия, ксантрен, лактозу и подобные.
Согласно третьему аспекту изобретение относится к использованию препаративных форм замедленного высвобождения ранолазина для введения перорально для лечения различных болезненных состояний, в особенности кардиоваскулярных заболеваний, например сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда и подобные, аритмию, стенокардию, включая стенокардию, вызванную физической нагрузкой, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, острый коронарный синдром и подобные, диабеты и перемежающуюся хромоту. Лечение подобных болезненных состояний раскрыто в различных патентах США и заявках на патент США, включая патент США 6503911, заявки на патент США 2003-0220944 и 2004-0063717, полное раскрытие которых представлено в описании в виде ссылок.
Определения и основные параметры
Используемые в настоящем описании следующие слова и фразы в основном имеют значение, указанное ниже, кроме случаев, когда их значение определяет контекст, в котором они встречаются.
Примеры подходящих материалов рН зависимых связующих веществ согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются, производные фталевой кислоты, виниловые полимеры и сополимеры, гидроксиалкилцеллюлозу, алкилцеллюлозу, ацетаты целлюлозы, ацетаты гидроксиалкилцеллюлозы, эфиры целлюлозы, ацетаты алкилцеллюлозы и их неполные эфиры и полимеры и сополимеры низкомолекулярных алкилакриловых кислот и низкомолекулярных алкилакрилатов и их неполные эфиры.
Особенно подходящим является сополимер метакриловой кислоты, типа С, ФСШ (Eudragit® L 100-55 или псевдолатекс на основе Eudragit® L 100-55), который представляет собой сополимер метакриловой кислоты и этилакрилата, несущий от 46,0% до 50,6% единиц метакриловой кислоты. Такой сополимер коммерчески доступен в Rohm Pharma как Eudragit® RTM. L 100-55 (в виде порошка) или L30D-55 (виде 30% дисперсии в воде). Другие примеры материалов рН зависимых связующих веществ, использование которых возможно отдельно или в сочетании в составе подходящей дозированной лекарственной форме ранолазина, включают, но не ограничиваются, фталат гидроксипропилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат ацетата целлюлозы, фталат поливинилацетата, фталат поливинилпирролидона и подобные.
Примеры подходящих материалов рН независимых связующих веществ согласно данному изобретению включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, нейтральные эфиры полиметакрилата и подобные. Особенно подходящей является гидроксипропилметилцеллюлоза (ГПМЦ), различные сорта которой доступны, например, в Dow Chemical Company - например Methocel® E5 Premium LV JP, Methocel® E10 Premium CR grade, Methocel® E5 Premium LV EP JP и подобные. Предпочтительными являются рН независимые связующие вещества, которые имеют вязкость приблизительно 4000-12000 сП (измеряли текучесть 2% раствора связующего вещества в воде при 20°С). Примеры подобных рН независимых связующих веществ включают, но не ограничиваются, гидроксипропилметилцеллюлозу (ГПМЦ), например Methocel® E10 Premium CR grade HPMC или Methocel® E4M Premium HPMC, доступную в Dow Chemical Company.
Пример 1
Получение препаративных форм замедленного высвобождения ранолазина 40%
Способ получения
В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (400 г), Avicel® (212,3 г), Eudragit® L100-55 (350 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу ГПМЦ (10,7 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
Гидроксид натрия (6,67 г) растворяли в 230 мл воды и раствор добавляли к порошковой смеси со скоростью 50 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 500 об/мин и скорости рассекателя 10000 об/мин.
Дополнительное количество воды (30 мл) добавляли со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 500 об/мин и скорости рассекателя 10000 об/мин.
Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин на протяжении 15 минут для облегчения образования частиц.
Гранулы, полученные на предыдущем этапе, сушили в кипящем слое на протяжение 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.
Высушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).
Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали со стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель.
Гранулы весом 1250 мг прессовали при давлении компрессора, варьирующемся от 2500 до 3500 фунтов, с использованием полуавтоматического пресса Carver для изготовления ЗВ таблеток ранолазина с содержанием лекарственного средства 40%.
Получение других ЗВ препаратов, содержащих менее 50% ранолазина
Подобным образом изготавливают другие препараты замедленного высвобождения, содержащие ранолазин в количестве, варьирующемся от 35 до 50%.
Испытание на растворимость
Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II Фармакопии Соединенных Штатов (которая представляет собой стандартную установку для испытания скоростей растворения), в которую помещали при перемешивании 50 об/мин 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты, представляющей собой среду для растворения при температуре 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.
Результат:
  Ранолазин 75% Ранолазин 40%
Время (час) Высвобождение лекарственного средства (%) Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5 17,2 29,4
1 25,4 35,9
2 36,0 44,8
4 49,0 56,0
6 57,0 64,8
8 63,0 72,0
12 73,0 80,4
20 87,0 89,2
24 93,0 89,2
F1 (<15)   13,7
F2 (>50)   54,2
Заключение
В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина 40% и SR ранолазина 75%, которые представляют собой препараты, используемые при клинических испытаниях ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6): 64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию препарат 40% и препарат 75% сравнимы.
Пример 2
Получение лекарственного средства замедленного высвобождения ранолазина с рН независимым полимером
Способ получения
В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу (HPMC Е10М Premium CR, 230 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
Воду (260 мл) добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 15 минут для облегчения образования частиц.
Гранулы, изготовленные на стадии 3, сушили в кипящем слое на протяжение 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.
Высушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).
Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель (например, V-blender).
Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.
Подобным образом получают другие ЗВ препараты ранолазина с рН независимым полимером, варьируя количества ранолазина и/или рН независимого связующего вещества.
Испытание на растворимость
Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II ФСШ при перемешивании 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты. Поддерживали температуру 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.
Результат:
  Ранолазин 75% с рН зависимыми связующими веществами Ранолазин 75% без рН зависимых связующих веществ
Время (час) Высвобождение лекарственного средства (%) Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5 17,2 9,082
1 25,4 14,385
2 36,0 23,326
4 49,0 35,840
6 57,0 46,251
8 63,0 54,723
12 73,0 69,757
20 87,0 88,860
24 93,0 93,546
F1 (<15)   13,9
F2 (>50)   52,3
Заключение
В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина замедленного высвобождения 75%, в котором отсутствует рН зависимое связующее вещество, с ЗВ ранолазином 75%, который включает рН зависимое связующее вещество, которые представляют собой препараты, используемые при клинических испытаниях ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6):64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию два препарата сравнимы.
Пример 3
Получение ЗВ препарата ранолазина с рН независимым полимером
Способ получения
В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г), Avicel® (75 г) и HPMC Е10М Premium CR (155 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
260 мл воды добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 5 минут для облегчения процесса образования частиц.
Полученные гранулы сушили в кипящем слое на протяжении 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.
Высушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).
Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель (например, V-blender).
Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.
Подобным образом получают другие ЗВ препараты ранолазина с рН независимым полимером, варьируя количества ранолазина и/или рН независимого связующего вещества и Avicel.
Испытание на растворимость
Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II ФСШ при перемешивании 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты. Поддерживали температуру 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.
Результат
  Ранолазин 75% с рН зависимыми связующими веществами Ранолазин 75% без рН зависимых связующих веществ
Время (час) Высвобождение лекарственного средства (%) Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5 17,2 17,7
1 25,4 25,4
2 36,0 36,3
4 49,0 50,7
6 57,0 63,6
8 63,0 70,2
12 73,0 83,0
20 87,0 94,8
24 93,0 97,0
F1 (<15)   7,60
F2 (>50)   62,51
Заключение
В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина замедленного высвобождения 75%, в котором отсутствует рН зависимое связующее вещество (но в присутствии Avicel®), с ЗВ ранолазином 75%, который включает рН зависимое связующее вещество, которые представляют собой препараты, используемые при клинических испытаниях ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6):64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию два препарата сравнимы.
Пример 4
Получение препаративной формы ранолазина замедленного высвобождения с рН независимым полимером
Способ получения
В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г), Avicel® (30 г) и HPMC Е10М Premium CR (155 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
260 мл воды добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 5 минут для облегчения образования частиц.
Полученные гранулы сушили в кипящем слое на протяжении 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.
Осушенные гранулы пропускали через мельницу с ситами с использованием подходящего сита (сито 0,083 дюйма).
Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя смеситель (например, V-blender).
Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.
Подобным образом получают другие ЗВ препараты ранолазина с рН независимым полимером, варьируя количества ранолазина и/или рН независимого связующего вещества и Avicel.
Испытание на растворимость
Таблетки тестировали при помощи установки для растворения типа II ФСШ при перемешивании 50 об/мин. В качестве среды для растворения использовали 900 мл 0,1 N хлороводородной кислоты. Поддерживали температуру 37°С. Образцы 3 мл отбирали в различные интервалы времени и помещали в свежую среду. Образцы анализировали при 272 нм.
Результат
  Ранолазин 75% с рН зависимыми связующими веществами Ранолазин 75% без рН зависимых связующих веществ
Время (час) Высвобождение лекарственного средства (%) Высвобождение лекарственного средства (%)
0,5 17,2 11,6
1 25,4 16,8
2 36,0 25,2
4 49,0 36,2
6 57,0 48,0
8 63,0 55,0
12 73,0 67,0
20 87,0 83,9
24 93,0 89,6
F1 (<15)   13,4
F2 (>50)   54,5
Заключение
В таблице выше приведено сравнение профиля растворимости ЗВ ранолазина замедленного высвобождения 75%, в котором отсутствует рН зависимое связующее вещество (но в присутствии Avicel®), со стандартным ЗВ ранолазином 75%, который включает рН зависимое связующее вещество и который представляет собой стандартный препарат, используемый при клиническом испытании ранолазина. Значения F, известные в качестве «коэффициентов соответствия», согласно Moore J.W. и H.H.Flanner, 1996, «Mathematical Comparison of Dissolution Profiles», Pharmaceutical Technology, 20(6):64-74, полное раскрытие данной работы включено в описание в виде ссылки. Для рассматриваемых препаратов профили растворимости должны были быть сравнимы, F1 должен был иметь числовое значение менее 15, и F2 должен иметь числовое значение более 50. Как видно из таблицы выше, согласно данному критерию два препарата сравнимы.
Пример 5
Получение препаративной формы замедленного высвобождения ранолазина с использованием грануляции методом экструзии препарата
Способ получения
В грануляторе (KG-5 мешалка с большими сдвиговыми усилиями) перемешивали ранолазин (750 г), Avicel® (105,6 г), Eudragit® L100-55 (100 г) и ГПМЦ (20 г) в течение пяти минут при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 2500 об/мин.
В 230 мл воды растворяли гидроксид натрия (4,4 г) и добавляли к порошковой смеси со скоростью 100 мл/мин, при скорости лопастной мешалки 250 и скорости рассекателя 2500 об/мин.
Остальное количество воды (290 мл) добавляли с той же скоростью, что и раствор гидроксида натрия (100 мл/мин), и при той же скорости лопастной мешалки (250 об/мин) и скорости рассекателя (2500 об/мин).
Порошок месили при скорости лопастной мешалки 250 об/мин и скорости рассекателя 5000 об/мин в течение 5 минут.
Порошок переносили в устройство для проведения экструзии Kenwood Major Classic KM800 и измельчали до маленьких кусочков (сферонизация).
Полученные гранулы сушили в кипящем слое на протяжении 25 минут при температуре воздуха на входе 60°С и номинальном установочном параметре для потока воздуха 8.
Осушенные гранулы пропускали через мельницу CoMill с использованием сита 0,083 дюйма.
Полученные гранулы собирали, взвешивали и перемешивали с 2% стеаратом магния (20 г, предварительно просеянный через сито номер 40) в течение 3 минут, используя V-blender.
Гранулы весом 666,7 мг прессовали на прессе Carver, а затем на 16-позиционном прессе Stokes с комплектом пуассонов 4 штуки.

Claims (15)

1. Фармацевтическая препаративная форма замедленного высвобождения для лечения кардиоваскулярного заболевания, включающая:
приблизительно 35-80% ранолазина;
рН независимое связующее вещество;
и один или более фармацевтически приемлемый наполнитель.
2. Препаративная форма по п.1, в которой рН независимое связующее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
3. Препаративная форма по п.2, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой стеарат магния.
4. Препаративная форма по п.2, в которой фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу.
5. Препаративная форма по п.4, включающая:
ранолазин 450-550 мг;
гидроксипропилметилцеллюлозу 138-170 мг;
стеарат магния 12-15 мг.
6. Препаративная форма по п.5, включающая:
ранолазин 500 мг;
гидроксипропилметилцеллюлозу 153,3 мг;
стеарат магния 13,33 мг.
7. Фармацевтическая препаративная форма замедленного высвобождения по п.1, в которой рН независимое связующее вещество имеет вязкость приблизительно 4000-12000 сП.
8. Препаративная форма по п.7, в которой рН независимое связующее вещество представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу.
9. Препаративная форма по п.8, в которой фармацевтически приемлемый наполнитель представляет собой стеарат магния.
10. Препаративная форма по п.9, в которой фармацевтически приемлемые наполнители представляют собой стеарат магния и микрокристаллическую целлюлозу.
11. Препаративная форма по п.10, в которой гидроксипропилметилцеллюлоза выбрана из Methocel E10M Premium CR grade HPMC или Methocel E4M Premium HPMC.
12. Препаративная форма по п.11, включающая:
ранолазин 450-550 мг;
гидроксипропилметилцеллюлозу 138-170 мг;
стеарат магния 12-15 мг.
13. Препаративная форма по п.12, включающая:
ранолазин 500 мг;
гидроксипропилметилцеллюлозу 153,3 мг;
стеарат магния 13,33 мг.
14. Способ лечения кардиоваскулярного заболевания, включающий введение фармацевтической препаративной формы замедленного высвобождения по п.1 в терапевтически эффективном количестве.
15. Способ по п.14, в котором кардиоваскулярное заболевание выбрано из сердечной недостаточности, включая застойную сердечную недостаточность, острую сердечную недостаточность, инфаркт миокарда, аритмию, стенокардию, включая стенокардию, вызванную физической нагрузкой, вариантную стенокардию, стабильную стенокардию, нестабильную стенокардию, острого коронарного синдрома, диабетов и перемежающейся хромоты.
RU2007125656/15A 2005-01-06 2006-01-05 Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения RU2384332C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US64216805P 2005-01-06 2005-01-06
US60/642,168 2005-01-06

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2007125656A RU2007125656A (ru) 2009-01-20
RU2384332C2 true RU2384332C2 (ru) 2010-03-20

Family

ID=36648222

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2007125656/15A RU2384332C2 (ru) 2005-01-06 2006-01-05 Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US20060177502A1 (ru)
EP (1) EP1841411A2 (ru)
JP (1) JP2008526879A (ru)
KR (1) KR20070093988A (ru)
CN (1) CN101098682A (ru)
AU (1) AU2006203890A1 (ru)
BR (1) BRPI0606403A2 (ru)
CA (1) CA2593593A1 (ru)
GE (1) GEP20094784B (ru)
IL (1) IL184460A0 (ru)
MX (1) MX2007008162A (ru)
NO (1) NO20074037L (ru)
RU (1) RU2384332C2 (ru)
UA (1) UA90875C2 (ru)
WO (1) WO2006074398A2 (ru)
ZA (1) ZA200705530B (ru)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8822473B2 (en) * 2002-05-21 2014-09-02 Gilead Sciences, Inc. Method of treating diabetes
CN100551370C (zh) 2002-05-21 2009-10-21 Cv医药有限公司 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用
CA2678325A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of non-coronary microvascular diseases
CA2678319A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of coronary microvascular diseases
CA2677931A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-21 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
US20090111826A1 (en) * 2007-02-13 2009-04-30 Louis Lange Use of ranolazine for the treatment of cardiovascular diseases
WO2008116083A1 (en) * 2007-03-22 2008-09-25 Cv Therapeutics, Inc. Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
BRPI0810171A2 (pt) * 2007-04-12 2014-12-30 Cv Therapeutics Inc Método para o aumento da secreção de insulina
US20080299195A1 (en) * 2007-05-31 2008-12-04 Brent Blackburn Use of ranolazine for elevated brain-type natriuretic peptide
CN101678017A (zh) * 2007-05-31 2010-03-24 Cv医药有限公司 治疗糖尿病的方法
CN101066253B (zh) * 2007-06-07 2011-01-05 北京本草天源药物研究院 一种雷诺嗪缓释片
US20090012103A1 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Matthew Abelman Substituted heterocyclic compounds
BRPI0908428A2 (pt) * 2008-02-06 2015-12-08 Gilead Sciences Inc uso de ranozalina para tratar a dor.
AU2010248948A1 (en) * 2009-05-14 2011-12-01 Gilead Sciences, Inc. Ranolazine for the treatment of CNS disorders
EP2515880B1 (en) * 2009-05-28 2019-11-27 Lupin Limited Novel pharmaceutical compositions of ranolazine
MX2012003362A (es) * 2009-09-25 2012-06-27 Lupin Ltd Composicion de liberación sostenida de ranolazina.
TWI508726B (zh) 2009-12-21 2015-11-21 Gilead Sciences Inc 治療心房纖維性顫動之方法
TW201215392A (en) 2010-06-16 2012-04-16 Gilead Sciences Inc Use of ranolazine for treating pulmonary hypertension
EP2524688B1 (en) 2011-05-11 2013-05-01 ratiopharm GmbH Composition for modified release comprising ranolazine
CN104758265B (zh) * 2014-01-07 2019-05-17 四川海思科制药有限公司 一种雷诺嗪缓释片药物组合物及其制备方法
WO2016144855A1 (en) * 2015-03-07 2016-09-15 Innophos, Inc. Leavening composition to replace aluminum based leavening acids
TW201717919A (zh) 2015-07-02 2017-06-01 國際藥品股份公司 雷諾多重壓縮錠劑
WO2018001582A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Interquim, S.A. Ranolazine multiple compressed tablets
CN110859843A (zh) * 2019-12-17 2020-03-06 卓和药业集团有限公司 一种治疗动脉硬化合并心绞痛的药物组合物及制备方法
CN111000818A (zh) * 2020-01-04 2020-04-14 东莞市东阳光仿制药研发有限公司 一种雷诺嗪组合物及其制备方法
GR1010345B (el) * 2021-12-16 2022-11-28 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε., Δισκια παρατεταμενης αποδεσμευσης που περιλαμβανουν ρανολαζινη και μεθοδος παραγωγης αυτων

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4567264A (en) * 1983-05-18 1986-01-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Cardioselective aryloxy- and arylthio- hydroxypropylene-piperazinyl acetanilides which affect calcium entry
JPS6242918A (ja) * 1985-08-20 1987-02-24 Kaken Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤
AU622254B2 (en) * 1989-01-03 1992-04-02 Sterling Drug Inc. Controlled-release, low dose aspirin
AU633589B2 (en) * 1989-06-23 1993-02-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Novel methods of treatment using ranolazine and related piperazine derivatives
US5527545A (en) * 1989-09-18 1996-06-18 Recordati S.A. Chemical And Pharmaceutical Company Liquid-suspension controlled-release pharmaceutical composition
US5209933A (en) * 1990-01-10 1993-05-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Long acting calcium channel blocker composition
US5403593A (en) * 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5455045A (en) * 1993-05-13 1995-10-03 Syntex (U.S.A.) Inc. High dose formulations
US6083532A (en) * 1995-03-01 2000-07-04 Duramed Pharmaceuticals, Inc. Sustained release formulation containing three different types of polymers and tablet formed therefrom
US6303607B1 (en) * 1998-09-10 2001-10-16 Cv Therapeutics, Inc. Method for administering a sustained release ranolanolazine formulation
US6479496B1 (en) * 1998-09-10 2002-11-12 Cv Therapeutics, Inc. Methods for treating angina with ranolazine
US20030220344A1 (en) * 2002-04-04 2003-11-27 Luiz Belardinelli Method of treating arrhythmias
CN100551370C (zh) * 2002-05-21 2009-10-21 Cv医药有限公司 雷诺嗪在制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
UA90875C2 (ru) 2010-06-10
WO2006074398A2 (en) 2006-07-13
JP2008526879A (ja) 2008-07-24
ZA200705530B (en) 2008-10-29
GEP20094784B (en) 2009-09-25
IL184460A0 (en) 2007-10-31
MX2007008162A (es) 2007-07-24
US20060177502A1 (en) 2006-08-10
WO2006074398A3 (en) 2007-02-22
NO20074037L (no) 2007-08-03
KR20070093988A (ko) 2007-09-19
CA2593593A1 (en) 2006-07-13
BRPI0606403A2 (pt) 2009-06-23
EP1841411A2 (en) 2007-10-10
RU2007125656A (ru) 2009-01-20
CN101098682A (zh) 2008-01-02
AU2006203890A1 (en) 2006-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2384332C2 (ru) Фармацевтические препаративные формы замедленного высвобождения
JP5788547B2 (ja) コア層と１又は複数のバリヤー層を含む徐放性経口投与用配合剤
KR101406767B1 (ko) 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도
US6641841B2 (en) Tablet composition
JP2916152B2 (ja) 薬物放出速度調節型製剤
JP2002524416A (ja) 持続放出型ラノラジン製剤
EP1233768A1 (en) Carvedilol methanesulfonate
CN102348458A (zh) 含有6-氟-3-羟基-2-吡嗪甲酰胺的片剂和粒状粉剂
AU2005338461A1 (en) Pharmaceutical compositions of telmisartan
CA2644179C (en) Novel pharmaceutical composition comprising a disintegration matrix
CN109875972B (zh) 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物
JP2010536798A (ja) 難溶性薬物の生体利用率を制御するための方法及び組成物
WO2006123213A1 (en) Modified release formulations of gliclazide
WO2007049291A1 (en) Novel solid dosage forms of valsartan and rochlorothiazide
JP2009519313A (ja) 医薬組成物
WO2008124611A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising ramipril and indapamide
EP3219309A1 (en) Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension
US20090048336A1 (en) Escitalopram oxalate powders
JP3116970B2 (ja) ペミロラストカリウムの徐放性製剤
JP3007387B2 (ja) 徐放性製剤用基剤粉末
JPS625915A (ja) 塩酸ジルチアゼム徐放性製剤及びその製法
WO2023128903A1 (en) Improved manufacturing method for formulations comprising amorphous tolvaptan
TW201609196A (zh) 控制釋放製劑及其製備方法
WO2004032904A1 (en) Controlled release pharmaceutical compositions containing sodium alginate and sodium calcium alginate
WO2022123592A1 (en) Stable pharmaceutical composition of azilsartan medoxomil or pharmaceutical acceptable salt and processes for preparing thereof

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20140702

MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200106