KR101406767B1 - 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 - Google Patents

프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 2종 이상의 수 팽윤성 중합체를 포함하는 매트릭스에 포함하는 연장 방출성 정제 제형으로서, 수 팽윤성 중합체 중의 1종이 예비젤라틴화 전분이고 다른 1종이 음이온성 중합체인 연장 방출성 정제 제형에 관한 것이다.
연장 방출성 정제, 프라미펙솔, 매트릭스, 수 팽윤성 중합체, 예비젤라틴화 전분, 음이온성 중합체.

Description

프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도{Extended release tablet formulation containing pramipexole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, method for manufacturing the same and use thereof}
본 발명은 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 연장 방출성 정제 제형, 이의 제조방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
프라미펙솔(Pramipexole)은 공지된 도파민 D2 수용체 효능제이다. 이는 맥각 유도된 약제, 예를 들면, 브로모크립틴 또는 퍼골라이드와는 구조적으로 상이하다. 또한, 완전한 효능제이며 도파민 수용체의 도파민 D2 계열에 대한 수용체 선택성을 갖는다는 점에서 약리학적으로 독특하다.
프라미펙솔은 화학명이 (S)-2-아미노-4,5,6,7-테트라하이드로-6-(프로필아미노)벤조티아졸이며, 분자식이 C10H17N3S이고 상대 분자량이 211.33이다. 화학식은 다음과 같다:
Figure 112007020334159-pct00001
통상적으로 사용되는 염 형태는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물(분자식 C10H21Cl2N3OS; 상대 분자량 302.27)이다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 백색 내지 회백색의, 무미 결정성 분말이다. 용융은 296 내지 301℃ 범위에서 분해되면서 발생한다. 프라미펙솔은 하나의 키랄 중심을 갖는 키랄 화합물이다. 순수한 (S)-거울상이성체는 합성 동안 중간체 중의 하나를 키랄 재결정화시켜 합성 공정으로부터 수득한다.
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 매우 가용성인 화합물이다. 수 용해도는 20㎎/㎖를 초과하고 완충 매질에 대한 용해도는 일반적으로 pH 2 내지 7.4에서 10㎎/㎖를 초과한다. 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물은 흡습성이 아니고, 매우 결정성인 특성을 갖는다. 분쇄하에 결정 변형(1수화물)은 변화되지 않는다. 프라미펙솔은 고체 상태에서는 매우 안정하지만 용액 상태에서는 광에 민감하다.
프라미펙솔 속방성(IR) 정제는 1997년에 미국에서 처음 승인된 후, 그 다음 여러 해 동안 유럽 연합(EU), 스위스, 캐나다 및 남아메리카 뿐만 아니라 동유럽, 근동 및 아시아 국가에서도 판매 승인을 받았다.
프라미펙솔 IR 정제는 유럽 연합 및 미국에서는 레보도파와 배합하여 초기 파킨슨 질환 또는 진행된 파킨슨 질환의 징후 및 증상의 치료용으로 처방된다. IR 정제는 1일 3회 복용하여야 한다.
약동학적 관점에서 프라미펙솔 IR 정제는 경구 투여 후에 신속하게 완전히 흡수된다. 절대 생체이용률은 90%를 초과하고 최대 혈장 농도는 1 내지 3시간 내에 발생한다. 흡수율은 식품 섭취로 감소되지만 전체 흡수 범위가 감소되는 것은 아니다. 프라미펙솔은 선형 반응 속도 및 상대적으로 작은 환자 내부의 혈장 수준 변화를 나타낸다. 제거 반감기(t1 /2[h])는 젊은 연령층에서의 8시간 내지는 노령층에서의 12시간으로 다양하다.
일반적으로 공지되어 있는 바와 같이, 활성 성분(들)의 개질된 방출은 1일 복용 권장량을 감소시켜 환자의 투여 계획을 단순화시키고, 환자의 적응을 개선시키고, 부작용, 예를 들면, 높은 혈장 피크와 관련된 부작용을 감쇠시키도록 한다. 개질된 방출성 약제학적 제제는 시간 경과에 따라 혼입된 활성 성분 또는 성분들의 방출을 조절하고, 조절되거나 연기되거나 지속되거나 지연되거나 느리거나 연장된 방출성의 제형을 포함하여 용제 등의 통상적인 투여 형태 또는 신속하게 용해되는 투여 형태에 의해서는 제공되지 않는 치료적 또는 편의상의 목적을 달성한다.
약제학적 제제로부터의 활성 성분(들)의 개질되거나 연장된 방출은 활성 성분(들)을 물리적 또는 화학적 교락, 이온 또는 결정성 상호 작용, 착체 형성, 수소 결합 또는 반 데어 발스 힘에 의해 함께 모여 있는, 점성, 친수성 중합체의 가용성, 부분 가용성 또는 불용성 네트워크인, 친수성 매트릭스에 균질하게 매봉함으로써 달성될 수 있다. 친수성 매트릭스는 물과 접촉시 팽창하여 보호 겔 층을 생성하고, 이로부터 활성 성분(들)은 중합체성 네트워크를 통한 확산, 겔 층의 부식, 중합체의 분해 또는 방출 메카니즘의 조합에 의해 곧 서서히, 점진적으로, 연속적으로 방출된다.
그러나, 개질되거나 연장되거나 지속된 방출과 취급 특성이 적합하게 조합된 정제를 제형화하는 것은 어려운 것으로 입증되었으며, 이 경우, 약제는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드의 경우에서와 마찬가지로 상대적으로 높은 용해도를 갖는 것이다.
프라미펙솔의 지속 방출성 정제 조성물을 제공하는 다수의 방법이 선행 기술분야에 기재되어 있다.
국제 공개공보 제WO 2004/010997호에는 정제로 대표되는 고형분에서, 인장 강도가 약 0.15kN㎝-2 이상, 바람직하게는 약 0.175kN㎝-2 이상, 보다 바람직하게는 약 0.2kN㎝-2 이상인 전분과 친수성 중합체를 포함하는 매트릭스에 분산된, 프라미펙솔의 수용성 염을 포함하는 경구 전달성 정제 형태의 지속 방출성 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 이의 기재 내용은 특히 피막 층의 도포 동안 부식에 저항하기 위해, 고속 정제화 작업 동안 충분한 경도 수율로 조성물을 제공하는 것에 초점을 맞추고 있다. 바람직한 양태에 따라, 정제의 중량 기준으로, (a) HPMC 유형 2208 약 35 내지 약 50중량% 및 (b) 0.8의 고체 분율에서 인장 강도가 약 0.15kN㎝-2 이상인 예비젤라틴화 전분 약 45 내지 약 65중량%를 포함하는 매트릭스에 분산된, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 약 0.375, 0.75, 1.5, 3 또는 4.5㎎의 양으로 포함하는 코어를 갖는 경구 전달성 정제의 형태의 약제학적 조성물(코어는 정제 중량의 약 2 내지 약 7%를 구성하는 피막에 실질적으로 내포되어 있고 피막은 에틸셀룰로스계 소수성 또는 수 불용성 성분과 에틸셀룰로스계 성분 중량의 약 10 내지 약 40%의 양의 HPMC계 기공 형성 성분을 포함한다)이 제공된다.
추가로, 국제 공개공보 제WO 2004/010999호에는 치료학적 유효량의 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 경구 전달성 약제학적 조성물이 기재되어 있으며, 당해 조성물은 (a) 표준 용해 시험에서 조성물 배치 후 2시간 내에 평균 약 20% 이하의 프라미펙솔이 용해되는 시험관내 방출 프로파일 및 (b) 건강한 성인에게 단일 용량 경구 투여한 후, 평균 20% 흡수율에 이르는 시간이 약 2시간을 초과하고/하거나 평균 40% 흡수율에 이르는 시간이 약 4시간을 초과하는, 생체내 프라미펙솔 흡수 프로파일 중의 하나 이상을 나타낸다. 그러나, 실제적인 사용에서는, 1일 1회 적용으로 계획된 연장되거나 조절된 방출 프로파일을 갖는 어떠한 제형이라도 위의 요건을 충족시킬 것이며, 위의 요건에 대하여 이러한 프로파일을 어떻게 조절하는지에 대한 일반적인 교시가 빠져 있음이 드러났다.
본 발명의 목적은 1일 1회 경구 투여에 적합한 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 조절 방출성 정제 조성물을 제공하는 것이다. 본 발명의 추가의 목적은 하루 종일 지속되는 치료학적 효과를 제공하고 환자가 단일 1일 투여로 그의 증상을 치료할 수 있도록 하여, pH 값에 의존적이거나 독립적인 선택된 방출 프로파일에 따라 활성 성분의 방출 프로파일을 조절할 수 있도록 하는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 정제 조성물을 제공하는 것이다. 추가로, 정제 제형의 제조방법이 제공될 것이다.
놀랍게도, 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염이 1일 1회용 연장 방출성(또는 서방성) 정제로서의 제형으로서 사용될 수 있으며, 2개의 양자택일적 제형 원리로 pH 값에 의존적이거나 독립적인 상이한 방출 속도 유형이 가능하다고 밝혀졌다.
본 발명의 하나의 양태는 2종 이상의 수 팽윤성 중합체(여기서, 중합체들 중의 1종은 예비젤라틴화 전분이고, 다른 1종은 음이온성 중합체이다)를 포함하는 매트릭스에 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 연장 방출성 정제 제형에 관한 것이다.
바람직하게는, 본 발명은 음이온성 중합체가 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 알기네이트 및 카복시메틸셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 연장 방출성 정제 제형에 관한 것이다.
또한, 음이온성 중합체가 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체이고, 매트릭스 중의 임의로 가교결합된 아크릴산 중합체의 함량이 약 0.25 내지 약 25중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1 내지 약 10중량%인, 연장 방출성 정제 제형이 바람직하다.
또한, 예비젤라틴화 전분 또는 음이온성 중합체가 아니고 바람직하게는 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 선택된 수 팽윤성 중합체를 추가로 포함하는 연장 방출성 정제 제형이 바람직하다.
특히, 예비젤라틴화 전분 또는 음이온성 중합체가 아닌 수 팽윤성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스이고 매트릭스 중의 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 함량이 약 10 내지 약 75중량%, 바람직하게는 약 25 내지 약 65중량%인, 연장 방출성 정제 제형이 바람직하다.
특히, 매트릭스가
(a) 프라미펙솔 또는 이의 염 약 0.05 내지 5중량%,
(b) 음이온성 수 팽윤성 중합체(들) 약 0.25 내지 25중량%,
(c) 성분(b)와는 다른 수 팽윤성 중합체(들) 약 10 내지 75중량% 및
(d) 추가의 부형제를 합하여 100중량% 포함하는, 연장 방출성 정제 제형이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태는 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을,
(a) 적어도 수 팽윤성 중합체로서의 예비젤라틴화 전분과, 임의로, 부형제를 포함하는 매트릭스에 포함시켜 수득한 정제가 pH 1 내지 7.5 범위에서 pH 독립적 시험관내 방출 특성을 제공하도록 하거나,
(b) 적어도 수 팽윤성 중합체로서의 예비젤라틴화 전분, 수 팽윤성 음이온성 중합체, 바람직하게는 아크릴산 폴리머리세이트 및, 임의로, 부형제를 포함하는 매트릭스에 포함시켜 수득한 정제가 pH 4.5 미만의 범위에서는 보다 신속한 pH 의존적 방출 특성을 제공하고 pH 4.5 내지 7.5의 범위에서는 보다 느리고 지속적인 pH 독립적 방출 특성을 제공하도록 한, 연장 방출성 정제 제형에 관한 것이다.
시험관내 방출 특성 및 제형의 타이밍이 가장 적합한, 경구 투여용의 본 발명에 따르는 연장 방출성 제형은 바람직하게는 1일 1회 적용으로 목적하는 시험관내 혈장 프로파일을 달성하도록 선택 및 평가하도록 한다. 따라서, 단일 단위 매트릭스 정제에 대하여 2개의 상이한 제형 원리가 개발되었는데, 즉 상이한 방출 속도 유형을 갖는 2개의 제형 원리가 제공되어 상이한 pH 의존성이 사용 가능하다. 이러한 양자택일적인 제형은 연장 방출성 약제 전달이 환자가 그의 증상을 1일 1회 투여로 치료하도록 하여 환자의 편의 및 순응성을 증가시키므로, 환자에게 유리하다.
위에서 또는 아래에 사용되는 용어 "시험관내 방출 특성"은 연장 방출성 제형으로부터의 활성 성분의 방출이 발생할 수 있는, 통상적으로 사용되는 시험관내 실험용 액체 매질의 일종, 즉 예를 들면, 시험관내 용해 매질 뿐만 아니라, 체액 또는 인공 체액, 보다 특히 위장액에서 수득되는 방출 특성에 관한 것이다.
본 발명의 구성에서, 용어 "연장" 방출성은 속방성과 대조적으로, 활성 성분이 시간 경과에 따라, pH 값에 의존적이거나 독립적으로, 점진적으로, 연속적으로 유리되는 것으로 이해하여야 한다. 특히, 당해 용어는 제형이 경구 투여 직후 활성 성분의 전체 용량을 방출시키지 않고, 서방성과 상호 교환적인, 연장 방출성에 대한 의미에 따라, 투여 빈도수를 감소시킴을 나타낸다. 연기된 작용과 동의적으로 사용되는 서방성 또는 연장 방출성, 지속 방출성 또는 개질된 방출성 투여 형태는 적어도 투여 빈도수를 감소시키거나 통상적인 투여 형태로서(예를 들면, 용제 또는 약제 속방성의 통상적인 고체 투여 형태로서) 제시되는 것과 비교하여 환자의 순응성 또는 치료적 성능을 현저히 증가시키는 투여 형태이다.
pH 독립적 방출 특성은 방출 특성이 상이한 pH 매질에서 사실상 동일함을 나타낸다.
본 발명의 교시에 따라, 상이한 시험관내 방출 프로파일을 나타내는 연장 방출성 정제 제형의 2가지 유형이 사용 가능하다.
본 발명의 연장 방출성 정제는 팽창성 및 부분 부식성 중합체 매트릭스에 적용되어 시험관내 방출 특성 지수에 대한 시간의 제곱근으로 유도되는데, 제형(a)는 pH 1 내지 7.5의 범위에서 광범위하게 pH 값에 독립적인 방출 특성을 갖고, 제형(b)는 pH 4.5 미만의 인공 위액에서 (보다 약간) 신속하지만 pH 4.5 내지 7.5의 범위에서는 pH 값에 독립적인 방출 특성을 갖는다. 인공 위액에서의 보다 신속한 방출 대 장액에서의 서방출은 투여 형태로부터의 부하 용량 효과를 필요로 하는 경우에는 유리할 수 있는 반면, 넓은 범위의 pH에 독립적인 방출 프로파일은 용량 덤핑 및 식품 효과(food effects)의 위험을 감소시키는 데 유리할 수 있다.
본 발명에 따라, "제형(a)"는 매트릭스가 위의 (a)에 정의된 조성을 갖는 정제 제형이라고 이해하고, 제형(b)는 매트릭스가 위의 (b)에 정의된 조성을 갖는 정제 제형이라고 이해한다.
본 발명의 양자택일적 정제 제형(a) 및 (b) 둘 다에 존재하는 수 팽윤성 중합체로는 활성 성분으로서의 프라미펙솔 또는 이의 염을 서방출시키는 연장 방출성 매트릭스를 구성하는 하나의 친수성 수 팽윤성 중합체로서 적어도 예비젤라틴화 전분을 들 수 있다. 중합체는 투여 후 수성액과 접촉시 팽창하여 점성의 약제 방출 조절 겔 층이 생성된다.
예비젤라틴화 전분 외에 본 발명의 제형에 존재하는 중합체의 예는 실질적으로 중성인 수 팽윤성 중합체 또는 수 팽윤성 음이온성 중합체이다.
본 발명의 용어 "실질적으로 중성인 수 팽윤성 중합체"는 알킬셀룰로스(예: 메틸셀룰로스), 하이드록시알킬셀룰로스(예: 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시부틸셀룰로스), 하이드록시알킬알킬셀룰로스(예: 하이드록시에틸메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스), 카복시알킬셀룰로스 에스테르, 기타 천연, 반합성 또는 합성 이당류, 올리고당류 및 다당류(예: 갈락토만난, 트라가칸트, 한천, 구아 검 및 폴리프럭탄), 메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐알콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트와의 공중합체, 폴리비닐알콜과 폴리비닐피롤리돈의 배합물, 폴리알킬렌 옥사이드(예: 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드) 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 바람직하게는 셀룰로스 에테르 유도체(예: 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필셀룰로스), 가장 바람직하게는 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 포함한다.
본 발명의 용어 "수 팽윤성 음이온성 중합체"는 아크릴산 폴리머리세이트, 메타크릴산 공중합체, 알기네이트, 카라기난, 아카시아, 크산탄 검, 키틴 유도체(예: 키토산), 카르멜로스 나트륨 및 카르멜로스 칼슘, 바람직하게는 아크릴산 폴리머리세이트를 포함한다.
상이한 점도 등급의 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스가 시판중이다. 본 발명에 바람직하게 사용되는 하이드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC)는 점도 등급 범위가 약 3,500 내지 약 100,000mPa.s, 특히 약 4,000 내지 약 20,000mPa.s, 가장 바람직하게는 약 6,500 내지 약 15,000mPa.s(20℃에서의 2% 수용액의 겉보기 점도)이며, 예를 들면, 하이프로멜로스 2208 또는 2206(DOW, Antwerp, Belgium)이다. HPMC 유형 2208은 메톡시 치환체 19 내지 24중량%와 하이드록시프로폭시 치환체 4 내지 12중량%를 함유한다.
점도가 1,500mPa.s를 초과하는(20℃에서의 1% 수용액의 겉보기 점도) 하이드록시프로필셀룰로스가 바람직하며, 특히 점도 범위가 약 1500 내지 약 3000mPa.s, 바람직하게는 4000 내지 6500mPa.s(2% 수용액)인 하이드록시프로필셀룰로스, 예를 들면, 클루셀(Klucel) M(Hercules, Wilmington, USA) 등의 클루셀 시리즈가 바람직하다.
이론으로 제약하려는 것은 아니지만, 프라미펙솔 또는 이의 염이 친수성 매트릭스로부터 방출될 수 있도록 하는 3가지 주요 메카니즘으로, 용해, 부식 및 확산이 존재한다고 여겨지고 있다. 프라미펙솔 또는 이의 염이 가용성 중합체의 매트릭스 네트워크에 균질하게 분산되는 경우, 이는 용해 메카니즘에 의해 방출된다. 당해 네트워크는 위장관에 점진적으로 용해되어 이의 하중을 점진적으로 방출한다. 매트릭스 중합체는 또한 매트릭스 표면으로부터 점진적으로 부식되어 프라미펙솔 또는 이의 염을 곧 방출할 수도 있다. 프라미펙솔이 불용성 중합체로 구성된 매트릭스 중에 가공된 경우, 이는 확산에 의해 방출되는데, 위장액은 불용성의 스폰지형 매트릭스를 투과하여 약제로 가중된 상태로 다시 확산된다.
따라서, 매트릭스를 구성하는 수 팽윤성 중합체는 주로 제제의 조절된 약동학적 방출 프로파일을 위하여 제공된다. 제제에서 가공된 수 팽윤성 중합체(들)의 양에 따라, 방출 프로파일이 조정될 수 있는데, 즉 보다 다량의 팽윤성 중합체가 보다 현저한 지효성 작용을 유도하거나 그 반대이다. 바람직하게는, 당해 제형에서의 수 팽윤성 중합체의 양의 범위는 약 30 내지 약 99중량%이다.
또한, 중합체의 배합물을 사용하는 경우, 중합체들의 비율 또한 제제의 방출 프로파일에 영향을 미친다. 상이한 중합체의 배합물은 매트릭스로부터 프라미펙솔을 방출시키는 상이한 메카니즘을 조합할 가능성을 제공한다. 이러한 조합은 제제의 약동학적 방출 프로파일의 조절을 마음대로 용이하게 한다. 예를 들면, 하나 이상의 수 팽윤성 중합체, 특히 하이드록시프로필셀룰로스와 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 사용하는 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 바람직하게는 25 내지 약 62중량%이고, 하이드록시프로필셀룰로스는 바람직하게는 약 0 내지 약 16중량%이다.
하이드록시프로필셀룰로스와 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 함유하는 매트릭스로부터 프라미펙솔 또는 이의 염을 방출시키는 것은 조합된 방출 메카니즘 세트에 의해 발생된다. 하이드록시프로필셀룰로스와 비교하여 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 용해도가 더 높기 때문에, 하이드록시프로필메틸셀룰로스는 매트릭스로부터 점진적으로 용해되어 부식되는 반면, 하이드록시프로필셀룰로스는 주로 확산에 의해서만 활성 성분을 방출시키는 스폰지형인 매트릭스 형성제로서 보다 더 작용한다.
제형(a)에 따르는 연장 방출성 정제 제형은 pH에 독립적이다. 따라서, 식품 관련 용량 덤핑에 직면하는 단점을 피한다. 공급 환자의 식품 관련 용량 덤핑 문제는 위의 함유물 및 이에 따른 섭취 제제에 대해서 뿐만 아니라 위장관의 상이한 pH 구역에 대하여 위에 의해 발휘되는 기계력 등의 다수 인자로 인한 것일 수 있다. 위장관에서 직면되는 pH 값은 위장관 구역 뿐만 아니라, 식품 섭취에 따라서도 변화하기 때문에, 제형의 연장 방출은 바람직하게는 또한 연장 방출 프로파일을 제공해야 하며, 특히 환자가 절식한 상태인지 또는 음식을 공급한 상태인지의 여부에 관계 없이 용량 덤핑을 피하도록 하여야 한다.
본 발명에 따라, 연장 방출성 경구용 제형(a)은 약제 혈장 농도 또는 완전한 용량 덤핑의 불필요한 변동을 피하도록, 특히 위장관의 상이한 영역에서의 용량 덤핑을 피하도록 위장관 전체를 통하여 이의 약동학적 방출 프로파일을 보유할 수 있다.
프라미펙솔 또는 이의 염과 수 팽윤성 중합체 외에도, 본 발명의 제형은 또한 제제의 제조성, 혼화성, 외관 및 풍미를 향상시키기 위하여 추가의 부형제, 즉 약제학적으로 허용되는 제형화제를 임의로 포함할 수도 있다. 이러한 제형화제로는 예를 들면, 희석제 또는 충전제, 활탁제, 결합제, 과립화제, 케이킹(caking) 방지제, 윤활제, 풍미제, 염료 및 방부제가 포함된다. 당해 기술분야에 공지된 기타 통상적인 부형제도 포함될 수 있다.
충전제는 가용성 충전제, 예를 들면, 수크로스, 락토스, 특히 락토스 1수화물, 트레할로스, 말토스, 만니톨, 소르비톨, 이눌린으로부터, 그리고 불용성 충전제, 예를 들면, 인산이칼슘 또는 인산삼칼슘, 활석으로부터 선택될 수 있다. 상이한 등급의 락토스가 사용될 수 있다. 본 발명에서 바람직하게 사용되는 락토스의 한 유형으로는 락토스 1수화물 200메쉬(DMV, Veghel, 네덜란드)가 있다. 또 다른 락토스 1수화물인 유형 DCL 11(DMV, Veghel, 네덜란드)의 락토스 1수화물 또한 바람직하게 사용될 수 있다. DCL이라는 표기는 "직접 압착 락토스"를 말한다. 숫자 11은 제조자의 참조 번호이다. 본 발명에 기재된 것과 같은 수용성 활성 성분의 경우, 보다 바람직하게는 불용성 충전제, 예를 들면, 전분 및 전분 유도체, 미세결정성 셀룰로스, 2염기성 인산칼슘 2수화물 및 무수 2염기성 인산이칼슘이 수용성 충전제 이외에 추가로 또는 수용성 충전제 대신 사용될 수 있다. 충전제의 총 중량%는 약 5 내지 약 75중량%이다.
활탁제는 정제화 이전에 및 정제화 동안 분말 유동 특성을 개선시키고 케이킹을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 적합한 활탁제는 콜로이드성 이산화규소, 삼규산마그네슘, 셀룰로스 분말, 활석, 삼염기성 인산칼슘 등을 포함한다. 콜로이드성 이산화규소는 바람직하게는 활탁제로서 정제의 약 2중량% 이하, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 0.8중량%의 양으로 포함된다.
윤활제는 예를 들면, 상부 펀치["픽킹(picking)"] 또는 하부 펀치["스틱킹(sticking)"]의 면에 대한 접착을 방지함으로써 정제가 형성되는 장치로부터 정제가 잘 분리되도록 하는 데 사용될 수 있다. 적합한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 캐놀라유, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 식물유, 산화마그네슘, 광유, 폴록사머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 알콜, 벤조산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 활석, 수소화 식물유, 스테아르산아연 등을 포함한다. 하나의 양태에서, 스테아르산마그네슘이 윤활제로서 정제의 약 0.1 내지 약 1.5중량%, 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1중량%의 양으로 포함된다.
매트릭스 제형에 추가로 포함될 수 있는 임의 제형화제 중에서, 폴리비돈, 코포비돈, 전분, 아카시아, 젤라틴, 해조류 유도체, 예를 들면, 알긴산, 알긴산나트륨 및 알긴산칼슘, 유용한 건조 또는 습윤 결합 및 과립화 특성을 갖는 셀룰로스, 바람직하게는 미세결정성 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 예를 들면, 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 접착방지제, 예를 들면, 활석 및 스테아르산마그네슘을 언급할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 양자택일의 연장 방출성 정제 제형의 매트릭스(a)는 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어진다. 예비젤라틴화 전분의 양은 바람직하게는 10 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 65중량%, 가장 바람직하게는 45 내지 55중량%의 범위이다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 양은 바람직하게는 10 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 65중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 55중량%의 범위이다. 추가의 부형제의 양은 바람직하게는 0 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 10중량%의 범위이다. 임의의 카복시메틸셀룰로스 나트륨은 바람직하게는 5 내지 50중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 30중량%의 범위로 추가로 존재할 수 있다.
용어 "본질적으로 이루어진"은 언급한 필수 성분 외에 제형의 본질적 특성에 영향을 미치지 않는 기타 성분의 존재를 원칙적으로 배제시키지 않는 의미로 이해한다.
본 발명의 제형(b)의 경우, pH 의존적 방출 프로파일, 정제로부터의 프라미펙솔 또는 이의 염의 방출 및 혈류로의 후속적인 흡수가 위장관을 따라 투여 형태가 통과하는 동안 변화될 수 있다는 것을 전제로 한다. 따라서, pH 4.5 미만의 범위에서는 보다 빠른 pH 의존적 방출 특성이 제공되고 pH 4.5 내지 7.5의 범위에서는 보다 느리고 지속적인 pH 독립적 방출 특성이 제공된다.
수 팽윤성 중합체 및 임의 부형제의 선택 및 유형에 대한 위의 세부 사항은 제형(b)에도 역시 적용된다.
또한, 음이온성 수 팽윤성 중합체, 바람직하게는 아크릴산 폴리머리세이트가 제형(b)에 인위적으로 존재하는데, 이는 바람직하게는 공지된 고분자량의 아크릴산 폴리머리세이트인, 카보머(carbomer) 또는 카보폴(carbopol?) 시리즈로부터 선택된다. 예를 들면, 카보머 941(카보폴 71G, 카보폴 971) 및 카보머 934(카보폴 974)가 특히 바람직하다. 아크릴산 폴리머리세이트는 바람직하게는 0.25 내지 25중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 15중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 10중량%의 범위로 존재한다. 제형(b)의 pH 의존성은 pH 4.5를 초과하는 산 pH 범위 및 알칼리성 pH 범위에서 보다 큰 범위로 팽창하려는 아크릴산 폴리머리세이트의 존재로 인한 것이다.
아크릴산의 증가량은 방출 속도의 감소를 유도한다. 따라서, 아크릴산 폴리머리세이트의 양을 조절하면 목적하는 용해 프로파일을 추가로 조정할 수 있다. 아크릴산 폴리머리세이트의 양을 0.25 내지 25중량%의 바람직한 범위로 조절하면 목적하는 반응 매칭, 용해 프로파일이 상이한 양 및/또는 유형의 겔 형성제, 수 팽윤성 중합체, 충전제 및 건조 결합제로 구성된 다양한 제형에 대하여 조절, 반응 유지될 수 있는 추가의 이점이 제공될 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태에 따라, 양자 택일의 연장 방출성 정제 제형(b)의 매트릭스는 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아크릴산 폴리머리세이트 및 부형제를 포함하거나 이들로 본질적으로 이루어진다. 예비젤라틴화 전분의 양은 바람직하게는 10 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 65중량%, 가장 바람직하게는 45 내지 55중량%의 범위이다. 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 양은 바람직하게는 10 내지 75중량%, 특히 바람직하게는 25 내지 65중량%, 가장 바람직하게는 35 내지 55중량%의 범위이다. 아크릴산 폴리머리세이트의 양은 바람직하게는 위에서 언급한 바와 같다. 부형제의 양은 바람직하게는 0 내지 30중량%, 특히 바람직하게는 0.5 내지 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 10중량%의 범위이다. 임의로 카복시메틸셀룰로스 나트륨이 바람직하게는 5 내지 50중량%, 특히 바람직하게는 10 내지 40중량%, 가장 바람직하게는 15 내지 30중량%의 범위로 추가로 존재할 수 있다.
활성 성분으로서 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 본 발명에 따라 환자의 목적하는 치료에 적합한 어떠한 양으로도 제형에 존재할 수 있다. 프라미펙솔의 바람직한 염은 디하이드로클로라이드 염, 가장 바람직하게는 1수화물의 형태이다. 통상적인 양은 프라미펙솔 염 약 0.1 내지 약 5㎎이다. 특히 바람직한 양태에 따라, 예를 들면, 무수 염기 0.524㎎에 상응하는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 0.750㎎이 본 발명에 따르는 연장 방출성 제형에 사용된다. 그러나, 프라미펙솔 또는 이의 염의 양이 1회에 투여되는 정제 1 내지 몇 개, 예를 들면, 1 내지 약 4개의 1일 용량을 제공하기에 충분하기만 하다면, 활성 성분을 치료에 적합한 다른 양으로도 사용할 수 있다. 바람직하게는 전체 1일 용량은 단일 정제로 전달된다. 정제당 약 0.1 내지 약 10㎎ 또는 조성물당 약 0.05 내지 약 5중량%의 양의 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물 동등물로서 대표되는 프라미펙솔 염의 양이 일반적으로 적합하다. 바람직하게는 정제당 약 0.2 내지 약 6㎎, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 5㎎의 양이 존재한다. 정제당 특정 투여량은 예를 들면, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 0.375, 0.5, 0.75, 1.0, 1.5, 3.0 및 4.5㎎ 포함한다. 치료학적 유효량을 구성하는 양은 치료되는 상태, 상태의 심각도 및 치료되는 환자에 따라 변화된다.
본 발명에 따르는 연장 방출성 정제 제형은 바람직하게는 다음의 조성을 갖는다:
프라미펙솔 또는 이의 염 0.05 내지 5중량%
예비젤라틴화 전분 10 내지 75중량%
기타 수 팽윤성 중합체(들) 10 내지 75중량%
아크릴산 폴리머리세이트 0 내지 25중량%
임의 부형제(들) 100중량%까지
따라서, 본 발명의 특히 바람직한 연장 방출성 정제 제형은,
프라미펙솔 또는 이의 염 0.1 내지 2중량%,
하이드록시프로필메틸셀룰로스 25 내지 65중량%,
카복시메틸셀룰로스 나트륨 0 내지 40중량%,
예비젤라틴화 전분 25 내지 75중량%,
아크릴산 폴리머리세이트, 바람직하게는 카보머 941 0 내지 15중량%,
바람직하게는 콜로이드성 이산화규소, 스테아르산마그네슘, 락토스 1수화물, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 2염기성 무수 인산칼슘, 하이드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 코포비돈, 활석, 마크로골, 나트륨 도데실설페이트, 산화철 및 이산화티탄으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 추가의 부형제 0.5 내지 50중량%로 이루어진다.
제WO 2004/010997호에 따라 청구된 정제로 대표되는 고형분에서 약 0.15kN㎝-2 이상의 인장 강도를 갖는 전분이 본 발명을 실행하는 데 필수적인 것은 아니다.
본 발명에 따르는 정제 제형 위에 어떠한 피막도 존재하지 않는 것이 특히 바람직하다. 그러나, 본 발명의 연장 방출성 정제는 비기능적 피막을 포함할 수 있다. 비기능적 피막은 중합체 성분, 예를 들면, HPMC와 임의로 기타의 성분, 예를 들면, 하나 이상의 가소제, 착색제 등을 포함할 수 있다. 본원과 관련하여 용어 "비기능적"은 피막이 정제의 방출 특성에 실질적인 영향이 없으며 또 다른 유용한 목적으로 작용함을 의미한다. 예를 들면, 이러한 피막은 정제에 구별되는 외관을 제공하고, 포장 및 운송 동안의 마찰에 대한 보호를 제공하고, 삼킬 때의 용이성을 제공하고/하거나 기타의 이점을 가질 수 있다. 비기능적 피막은 정제의 완전한 도포를 제공하기에 충분한 양으로 적용할 수 있다. 통상적으로 정제 전체의 약 1 내지 약 10중량%, 보다 통상적으로 약 2 내지 약 5중량%의 양이 적합하다.
본 발명의 정제는 어떠한 적합한 크기 및 형상이라도, 예를 들면, 원형, 타원형, 다각형 또는 베개 형태일 수 있으며, 임의로 비기능적인 표면 표시를 포함할 수 있다. 본 발명에 따라, 연장 방출성 정제는 회백색 및 타원형 또는 원형, 양면 볼록 형태이다.
본 발명의 정제는 예를 들면, 용량 및 투여 정보, 금기 사항, 예방책, 약제 상호 작용 및 부작용 등의 적절한 정보를 제공하는 포장 삽입물과 함께 용기 속에 포장할 수 있다.
본 발명은 추가로 파킨슨 질환 및 이와 관련된 합병증 및 장애 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따르는 연장 방출성 정제 제형의 용도에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 바람직하게는
(1) 활성 성분인 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용 전에 밀링, 바람직하게는 페그-밀링(peg-milling)하고 이를 일부의 수 팽윤성 중합체(들) 및/또는 추가의 부형제(들)과 혼합기 속에서 예비블렌딩하여 활성성분 분쇄물을 제조하는 단계,
(2) 단계(1)의 활성 성분 분쇄물, 주요 부분의 수 팽윤성 중합체(들) 및/또는 부형제를 혼합기 속에서 예비혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계,
(3) 예비혼합물을 스크린을 통하여 임의로 건조 스크리닝하여 응집성 입자를 분리하고 함유물 균일도를 개선시키는 단계,
(4) 단계(2) 또는 단계(3)의 예비혼합물에 임의로 잔여 부형제를 가하여 이들을 혼합기 속에서 혼합하고 혼합을 지속하는 단계 및
(5) 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 위에서 압착시켜 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계를 포함하는 직접 압착법을 통한 연장 방출성 정제 제형의 제조방법에 관한 것이다.
따라서, 정제는 두 형태의 프라미펙솔 연장 방출성 매트릭스 정제 모두에 적용되는 직접 압착방법을 통하여 제조한다. 이러한 낮은 약제 하중 제형의 적합한 함량 균일도를 달성하기 위하여, 활성 성분을 바람직하게는 페그-밀링한다. 바람직하게는 건조 분배 시스템을 사용한 레이저 회절에 의해 측정된, 페그-밀링된 약제 물질의 입자 크기 분포는 90%(V/V)의 입자 분율의 직경이 100㎛ 미만, 가장 바람직하게는 90%(V/V)의 입자 분율의 직경이 75㎛ 미만임을 특징으로 한다.
또한, 통상적인 습윤 과립화 및 롤러 압착 등의 기타 방법이 프라미펙솔 연장 방출성 정제의 제조에 적용될 수 있다. 습윤 과립화의 경우, 바람직하게는 프라미펙솔을 예를 들면, 전분, 미세결정성 셀룰로스, 락토스 1수화물 또는 무수 2염기성 인산칼슘과 같은 적합한 충전제 및 예를 들면, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 포비돈, 코포비돈 및 전분 페이스트와 같은 습윤 결합제와 함께 과립화시켜 활성 성분 농축물을 유도하고 그 후, 건조 및 건조 스크리닝하여 위에 기재된 모든 지연 원리와 같이, 주요 분획을 겔 형성 부형제와 혼합한다.
롤러 압착의 경우, 또는 즉 건조 과립화의 경우, 프라미펙솔과 직접 압착 공정에서 사용되는 부형제의 예비혼합물 또는 모든 부형제를 함유하는 완전한 혼합물을 통상적인 롤러 압착기를 통하여 가공하여 리본을 형성한 다음, 이를 과립으로 하향 스크리닝하여 이를 최종적으로 활탁제, 윤활제 및 부착방지제와 같은 기타 부형제와 혼합한다.
도 1은 본 발명에 따르는 직접 압착 제조방법의 바람직한 양태를 나타내는 흐름도이고,
도 2는 3가지 상이한 pH 매질 중의 카보폴 4중량%를 함유하는 본 발명에 따르는 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이고,
도 3은 카보폴을 각각 0, 1 및 4중량% 함유하는 본 발명에 따르는 3개의 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다.
도 1은 실시예 1 및 2의 연장 방출성 정제의 제조를 예시적으로 나타내는 흐름도를 참조로 한 제조방법의 바람직한 양태를 나타낸다. 도 1은 수행되는 상세한 공정 단계 및 인-프로세스 조절(in process controls)을 나타낸다.
공정 단계(1)는 활성 성분 분쇄에 관한 것으로, 즉 본 경우에는 페그-밀링된 프라미펙솔의 염인, 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 일부의 수 팽윤성 중합체, 본 경우에는 예비젤라틴화 전분과 공지된 혼합기에서 예비블렌딩한다. 흐름도에서는 터불러(Turbula) 자유 낙하 혼합기 또는 블렌더가 사용된다. 혼합 시간은 수 분, 본 경우에는 바람직하게는 10분이다.
흐름도에 따르는 공정 단계(2)에서는 예비혼합이 수행되며, 여기서 활성 성분 분쇄 및 주 부분의 수 팽윤성 중합체(들) 및 부형제를 수 분 동안 예비혼합하여 예비혼합물을 수득한다. 본 경우, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(하이프로멜로스), 주 부분의 예비젤라틴화 전분인 카보머 941 및 콜로이드성 이산화규소를 위에서 언급한 터불러 혼합기 또는 블렌더에서 5분 동안 예비혼합한다.
이후의 공정 단계(3)에 따라, 건조 스크리닝을 임의로 수행할 수 있다. 예비혼합물을 응집성 입자를 분리하고 함유물 균일도를 향상시키기 위하여, 스크린, 예를 들면, 0.8㎜ 메쉬 크기의 스크린을 통하여 수동으로 스크리닝할 수 있다.
후속 공정 단계(4)에서는 주 혼합 단계가 수행되며, 이에 따라 성분들을 스크리닝 후 터불러 혼합기에서 수 분 동안, 바람직하게는 5분 동안 혼합한다. 임의로 추가의 부형제를 이 때 첨가할 수 있으며, 흐름도에서는 스테아르산마그네슘 성분을 주 혼합물에 가하고, 추가로 터불러 혼합기에서 수 분 동안, 예를 들면, 3분 동안 추가로 혼합하여(최종 혼합) 최종 혼합물을 수득한다.
본 발명에 따르는 방법의 공정 단계(5)는 정제화이다. 최종 혼합물을 적합한 정제 프레스 위에서 압착시켜 예를 들면, 장방형의 매트릭스 정제를 제조한 다(ER 정제 = 연장 방출성 정제). 필요 품질을 조절하고 유지하기 위하여, 수득한 매트릭스 정제를 이후의 정제 질량, 경도, 정제 높이 및 취성의 인-프로세스 조절로 처리한다.
수득한 본 발명의 프라미펙솔 연장 방출성 정제를 이어서 예를 들면, 고밀도 폴리에틸렌(HDPE) 병으로 충전시킬 수 있다. 병을 스크류 캡으로 단단히 밀폐시키고 적합하게 표지를 붙이며, 이로써 모든 포장 및 표지 부착 활동을 cGMP 규정에 따라 수행한다. 또 다른 방법으로, 블리스터(blister)형 포장은 예를 들면, 알루미늄/알루미늄 포일 블리스터를 사용할 수 있다.
도 2는 본 발명에 따르는 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다. 매트릭스 정제는 카보폴을 4중량% 함유하고, 상세한 조성은 실시예 2에 제시되어 있으며, 위에서 언급한 본 발명에 따르는 제형에 상응한다. 세 가지 상이한 pH 매질, 즉 0.05M 인산염 완충액(pH = 6.8, n = x), 인공 위액(pH 1.2, n = x) 및 맥일베인(McIlvaine) 완충액(pH = 4.5, n = x)(x는 시험한 단위의 수이다)에서의 매트릭스 정제의 방출 특성을 나타낸다. 방출된 활성 성분의 백분율 값을 시간(시간)에 대하여 플롯팅한다.
도 3은 본 발명에 따르는 3개의 매트릭스 정제 제형의 용해 프로파일을 나타내는 그래프이다. 매트릭스 정제는 각각 카보폴을 전혀 함유하지 않거나 1중량% 또는 4중량% 함유하며, 상세한 조성은 실시예 1, 2 및 4에 제시한다. 매질은 0.05M 인산염 완충액(pH = 6.8)이다. 방출된 활성 성분의 백분율 값을 시간(hr)에 대하여 플롯팅한다.
도 2 및 도 3은 카보폴이 존재하지 않는 경우 pH 1 내지 7.5 범위에서의 pH 독립적 시험관내 방출 특성 및 카보폴이 존재하는 경우 pH 4.5 미만의 범위에서의 보다 신속한 pH 의존적 방출 특성을 나타낸다. 카보폴의 양을 증가시키면 방출 속도가 감소된다.
본 발명의 이점은 다방면에 있다:
본 발명에 따라, 상이한 시험관내 방출 프로파일을 나타내는 프라미펙솔 또는 이의 염을 함유하는 연장 방출성 정제가 사용 가능하다. 환자의 요구, 증상 및 관찰되는 임상 사진에 맞춘 방출 특성을 선택하는 것이 가능하다.
프라미펙솔에 대한 주요 지시인 파킨슨 질환은 고령화가 진행됨에 따라 우세하며 종종 기억력 감퇴를 동반한다. 따라서, 프라미펙솔 또는 이의 염의 연장 방출성 또는 서방성을 제공하는 본 발명에 따르는 매트릭스 정제로 일일 복용 권장량을 감소시켜 환자의 투여 계획을 간단히하고 환자의 순응성, 특히 고령 환자와 관련된 순응성을 개선시킬 수 있다. 본 발명의 연장 방출성 정제 제형은 바람직하게는 한번에 투여되는 1일 용량을 제공한다.
추가로, 본 발명의 정제는 연장 방출성 매트릭스 정제의 두 유형 모두에 적용되는 직접 압착, 습윤 또는 건조 과립화 공정을 통하여 제조할 수 있다.
본 발명은 다음의 다양한 기타 양태에 따르는 실시예에 의해 예시할 것이며, 이는 본 명세서로부터 당업자에게 명백할 것이다. 그러나, 실시예 및 설명은 오로 지 예시로만 의도되는 것이지 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
본 발명에 따라 프라미펙솔 연장 방출성 정제를 제조하였다. 실시예의 정제는 회백색의 14×6.8㎜의 양면이 볼록한 장방형 정제이다. 정제는 경구 투여용이며 반으로 쪼개지지 않는다. 당해 실시예의 프라미펙솔 정제는 프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물을 0.75㎎ 함유하며, 이는 유리 무수 염기인 프라미펙솔 0.524㎎에 상응하는 양이다.
실시예 1
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출성 정제의 정성 및 정량 조성의 하나의 양태를 표 1에 나타낸다.
프라미펙솔 연장 방출성 정제의 정성 및 정량 조성
성분 0.75㎎ 정제당 ㎎ 기능 참조 표준
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물,
페그-밀링됨		 0.750 활성 성분 공동 표준
하이프로멜로스 2208(Methocel K 15 M) 157.500 팽창제 Ph.Eur/USP
예비젤라틴화 전분(Starch 1500) 185.100 충전제 Ph.Eur/NF
카보머 941(카보폴 71G) 3.500 겔화제 Ph.Eur/NF
콜로이드성 이산화규소 1.400 활탁제 Ph.Eur/NF
스테아르산마그네슘 1.750 윤활제 Ph.Eur/NF
합계 350.000
실시예 2
본 발명에 따르는 프라미펙솔 연장 방출성 정제의 정성 및 정량 조성의 추가의 양태를 표 2에 나타낸다.
프라미펙솔 연장 방출성 정제의 정성 및 정량 조성
성분 0.75㎎정제당 ㎎ 기능 참조 표준
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물,
페그-밀링됨		 0.750 활성 성분 공동 표준
하이프로멜로스 2208(Methocel K 15 M) 157.500 팽창제 Ph.Eur/USP
예비젤라틴화 전분(Starch 1500) 174.600 충전제 Ph.Eur/NF
카보머 941(카보폴 71G) 14.000 겔화제 Ph.Eur/NF
콜로이드성 이산화규소 1.400 활탁제 Ph.Eur/NF
스테아르산마그네슘 1.750 윤활제 Ph.Eur/NF
합계 350.000
실시예 3
실시예 1 및 2의 두 가지 프라미펙솔 정제 제형에 대한 배치 조성을 표 3에 나타낸다. 최종 혼합물의 배치 크기는 2000개의 정제의 배치 크기에 상응한다.
프라미펙솔 0.75㎎ ER 정제의 배치당 조성
성분 배치당 그램
실시예 1		 배치당 그램
실시예 2
프라미펙솔 디하이드로클로라이드 1수화물,
페그-밀링됨		 1.500 1.500
하이프로멜로스 2208 315.000 315.000
예비젤라틴화 전분 370.200 349.200
카보머 941 7.000 28.000
콜로이드성 이산화규소 2.800 2.800
스테아르산마그네슘 3.500 3.500
총 질량 700.000 700.000
실시예 4
다음 실시예는 pH 1 내지 7.5의 범위에서 pH 의존적 방출 특성을 제공하는 제형(a)에 상응하는 프라미펙솔 정제 제형을 나타낸다.
성분 ㎎/정제
프라미펙솔-디하이드로클로라이드 1수화물, 페그-밀링됨 0.750
하이프로멜로스 2208(Methocel K 100M) 175.000
예비젤라틴화 전분 170.400
콜로이드성 이산화규소 2.100
스테아르산마그네슘 1.750
매트릭스 정제 총 중량 350.000

Claims (19)

  1. 매트릭스 내에 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하고, 상기 매트릭스는 수 팽윤성 중합체들을 포함하는 연장 방출성 정제 제형으로서, 상기 수 팽윤성 중합체 중의 하나가 예비젤라틴화 전분이고, 다른 하나가 음이온성 중합체이며, 상기 연장 방출성 정제 제형이 예비젤라틴화 전분 또는 음이온성 중합체가 아닌 수 팽윤성 중합체를 추가로 포함하는, 연장 방출성 정제 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 음이온성 중합체가 가교결합되거나 가교결합되지 않은 아크릴산 중합체, 메타크릴산 중합체, 알기네이트 및 카복시메틸셀룰로스로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 연장 방출성 정제 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 음이온성 중합체가 가교결합되거나 가교결합되지 않은 아크릴산 중합체이고, 상기 매트릭스 중의 상기 가교결합되거나 가교결합되지 않은 아크릴산 중합체의 함량이 0.25 내지 25중량%인, 연장 방출성 정제 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 예비젤라틴화 전분 또는 음이온성 중합체가 아닌 수 팽윤성 중합체가 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스로부터 선택되는, 연장 방출성 정제 제형.
  5. 제4항에 있어서, 상기 예비젤라틴화 전분 또는 음이온성 중합체가 아닌 수 팽윤성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스이고, 상기 매트릭스 중의 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 함량이 10 내지 75중량%인, 연장 방출성 정제 제형.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 매트릭스가,
    (a) 프라미펙솔 또는 이의 염 0.05 내지 5중량%,
    (b) 하나 이상의 음이온성 수 팽윤성 중합체 0.25 내지 25중량%,
    (c) 성분(b)와는 다른 수 팽윤성 중합체들 10 내지 75중량%, 및
    (d) 추가의 부형제를 합하여 100중량% 포함하는, 연장 방출성 정제 제형.
  7. 제1항에 있어서, 상기 매트릭스가 예비젤라틴화 전분, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 아크릴산 폴리머리세이트 및 부형제를 포함하고, 수득한 정제가 pH 4.5 미만의 범위에서는 신속한 방출 특성을 갖는 pH 의존적 방출 특성을 나타내고, pH 4.5 내지 7.5의 범위에서는 느리고 지속적인 pH 독립적 방출 특성을 나타내는, 연장 방출성 정제 제형.
  8. 제1항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가의 수 팽윤성 중합체가 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨 및 알긴산나트륨으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 연장 방출성 정제 제형.
  9. 제7항에 있어서, 상기 매트릭스가 상기 하이드록시프로필메틸셀룰로스를 10 내지 75중량%의 범위의 양으로 포함하고, 상기 부형제의 양이 25 내지 90중량%의 범위인, 연장 방출성 정제 제형.
  10. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 음이온성 중합체가 카보머(carbomer) 또는 카보폴(carbopol?) 시리즈로부터 선택된 아크릴산 폴리머리세이트인, 연장 방출성 정제 제형.
  11. 제10항에 있어서, 상기 아크릴산 폴리머리세이트가 0.25 내지 25중량%의 범위로 존재하는, 연장 방출성 정제 제형.
  12. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 함유량이 1일 투여 용량을 한번에 제공하기에 충분한 양인, 연장 방출성 정제 제형.
  13. (1) 활성 성분인 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용 전에 밀링하고, 이를 일부의 수 팽윤성 중합체들, 또는 수 팽윤성 중합체들 및 하나 이상의 부형제와 혼합기 속에서 예비블렌딩하여 활성 성분 분쇄물을 제조하는 단계,
    (2) 단계(1)의 상기 활성 성분 분쇄물, 주요 부분의 하나 이상의 수 팽윤성 중합체, 또는 하나 이상의 수 팽윤성 중합체 및 부형제들을 혼합기 속에서 예비혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계,
    (4) 단계(2)의 상기 예비혼합물을 혼합기 속에서 혼합하는 단계, 및
    (5) 최종 혼합물을 정제 프레스 위에서 압착시켜 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계를 포함하는 직접 압착법을 통한, 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 기재된 연장 방출성 정제 제형의 제조방법.
  14. (1) 활성 성분인 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용 전에 밀링하고 이를 일부의 부형제와 혼합기 속에서 블렌딩하여 활성 성분 분쇄물을 제조하는 단계,
    (2) 단계(1)의 활성 성분 분쇄물에 과립화액을 가하여 이를 과립화시키는 단계,
    (3) 단계(2)의 과립을 유동상 건조기 또는 건조 오븐에서 건조하는 단계,
    (4) 단계(3)의 건조 과립을 수 팽윤성 중합체들, 또는 수 팽윤성 중합체들 및 부형제들과 혼합기에서 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계, 및
    (5) 단계(4)의 상기 최종 혼합물을 정제 프레스 위에서 압착시켜 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계를 포함하는 습윤 과립화 공정을 통한, 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 기재된 연장 방출성 정제 제형의 제조방법.
  15. (1) 활성 성분인 프라미펙솔 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용 전에 밀링하고 일부의 충전제 또는 전체 부형제와 혼합기에서 혼합하는 단계,
    (2) 단계(1)의 혼합물을 롤러 압착기 위에서 압착시키는 단계,
    (3) 단계(1) 동안 수득한 리본을 밀링 또는 씨빙(sieving) 단계에 의해 작은 과립으로 축소시키는 단계, 및
    (5) 단계(3)의 과립을 정제 프레스 위에서 압착시켜 정제화하여 매트릭스 정제를 제조하는 단계를 포함하는 건조 과립화 공정을 통한, 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 기재된 연장 방출성 정제 제형의 제조방법.
  16. 제1항 내지 제3항, 제6항 및 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 파킨슨 질환 및 이의 관련 합병증 또는 장애 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 연장 방출성 정제 제형.
  17. 제13항에 있어서, 단계 (2) 이후 및 단계 (4) 이전에, (3) 상기 예비혼합물을 스크린을 통하여 건조 스크리닝하여 응집성 입자를 분리하고, 함유물 균일도를 개선하는 단계를 추가로 포함하고; 단계 (3)의 예비혼합물이 단계 (4)의 혼합에 사용되는, 연장 방출성 정제 제형의 제조방법.
  18. 제13항에 있어서, 단계 (4)가 잔여 부형제를 혼합물에 첨가하고 상기 혼합을 지속하는 단계를 추가로 포함하는, 연장 방출성 정제 제형의 제조방법.
  19. 제15항에 있어서, 단계 (3) 이후 및 단계 (5) 이전에, (4) 단계 (3)의 과립을 잔여 부형제와 혼합기에서 혼합하여 최종 혼합물을 수득하는 단계를 추가로 포함하고; 단계 (4)의 상기 최종 혼합물이 단계 (5)의 정제화에 사용되는, 연장 방출성 정제 제형의 제조방법.
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