CN102836137A - 一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，更具体地说，本发明设计一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法。本发明的缓释片提供了一种释药不受pH依赖的盐酸普拉克索缓释片，在pH1.2、4.5及6.8缓冲液中呈24小时缓释，最终释放量均高于85%，每日仅需服药一次。本发明所述的制备方法，简单易行，并可确保盐酸普拉克索此类低剂量药物含量均匀度和释放度标准偏差（RSD）远低于限度要求，批间差异小，重现性好。

Description

一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种高含量均匀度的盐酸普拉克索缓释片剂及其制备工艺。 

背景技术

盐酸普拉克索化学名称为：一水合二盐酸（S）-2-氨基-4,5,6,7-四氢-6-丙胺-苯并噻唑，其结构式为： 

盐酸普拉克索分子式为C₁₀H₁₇N₃S ·2HCl·H₂O，分子量为302.26，用于治疗特发性帕金森病的体征和症状。帕金森病患者其作为非麦角类多巴胺受体激动剂，能高度选择性地刺激多巴胺受体，从而改善患者症状，是优于麦角类衍生物的新一代药品。2002年，普拉克索获欧盟许可，用于帕金森病的一线治疗。

盐酸普拉克索为白色或类白色结晶性粉末，不存在多晶型；易溶于水和甲醇，溶解度高于20mg/ml；在96%乙醇中微溶，溶解度约为18mg/ml。在pH1至7.5范围内的缓冲液中，溶解度均高于10mg/ml。盐酸普拉克索属生物药剂学分类Ⅰ，即高溶解度、高渗透性药物，并且稳定性较高，在固态和溶液状态下室温放置，几乎不降解。 

盐酸普拉克索普通片剂，需每天服用3次，对于行动不便，手脚或身体震颤的帕金森患者用药顺应性极其不利，所需的医护工作及费用也更多更高。 

盐酸普拉克索缓释片可确保24小时内长期缓慢释放，每日服用一次，可有效降低给药频率，提高患者用药顺应性；同时，缓释制剂较普通制剂，可减少血药波动，有利于降低药物的毒副作用，提高药物的安全性及有效性。 

专利CN03817831.1公开了一种普拉克索的每日一次剂型，其包含治疗有效量的普拉克索或其可药用盐，40%-70%淀粉，30%-60%羟丙甲纤维素和至少一种可药用赋形剂，制备工艺采用粉末直接压片制得含药骨架片芯，其外包缓释衣膜达到缓释。因盐酸普拉克索极易溶于水，同时属低剂量药物，在处方中含量极低（可能达到0.05%），采用粉末混合直接压片，含量均匀度及释放度标准偏差（RSD）存在不合格风险，同时与湿法制粒工艺相比，需达到缓释所需的缓释辅料用量将更高。采用包缓释衣工艺更复杂，较普通胃溶型包衣的包衣均匀性要求更高，以达到释药均匀性，并且成本更高。 

专利CN03817873.7公开了一种含普拉克索的缓释片剂，CN200610136550公开了一种含普拉克索的缓释片剂，CN200580027635.X公开了一种包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，其技术特征与CN03817831.1基本一致，存在上述相同的缺陷。 

专利CN200580027635.X公开了一种在基质中包含普拉克索或其可药用盐的延长释放片剂，所述基质包含至少两种水溶胀性聚合物，其中所述聚合物的一种为预胶化淀粉，且其中所述聚合物的另一种为阴离子聚合物。此专利所述的缓释片剂，在pH1.2的模拟胃液中，呈24小时缓慢释放，最终释放量高于90%；而在pH4.5及pH6.8缓冲液中24小时释放量约为80%，不能完全释放。而pH6.8缓冲液是模拟体内肠液pH环境的体外释放度测定介质，作为药物吸收的主要部位十二指肠-小肠，如药物不能完全释放，生物利用度将降低。此日服一次的缓释制剂较每日服用三次的普通片剂生物利用度偏低而影响有效性。 

专利CN20110396061.0公开了一种盐酸普拉克索缓释片剂的组成配方及制备方法，盐酸普拉克索比重为0.1%~1.5%，乙基纤维素用量范围为30.0~45.0%，羟丙基甲基纤维素为30.0~50.0%；工艺采用粉末直接压片。此处方设计及技术方案存在与CN03817831.1相同的缺陷。一方面因粉末直接压片工艺为确保24小时缓释所需的缓释辅料用量较湿法制粒工艺高，增加研发成本，另一方面盐酸普拉克索在缓释片剂中处方比例为0.1%~1.5%，属低剂量低含量药物，粉末直接压片含量均匀度及释放度标准偏差（RSD）存在不合格风险，会因为原辅料粒度、流动性、堆密度物理性质等的批间差异而导致每批样品质量差异。 

发明内容

针对上述专利的不足，本发明的一个目的是提供一种释药不受pH依赖的盐酸普拉克索缓释片，在pH1.2、4.5及6.8缓冲液中呈24小时缓释，最终释放量均高于85%，可满足每日服药一次即与普通片剂服用三次达到相同疗效。本发明的另一个目的是提供一种盐酸普拉克索缓释片的制备方法，可确保此类低剂量药物含量均匀度和释放度标准偏差（RSD）远低于限度要求，批间差异小，重现性好。 

本发明的一种盐酸普拉克索缓释片及其制备工艺，其中所述的盐酸普拉克索缓释片，以重量计（w/w）各组分如下： 

盐酸普拉克索              0.05~1.5%

羟丙甲纤维素              30.0~60.0%

羟丙纤维素                6.0~25.0%

微晶纤维素                20.0~50.0%

硬脂酸镁                  0.5~2.0%。

本发明所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于所述的缓释片剂片重范围优选为60mg-500mg，尤其优选80-400mg；硬度范围优选为3-16kg，进一步优选5-12kg。 

本发明所述的羟丙甲纤维素，其中甲氧基含量（w/w）为19.0~30.0%，羟丙氧基含量（w/w）为4.0~12.0%；2%（w/v）羟丙甲纤维素水溶液在20℃条件下测定粘度范围为3000mPas~12000mPas。 

本发明所述的羟丙纤维素，其特征在于2%（w/w）羟丙纤维素水溶液在20℃条件下测定粘度范围为2mPas~10mPas。 

本发明所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于粘合剂为盐酸普拉克索/羟丙纤维素乙醇水溶液。 

本发明所述的盐酸普拉克索/羟丙纤维素乙醇水溶液，其特征在于羟丙纤维素在溶液中重量比范围为1~8%，乙醇水溶液按体积比（V/V）为40~80%。 

本发明所述的盐酸普拉克索缓释片剂的方法，包括以下步骤： 

（1）将羟丙纤维素和盐酸普拉克索溶解于40~80%的乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；

（2）将羟丙甲纤维素、微晶纤维素置于制粒设备中，混合均匀；

（3）将步骤（2）的混粉和步骤（1）的含药粘合剂在制粒机中制粒；

（4）在干燥设备中干燥颗粒；

（5）在干颗粒中加入硬脂酸镁，混合均匀，压片，其中所述片剂的硬度为3-16kg。

本发明的盐酸普拉克索缓释片，其中一个优势在于采用两种非pH依赖的凝胶骨架组合应用——低粘度的羟丙纤维素，高粘度的羟丙甲纤维素。高粘度的羟丙甲纤维素遇水后膨胀，随着粘度及用量增加，凝胶层厚度增加；低粘度的羟丙纤维素调整凝胶层，达到恒定的溶蚀。通过两种缓释辅料的组合应用，药物释放以扩散和溶蚀相结合，以有效调节释药曲线，避免前期突释放及后期释药不完全问题。 

本发明所选用的粘合剂溶液为乙醇水溶液，避免全水制粒过程中的快速聚团和拉丝而导致制粒失败。同时，所选用的羟丙纤维素以及盐酸普拉克索即溶于乙醇又溶于水，避免了低粘度羟丙甲纤维素不能溶液乙醇的弊端。 

本发明所选用的填充剂为微晶纤维素，微晶纤维素不溶于水，在药物接触释放介质过程中从凝胶扩散层中缓慢释出，在凝胶层中形成毛细管孔道，确保凝胶层最核心的药物完全释放，释放量高于90%。 

本发明的具有pH非依赖性释放曲线的盐酸普拉克索缓释片，其另一个优势在于采用湿法制粒工艺，盐酸普拉克索和骨架缓释材料羟丙纤维素均溶解于乙醇水溶液中，与其他缓释材料、填充剂进行湿法制粒、烘干、混合、压片制得。因主药和羟丙纤维素在烘干后呈固体溶液状态存在，可有效降低缓释骨架辅料用量，避免粉末直接压片导致极易溶于水的盐酸普拉克索释放量偏高的问题。 

附图说明

图1为本发明所述的盐酸普拉克索缓释片（实施例1）在3种不同pH介质中的药物释放曲线。 

图2为本发明所述的盐酸普拉克索缓释片（实施例2）在3种不同pH介质中的药物释放曲线。 

图3为本发明所述的盐酸普拉克索缓释片（实施例3）在3种不同pH介质中的药物释放曲线。 

图4为本发明所述的盐酸普拉克索缓释片（实施例4）在3种不同pH介质中的药物释放曲线。 

具体实施方式

下面将通过实施例对本发明作进一步的描述，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明内容所在的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。 

实施例1 

制备具有表1所示的盐酸普拉克索缓释片。

表1. 实施例1的盐酸普拉克索缓释片 

备注：乙醇水溶液在制粒过程中使用，烘干已去除，最终产品中不存在。

制备方法：将处方量的盐酸普拉克索、羟丙纤维素溶解于40%乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；将羟丙甲纤维素、微晶纤维素置于流化床中，混合3-5min后，将含药粘合剂喷入床体内制粒，喷完后，烘干；加入硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度范围控制在5-10kg。 

实施例2 

制备具有表2所示的盐酸普拉克索缓释片。

表2. 实施例2的盐酸普拉克索缓释片 

备注：乙醇水溶液在制粒过程中使用，烘干已去除，最终产品中不存在。

制备方法：将处方量的盐酸普拉克索、羟丙纤维素溶解于70%乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；将羟丙甲纤维素、微晶纤维素置于高剪切湿法制粒机中，混合均匀，将含药粘合剂以恒定速度喷入高剪切湿法制粒机内制粒，烘干；加入硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度范围控制在6-12kg。 

实施例3 

制备具有表3所示的盐酸普拉克索缓释片。

表3. 实施例3的盐酸普拉克索缓释片 

备注：乙醇水溶液在制粒过程中使用，烘干已去除，最终产品中不存在。

制备方法：将处方量的盐酸普拉克索、羟丙纤维素溶解于60%乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；将羟丙甲纤维素、微晶纤维素置于流化床中，混合3-5min后，将含药粘合剂喷入床体内制粒，喷完后，烘干；加入硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度范围控制在5-10kg。 

实施例4 

制备具有表4所示的盐酸普拉克索缓释片。

表4. 实施例4的盐酸普拉克索缓释片 

备注：乙醇水溶液在制粒过程中使用，烘干已去除，最终产品中不存在。

  

制备方法：将处方量的盐酸普拉克索、羟丙纤维素溶解于80%乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；将羟丙甲纤维素、微晶纤维素置于高剪切湿法制粒机中，混合均匀，将含药粘合剂以恒定速度喷入高剪切湿法制粒机内制粒，烘干；加入硬脂酸镁混合均匀，压片，硬度范围控制在5-9kg。

实施例5 盐酸普拉克索缓释片（实施例1~4）释放曲线 

按《中国药典》2010年版溶出度测定法第一法测定，溶出介质为pH1.2盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液，pH6.8磷酸盐缓冲液500ml，转速100rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃，分别于1、2、4、6、9、12、16、20、24小时取样。释放曲线如图1~4所示，结果表明盐酸普拉克索缓释片在模拟整个胃肠道的三种pH溶出介质中呈现24小时缓释，呈非pH依赖性。

实施例6 盐酸普拉克索缓释片（实施例1~4）含量均匀度 

取盐酸普拉克索缓释片1片（每一实施例均测定10片），采用高效液相色谱差S以及标示量与均值之差的绝对值A。符合《中国药典》2010年版二部附录XE 含量均匀度检查法规定，结果见下表。

Claims (7)

1.一种盐酸普拉克索缓释片及其制备工艺，其中所述的盐酸普拉克索缓释片，以重量计（w/w）各组分如下：

盐酸普拉克索              0.05~1.5%

羟丙甲纤维素              30.0~60.0%

羟丙纤维素                6.0~25.0%

微晶纤维素                20.0~50.0%

硬脂酸镁                  0.5~2.0%。

2.如权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于所述的缓释片剂片重范围优选为60mg-500mg，尤其优选80-400mg；硬度范围优选为3-16kg，进一步优选5-10kg。

3.如权利要求1所述的羟丙甲纤维素，其特征在于其中甲氧基含量（w/w）为19.0~30.0%，羟丙氧基含量（w/w）为4.0~12.0%；2%（w/v）羟丙甲纤维素水溶液在20℃条件下测定粘度范围为3000mPas~12000mPas。

4.如权利要求1或3所述的羟丙纤维素，其特征在于2%（w/w）羟丙纤维素水溶液在20℃条件下测定粘度范围为2mPas~10mPas。

5.如权利要求1所述的盐酸普拉克索缓释片，其特征在于粘合剂为盐酸普拉克索/羟丙纤维素乙醇水溶液。

6.如权利要求5所述的盐酸普拉克索/羟丙纤维素乙醇水溶液，其特征在于羟丙纤维素在溶液中重量比范围为1~8%，乙醇水溶液按体积比（V/V）为40~80%。

7.如权利要求1~5所述的盐酸普拉克索缓释片剂的制备工艺，包括以下步骤：

（1）将羟丙纤维素和盐酸普拉克索溶解于40~80%的乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；

（2）将羟丙甲纤维素、微晶纤维素置于制粒设备中，混合均匀；

（3）将步骤（2）的混粉和步骤（1）的含药粘合剂在制粒机中制粒；

（4）在干燥设备中干燥颗粒；

（5）在干颗粒中加入二氧化硅和硬脂酸镁，混合均匀，压片，其中所述片剂的硬度为3-16kg。

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