CN106551914A

CN106551914A - 一种达方吡啶缓释片及其制备方法

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Publication number: CN106551914A
Application number: CN201510633489.0A
Authority: CN
Inventors: 刘慧�; 王世刚; 龙文; 颜携国; 陶安进; 袁建成
Original assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Hybio Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2015-09-29
Filing date: 2015-09-29
Publication date: 2017-04-05

Abstract

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及一种达方吡啶缓释片及其制备方法。本发明所述达方吡啶缓释片包括含达方吡啶的片芯，所述含达方吡啶的片芯由达方吡啶、缓释材料、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂组成。本发明所述达方吡啶缓释片处方简单，含量均匀度-远低于限度要求，释放度批间差异小，重现性好，适宜工业化生产。本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法操作简单，含有达方吡啶的粘合剂与缓释材料、填充剂混合均匀湿法制粒能够减少达方吡啶粉末对操作人员的刺激，提高劳动保护，同时降低生产成本。

Description

一种达方吡啶缓释片及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂学领域，具体涉及达方吡啶缓释片及其制备方法。

背景技术

多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种慢性自身免疫性疾病，该病会攻击神经系统，导致肌肉无力、疼痛和认知困难。多发性硬化症是一种非常特殊、不罕见的神经系统的少见疾病，如果患上MS，患者的免疫系统会损害大脑和脊髓部位的神经元，攻击隔离这些神经的髓鞘。大约85％的患者最初所患的是复发-缓解型MS，其特点是急性发作或疾病会导致大脑部位形成病灶，并影响患者行走、观看和控制膀胱的能力，以及带来其他神经损伤。这些疾病的发作时间较短，患者通常会得到恢复。但是多数人因对此疾病缺乏认识而贻误了治疗良机，导致有些功能永久丧失。一旦出现这种情况，很多治疗将会变得无效。

多发性硬化症并不罕见，全球患者总数超过2000万，美国有50多万患者，亚洲相对来说发病率较低，然而近年来，中国此症的发病率有明显增高趋势。目前，我国已确诊的多发性硬化症患者大约在3万名左右，但事实上还有很多潜在的患者自己并不清楚。这种疾病能给一个家庭带来沉重的打击，故医药界将多发性硬化症作为研发的主要目标。目前，全球多发性硬化症治疗市场正快速发展，MS市场被百健艾迪(Biogen Idec)、诺华(Novartis)和梯瓦(Teva)统治。目前常用治疗药物包括单抗药TYSABRI(那他珠单抗)，富马酸二甲酯(TECFIDERA)，干扰素类和达方吡啶(dalfampridine)等。

其中达方吡啶，为白色或类白色非吸湿性粉末，无多晶型现象，化学名称为4-氨基吡啶，分子式为C₅H₆N₂，分子量为94.1，结构式如式Ⅰ。达方吡啶溶解于水，甲醇，丙酮，乙醇，二甲基甲酰胺和二甲基亚砜等。

………………式Ⅰ。

达方吡啶为细胞膜钾离子通道阻断剂，适用于治疗多发性硬化病患者以改善行走能力。达方吡啶可以单用，也能与现有多发性硬化病治疗药物、包括免疫调节剂联合使用。临床研究已经证实使用达方吡啶治疗能够提高多发性硬化病患者的行走速度。

达方吡啶缓释片，商品名AMPYRA，于2010年获得美国FDA批准获批，后期原研厂家Acorda Therapeutics公司授权百健艾迪(Biogen Idec)在欧洲市场进行推广，于2011年该品种在欧洲获批并成功在澳大利亚、丹麦、德国、挪威和英国推出。美国专利US8007826公开了一种达方吡啶缓释片的组分及制备工艺，由于达方吡啶规格偏小为10mg，对混合设备和工艺的要求较高，很容易出现含量均匀度问题。同时该专利采用粉末直压工艺制备，原料药经过研磨过筛，称量，混合等步骤，制备过程中易于形成粉尘。由于达方吡啶粉末对眼睛和皮肤的刺激性较大，会引起消化道和呼吸道刺激，严重可引起肺部损坏，吸入过多甚至致命，因此采用粉末直压的工艺，对人员和设备隔离的要求较高，生产车间及实验室需投入大型的隔离系统控制环境中的粉尘量，并加强人员防护，提高了生产成本。

为此，需要提供一种能够改善达方吡啶缓释片含量均匀度，减少对操作人员刺激，同时能够降低生产车间内环境控制及设备成本的制备工艺。

发明内容

针对现有技术问题，本发明的目的是提供了一种达方吡啶缓释片及其制备方法。本发明所述达方吡啶缓释片能够解决达方吡啶缓释片中达方吡啶的含量均匀度问题，本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法能够减少达方吡啶粉末对操作人员的刺激，加强劳动保护，同时降低生产成本。

为实现本发明的目的，本发明采用了如下技术方案：

一种达方吡啶缓释片，包括含达方吡啶的片芯，所述含达方吡啶的片芯由达方吡啶、缓释材料、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂组成。

在一些实施方案中，所述的达方吡啶缓释片，所述含达方吡啶的片芯中各成分的重量百分比为：

达方吡啶0.5％-5％，

缓释材料40％-75％，

粘合剂1％-10％，

填充剂20％-45％，

助流剂0.1％-1.5％，

润滑剂0.1％-1.5％。

其中，在一些实施方案中，所述的达方吡啶缓释片中所述的缓释材料选自羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中至少一种。

在一些优选实施方案中，所述缓释材料为羟丙甲基纤维素。如羟丙甲基纤维素K100LV。

在一些优选实施方案中，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中至少一种。在一些具体实施例中，所述的粘合剂为聚维酮；在一些具体实施例中，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素E5Lv；在另一些具体实施例中，所述粘合剂为羟丙基纤维素。

在一些优选实施方案中，所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉中至少一种。

在一些优选实施方案中，所述的助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅中至少一种。优选为胶态二氧化硅。

在一些优选实施方案中，所述润滑剂为硬脂酸镁。

在一些实施方案中，本发明所述达方吡啶缓释片，还包括薄膜衣。

优选的，所述薄膜衣为以羟丙甲基纤维素或聚乙烯醇为包衣聚合物的包衣材料。

本发明还提供了所述达方吡啶缓释片的制备方法。

本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法，包括以下步骤：

a)将达方吡啶和粘合剂溶解于溶剂中，制得含药粘合剂；

b)将缓释材料、填充剂混合均匀，加入含药粘合剂湿法制粒、干燥；

c)干燥后，加入助流剂和润滑剂混合均匀，压片，包制薄膜衣。

其中，在一些实施方案中，本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法中，步骤a)中的溶剂为水、乙醇或二者的混合溶液。在一些具体实施例中，所述溶剂为40％的乙醇水溶液、50％的乙醇水溶液或70％的乙醇水溶液。

在一些实施方案中，本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法步骤b)中所述湿法制粒为流化床制粒或高剪切湿法混合制粒。

在一些具体实施例中，所述达方吡啶缓释片的制备方法步骤b)中所述制粒为将缓释材料、填充剂置于流化床中，混合，将含药粘合剂以恒定速度喷入流化床内制粒。

在一些具体实施例中，所述达方吡啶缓释片的制备方法步骤b)中所述制粒为将缓释材料、填充剂置于湿法制粒机中，混合均匀，将含药粘合剂以恒定速度喷入高剪切湿法制粒机内制粒。进一步的，所述高剪切湿法混合制粒后优选采用流化床干燥。

在一些实施方案中，本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法步骤a)在隔离或通风系统中进行。如在通风厨或隔离器中进行。

本发明提供了一种达方吡啶缓释片及其制备方法。本发明所述达方吡啶缓释片包括含达方吡啶的片芯，所述含达方吡啶的片芯由达方吡啶、缓释材料、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂组成。本发明所述达方吡啶缓释片处方简单，含量均匀度远低于限度要求，释放度批间差异小，重现性好，适宜工业化生产。本发明所述达方吡啶缓释片的制备方法操作简单，含有达方吡啶的粘合剂与缓释材料、填充剂混合均匀湿法制粒能够减少达方吡啶粉末对操作人员的刺激，提高劳动保护，同时降低生产成本。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。

图1是本发明实施例1制备的达方吡啶缓释片的释放曲线图，其中横坐标为时间，单位为小时(h)，纵坐标为释放度％；

图2是本发明实施例2制备的达方吡啶缓释片的释放曲线图，其中横坐标为时间，单位为小时(h)，纵坐标为释放度％；

图3是本发明实施例3制备的达方吡啶缓释片的释放曲线图，其中横坐标为时间，单位为小时(h)，纵坐标为释放度％。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。

实施例1：本发明所述达方吡啶缓释片

处方：

制备方法：

a)、在隔离器中将处方量的达方吡啶、羟丙甲基纤维素E5Lv溶解于50％乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；

b)、将羟丙甲基纤维素K100Lv、预胶化淀粉置于流化床中，混合均匀，将含药粘合剂以恒定速度喷入流化床内制粒，干燥；

c)、干燥后整粒，加入胶态二氧化硅和硬脂酸镁混合，压片，包制薄膜衣。

实施例2：本发明所述达方吡啶缓释片

处方：

制备方法：

a)、在通风橱中将处方量的达方吡啶、聚维酮溶解于40％乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；

b)、将羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、乳糖置于湿法制粒机中，混合均匀，将含药粘合剂以恒定速度喷入高剪切湿法制粒机内制粒，流化床干燥；

实施例3：本发明所述达方吡啶缓释片

处方：

制备方法：

a)、在通风橱中将处方量的达方吡啶、羟丙基纤维素溶解于70％乙醇水溶液中，作为含药粘合剂备用；

b)、将羟丙甲基纤维素、微晶纤维素置于湿法制粒机中，混合均匀，将含药粘合剂以恒定速度喷入高剪切湿法制粒机内制粒，流化床干燥，

重复制备三批，分别制得三批达方吡啶缓释片。

实施例4：释放度测定

按《中国药典》2010年版释放度测定法(附录X D)第一法，采用溶出度测定法(附录X C)第二法的装置，溶出介质为pH6.8磷酸盐缓冲液900mL，转速50rpm，溶出介质温度为37℃±0.5℃，分别于0.5、1、2、4、6、8、10、12h取样，高效液相色谱法测定累积释放度，绘制实施例1-3制备的达方吡啶缓释片的释放曲线，验证处方和工艺的重现性。结果如图1-3所示。

图1-3结果显示，实施例1-3制备的达方吡啶缓释片的释放曲线相似，能在12小时内缓慢释药，表明达方吡啶缓释片缓释作用良好，处方工艺的重现性较好。

实施例5：含量均匀度测定

参照《中国药典》2010年版含量均匀度检查法(附录X E)，测定实施例1-3制备的达方吡啶缓释片以及市售的AMPYRA的含量均匀度，含量均匀度结果A+1.8S≤15.0，即符合规定，结果见表1。

表1含量均匀度

含量均匀度	AMPYRA	实施例1	实施例2	实施例3-第一批
					A+1.8S	6.63	3.05	2.65	3.48

表1结果显示，实施例1-3含量均匀度结果远低于限度要求，也明显低于市售的AMPYRA，含量均匀度结果较好。

Claims

1.一种达方吡啶缓释片，包括含达方吡啶的片芯，所述含达方吡啶的片芯由达方吡啶、缓释材料、粘合剂、填充剂、助流剂、润滑剂组成。

2.根据权利要求1所述的达方吡啶缓释片，所述含达方吡啶的片芯中各成分的重量百分比为：

达方吡啶 0.5％-5％，

缓释材料 40％-75％，

粘合剂 1％-10％，

填充剂 20％-45％，

助流剂 0.1％-1.5％，

润滑剂 0.1％-1.5％。

3.根据权利要求1或2所述的达方吡啶缓释片，所述的缓释材料为羟丙甲基纤维素、乙基纤维素中至少一种；所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素或聚维酮中至少一种；所述的填充剂为微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉中至少一种；所述的助流剂为二氧化硅或胶态二氧化硅中至少一种；所述润滑剂为硬脂酸镁。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的达方吡啶缓释片，还包括薄膜衣。

5.根据权利要求4所述的达方吡啶缓释片，所述薄膜衣为以羟丙甲基纤维素或聚乙烯醇为包衣聚合物的包衣材料。

6.权利要求1所述达方吡啶缓释片的制备方法，包括如下步骤：

a)将达方吡啶和粘合剂溶解于溶剂中，制得含药粘合剂；

7.根据权利要求6所述的制备方法，步骤a)中的溶剂为水、乙醇或二者的混合溶液。

8.根据权利要求6所述的制备方法，步骤b)中所述湿法制粒为流化床制粒或高剪切湿法混合制粒。

9.根据权利要求6所述的制备方法，步骤a)在隔离或通风系统中进行。