CN104622827A - 托法替布片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种托法替布片剂及其制备方法。所述片剂选用了流动性、压缩成形性好的直压乳糖和微晶纤维素作为稀释剂和干粘合剂，并采用工艺简单的粉末直接压片法制备，工艺简单，省时节能，制备得到的托法替布片组合物质量可控，并确保了产品的稳定性。

Description

托法替布片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种托法替布片组合物及其制备方法。

背景技术

托法替布(Tofacitinib)，化学名称为：3-((3R,4R)-4-甲基-3-(甲基(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基派啶-1-基)-3-氧代丙腈，分子式为C₁₆H₂₀N₆O，分子量为504.5，化学结构式为：

托法替布是一种JAK激酶抑制剂。其用于甲氨蝶呤疗效不理想或对甲氨蝶呤过敏的中度至重度类风湿性关节炎成年人患者。本品可以单独使用，也可与甲氨蝶呤或其它非生物类的改善病情的抗风湿药物(DMARDs)合用。

中国专利申请号为201310581713.7公开了一种托法替布组合物及其制备方法。该组合物公开的辅料包括乳糖类，具体包括无水乳糖和一水乳糖，该专利否定了直压乳糖可以作为托法替布辅料的可能。另外，该专利的制备方法是以湿法制粒压片为原理的。湿法制粒技术是医药工业中应用最为广泛的方法，但工艺较为复杂，对于热敏性、湿敏性等物料不适合采用该法进行压片。与湿法制粒压片相对应的概念为干法制粒压片和粉末直接压片，两者均具有适用于湿、热不稳定的药物的优点。干法制粒压片是指将药物粉末及必要的辅料混合均匀后，用适宜的设备将其压成固体(块状、片状或颗粒状)，然后再粉碎成适当大小的干颗粒，最后压成片剂。粉末直接压片法同湿法制粒技术相比，省去了湿法制粒的步骤，其省时节能、工艺简便、工艺少，且采用粉末直接压片法制得的片剂崩解后颗粒为物料的一级粒子，并非制粒后的二级颗粒，因此增大了溶出表面积，加速药物的溶出，这些优点使粉末直接压片法有着较大的发展空间。但是，直接压片法面临着不少挑战：1)对活性成分、辅料的种类和用量均十分挑剔；2)粉末的流动性差；3)偏重差异大；4)容易造成裂片。基于上述问题，目前，还没有任何关于托法替布直接压片法的工艺报道。

本发明的目的也是基于上述问题进行改进的技术方案。

发明内容

本发明的目的之一是提供一种适用于托法替布直接压片法的辅料组合物，该辅料组合物和托法替布混合后，能够满足压片工艺中对粉末流动性的要求。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

辅料分为辅料组合物和其它组合物，而适用于托法替布直接压片工艺的辅料组合物，所述辅料组合物除了限定的直压乳糖和微晶纤维素之外(不可替代性)，其它的辅料可以为“药剂学”中片剂章节列举的常规辅料扮演填充、崩解、润滑等作用。所述辅料组合物按照重量份计包括直压乳糖10～100份和微晶纤维素5～80份，所述辅料组合物占托法替布片剂总重量的质量百分比为5～10％，所述辅料组合物和托法替布主药的重量比为1～10：15～180。

作为优选的方案，所述辅料组合物按照重量份计包括直压乳糖40份和微晶纤维素50份，所述辅料组合物占托法替布片剂总重量的质量百分比为80％±5％，所述辅料组合物和托法替布主药的重量比为90：5。在这个优选的重量配比下，其可压性与流动性更佳。

或者所述辅料组合物按照重量份计包括直压乳糖80份和微晶纤维素25份，所述辅料组合物占托法替布片剂总重量的质量百分比为80％±5％。

本发明的目的之二也是提供一种组合物，采用该组合物的组分和配比可以解决托法替布片剂难以使用“直接压片法”的难题。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

用于托法替布片剂直接压片工艺的组合物，所述组合物包括主药托法替布和辅料两部份，所述组合物按照重量份计由以下组分组成：托法替布1～10份、直压乳糖10～100份、微晶纤维素5～80份、交联羧甲基纤维素纳1～10份、硬脂酸镁0.1～2份。同前述“适用于托法替布直接压片工艺的辅料组合物”的技术方案相比，不同之处在于对除了微晶纤维素和直压乳糖之外的其它辅料的组分和配比进行了限定。

作为有限的技术方案，所述组合物按照重量份计由以下组分组成：托法替布5份、直压乳糖40份、微晶纤维素50份、交联羧甲基纤维素纳2份、硬脂酸镁2份；

或者所述组合物按照重量份计由以下组分组成：托法替布10份、直压乳糖80份、微晶纤维素25份、交联羧甲基纤维素纳6份、硬脂酸镁0.8份。

本发明的目的之三在于提供一种制备托法替布片剂的方法，该方法制得的片剂在崩解后，颗粒为物料的一级粒子。

为实现上述目的，本发明的技术方案为：

基于直接压片法制备托法替布片剂的方法，具体包括以下步骤：

A配料

将托法替布和直压乳糖、微晶纤维素及药学上可接受的其它辅料充分混合，过筛，得粉末混合物；

B压片

控制硬度在50N～100N范围内对步骤A所得的粉末混合物进行压片，得托法替布片剂。

进一步，所述的制备方法的步骤A中，所述药学上可接受的其它辅料包括交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

进一步，所述的制备方法步骤A中，将托法替布与乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，再添加所述硬脂酸镁与之进行充分混合，得粉末混合物。

进一步，所述的制备方法在配料步骤中，原料按照重量份计由以下组分组成：托法替布1～10份、直压乳糖10～100份、微晶纤维素5～80份、交联羧甲基纤维素纳1～10份、硬脂酸镁0.1～2份。

本发明所述托法替布片组合物，每单位制剂的托法替布片由以下组分组成：托法替布5mg～10mg、直压乳糖40mg～80mg、微晶纤维素25mg～50mg、交联羧甲基纤维素纳2mg～6mg、硬脂酸镁0.8mg～2mg。

所述托法替布片组合物的制备方法，粉末直接压片。

所述托法替布片组合物的制备方法，包含以下步骤；

称取处方量的取处方量的托法替布、直压乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，将托法替布原料过100目筛，备用；

A)将托法替布与直压乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10～20min使均匀，并过100目筛；

B)向步骤B中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合5min使均匀；

C)将步骤C中混合均匀的药粉直接压片，控制硬度在50N～100N范围内；

D)包衣：在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代33G28523，搅拌均匀，得12％(w/w)包衣液，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。

有益效果

本发明采用粉末直接压片工艺进行制备，具有以下优点：1采用粉末直接压片工艺进行压片，工艺简单，省时节能，所制得的托法替布片组合物，质量合格，性质稳定，提高了片剂崩解或溶出的速度，避免了活性物质在水影响下降解的可能性，也提高了片剂的生物利用度。2采用了流动性、压缩成形性较好的乳糖和微晶纤维素。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以助于理解本发明的内容。

实施例一

一配方

托法替布 5.0g

直压乳糖 40g

微晶纤维素 50g

交联羧甲基纤维素纳 2g

硬脂酸镁 2g

包衣粉欧巴代33G28523增重3％

规格：5mg

二制法

(1)配料：称取处方量的托法替布、直压乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，将托法替布原料过100目筛，备用。

(2)混合：将托法替布与直压乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合10～20min使均匀，并过100目筛。

(3)向步骤(2)中混合均匀的药粉中加入处方量的硬脂酸镁，混合5min使均匀。

(4)将步骤(3)中混合均匀的药粉直接压片，控制硬度在50N～75N范围内。

(5)包衣：在搅拌的水中加入薄膜包衣预混剂欧巴代33G28523，搅拌均匀，得12％(w/w)包衣液，备用，取素片置包衣锅内，进行包衣。

实施例二

配方如下：

托法替布 10.0g

直压乳糖 80g

微晶纤维素 25g

交联羧甲基纤维素纳 6g

硬脂酸镁 0.8g

包衣粉欧巴代33G28523增重3％

规格：5mg

制法参见实施例一，控制硬度为75-100N范围内。

实施例三

配方如下：

托法替布 10.0g

直压乳糖 120g

微晶纤维素 20g

交联羧甲基纤维素纳 6g

硬脂酸镁 0.8g

规格：5mg

制法参见实施例一，所制得的颗粒流动性及可压性均不满足压片工艺要求。

实施例四

托法替布 5.0g

乳糖 40g

微晶纤维素KG802 50g

交联羧甲基纤维素纳 2g

硬脂酸镁 2g

制法参见实施例一，所制得的可压性差，不满足压片工艺要求。

实施例五

本实例分别对实施例一和实施例二所制得的托法替布片组合物的溶出曲线进行测定，结果如下表所示：

表1实施例一、实施例二所制得托法替布片组合物的溶出度曲线测定结果

如上表所示，结果表明，本发明所制备托法替布片组合物样品在15分钟内溶出度大于85％，符合标准要求。

实施例六

本实施例按照实施例二相同的处方以湿法制粒制备托法替布片组合物，并与实例二所制得的托法替布片组合物进行比较，结果见下表2。

表2

如上表所示，结果表明，与湿法制粒并压片对比，采用粉末直接压片所制得的托法替布片组合物质量以及药物损耗量要显著优于湿法制粒并压片。

Claims (10)

1.适用于托法替布直接压片工艺的辅料组合物，其特征在于，所述辅料组合物按照重量份计包括直压乳糖10～100份和微晶纤维素5～80份，所述辅料组合物占托法替布片剂总重量的质量百分比为5～10％，所述辅料组合物和托法替布主药的重量比为15～180：1～1:。

2.根据权利要求1所述的辅料组合物，其特征在于:

所述辅料组合物按照重量份计包括直压乳糖40份和微晶纤维素50份，所述辅料组合物占托法替布片剂总重量的质量百分比为70％±5％。

或者

所述辅料组合物按照重量份计包括直压乳糖80份和微晶纤维素25份，所述辅料组合物占托法替布片剂总重量的质量百分比为80％±5％。

3.用于托法替布片剂直接压片工艺的组合物，其特征在于，所述组合物按照重量份计由以下组分组成：托法替布5份、直压乳糖40份、微晶纤维素50份、交联羧甲基纤维素纳2份、硬脂酸镁2份；

或者所述组合物按照重量份计由以下组分组成：托法替布10份、直压乳糖80份、微晶纤维素25份、交联羧甲基纤维素纳6份、硬脂酸镁0.8份。

4.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述组合物按照重量份计由以下组分组成：托法替布10份、直压乳糖80份、微晶纤维素25份、交联羧甲基纤维素纳6份、硬脂酸镁0.8份。

5.基于直接压片法制备托法替布片剂的方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

A配料

将托法替布和直压乳糖、微晶纤维素及药学上可接受的其它辅料充分混合，过筛，得粉末混合物；

B压片

控制硬度在50N～100N范围内对步骤A所得的粉末混合物进行压片，得托法替布片剂。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述药学上可接受的其它辅料包括交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：步骤A中，将托法替布与乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠混合均匀后，再添加所述硬脂酸镁与之进行充分混合，得粉末混合物。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：在配料步骤中，原料按照重量份计由以下组分组成：托法替布1～10份、直压乳糖10～100份、微晶纤维素5～80份、交联羧甲基纤维素纳1～10份、硬脂酸镁0.1～2份。

9.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：将步骤B所得的托法替布片剂进行包衣。

10.权利要求5-9任一项所述的方法制备所得的片剂。