CN106420648A

CN106420648A - 枸橼酸托法替布片剂及其制备方法

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Publication number: CN106420648A
Application number: CN201611046034.XA
Authority: CN
Inventors: 吴照刚; 贾法强; 赵玉; 周梅
Original assignee: Shandong Zibo Xincat Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Shandong Zibo Xincat Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2016-11-22
Filing date: 2016-11-22
Publication date: 2017-02-22

Abstract

本发明涉及一种枸橼酸托法替布片剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。本发明所述的枸橼酸托法替布片剂，由活性成分、辅料和包衣粉组成，活性成分为枸橼酸托法替布，所述辅料由以下重量百分含量的原料组成：微晶纤维素57‑62％、乳糖30‑35％、交联羧甲基纤维素钠2.0‑3.0％、复合润滑剂3.0‑4.0％、助流剂0.5‑1.5％，以活性成分和辅料的总质量为100％计量。本发明所述的枸橼酸托法替布片剂，其变了原料配方，解决了粘冲问题；本发明同时提供了一种操作简单、重现性好的制备方法。

Description

枸橼酸托法替布片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种枸橼酸托法替布片剂及其制备方法，属于医药制剂技术领域。

背景技术

托法替布，也称为托法替尼，是辉瑞公司研发的一种新型口服JAK通路抑制剂。与当前多数其他RA治疗药物主要作用于细胞外靶点不同的是，托法替布以细胞内信号转导通路为靶点，作用于细胞因子网络的核心部分。托法替布对JAK3的抑制强度是对JAK1及JAK2的5～100倍。托法替布是开发用于类风湿性关节炎治疗的首创药物，FDA于2012年11月6日批准了JAK抑制剂用于治疗成人活动期及对甲氨蝶呤反应不佳的中至重度类风湿关节炎患者。托法替布可单用，也可与甲氨蝶呤及其他特定的标准治疗药物合用。

枸橼酸托法替布片原研制剂为辉瑞制药公司生产的枸橼酸托法替布片，规格为5mg。经过查阅文献，参比制剂的配方组成为：活性成分为枸橼酸托法替布，片芯辅料包括：微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；包衣粉组成为：羟丙甲纤维素(6cP)、二氧化钛、聚乙二醇3350和三醋汀；原研采用的制备工艺为干法制粒，制备的产品特点如下：

(1)原料遇水易水解，因此本品不适于湿法制粒；

(2)原料发涩，粉末直压易粘冲；

(3)干法制粒工艺重现性及可操作性差，对设备要求较高，工艺繁琐。

因此需要对枸橼酸托法替布片的配方及工艺进一步改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种枸橼酸托法替布片剂，其改变了原料配方，解决了粘冲问题；本发明同时提供了一种操作简单、重现性好的制备方法。

本发明所述的枸橼酸托法替布片剂，由活性成分、辅料和包衣粉组成，活性成分为枸橼酸托法替布，所述辅料由以下重量百分含量的原料组成：微晶纤维素57-62％、乳糖30-35％、交联羧甲基纤维素钠2.0-3.0％、复合润滑剂3.0-4.0％、助流剂0.5-1.5％，以活性成分和辅料的总质量为100％计量。

所述包衣粉为欧巴代YS-1-7027。

所述复合润滑剂为硬脂酸镁、润滑剂A和润滑剂B的混合物，混合质量比为1.3-1.6:0.8-1.1:0.8-1.1；润滑剂A为硬脂酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠；润滑剂B为硬脂富马酸钠或富马酸。利用以上多种润滑剂的复合作用，防止制备片剂时发生粘冲现象。

所述助流剂为二氧化硅。助流剂可以改善粉末的流动性。

优选的，配方如下：

【注1】制剂终产品没有出现，干燥过程中除去。

所述的枸橼酸托法替布片剂的制备方法，包括以下步骤：

(1)原料预处理：

将复合润滑剂和助流剂分别过40目筛，其他原料过80目筛；

(2)混合：

①称取枸橼酸托法替布和复合润滑剂低速混合15分钟，得到粉末A；称取交联羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素加入到粉末A中低速混合15分钟；所述的低速一般设为8r/min，具体根据所选的设备而定；

②称取助流剂加入到上述粉末中，高速混合5分钟；所述的高速一般设为24r/min，具体根据所选的设备而定；

③取样，对混合后的粉末进行检测，检测活性成分的含量和粉末的休止角；

(3)压片：

将步骤(2)混合得到的粉末进行压片；

(4)包衣：

①衣浆配制：包衣液固含量：12％，溶剂：水；包衣粉(可采用欧巴代Y-1-7000等，与参比制剂包衣粉成分一致或相似的包衣粉型号)加入前应把溶剂搅拌使形成漩涡，将包衣粉缓慢倒入衣浆罐内；继续搅拌45分钟；

②包衣：包衣增重控制在2.0～3.5％。

步骤(3)中，压片规格为5mg/片；冲头为Φ＝8mm的圆形浅凹冲头。

步骤(4)中，所用溶剂为水、0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液或pH6.8磷酸盐缓冲液，优选为水。

最终制得的片剂的硬度为5.0-8.0kg。

本发明与现有技术相比，具有以下有益效果：

(1)所述的配方中加入了助流剂，改善了粉末的流动性；

(2)所述的配方中利用多种润滑剂的复合作用，克服了因原料发涩导致片剂粘冲的问题；

(3)所述的制备方法中，将原料首先与多种润滑剂混合，使原料与润滑剂充分接触，润滑剂包裹于原料表面，提高了润滑效果，防止发生粘冲现象；

(4)所述的制备方法中，采用粉末直压工艺，可操作性强，工艺重现性好，生产工艺方便可行。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但其并不限制本发明的实施。

以下实施例的配方中实际均用到了润滑剂A、润滑剂B和助流剂，所述的润滑剂A为硬脂酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠；润滑剂B为硬脂富马酸钠或富马酸；所述助流剂为二氧化硅，硬脂酸镁、润滑剂A和润滑剂B的混合物，混合质量比为1.3-1.6:0.8-1.1:0.8-1.1。为了便于计算，未将润滑剂A、润滑剂B和助流剂写出，三者的用量分别为1％(以所有原料质量的100％计量)，以下所述的质量百分含量均以枸橼酸托法替布、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁的总质量为100％计量。

所述的对照样品(市售)为参比制剂的配方，组成为：活性成分为枸橼酸托法替布，片芯辅料包括：微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁；包衣粉组成为：羟丙甲纤维素(6cP)、二氧化钛、聚乙二醇3350和三醋汀；采用的制备工艺为干法制粒。

实施例1

(1)配方组成：

表1-1配方1

(2)制备：

①预处理：将硬脂酸镁过40目筛，其他原辅料过80目筛，备用。

②初混：称取配方量的枸橼酸托法替布、微晶纤维素、乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合20分钟，分别于第10分钟和20分钟取样，每次在三个不同位置取3个样品，检测各点含量计算RSD，RSD≤2.0％判断混合均匀。

③总混：称取配方量硬脂酸镁加入到上述粉末中，混合10分钟，分别于第5分钟和10分钟取样，每次在三个不同位置取3个样品，检测各点含量计算RSD，RSD≤2.0％判断混合均匀。

④检测粉末休止角。

⑤压片。

(3)检测：结果见表1-2。

表1-2配方1的测定结果

(4)结论：

结果表明，配方1片剂制备过程中未出现粘冲现象，但配方1片剂崩解时限明显慢于对照药品。

实施例2

(1)配方组成：

表2-1配方2

(2)制备：

制备工艺同实施例1中的制备工艺。

(3)检测：结果见表2-2。

表2-2配方2测定结果

(4)溶出度测定；结果见表2-3。

表2-3配方2片剂与对照药品溶出比较(介质：0.1mol/L盐酸)

取样时间	市售	配方3
			5min	87.9％	64.8％
10min	96.8％	88.5％
			15min	99.8％	100.4％
30min	102.3％	102.0％
			45min	102.5％	101.8％

(5)结论：

配方2片剂崩解时限与对照药品基本一致，但初始溶出速度明显慢于对照药品。配方中乳糖为易溶性辅料具有助溶作用，可加速片剂初始溶出速度，因此，增加配方中乳糖的用量加速初始溶出速度，为保证片重不变相应减少配方中微晶纤维素的用量，设计配方3。

实施例3

(1)配方组成：

表3-1配方3

(2)制备：

制备工艺同实施例1中的制备工艺。

(3)检测，结果见表3-2。

表3-2配方3测定结果

(4)溶出度测定：

表3-3配方3片剂与对照药品溶出比较(介质：0.1mol/L盐酸)

取样时间	市售	配方4
			5min	87.9％	71.8％
10min	96.8％	89.3％
			15min	99.8％	99.4％
30min	102.3％	100.0％
			45min	102.5％	102.1％

(5)结论：

配方3片剂初始溶出速度快于配方2片剂，但仍慢于对照药品。因此，继续增加配方中乳糖的用量，加快初始溶出速度，设计配方4。

实施例4

(1)配方组成：

表4-1配方4

(2)制备：

制备工艺同实施例1中的制备工艺。

(3)检测：结果见表4-2。

表4-2配方4测定结果

(4)溶出度测定：

表4-3配方4片剂与对照药品溶出比较(介质：0.1mol/L盐酸)

与原研对照药品的溶出趋势一致，且15分钟时溶出度均达到85％以上，无需再计算相似因子f2。说明在0.1mol/L盐酸中本品和对照药品的溶出行为一致。

(5)结论：

配方4片剂崩解时限与对照药品相当，在0.1mol/L盐酸中的溶出行为与对照药品基本一致，且片剂其他各项指标均符合规定。

实施例5

本发明制备的产品为白色薄膜衣片，采用欧巴代YS-1-7027为包衣材料，纯化水为溶剂，包衣液固含量为12％。采用薄膜包衣的常规工艺条件对配方3片剂进行包衣操作，主要考察包衣厚度对片剂的外观及崩解时限的影响。考察外观时将样品裸置于室温、相对湿度92.5％的条件下考察48小时。

表5-1不同包衣厚度考察结果

增重	增重2.0％	增重2.5％	增重3.0％	增重3.5％
					外观	无变化	无变化	无变化	无变化
崩解情况	2分钟	2分钟	2分钟	2分钟

结果显示，当包衣增重为2.0％时，片芯已被包完整；片剂包衣增重在2.0％～3.5％时考察后崩解情况良好，外观无明显变化。根据上述考察结果，将包衣厚度定为增重2.0％～3.5％。

将配方4包衣片剂与原研对照药品进行四种溶出介质中的溶出行为对照研究，以比较试制品与原研对照药品质量的内在一致性。

①溶出介质-水：结果见表5-2。

表5-2和原研对照药品在水中溶出度比较

取样时间	市售	配方5
			5min	91.9％	95.2％
10min	99.4％	100.5％
			15min	102.0％	102.4％
30min	101.7％	101.5％
			45min	102.8％	101.9％

与原研对照药品的溶出趋势一致，且15分钟时溶出度均达到85％以上，无需再计算相似因子f2。说明在水中本品和原研对照药品的溶出行为一致。

②溶出介质-pH4.5醋酸盐缓冲液：结果见表5-3。

表5-3和原研对照药品在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出度比较

	市售	配方5
			5min	90.5％	95.1％
10min	100.8％	102.1％
			15min	102.6％	101.6％
30min	102.8％	101.7％
			45min	103.3％	101.5％

与原研对照药品的溶出趋势一致，且15分钟时本品和原研对照药品溶出度均达到85％以上，无需再计算相似因子f2。说明在pH4.5醋酸盐缓冲液中本品和原研对照药品的溶出行为一致。

③溶出介质-pH6.8磷酸盐缓冲液：结果见表5-4。

表5-4和原研对照药品在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出度比较

取样时间	市售	配方5
			5min	94.2％	96.3％
10min	99.5％	100.1％
			15min	101.4％	102.1％
30min	102.5％	102.0％
			45min	102.6％	102.3％

与原研对照药品的溶出趋势一致，且15分钟时本品和原研对照药品溶出度均达到85％以上，无需再计算相似因子f2。说明在pH6.8磷酸盐缓冲液中本品和原研对照药品的溶出行为一致。

(3)结论：

供试品在水、0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液和pH6.8磷酸盐缓冲液四种介质中，与原研对照药品的溶出行为均一致，表明配方和制备工艺可行。

实施例6

配方中崩解剂交联羧甲基纤维素钠对于片剂崩解时限及初始溶出速度影响较大，且用量较小，在放大生产时容易出现用量的偏差，将崩解剂交联羧甲基纤维素钠的用量在配方4的基础上进行适当调整其他辅料用量不变，考察崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量微小变动对片剂质量的影响。配方4中崩解剂的用量为2.5％，设计两个配方分别固定崩解剂的用量为2.6％和2.4％。

(1)配方组成：

表6-1配方组成

(2)制备工艺：

制备工艺同对实施例1中的制备工艺。

(3)检测：

结果见表6-2。

表6-2测定结果

(4)结论：

结果表明，配方中崩解剂交联羧甲基纤维素钠用量的微小变动(用量在2.4％～2.6％之间)对片剂的质量基本没有影响，可以保证生产工艺的可行性。

实施例7

配方中润滑剂硬脂酸镁的用量较小，在放大生产时容易出现用量的偏差，将润滑剂硬脂酸镁的用量在配方4的基础上进行适当调整其他辅料用量不变，考察润滑剂硬脂酸镁用量微小变动对片剂质量的影响。配方4中润滑剂的用量为1.5％，设计两个配方分别固定润滑剂的用量为1.4％和1.6％。

(1)配方组成：

表7-1配方组成

(2)制备工艺：

制备工艺同实施例1中的制备工艺。

(3)检测：

结果见表7-2。

表7-2配方检测结果

结果表明，配方中润滑剂硬脂酸镁的用量的微小变动(用量在1.4％～1.6％之间)对片剂的质量基本没有影响，可以保证生产工艺的可行性。

按配方4组成和制备工艺进行试验。在压片过程中调节压力，制得不同硬度范围的片剂，考察硬度对片剂崩解时限的影响，检测，结果见表7-3和表7-4。

表7-3检测结果

表7-4硬度及崩解时限测定结果

硬度	崩解时限
		5.0～6.5kg	2分钟
6.5～8.0kg	2分钟
		大于8.5kg	大于5分钟

结果显示，当片剂硬度在5.0～8.0kg时，对片剂崩解时限基本没有影响；可控范围较宽。

综上所述，本发明采用粉末直接压片，原辅料粉末流动性较好，满足生产需求；制得片剂外观表面光滑，脆碎度、硬度、崩解时限及含量均匀度等指标均符合规定；崩解剂交联羧甲基纤维素钠和润滑剂硬脂酸镁的微小变动对片剂的质量基本没有影响；压片过程及片剂质量稳定；片剂硬度在5.0～8.0kg之间时对片剂崩解时限基本没有影响；可控范围均较宽；片剂包衣效果较好，包衣厚度为增重2.0％～3.5％，包衣后片剂在四种溶出介质中的溶出行为均与对照药品一致，为工艺放大的顺利进行提供依据。

Claims

1.一种枸橼酸托法替布片剂，由活性成分、辅料和包衣粉组成，活性成分为枸橼酸托法替布，其特征在于：所述辅料由以下重量百分含量的原料组成：微晶纤维素57-62％、乳糖30-35％、交联羧甲基纤维素钠2.0-3.0％、复合润滑剂3.0-4.0％、助流剂0.5-1.5％，以活性成分和辅料的总质量为100％计量。

2.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布片剂，其特征在于：复合润滑剂为硬脂酸镁、润滑剂A和润滑剂B的混合物，混合质量比为1.3-1.6:0.8-1.1:0.8-1.1；润滑剂A为硬脂酸、滑石粉或十二烷基硫酸钠；润滑剂B为硬脂富马酸钠或富马酸。

3.根据权利要求1所述的枸橼酸托法替布片剂，其特征在于：助流剂为二氧化硅。

4.一种权利要求1-3任一所述的枸橼酸托法替布片剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)原料预处理：

将复合润滑剂和助流剂分别过40目筛，其他原料过80目筛；

(2)混合：

①称取枸橼酸托法替布和复合润滑剂混合15分钟，得到粉末A；称取交联羧甲基纤维素钠、乳糖和微晶纤维素加入到粉末A中混合15分钟；

②称取助流剂加入到上述粉末中，混合5分钟；

③取样，对混合后的粉末进行检测；

(3)压片：

将步骤(2)混合得到的粉末进行压片；

(4)包衣：

①衣浆配制：包衣液固含量：12％，溶剂：水；包衣粉加入前，把溶剂搅拌形成漩涡，将包衣粉倒入衣浆罐内；继续搅拌45分钟；

②包衣：包衣增重控制在2.0～3.5％。

5.根据权利要求4所述的枸橼酸托法替布片剂的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，压片规格为5mg/片；冲头为Φ＝8mm的圆形浅凹冲头。

6.根据权利要求4所述的枸橼酸托法替布片剂的制备方法，其特征在于：步骤(4)中，所用溶剂为水、0.1mol/L盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲液或pH6.8磷酸盐缓冲液。