CN114028369B - 一种盐酸阿米替林制剂组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

发明提供了一种盐酸阿米替林制剂组合物，特别是盐酸阿米替林片的组成及其制备方法，所述的盐酸阿米替林片由盐酸阿米替林、微晶纤维素、无水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素、硬脂酸镁和薄膜包衣预混剂等原辅料制成，制备方法包括预混、干法制粒、总混、压片和包衣等步骤。本发明的盐酸阿米替林制剂，具备快速溶出和迅速起效的特点，有关物质极低且稳定性很好，确保了药物的有效和安全；生产工艺简单易控，适合工业化连续生产，且生产过程未用到有机溶剂，安全环保。

Description

一种盐酸阿米替林制剂组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种盐酸阿米替林制剂组合物，特别是盐酸阿米替林片，以及其制备方法。属于药物制剂技术领域。

背景技术

盐酸阿米替林即N，N-二甲基-3-[10，11-二氢-5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基]-1-丙胺盐酸盐，为三环类传统抗抑郁药，在三环类抗抑郁药中镇静效应最强，对抑郁患者可使情绪明显改善，主要用于治疗焦虑性或激动性抑郁症。其作用在于抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取，对5-羟色胺再摄取的抑制更强，镇静和抗胆碱作用亦较强。治疗初期可能出现抗胆碱能反应，如多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘等，中枢神经系统不良反应可出现嗜睡，震颤、眩晕，可发生体位性低血压，偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。此外，有报道说盐酸阿米替林可用于偏头痛治疗以及用于儿童多动症的治疗。

已报道的上市盐酸阿米替林片剂，规格主要有10mg、25mg、50mg和75mg。国内的盐酸阿米替林片剂均为国产，无进口，规格均是25mg。盐酸阿米替林片的FDA原研制剂Elavil已退市，FDA参比制剂为SANDOZ生产，规格是25mg。

CN108721240A公开一种25mg盐酸阿米替林片及其制备方法，所提到的盐酸阿米替林片处方，其中片芯中用到了二水磷酸氢钙、玉米淀粉、乳糖、微晶纤维素、无水硅胶、硬脂酸、硬脂酸镁等多种辅料物料，片芯生产工艺上，首先需要将部分二水磷酸氢钙用玉米淀粉和纯化水配制的制粒溶液进行湿法制粒，经干燥、过筛和整粒后，接下来再与除包衣粉的剩余物料预混，再干法制粒，压片和包衣，因此片芯生产工艺过程非常繁琐；此外，在包衣过程中，使用了有机溶剂异丙醇，既不利于环保要求，也存在一定安全隐患。

CN109157525A公开一种盐酸阿米替林片及其生产方法，其中所公开的片芯中使用了玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙甲基纤维素、二氧化硅、砂仁粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁等多种辅料物料，工艺过程包括先将盐酸阿米替林、玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、磷酸氢钙、蔗糖、羟丙甲基纤维素、低取代羟丙甲基纤维素等辅料混合粉碎过筛，再加入二氧化硅和砂仁粉在制粒机种混合，再用占总物料20％的无水乙醇进行沸腾制粒，接着与羧甲淀粉钠和硬脂酸镁总混压片，最后包衣。由于所用辅料物料比较多，增加进厂辅料的管理和检验成本，同时生产工艺上，流化床沸腾制粒能耗也较高，湿法制粒也增加产品在加速稳定性条件下会表现出溶出飘移现象，而且同样用到了有机溶剂，存在安全和环保风险。

临床对该药物的要求是快速溶出和迅速起效，这就需要采用合适的处方和工艺，使生产出来的产品具有较高的溶出度。而现有技术制得的盐酸阿米替林片存在溶出不稳定的缺陷，或者有关物质较高、稳定性较差，并且在压片过程中容易出现粘冲或裂片现象，因此盐酸阿米替林片及其生产工艺还有待改进。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的盐酸阿米替林制剂组合物，特别是盐酸阿米替林片处方及制备方法。采用本发明的技术方案可以克服现有技术的不足，制得质量稳定，释放度重现性好的盐酸阿米替林片产品，且本发明的制备方法简便，工艺易于控制，适合工业化大批量生产。

本发明的技术方案如下：

本发明提供了一种盐酸阿米替林组合物，由盐酸阿米替林、无水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素和硬脂酸镁组成。

上述所述组合物，其中，按重量百分比，盐酸阿米替林(10～40)％，无水乳糖(20～70)％，微晶纤维素(5～40)％，预胶化淀粉(2～10)％，羟丙纤维素(1～10)％和硬脂酸镁(0.2～4)％。

优选地，上述所述组合物，其中，按重量百分比，盐酸阿米替林(22～23)％，无水乳糖(41～60)％，微晶纤维素(10～26)％，预胶化淀粉(4～6)％，羟丙纤维素(2～4)％和硬脂酸镁(0.2～1)％。

上述所述组合物，其中所述的微晶纤维素，可以选自型号PH101、PH102、PH301、PH302、KG802的微晶纤维素中的一种或多种的组合。

优选地，上述所述组合物，其中所述的盐酸阿米替林的粒径控制在D50不超过150μm。

作为本发明另一目的，还提供了一种盐酸阿米替林片，其特征在于所述盐酸阿米替林片的片芯是由上述所述的组合物经干法制粒后的颗粒进行压片而制得。

优选地，上述所述的盐酸阿米替林片，其中，将所述颗粒与润滑剂混合后进行压片制得所述片芯。

优选地，上述所述的盐酸阿米替林片，其中，将所述颗粒与硬脂酸镁混合后进行压片制得所述片芯。

优选地，上述所述的盐酸阿米替林片，为薄膜包衣片，将所述片芯用包衣材料进行薄膜包衣。

优选地，上述所述的包衣材料为薄膜包衣预混剂；更优选地，所述的包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。

本发明上述所述的盐酸阿米替林片，其中，每片含盐酸阿米替林的规格可以按照本领域中盐酸阿米替林片常用规格，例如每片含盐酸阿米替林为10～150mg；优选地，每片含盐酸阿米替林为10mg、25mg、50mg或75mg；更优选地，每片含盐酸阿米替林25mg。

本发明上述所述的盐酸阿米替林片，其中，作为优选地，提供了一种规格为25mg盐酸阿米替林片，按重量百分比，其原辅料为：盐酸阿米替林(22～23)％，微晶纤维素(10～26)％，无水乳糖(41～60)％，预胶化淀粉(4～6)％，羟丙纤维素(2～4)％，硬脂酸镁(0.5～2)％，薄膜包衣预混剂(2～5)％。

更优选地，作为本发明具体实施方式之一，上述所述的盐酸阿米替林片，按重量百分比，其原辅料为：盐酸阿米替林22.8％，微晶纤维素11.4％，无水乳糖53.8％，预胶化淀粉4.6％，羟丙纤维素2.7％，硬脂酸镁1.4％和薄膜包衣预混剂3.3％。

作为本发明另一目的，还提供制备上述所述的盐酸阿米替林片的方法，包括如下步骤：(1)在混合罐中将盐酸阿米替林、微晶纤维素、无水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素和部分硬脂酸镁进行混合得到预混料；(2)在制粒机中将步骤(1)制得的预混料进行干法制粒得到颗粒；(3)在混合罐中将步骤(2)制得的颗粒与剩余硬脂酸镁进行混合得到总混颗粒；(4)在压片机中将步骤(3)得到的总混颗粒进行压片制得片芯；(5)在包衣机中将步骤(4)制得的片芯用包衣材料进行包衣。

优选地，上述所述的方法，其中所述盐酸阿米替林在投料前粉碎过筛，粒径控制在D50不超过150μm。其中，过筛所用的筛网孔径，例如可以是0.6mm。

优选地，上述所述的方法，其中步骤(1)中硬脂酸镁，即内加硬脂酸镁，其用量占总硬脂酸镁用量的1/3。

优选地，上述所述的方法，其中步骤(3)中硬脂酸镁，即外加硬脂酸镁，其用量占总硬脂酸镁用量的2/3。

上述所述的方法，其中步骤(5)的片芯包衣所用包衣液，是由所述包衣材料用纯水配制而成，例如将胃溶型薄膜包衣预混剂用纯化水配制成固含量为15％的混悬液作为包衣液，对所述片芯进行包衣。

本发明的盐酸阿米替林制剂，具备快速溶出和迅速起效的特点，有关物质极低且稳定性很好，确保了药物的有效和安全；生产工艺简单易控，适合工业化连续生产，且生产过程未用到有机溶剂，安全环保。

与现有技术相比，本发明盐酸阿米替林片和生产方法具有如下优势和技术效果：

1、经释放度和制剂稳定性检测，本发明盐酸阿米替林片的溶出能够实现快速释放，且有关物质极低，在加速和长期放置试验条件下质量很稳定。

2、本发明盐酸阿米替林片的片芯仅使用了微晶纤维素、无水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素和硬脂酸镁共5种药用辅料，大大减少了进厂辅料的管理和检验成本，而且所用辅料都是本领域中常规易得的药用辅料，避免使用无水硅胶、砂仁粉等制剂工业上不常用的辅料。

3、本发明盐酸阿米替林片，在工艺过程上，只需要对原辅料预混，无需对其中的部分辅料进行制粒等预处理工艺，使整个工艺过程更加简单易操作，所采用的是干法制粒，可以实现连续生产，而且相比湿法制粒，能耗更低，更利于制剂稳定性。

4、现有技术的盐酸阿米替林片在制剂工艺中需要用到二氧化硅助流剂，会引起API有关物质增加。本发明的盐酸阿米替林组合物，能够采用干法制粒工艺，并且无需使用二氧化硅助流剂工艺过程也一样流畅，更利于盐酸阿米替林片制剂稳定性。

5、包括包衣过程在内，本发明盐酸阿米替林片整个制剂工艺中均未用到有机溶剂，因此生产工艺更加安全和环保。

具体实施方式：

通过下述实施例有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。

本发明实施例中使用的全部原料及辅料均为市售得到。

粒度测定：Sympatec HELOS-KR/RODOS/L激光粒度仪，R5镜头，分散压力2.0bar，进料速率70％。

实施例1盐酸阿米替林片(规格25mg)

制备工艺：

(1)将盐酸阿米替林粉碎过筛，筛网孔径0.6mm，且测粒径，控制D50≤150μm。

(2)按上表处方比例依次称取盐酸阿米替林、微晶纤维素、无水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素和内加硬脂酸镁，加入混合罐中，进行预混(10rpm/min*10min)。

(3)将预混完后的预混料装入制粒机中，进行干法制粒，侧封压力约为2.2MPa、滚轮转速为15rpm、设备底部整粒用筛网为20目钢筛、制粒过程控制辊压压力约为1.8MPa。。

(4)将干法制粒后的颗粒与外加硬脂酸镁一并加入混合罐中，进行总混(10rpm/min*6min)。

(5)将总混颗粒加入压片机中，进行压片，供料速度为50rpm；压片速度为15万片/小时；压片机预压约为0.1KN，主压为8.5±3kN，片芯硬度60±15N。

(6)将片芯放入包衣机中，进行包衣，风量为3800m³/h，包衣液流量为120～160ml/min，雾化压力约为3.0bar，包衣锅转速为3～6r/min，过程控制片床温度约为40～45℃，包衣增重约3.5％停止包衣。包衣液配置方法是将薄膜包衣预混剂(卡乐康公司生产的胃溶型薄膜包衣预混剂)用纯化水配制成固含量为15％的混悬液。

实施例2盐酸阿米替林片(规格25mg)

按照实施例1的组分组成，其中微晶纤维素PH101替换为微晶纤维素PH301。按实施例1制备工艺制得盐酸阿米替林片。

实施例3盐酸阿米替林片(规格25mg)

按照实施例1的组分组成，其中微晶纤维素PH101替换为微晶纤维素KG802。按实施例1制备工艺制得盐酸阿米替林片。

实施例4盐酸阿米替林片(规格25mg)

制备工艺：同实施例1。

实施例5盐酸阿米替林片(规格25mg)

制备工艺：同实施例1。

比较例1

实施例1、2、3、4、5制得的盐酸阿米替林片以及从美国购买的进口制剂盐酸阿米替林片(Sandoz公司，规格25mg)，按中国药典2020版二部附录XD溶出度测定第一法的装置，以盐酸溶液(9—1000)(PH1.2)900ml为溶出介质，转速100r/min，在15min时取样，按《中国药典》2020年版二部中盐酸阿米替林片溶出度方法进行测定。具体结果见下表1。

表1实施例1～5和进口制剂(来自Sandoz公司)释放度结果

样品	15min溶出度(％)
		进口制剂(美国Sandoz公司)	94.4
实施例1	93.1
		实施例2	95.1
实施例3	93.8
		实施例4	94.8
实施例5	95.6

本发明实施例1，2，3，4，5的盐酸阿米替林片与美国进口制剂一致，可以实现快速地释放。

比较例2

选用进口制剂与实施例5的样品，根据《中国药典》2020年版二部附录的药物稳定性试验指导原则进行了制剂加速及长期稳定性试验。

加速试验：HPDE瓶包装样品置40℃、RH75％±5％条件放置，分别于1、2、3、6个月取样测定释放度和有关物质；

长期试验：HPDE瓶包装样品置25℃、RH60％±10％条件放置，分别于3、6、9、12个月取样测定释放度和有关物质；

其中，释放度按《中国药典》2020年版二部中盐酸阿米替林片溶出度方法进行检测；有关物质按照USP2020版中盐酸阿米替林片有关物质方法进行检测。测定结果分别见下表2和表3。

表2a实施例5和美国进口制剂加速稳定性试验释放度结果

表2b实施例5和美国进口制剂加速稳定性试验有关物质结果

表3a实施例5和美国进口制剂长期稳定性试验释放度结果

表3b实施例5和美国进口制剂长期稳定性试验有关物质结果

在加速稳定性试验下，美国进口的制剂溶出随时间推移有少许下降的趋势，这与它的处方和工艺有关，可能采用了湿法制粒，产品在加速稳定性条件下会表现出溶出飘移；本发明的实施例5的盐酸阿米替林片在加速条件下表现出稳定的快速溶出；在有关物质方面，实施例5与美国进口制剂在加速条件下均表现很平稳，没有明显的增幅，但实施例5的杂质情况要优于进口制剂。

在长期稳定性试验下，溶出度方面，实施例5与美国进口制剂均表现平稳，都能实现稳定的快速溶出；有关物质方面，实施例5与美国进口制剂也未有明显波动，且实施例5要优于进口制剂。

比较例3盐酸阿米替林片(规格25mg)

按照实施例1的组分组成，其中的无水乳糖替换为一水乳糖。按实施例1制备工艺制得盐酸阿米替林素片(不包衣)。

比较例4盐酸阿米替林片(规格25mg)，处方中加入二氧化硅。

制备工艺：同实施例1。

比较例5盐酸阿米替林片(规格25mg)

按照实施例1的组成和工艺制得盐酸阿米替林片，其中步骤(1)中盐酸阿米替林，测粒径，其D50为175μm。

结果：

1、实施例1素片与比较例3素片进行硬度和脆碎度对比测定分析

将实施例1和比较例3制得的素片样品，按《中国药典》2020年版四部通则中0923片剂脆碎度检查法分别进行测定，用SOTAX硬度测试仪分别进行硬度测定。所得结果分别见下表4a和4b。

表4a实施例1和比较例3脆碎度结果对比

样品	脆碎度
		实施例1	0.1％
比较例3	1.1％

表4b实施例1和比较例3硬度结果对比

实施例1和比较例3相比无论是脆碎度还是硬度，实施例1的样品要远远优于比较例3。

2、实施例5与比较例4进行有关物质对比分析

选用实施例5与比较例4的样品，根据《中国药典》2020年版二部附录的药物稳定性试验指导原则进行了制剂加速稳定性试验。

加速试验：HPDE瓶包装样品于40℃、RH75％±5％条件放置，分别于1、2、3、6个月取样按USP2020年版中盐酸阿米替林片有关物质项下的方法进行测定。所得结果见下表5。

表5实施例5和比较例4加速稳定性试验有关物质结果

与加二氧化硅助流剂的比较例4片剂相比，本发明的盐酸阿米替林片的制剂过程也一样流畅，而且不加二氧化硅更利于产品的稳定性。

3、实施例5与比较例5进行溶出对比分析

将实施例5和比较例5制得的样品，按中国药典2020版二部附录XD溶出度测定第一法的装置，以盐酸溶液(9—1000)(PH1.2)900ml为溶出介质，转速100r/min，在15min时取样，按《中国药典》2020年版二部中盐酸阿米替林片溶出度方法进行测定。所得结果见下表6。

表6实施例5和比较例5释放度(15min)结果

样品	15min溶出度(％)
		实施例5	95.6
比较例5	84.5

本发明盐酸阿米替林片，控制盐酸阿米替林的粒径D50不超过150μm更利于产品的快速溶出。

以上所述本发明代表性实施例，是为了更好地理解和阐述本发明内容，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思前提下，还将可以做出若干改进和/或补充，这些改进和/或补充也应视为本发明的保护范围。凡本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可利用以上所揭示的技术内容而做出的更动、修饰或演变的等同变化，均为本发明的等效实施例；同时，凡依据本发明的实质技术对上述实施例所作的任何等同变化的更动、修饰或演变，均仍属于本发明的技术方案的范围内。

Claims (12)

1.一种盐酸阿米替林片，其特征在于片芯是由盐酸阿米替林组合物经干法制粒后的颗粒进行压片而制得，所述的盐酸阿米替林组合物是由盐酸阿米替林、无水乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、羟丙纤维素和硬脂酸镁组成，其中所述盐酸阿米替林的粒径控制在D50不超过150μm。

2.根据权利要求1所述的盐酸阿米替林片，其中，按重量百分比，盐酸阿米替林10％～40％，无水乳糖20％～70％，微晶纤维素5％～40％，预胶化淀粉2％～10％，羟丙纤维素1％～10％，硬脂酸镁0.2％～4％。

3.根据权利要求1或2所述的盐酸阿米替林片，其中所述的微晶纤维素选自型号PH101、PH102、PH301、PH302、KG802的微晶纤维素中的一种或多种的组合。

4.根据权利要求1或2所述的盐酸阿米替林片，其中，将所述颗粒与润滑剂混合后进行压片制得所述片芯，所述的润滑剂为硬脂酸镁。

5.根据权利要求1或2所述的盐酸阿米替林片，其特征在于所述片芯用包衣材料进行薄膜包衣。

6.根据权利要求5所述的盐酸阿米替林片，其特征在于所述的包衣材料为胃溶型包衣材料。

7.根据权利要求1或2所述的盐酸阿米替林片，其中，每片含盐酸阿米替林为10～150mg。

8.根据权利要求7所述的盐酸阿米替林片，其中，每片含盐酸阿米替林为10mg、25mg、50mg或75mg。

9.根据权利要求8所述的盐酸阿米替林片，其中，每片含盐酸阿米替林25mg。

10.根据权利要求5所述的盐酸阿米替林片，其中，按重量百分比，其原辅料为：盐酸阿米替林22％～23％，微晶纤维素10％～26％，无水乳糖41％～60％，预胶化淀粉4％～6％，羟丙纤维素2％～4％，硬脂酸镁0.5％～2％，薄膜包衣预混剂2％～5％。

11.制备权利要求1-10任一项所述的盐酸阿米替林片的方法，包括如下步骤：

(1)在混合罐中将盐酸阿米替林、微晶纤维素、无水乳糖、预胶化淀粉、羟丙纤维素和部分硬脂酸镁进行混合得到预混料；(2)在制粒机中将步骤(1)制得的预混料进行干法制粒得到颗粒；(3)在混合罐中将步骤(2)制得的颗粒与剩余硬脂酸镁进行混合得到总混颗粒；(4)在压片机中将步骤(3)得到的总混颗粒进行压片制得片芯；(5)在包衣机中将步骤(4)制得的片芯用包衣材料进行包衣。

12.根据权利要求11所述的方法，其中所述盐酸阿米替林的粒径控制在D50不超过150μm。