CN109432032B - 一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于西药制剂技术领域，具体提供了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂将瑞舒伐他汀钙、海藻酸钠、麦芽糖醇、部分填充剂通过干法制粒后，过筛整粒，再加入剩余填充剂、崩解剂、润滑剂混匀压片。该处方工艺制备简单，重现性好，得到的瑞舒伐他汀钙片在生产和储备过程中稳定性较好，有关物质含量小、溶出符合规定，适合于规模化生产。

Description

一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法。
背景技术
人的血液中，血浆内所含的脂类称为血脂，包括胆固醇、胆固醇脂、甘油三脂、磷脂和未脂化的脂酸等数种。主要是指血清中的胆固醇和甘油三酯。当胆固醇、甘油三脂等均超过正常值时，则统称为高脂血症。高脂血症是动脉粥样硬化的主要发病因素，常因侵犯重要器官而引起严重的后果，如冠心病、糖尿病等，近年来高脂血症的治疗已引起人们的广泛关注。
瑞舒伐他汀钙(Rosuvastatin Calcium)，商品名可定，化学名：双-(E)-7-[4-(4-氟基苯基)0-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-羟基庚-6-烯酸]钙盐(2：1)。临床主要用于治疗高脂血症和高胆固醇血症。
瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐的限速酶。肝脏是降低胆固醇的靶向器官，瑞舒伐他汀钙主要通过增加肝脏内低密度脂蛋白细胞表面受体数目，促进低密度脂蛋白的吸收和分解代谢，抑制了极低密度脂蛋白的合成，从而起到治疗高脂血症和高胆固醇血症的疗效。
瑞舒伐他汀钙是由英国阿斯利康制药有限公司开发，2002年首先在荷兰上市，2003年8月获得美国FDA批准，2006年我国食品药品监督管理局批准进口，上市规格有2.5mg、5mg、10mg、20mg、40mg。目前已广泛用于高脂血症和高胆固醇血症的治疗。
但是瑞舒伐他汀钙不稳定，在高热、高湿、pH值低于8的情况下很容易发生降解，形成的主要产物为内酯降解产物和氧化产物，从而给生产和贮存带来困难和不变。
专利CN 104473899中公开了一种瑞舒伐他汀钙片剂及其制备方法，通过湿法制粒制备瑞舒伐他汀钙片，所制片剂溶出速度快，溶出度高。
专利CN 105362248中公开了一种瑞舒伐他汀钙片的制备方法，通过湿法制粒制备瑞舒伐他汀钙片，并添加碱性无机盐，以确保药物具有较好的稳定性。
但是，由于瑞舒伐他汀钙在高热、高湿条件下容易发生降解，制备过程中需严格控制温度、湿度。湿法制粒工艺繁琐、制备过程中参数较难控制，
生产成本较高，不适用于大规模工业化生产。
专利CN 103006663中公开了一种瑞舒伐他汀钙的药物组合物，通过干法制粒制备瑞舒伐他汀钙片，崩解和溶出迅速，片子硬度适中。
专利CN 105193755中公开一种瑞舒伐他汀钙的片剂及其制备方法，通过干法制粒制备瑞舒伐他汀钙片，方法较为简单。
专利CN 103961354中公开了一种稳定的瑞舒伐他汀钙片药物组合物及其制备方法，将瑞舒伐他汀钙与辅料直接压片，具有较好的稳定性。
专利CN 104398484中公开了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，采用粉末直接压片法压制瑞舒伐他汀钙片，工艺简单。
专利CN 102860994中公开了一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，通过直接压片制备瑞舒伐他汀钙片，制备方法简单。
现有技术在生产瑞舒伐他汀钙片过程中，为避免瑞舒伐他汀钙与润湿剂接触，而产生内酯化降解产物等杂质，常采用直接压片或干法制粒压片，一定程度上保证了产品的稳定性。直接压片对辅料流动性要求较高，易造成含量均匀度差等缺陷，虽然有关杂质较少，但还存在溶出度低等问题。而且也并未从根本上解决稳定性问题。同时，由于所用辅料具有较大吸湿性，在贮存过程中仍会导致降解产物明显增加。因此，制备一种稳定性好且溶出度高的瑞舒伐他汀钙片一直是一个亟待解决的问题。
发明内容
本申请提供一种瑞舒伐他汀钙片及其制备方法，该片剂工艺重现性好、溶出速度快、含量均匀、稳定性好，适合于规模化生产。
申请人将瑞舒伐他汀钙、海藻酸钠、麦芽糖醇、部分填充剂通过干法制粒后，再加入剩余填充剂、崩解剂、润滑剂混匀压片；该处方采用海藻酸钠和麦芽糖醇作为粘合剂，解决了物料直接压片产生的物料流动性问题，同时瑞舒伐他汀钙片稳定性能够显著改善，在长期贮存过程中，辅料吸水后海藻酸钠和麦芽糖醇会迅速形成凝胶，防止瑞舒伐他汀钙降解产物的增加，又能够保证良好的溶出度。
该片剂的制备具体通过以下方案实现：
一种瑞舒伐他汀钙片，由下列组分组成：瑞舒伐他汀钙、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂；其中黏合剂为海藻酸钠和麦芽糖醇的组合物。
所述海藻酸钠和麦芽糖醇的质量比为1：0.5-10。
优选地，所述海藻酸钠和麦芽糖醇的质量比为1：1-2。
所述填充剂为甘露醇、微晶纤维素中的一种。
所述崩解剂为低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的组合物。
所述低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的质量比为1：1-15。
优选地，所述低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的质量比为1：2-5。
所述瑞舒伐他汀钙片含有如下质量百分比的组份：
Figure BDA0001882984680000031
优选地，所述瑞舒伐他汀钙片含有如下质量百分比的组份：
Figure BDA0001882984680000032
本发明提供一种所述瑞舒伐他汀钙片的制备方法：
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的填充剂、黏合剂混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过筛整粒，与剩余填充剂、崩解剂混合均匀。
(3)加入润滑剂混合均匀，混粉直接压片。
(4)包衣。
与现有技术相比，本发明的优点在于：
(1)本专利使用海藻酸钠与麦芽糖醇的混合物作为黏合剂，使用本发明中的方法压制瑞舒伐他汀钙片，有关物质含量小、溶出符合规定。
(2)本发明使用干法制粒技术，避免高热、高湿，减少瑞舒伐他汀钙片的降解产物的产生。
(3)本发明不需要稳定剂，制备工艺简单，成本较低，适用于工业生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1
1)处方
Figure BDA0001882984680000041
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的甘露醇、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余甘露醇、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入硬脂酸镁混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
实施例2
1)处方
Figure BDA0001882984680000042
Figure BDA0001882984680000051
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
实施例3
1)处方
Figure BDA0001882984680000052
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
实施例4
1)处方
Figure BDA0001882984680000061
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入硬脂富马酸钠混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
实施例5
1)处方
Figure BDA0001882984680000062
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入硬脂富马酸钠混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
实施例6
1)处方
Figure BDA0001882984680000071
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入硬脂富马酸钠混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例1
1)处方
Figure BDA0001882984680000072
Figure BDA0001882984680000081
2)制备工艺：称取上述处方量的原辅料，除硬脂酸镁外，将所有原辅料混匀后进行第一次干法制粒，分别40目、80目过筛，收集40目-80目之间的干颗粒A。将制好的颗粒和与硬脂酸镁混合30min后，压片。
对比实施例2
1)处方
Figure BDA0001882984680000082
2)制备工艺：
具体制备方法如下：将药用氧化铁红与原料分别过80目筛，按处方量称取，混合均匀，然后与羟丙基环糊精按等量递加法混合均匀，过60目筛，再与处方量的其余辅料混合均匀，压片。
对比实施例3
1)处方
Figure BDA0001882984680000083
2)制备工艺：
(1)将瑞舒伐他汀钙、交联聚乙烯吡咯烷酮分别粉碎后过100目药筛，备用；将微晶纤维素、乳糖、碳酸钙、硬脂酸镁分别过100目药筛，备用；
(2)取处方量的瑞舒伐他汀钙、乳糖置于高效湿法混合制粒机中预混合(180rpm,5min)后，加入处方量的微晶纤维素pH-101,碳酸钙、交联聚乙烯吡咯烷酮-CL于高效湿法混合制粒机内混合均匀(25Hz,l0min)，得混合物；
(3)将步骤2所得混合物加入纯化水制软材，水的加入质量占步骤1)所得混合物质量的14％；使用摇摆制粒机过18目筛制粒，于流化床60℃鼓风干燥，干燥至颗粒水分小于3％后取出，将干燥后的颗粒过24目筛整粒，即得粒料；
(4)取步骤3所得粒料，加入处方量的硬脂酸镁，将硬脂酸镁与瑞舒伐他汀钙颗粒于三维混合机内混合均匀后，进行压片，包衣，即得该片剂。
对比实施例4
1)处方
Figure BDA0001882984680000091
包衣液处方：1000片用量
欧巴代 6.75g
纯化水 加至45g
2)制备方法：
(1)将瑞舒伐他汀钙、交联聚维酮、磷酸氢钙分别过80目筛、微晶纤维素-乳糖(1:3)复合物过60目筛、硬脂酸镁过100目筛，备用。
(2)取符合要求的瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素-乳糖(1:3)复合物、交联聚维酮、磷酸氢钙至混合机中混合45分钟。
(3)将硬脂酸镁加入到步骤2得到的产物中混合均匀，测定主药含量，确定片重后在环境温度18℃、湿度45％的条件下压片，压片压力15～35kN。
(4)将步骤3制得的片剂至包衣锅中包衣，即得。
对比实施例5
1)处方
Figure BDA0001882984680000101
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一种重量的微晶纤维素、海藻酸钠混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例6
1)处方
Figure BDA0001882984680000102
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例7
1)处方
Figure BDA0001882984680000111
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例8
1)处方
Figure BDA0001882984680000112
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例9
1)处方
Figure BDA0001882984680000121
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、羧甲淀粉钠，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例10
1)处方
Figure BDA0001882984680000122
Figure BDA0001882984680000131
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例11
1)处方
Figure BDA0001882984680000132
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的微晶纤维素、海藻酸钠、麦芽糖醇混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
对比实施例12
1)处方
Figure BDA0001882984680000133
Figure BDA0001882984680000141
2)制备工艺
(1)将瑞舒伐他汀钙、四分之三重量的微晶纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮混合均匀，干法制粒。
(2)干法制粒结束后过20目筛，整粒，加入剩余微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮，混合均匀。
(3)加入二氧化硅混合均匀，混粉直接压片。
(4)欧巴代粉色包衣。
验证实施例
1、长期稳定性实验
为进一步证明本发明的优越性，发明人对本发明的实施例和对比实施例中所得产品进行长期稳定性实验。
对本发明实施例1-6和对比实施例1-12中制备的瑞舒伐他汀钙片，在25℃±2℃、60％RH±10％RH的条件中存放一年，分别于0月、3月、6月、9月、12月对保留样品的有关物质(内酯、氧化产物、总杂)进行测定，具体数据如下表所示：
表1.长期稳定性实验结果
Figure BDA0001882984680000142
Figure BDA0001882984680000151
Figure BDA0001882984680000161
Figure BDA0001882984680000171
有关物质标准限度：已知杂质≤0.5％，总杂≤2.0％。
对比实施例1-4为现有技术，本发明制备的瑞舒伐他汀钙片放置6个月未检出内酯化降解产物，且总杂含量≤0.12％，杂质含量远低于现有技术。
2、加速试验
对本发明实施例1-6和对比实施例1-12中制备的瑞舒伐他汀钙片，置于40℃±2℃、相对湿度75％±5％的恒温恒湿箱中放置6个月，于0、1、2、3、6个月定时取样，测定有关物质(内酯、氧化产物、总杂)，检测结果如下表所示。
表2.加速实验稳定性结果
Figure BDA0001882984680000172
Figure BDA0001882984680000181
Figure BDA0001882984680000191
Figure BDA0001882984680000201
对比实施例1-4为现有技术，本发明制备的瑞舒伐他汀钙片在加速试验条件下放置6个月内酯化降解产物含量仅≤0.04％，杂质含量远低于现有技术，对比实施例5-12改变处方后，杂质含量也较本发明明显升高。
3、溶出度的检测
实施例1-6及对比实施例1-12所得的瑞舒伐他汀钙片采用如下方法测定溶出度。
分别采用pH＝6.6的枸橼酸-枸橼酸钠缓冲液标准溶出介质，体积900mL，转速50转/分钟，水温37℃，不同时间取样测溶出度。分别于5，10，20，30分钟取溶液适量滤过，作为供试品溶液；另称取瑞舒伐他汀钙对照品约25mg，置于25m1量瓶中，加适量乙腈超声溶解，并稀释至刻度，摇匀。量取lml置100m1量瓶中，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。分别取供试品溶液和对照品溶液，紫外-可见分光光度法，在241nm处测定吸光度，计算溶出度。
表3.溶出度实验结果
Figure BDA0001882984680000202
Figure BDA0001882984680000211

Claims (6)

1.一种瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，由下列组分组成：瑞舒伐他汀钙、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂；其中黏合剂为海藻酸钠和麦芽糖醇的组合物，海藻酸钠和麦芽糖醇的质量比为1∶0.5-10，填充剂为甘露醇、微晶纤维素中的一种，崩解剂为低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的组合物，瑞舒伐他汀钙片的素片含有如下质量百分比的组份：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，所述海藻酸钠和麦芽糖醇的质量比为1∶1-2。
3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，所述低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的质量比为1∶1-15。
4.根据权利要求3所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，所述低取代羟丙纤维素和交联聚维酮的质量比为1∶2-5。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙片，其特征在于，瑞舒伐他汀钙片的素片含有如下质量百分比的组份：
组分 含量 瑞舒伐他汀钙 6% 填充剂 84% 黏合剂 4% 崩解剂 4% 润滑剂 2%
。
6.一种根据权利要求1-5任一项所述瑞舒伐他汀钙片的制备方法：
(1)将瑞舒伐他汀钙、二分之一重量的部分填充剂、黏合剂混合均匀，干法制粒，
(2)干法制粒结束后过筛整粒，与剩余填充剂、崩解剂混合均匀，
(3)加入润滑剂混合均匀，混粉直接压片，
(4)包衣。
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