CN108245516A - 一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括：瑞舒伐他汀钙1份、填充剂8‑16份、崩解剂0.4‑1.2份、氧化镁0.05‑0.20份，助流剂0.15‑0.30份和润滑剂0.1‑0.5份；其中，瑞舒伐他汀钙的D90粒径≤100μm。本发明的药物组合物中的稳定剂或pH调节剂的用量低，并且该药物组合物的稳定性和溶出度好，产品的溶出曲线稳定性好，产品及API的均匀度高。本发明的制备方法通过干法制粒，避免了水的引入，降低生产能耗，同时还保证了产品的稳定性。

Description

一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。

背景技术

瑞舒伐他汀钙的化学名称为双-[E-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐(2:1)，其是由阿斯利康公司开发研制的一种HMG-CoA还原酶抑制剂，可用于治疗高胆固醇血症、高脂血症和动脉粥样硬化，在降低低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白方面的效果优于其他他汀类药物。

由于瑞舒伐他汀钙容易因降解而形成内酯降解产物、氧化降解产物和光照降解产物，所以通常在制剂的制备过程中会加入稳定剂，如CN104398484A中采用磷酸氢钙或磷酸三钙作为稳定剂，CN104473899A中采用碳酸钙作为稳定剂，CN102908335B中采用硫酸钙和氢氧化钠来控制稳定性等。但这些瑞舒伐他汀钙制剂中，稳定剂和pH调节剂的用量都相对过高，稳定剂的可压性通常较差，因而会影响压片。

此外，当前市售的瑞舒伐他汀钙片剂存在溶出曲线不稳定的现象，制剂的含量均一性也有待进一步提升。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于克服了现有技术的瑞舒伐他汀钙制剂中使用过多的稳定剂，且制剂的溶出曲线不稳定等的缺陷，提供一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。本发明的药物组合物中的稳定剂或pH调节剂的用量低，并且该药物组合物的稳定性和溶出度好，产品的溶出曲线稳定性好，产品及API的均匀度高。本发明的制备方法通过干法制粒，避免了水的引入，降低生产能耗，同时还保证了产品的稳定性。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，其包括如下质量份数的瑞舒伐他汀钙和辅料：瑞舒伐他汀钙1份、填充剂8-16份、崩解剂0.4-1.2份、氧化镁0.05-0.20份，助流剂0.15-0.30份和润滑剂0.1-0.5份；

其中，所述瑞舒伐他汀钙的D90粒径≤100μm。

其中，所述瑞舒伐他汀钙的D90粒径≤100μm。发明人发现，当瑞舒伐他汀钙的粒径控制在100μm以下，可以提高产品的含量均匀度，防止分层，并且即便采用干压工艺，产品也能具备该些优点。所述瑞舒伐他汀钙的D90粒径优选≤80μm、≤50μm或≤30μm。

其中，氧化镁起到稳定剂(或pH调节剂)的作用。本发明人惊奇地发现，采用低含量的氧化镁(仅为瑞舒伐他汀钙质量的5％-20％)，即可确保瑞舒伐他汀钙的稳定，在长时间(6个月)内都能使该药物组合物中的瑞舒伐他汀钙维持良好的稳定性；并且，低含量的氧化镁不会影响物料的性质，也不会影响物料的可压性。

其中，所述填充剂可为本领域常规的填充剂。本发明中，所述填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖醇和预胶化淀粉中的一种或多种，更佳地为乳糖和/或微晶纤维素。在本发明的一优选实施方案中，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，乳糖和微晶纤维素的质量比为(3-3.5)：1。

其中，所述崩解剂可为本领域常规的崩解剂。所述崩解剂较佳地为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种，更佳地为交联聚维酮。

其中，所述助流剂可为本领域常规的助流剂。所述助流剂较佳地为二氧化硅。

其中，所述润滑剂可为本领域常规的润滑剂。所述润滑剂较佳地为硬脂酸镁、硬脂酸和富马酸硬脂酸钠中的一种或多种。

在本发明的一些优选实施方式中，所述瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径≤300μm的物料占所述瑞舒伐他汀钙和辅料总质量的50％以下。发明人发现，将瑞舒伐他汀钙和辅料的粒径分布控制在该种状态时，不仅能保证产品批次间的质量稳定性优异，同时还能够使产品在制备过程中具有很好的流动性，改善压片过程。所述瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径≤300μm的物料更佳地占所述瑞舒伐他汀钙和辅料总质量的35％-45％。

在本发明的另一些优选实施方式中，所述含瑞舒伐他汀钙的药物组合物中还可以进一步含有包衣材料。为便于清楚理解本发明的技术方案，本发明中，将“包衣材料”排除在“辅料”的定义之外，即前述“辅料”不包含“包衣材料”。所述包衣材料可为本领域常规的包衣材料，例如可以是市售的包衣粉，如上海卡乐康包衣技术有限公司的型号为295k640016的胃溶型薄膜包衣预混剂，泰安瑞泰纤维素技术有限公司的胃溶型包衣剂等。所述包衣材料的用量较佳地为所述瑞舒伐他汀钙和辅料总质量的2％-4％，更佳地为3％。

在本发明的另一些优选实施方式中，所述含瑞舒伐他汀钙的药物组合物由内加部分和外加部分组成；

所述内加部分为所述瑞舒伐他汀钙、全部或部分的所述填充剂、所述崩解剂、所述氧化镁、所述助流剂和部分的所述润滑剂；

所述外加部分为剩余的所述填充剂、剩余的所述润滑剂和可选的包衣材料；

所述部分填充剂为填充剂总质量的85％以上；

所述部分润滑剂为润滑剂总质量的40％-60％；

并且，所述内加部分中，粒径≤300μm的物料(即粒径≤60目筛孔的物料)占所述内加部分总质量的50％以下，更佳地占所述内加部分总质量的35％-45％。在这种情况下，将内加部分的物料粒径分布控制在该种状态时，不仅能保证产品批次间的质量稳定性优异，同时还能够使产品在制备过程中具有很好的流动性，改善压片过程。

本发明中，优选地，所述药物组合物中，瑞舒伐他汀钙作为唯一药物活性成分。

本发明还提供了所述含瑞舒伐他汀钙的药物组合物的制备方法，根据所述药物组合物的组成，采用常规的干法制粒工艺后压片，再任选地进行包衣，即可。

本发明中，所述含瑞舒伐他汀钙的药物组合物的制备方法优选为下述方法一或方法二。

所述方法一包括下述步骤：

①将瑞舒伐他汀钙和辅料混合均匀；

②干法制粒，得干颗粒，压片，再任选地进行包衣，即可。

所述方法一中：

步骤①中，所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般在混合桶中进行。

步骤②中，所述干法制粒的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述压片的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述压片的压力一般为40-150N。以7mm圆形的瑞舒伐他汀钙片冲模规格为例，平均片重偏差一般控制在±3％，压片机转速一般控制在10-50转/min。

当所述含瑞舒伐他汀钙的药物组合物中含有包衣材料时，所述制备方法一在步骤②的压片之后还用所述包衣材料进行包衣。所述包衣的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。按本领域常识，包衣过程中用到的溶剂一般为水。

所述方法二包括下述步骤：

(1)将所述内加部分混合均匀；

(2)干法制粒，得干颗粒；

(3)将所述干颗粒和除所述包衣材料之外的所述外加部分混合均匀，压片，再任选地进行包衣，即可。

所述方法二中：

步骤(1)中，所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般在混合桶中进行。

步骤(2)中，所述干法制粒的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。

步骤(3)中，所述混合的方法和条件可为本领域常规的方法和条件，一般在混合桶中进行。

步骤(3)中，所述压片的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。所述压片的压力一般为40-150N。以7mm圆形的瑞舒伐他汀钙片冲模规格为例，平均片重偏差一般控制在±3％，压片机转速一般控制在10-50转/min。

当所述含瑞舒伐他汀钙的药物组合物中含有包衣材料时，所述方法二在步骤(3)的压片之后还所述包衣材料进行包衣。所述包衣的方法和条件可为本领域常规的方法和条件。按本领域常识，包衣过程中用到的溶剂一般为水。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

本发明的积极进步效果在于：

本发明的含瑞舒伐他汀钙的药物组合物中，稳定剂(或pH调节剂)的用量低，稳定性和溶出度好，产品的溶出曲线稳定性好，产品及API的均匀度高。本发明的制备方法通过干法制粒，避免了水的引入，降低生产能耗，同时还保证了产品的稳定性。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，所用的份数为质量份数；胃溶型薄膜包衣预混剂为上海卡乐康包衣技术有限公司的型号为295k640016的胃溶型薄膜包衣预混剂；所用的瑞舒伐他汀钙原料(批号DK65-1510171)，其有关物质指标如下：

氧化降解杂质小于0.1％，内酯化降解杂质小于0.1％，非对映异构体杂质含量0.19％，其他单个杂质小于0.1％，总杂质0.3％。

备注：瑞舒伐他汀钙的药品质量标准中要求氧化降解产物小于1.0％，内酯降解产物小于1.0％，非对应异构体含量0.5％，其他单个杂质小于0.2％，总杂质小于2％。

实施例1

按表1的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

表1

其中，瑞舒伐他汀钙的D90≤50μm；内加部分中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占辅料总质量的35％。

制备方法为：

(1)将内加部分在混合桶内混合均匀；

(2)干法制粒，得干颗粒；

(3)将干颗粒、外加部分的填充剂和润滑剂混合均匀，以40N的压力进行压片，压片机转速控制在10转/min；冲模规格：7mm圆形冲模；控制平均片重偏差在±3％；

(4)用包衣材料进行包衣，即得。

实施例2

按表2的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

表2

其中，瑞舒伐他汀钙的D90≤100μm；内加部分中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占辅料总质量的45％。

制备方法同实施例1，区别在于步骤(3)中：压片压力为150N，压片机转速为50转/min。

实施例3

按表3的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

表3

其中，瑞舒伐他汀钙的D90≤30μm；内加部分中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占辅料总质量的40％。

制备方法同实施例1。

实施例4

按表4的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

表4

成分	用量(份数)	用途
			瑞舒伐他汀钙	1	主药
乳糖	10	填充剂
			微晶纤维素	3.1	填充剂
交联聚维酮	0.7	崩解剂
			氧化镁	0.13	pH调节剂
二氧化硅	0.3	助流剂
			硬脂酸镁	0.25	润滑剂
胃溶型薄膜包衣预混剂	0.5	包衣材料
			纯化水	适量	溶剂

其中，瑞舒伐他汀钙的D90≤50μm；瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占瑞舒伐他汀钙和辅料中总质量的45％。

制备方法为：

(1)将瑞舒伐他汀钙和辅料混合均匀；

(2)干法制粒，得干颗粒；以100N的压力进行压片，压片机转速控制在30转/min；冲模规格：7mm圆形冲模；控制平均片重偏差在±3％；

(3)用包衣材料进行包衣，即得。

实施例5

按表5的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

表5

成分	用量(份)	用途
			瑞舒伐他汀钙	1	主药
乳糖	12	填充剂
			微晶纤维素	4	填充剂
交联聚维酮	0.4	崩解剂
			氧化镁	0.05	pH调节剂
二氧化硅	0.3	助流剂
			硬脂酸镁	0.5	润滑剂
胃溶型薄膜包衣预混剂	0.5	包衣剂
			纯化水	适量	溶剂

其中，瑞舒伐他汀钙的D90≤80μm；瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占瑞舒伐他汀钙和辅料中总质量的45％。

制备方法同实施例4。

实施例6

按表6的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物。

表6

成分	用量(份)	用途
			瑞舒伐他汀钙	1	主药
乳糖	5	填充剂
			微晶纤维素	3	填充剂
交联聚维酮	1.2	崩解剂
			氧化镁	0.2	pH调节剂
二氧化硅	0.15	助流剂
			硬脂酸镁	0.1	润滑剂
胃溶型薄膜包衣预混剂	0.3	包衣剂
			纯化水	适量	溶剂

其中，瑞舒伐他汀钙的D90≤50μm；瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占瑞舒伐他汀钙和辅料中总质量的40％。

制备方法同实施例4。

对比例1-3

按表7的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，对比例1-3中，瑞舒伐他汀钙的D90≤50μm；内加部分中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占辅料总质量的35％。制备方法同实施例1。

表7

对比例4

按表8的配方来制备含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，其中，瑞舒伐他汀钙的D90在110μm-120μm，内加部分中，粒径在60目筛下(粒径≤300μm)的细粉质量占辅料总质量的35％。制备方法同实施例1。

表8

对比例5

阿斯利康制药有限公司生产的可定，规格10mg，批号：129523。

对比例6

山东鲁南贝特制药有限公司生产的瑞旨(瑞舒伐他汀钙片)，规格5mg，批号44151207。

效果实施例1

实施例1、对比例1-3中分别选择氧化镁、磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙为瑞舒伐他汀钙片的稳定剂，对这些稳定剂进行考察，考察指标为可压性，脆碎度，60℃、RH92.5％条件下加速试验30天内杂质含量，结果见表I。

表I稳定剂片剂质量及稳定性的影响

实验结果显示，使用磷酸三钙、硫酸钙作为稳定剂，出现裂片现象；使用磷酸氢钙作为稳定剂，物料可压性一般。进行剧烈条件考察，使用磷酸氢钙、磷酸三钙、硫酸钙处方杂质增长较氧化镁多。以上实验说明稳定剂对片剂质量和稳定性存在较大影响，证明本发明使用的氧化镁作为稳定剂与其他稳定剂相比更优。

效果实施例2

实施例1和对比例4采用不同粒径的API，对处方性能进行考察，考察指标为硬度、脆碎度、崩解时限、含量和在pH6.6枸橼酸盐缓冲液条件下的溶出曲线试验，结果见表II。

表II不同粒径的API对颗粒、片剂质量及溶出曲线试验的影响

实验结果显示，不同粒径的API所制备的颗粒及片剂，其颗粒堆密度，休止角，片剂的硬度，脆碎度，含量，含量均匀度无太大差异，但大粒径的API制备出的片剂崩解时限较长，累计溶出量较低，因此本发明产品采用D90≤100μm的瑞舒伐他汀钙原料。

效果实施例3

对实施例1和对比例5的样品进行溶出曲线测试。溶出测试结果见下表III和表IV；其中，表IV的试验条件是在pH6.6枸橼酸盐缓冲液中测定。

表III溶出曲线试验结果

表IV溶出曲线试验结果

从表III和表IV的实验结果可以看出，本发明的产品的溶出曲线稳定性好，长期放置后的样品溶出度无显著变化。此外，实施例2-6的样品长期放置后，具有与实施例1样品相类似的溶出曲线。

效果实施例4

将本发明实施例1和对比例5的样品置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％RH的药物稳定性实验箱中放置6个月，于0、3、6个月末定时取样，依据瑞舒伐他汀钙片质量标准，对溶出度、含量、有关物质进行检测，结果见下表V。

表V加速试验结果

从表V的实验结果可以看出，实施例1和对比例5样品在进行加速试验后，3、6个月检测结果与0天对比，样品的溶出度、含量均无显著变化。两者的有关物质略有增加，但仍符合规定，但对比例5各杂质量明显高于实施例1，表明本发明的产品显著优于对比例5的产品。

效果实施例5

对本发明实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的样品进行加速试验，置于温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％RH的药物稳定性实验箱中放置6个月，于0、6个月末定时取样，依据瑞舒伐他汀钙片质量标准，对有关物质进行检测，结果见下表VI。

表VI加速试验结果

从表VI的实验结果可以看出，实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6样品在进行加速试验后，6个月检测结果与0天对比，有关物质略有增加，但仍符合规定。

效果实施例6

对市售包装条件下室温储存6个月后的本发明实施例1、对比例5和对比例6的样品进行有关物质含量检测试验，结果见下表VII。

表VII有关物质含量检测结果

从表VII的实验结果可以看出，实施例1、对比例5和对比例6的样品的有关物质含量均符合规定，但实施例1的总杂质含量明显低于对比例5和对比例6。结果表明，本发明产品在有关物质方面的效果明显优于对比例5和对比例6。

Claims (10)

1.一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，其包括如下质量份数的瑞舒伐他汀钙和辅料：瑞舒伐他汀钙1份、填充剂8-16份、崩解剂0.4-1.2份、氧化镁0.05-0.20份，助流剂0.15-0.30份和润滑剂0.1-0.5份；其中，所述瑞舒伐他汀钙的D90粒径≤100μm。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述瑞舒伐他汀钙的D90粒径≤80μm、≤50μm或≤30μm；

所述填充剂为乳糖、微晶纤维素、甘露醇、麦芽糖醇和预胶化淀粉中的一种或多种；

所述崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

所述助流剂为二氧化硅；

所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和富马酸硬脂酸钠中的一种或多种；

和/或，所述瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径≤300μm的物料占所述瑞舒伐他汀钙和辅料总质量的50％以下。

3.如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，乳糖和微晶纤维素的质量比为(3-3.5)：1；

和/或，所述瑞舒伐他汀钙和辅料中，粒径≤300μm的物料占所述瑞舒伐他汀钙和辅料总质量的35％-45％。

4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中还含有包衣材料，所述包衣材料的用量为所述瑞舒伐他汀钙和辅料总质量的2％-4％。

5.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由内加部分和外加部分组成；

所述内加部分为所述瑞舒伐他汀钙、全部或部分的所述填充剂、所述崩解剂、所述氧化镁、所述助流剂和部分的所述润滑剂；

所述外加部分为剩余的所述填充剂、剩余的所述润滑剂和可选的包衣材料；

所述部分填充剂为填充剂总质量的85％以上；

所述部分润滑剂为润滑剂总质量的40％-60％；

并且，所述内加部分中，粒径≤300μm的物料占所述内加部分总质量的50％以下。

6.如权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述内加部分中，粒径≤300μm的物料占所述内加部分总质量的35％-45％。

7.一种含瑞舒伐他汀钙的药物组合物的制备方法，其特征在于，根据如权利要求1-6任一项所述药物组合物的组成，采用常规的干法制粒工艺后压片，再任选地进行包衣，即可。

8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，其为下述方法一或方法二；

所述方法一包括下述步骤：

①将瑞舒伐他汀钙和辅料混合均匀；

②干法制粒，得干颗粒，压片，再任选地进行包衣，即可；

所述方法二包括下述步骤：

(1)将所述内加部分混合均匀；

(2)干法制粒，得干颗粒；

(3)将所述干颗粒和除所述包衣材料之外的所述外加部分混合均匀，压片，再任选地进行包衣，即可。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法一中：

步骤②中，所述压片的压力为40-150N；压片机转速为10-50转/min；

和/或，步骤②中，所述包衣的溶剂为水。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述方法二中：

步骤(3)中，所述压片的压力为40-150N；压片机转速为10-50转/min；

和/或，步骤(3)中，所述包衣的溶剂为水。