CN112826804B

CN112826804B - 一种依托考昔组合物

Info

Publication number: CN112826804B
Application number: CN201911157120.1A
Authority: CN
Inventors: 朱朝露; 高飞飞; 吴昀; 卢迪
Original assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Beijing Tide Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2019-11-22
Filing date: 2019-11-22
Publication date: 2022-07-15
Anticipated expiration: 2039-11-22
Also published as: CN112826804A

Abstract

本发明提供了一种依托考昔组合物，其包含：依托考昔晶型I；其中所述依托考昔晶型I的粒径范围为D50≤40μm，和/或D90≤100μm。本发明提供的依托考昔组合物，其以依托考昔晶型I作为活性成分；经实验验证，本发明实施例提供的依托考昔组合物的溶出行为要优于原研药的溶出行为；同时，依托考昔组合物所含的依托考昔晶型I在制剂工艺过程中稳定，依托考昔组合物在加速及长期稳定性试验中晶型I稳定。

Description

一种依托考昔组合物

技术领域

本发明涉及依托考昔制剂技术领域，特别是涉及一种依托考昔组合物。

背景技术

依托考昔(Etoricoxib)，化学名为[5-氯-2-(6-甲基吡啶-3基)-3-(4-甲基磺酰苯基)吡啶，结构式如下：

依托考昔是一种高选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制药，由默沙东公司研发、生产，用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征及急性痛风性关节炎。

根据专利文献CN01810137.2中报道，依托考昔存在多种晶型，其中有5种不含水的晶型(晶型I～V)，含水的2种晶型(半水合物和倍半水合物)，由晶型研究知，原研药采用晶型IV作为药用晶型；其它晶型未见用于药物中的报道。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有依托考昔晶型I的依托考昔组合物。具体技术方案如下：

本发明第一方面提供了一种依托考昔组合物，其包含依托考昔晶型I；

其中依托考昔晶型I的粒径范围为D50≤40μm，和/或D90≤100μm。

本文中，术语D50、D90具有其通常的含义；具体地，D50表示颗粒累积分布为50％的粒径；即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的50％。类似地，D90表示颗粒累积分布为90％的粒径；即小于此粒径的颗粒体积含量占全部颗粒的90％。

本发明的发明人在实验过程中意外地发现，当采用依托考昔晶型I作为活性组分，从而得到依托考昔组合物时，所获得的依托考昔组合物的稳定性指标，包括但不限于最大未知杂质和杂质总和等，均要优于原研药依托考昔片。进一步地，尤其是依托考昔晶型I的粒径范围为D50≤40μm，和/或D90≤100μm时，本发明实施例提供的依托考昔组合物的溶出度明显好于原研药依托考昔片。

在本发明第一方面的一些实施方式中，依托考昔晶型I的粒径范围为D50:10μm～40μm，D90:40μm～100μm。

本发明所采用的依托考昔晶型I的X射线粉末衍射图谱中，在7.1±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、15.5±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°和24.1±0.2°处有特征峰；与依托考昔晶型I的标准谱图中的标准峰相符合。

在本发明第一方面的一些实施方式中，依托考昔组合物还包含：

填充剂、崩解剂和润滑剂；

其中，基于依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂的总重量，

所述依托考昔晶型I的重量百分数为28％～32％；优选为30％；

所述填充剂的重量百分数为58.8％～69.7％；优选为62-67％；

所述崩解剂的重量百分数为2％～8％；优选为2％～5％；

所述润滑剂的重量百分数为0.3％～1.2％；优选为0.5％～0.8％。

在本发明第一方面的一些实施方式中，填充剂可以包含第一类填充剂和/或第二类填充剂；

所述第一类填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或至少两种；

所述第二类填充剂选自二水合磷酸钙、无水磷酸氢钙中的一种或两种。

本发明的发明人进一步地发现，通过调整填充剂的种类以及配比可以调整依托考昔组合物的溶出度。具体而言，当本发明提供的依托考昔组合物同时包含上述的第一类填充剂和第二类填充剂时，依托考昔组合物的溶出度较佳；尤其是在第一类填充剂和第二类填充剂的质量比为(1:2)-(2:1)，优选约为2:1的时候，所获得的依托考昔组合物的溶出度更佳。

因此，在本发明第一方面的一些实施方式中，填充剂可以同时包含第一类填充剂和第二类填充剂；在本发明的一些优选实施方式中，第一类填充剂和第二类填充剂的质量比约为(1:2)-(2:1)，优选约为2:1。

本文中的术语“约”，其通常是指本领域允许的误差范围；例如当其修饰第一类填充剂和第二类填充剂的比例时，可以是指比例数值的±10％以内，±5％以内，±2％以内或±1％以内；再例如当其修饰百分数时，其可以是指所修饰百分数的±10％以内，±5％以内，±2％以内或±1％以内。

在本发明第一方面的一些实施方式中，崩解剂可以选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或至少两种。

在本发明第一方面的一些实施方式中，润滑剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或至少两种，优选为硬脂酸镁。

在本发明第一方面的一种具体的实施方式中，依托考昔组合物包含依托考昔晶型I、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁；

优选地，基于各组分的总重量，依托考昔晶型I的重量百分数约为30％；微晶纤维素的重量百分数为约44.3％；无水磷酸氢钙的重量百分数为约22.2％；交联羧甲基纤维素钠的重量百分数为约3％；硬脂酸镁的重量百分数为约0.5％。这里所说的各组分是指依托考昔晶型I、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。

在本发明第一方面的一些实施方式中，依托考昔组合物还可以包含薄膜包衣预混剂；薄膜包衣预混剂在依托考昔组合物外表面形成包衣。具体地，薄膜包衣预混剂可以含羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和色淀中的一种或至少两种；更为具体地，色淀选自亮兰铝色淀、柠檬黄铝色淀、日落黄铝色淀中的一种或至少两种。

本发明中所采用的薄膜包衣预混剂可以通过商业途径获得。

在具体实施过程中，通过包衣工序，将薄膜包衣预混剂涂覆于依托考昔组合物的外表面，形成包衣。

在本发明第一方面的一些实施方式中，基于依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂的总重量，所述薄膜包衣预混剂的重量百分数为1％～5％；优选为1.5％～3％。

需要说明的是，在本发明中，所采用的填充剂、崩解剂、润滑剂以及薄膜包衣预混剂等，均为常用的药用辅料，对于所属领域技术人员来说，熟知它们的结构、性质及获得途径，并能够获得以实现本发明的技术方案。

本发明第二方面提供了一种依托考昔片剂，其可以包含前述第一方面提供的依托考昔组合物。

本发明第二方面的一些实施方式中，每100mg依托考昔片剂中可以含有30mg依托考昔晶型I。

本发明第二方面的一些实施方式中，依托考昔片剂的片重为100mg或200mg。

在本发明第二方面的一种具体实施方式中，依托考昔片剂的片重为100mg，含有30mg依托考昔晶型I。在本发明第二方面的另一种具体实施方式中，依托考昔片剂的片重为200mg，含有60mg依托考昔晶型I。

本文中，所说的“片重”具有本领域通常的含义，其是指依托考昔组合物或依托考昔片剂中除薄膜包衣预混剂所形成的包衣外的其他组分的总重量；例如依托考昔组合物或依托考昔片剂的组合物由依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂以及薄膜包衣预混剂形成的包衣组成时，依托考昔组合物或依托考昔片剂的片重是指依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂的总重量，但不包含薄膜包衣预混剂所形成的包衣的重量。

本发明提供的依托考昔片剂可以通过以下方法制备：

首先，按各组分的比例称量各组分，然后将依托考昔、填充剂和崩解剂预混合、过筛(例如20目筛)后用混合机混合，混合时间5-30分钟后再加入部分润滑剂(例如硬脂酸镁)，继续混合3-10分钟。混合结束后，将混合物料用干法制粒机进行制粒。然后过筛(例如20目振荡筛)，收集细颗粒。将收集的细颗粒和剩余部分润滑剂用混合机混合5-30分钟，然后压片，得到片芯。

进一步地，可以将薄膜包衣预混剂配制成一定浓度(例如质量分数为12％)的包衣液对片芯进行包衣，控制包衣增重1％～5％。

本发明提供的依托考昔组合物，其以依托考昔晶型I作为活性成分；经实验验证，本发明提供的依托考昔组合物的溶出行为要优于原研药的溶出行为；同时，依托考昔组合物所含的依托考昔晶型I在制剂工艺过程中稳定，依托考昔组合物在加速及长期稳定性试验中依托考昔晶型I稳定。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本发明所采用的依托考昔晶型I原料药的X射线粉末衍射(XRPD)图谱；

图2为实施例4-7制备的依托考昔片以及原研药在0.01M盐酸溶液中的溶出曲线；

图3为实施例4-7制备的依托考昔片以及原研药在pH4.5醋酸盐缓冲液中的溶出曲线

图4为实施例4-7制备的依托考昔片以及原研药在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线；

图5为实施例4-7制备的依托考昔片以及原研药在水中的溶出曲线；

图6为实施例1-3(第一类填充剂和第二类填充剂的质量比约为2:1，1:2和1:1)制备的依托考昔片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

下述各实施例中，所使用的依托考昔晶型I原料药的X射线粉末衍射图谱如图1所示；更为具体地，所述依托考昔晶型I的X射线粉末衍射图谱中，在7.1±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、15.5±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°和24.1±0.2°处有特征峰。依托考昔晶型I原料药D50：35.7μm，D90：93.3μm。

本文中，XRPD测试的条件如下：

采用德国布鲁克公司的BRUKER D8 Advance衍射仪，使用Cu-Kα辐射；电压电流：40kV,40mA；测角仪：立式测角仪，半径280mm；狭缝：DS＝2°,SS＝1/2°,mask＝15mm,RS＝5.0mm；探测器：LYNXEYE检测器；扫描模式：连续扫描；扫描范围：3-40°；每步计数时间：0.2s；扫描总时间：390s。

依托考昔片剂的制备实施例

实施例1-7

按表1中的配方制备实施例1-7中的依托考昔片剂，片重为200mg；制备过程具体如下：

按表1中各组分的比例称量各组分，然后将依托考昔晶型I原料药、微晶纤维素、无水磷酸氢钙和交联羧甲基纤维素钠简单预混合，过20目筛后用混合机混合，混合时间10分钟后再加入50％的硬脂酸镁，继续混合5分钟。混合结束后，将混合物料用干法制粒机进行制粒。然后过20目振荡筛，收集细颗粒。将收集的细颗粒和剩余50％的硬脂酸镁用混合机混合10分钟，然后压片，得到片芯。

进一步地，可以将薄膜包衣预混剂配制成质量分数为12％的包衣液对片芯进行包衣。

表1实施例1-7的配方

注：1、表1中的百分数均是指重量百分数；

2、实施例1-7中的薄膜包衣预混剂含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和亮兰铝色淀、柠檬黄铝色淀、日落黄铝色淀。

实施例8-14

参照实施例1-7的制备方法，采用表2中的配方，制备实施例8-14中的依托考昔片剂。

表2实施例8-14的配方

注：1、表2中的百分数均是指重量百分数；

2、实施例8-14中的薄膜包衣预混剂含有羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和亮兰铝色淀、柠檬黄铝色淀、日落黄铝色淀。

依托考昔晶型I在制剂工艺过程中的稳定性测试

通过实施例1-2的制备过程测试依托考昔晶型I的稳定性，具体地，在实施例1-2的制备过程中，当加入50％的硬脂酸镁，混合结束后，取混合粉末样品进行XRPD测试；当收集细颗粒后，取颗粒样品进行XRPD测试；压片后，取片芯样品进行XRPD测试，包衣后，取包衣片样品进行XRPD测试。其中，

实施例1的混合粉末样品编号为1-1；颗粒样品编号为1-2；片芯样品编号为1-3；包衣片样品编号为1-4；

实施例2的混合粉末样品编号为2-1；颗粒样品编号为2-2；片芯样品编号为2-3；包衣片样品编号为2-4；

测试结果如下表3：

表3.制剂过程中晶型I的稳定性考察结果

结果分析：通过上述实验可以看出，依托考昔晶型I原料药同混合粉末样品、颗粒样品、片芯样品及包衣片样品的XRPD特征峰位置基本一致，且与原料药标准峰一一对应，表明在本发明的依托考昔片的制备过程中，依托考昔晶型I的晶型稳定。

依托考昔片在加速及长期稳定性试验中的晶型稳定性测试

对实施例1-6制备的依托考昔片进行加速及长期稳定性试验，以测试依托考昔晶型I的稳定性。

试验条件

(1)加速稳定性试验：40℃±2℃，RH(相对湿度)75％±5％，测试时间6个月；

(2)长期稳定性试验：30℃±2℃，RH65％±5％，测试时间36个月；

试验结果

在进行加速及长期稳定性试验之前先对实施例1-6制备的依托考昔片进行了晶型检测，结果如表4所示；在进行加速及长期稳定性试验后，再次分别对实施例1-6制备的依托考昔片进行了晶型检测，结果如表5所示。

表4.试验前的晶型检测结果

表5.试验后的晶型检测结果

从表4、表5可以看出，本发明采用依托考昔晶型I制备的依托考昔片在6个月的加速稳定性试验及36个月的长期稳定性试验中晶型稳定。

依托考昔片的加速稳定性试验

对实施例1-4制备的依托考昔片以及原研药

进行加速稳定性试验。

加速稳定性试验条件：40℃±2℃，RH75％±5％

各考察项目的检测方法和标准参照“依托考昔片进口注册标准JX20130036”。

测试结果如表6-10所示。

表6.实施例1的加速稳定性试验实结果

注：“—”表示该时间点未进行该项考察

表7.实施例2的加速稳定性试验实结果

注：“—”表示该时间点未进行该项考察

表8.实施例3的加速稳定性试验实结果

注：“—”表示该时间点未进行该项考察

表9.实施例4的加速稳定性试验实结果

注：“—”表示该时间点未进行该项考察

表10.原研药的加速稳定性试验实结果

从表6-10中可以看出，本发明提供的依托考昔片，其在最大未知杂质、杂质总和、含量均匀度等指标要好于原研药。可见，本发明提供的依托考昔片的稳定性整体上要好于原研药。同时，本发明提供的依托考昔片的均匀度明显优于原研产品，可以提高药物的有效利用度，也进一步保障了患者的用药的安全。

依托考昔片的体外溶出测试

将实施例4-7制备的依托考昔片(片重200mg，规格：60mg)以及原研药

(片重200mg，规格：60mg)在不同介质中进行体外溶出测试。

测试条件

溶出介质：分别以900ml水、0.01M盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液作为溶出介质。

测试方法：中国药典2015年版四部0931溶出度与释放度测定法第二法(桨法)。

转速：75转/分。

取样数量：12片/批。

取样点：见下表11。

表11.溶出试验取样点汇总表

介质	取样点(min)
		0.01M盐酸溶液	5、10、15、30
pH4.5醋酸盐缓冲溶液	5、10、15、30、45、60、90、120
		pH6.8磷酸盐缓冲溶液	5、10、15、30、45、60、90、120、180
纯化水	5、10、15、30、45、60、90、120

测试结果如下表12及图2-5。

表12.实施例4-7制备的依托考昔片以及原研药体外溶出结果

注：表中的溶出结果均以百分数计。f₂表示相似因子，“——”表示快速溶出，无需比较f₂。

从表12及图2-5中可以看出，实施例4-7制备的依托考昔片在多种溶出介质中溶出曲线同原研药相似或优于原研产品的溶出行为。

填充剂的比例对依托考昔片的体外溶出影响

参照前述体外溶出测试的条件，将实施例1-3制备的依托考昔片(片重200mg，规格：60mg)在pH6.8磷酸盐缓冲液中进行体外溶出测试，测试结果如图6所示；从图6中可以看出，总体而言，实施例1按第一类填充剂和第二类填充剂的质量比约为2:1制备出的依托考昔片，其溶出度要好于实施例2-3按其它比例制备出的依托考昔片。

依托考昔晶型I的粒度对于对依托考昔片的体外溶出影响

按照实施例7的配方，采用不同粒度的依托考昔晶型I来制备不同批次的依托考昔片(批号分别为7-1、7-2、7-3、7-4、7-5、7-6、)，然后参照前述体外溶出测试的条件，将所制备的依托考昔片(片重200mg，规格：60mg)以及原研药

(片重200mg，规格：60mg)在pH6.8磷酸盐缓冲液中进行体外溶出测试，结果如表13所示。

表13不同粒度依托考昔晶型I制备的依托考昔片剂的溶出行为对比结果

注：“NA”表示无该项结果。

从表13中可以看出，依托考昔晶型I的粒径范围为D50≤40μm，D90≤100μm时，所得托考昔晶型I制剂的溶出行为要优于原研药溶出行为在考察范围内，当D50＞40μm，或D90＞100μm时，制剂的溶出度会降低。进一步从表13中可以看出，当D50≤40μm，D90≤100μm时，制剂的溶出度并没有随着粒径的大幅度降低而产生明显变化。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并非用于限定本发明的保护范围。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种依托考昔组合物，其特征在于，包含：

依托考昔晶型I，所述依托考昔晶型I的X射线粉末衍射图谱中，在7.1±0.2°、9.7±0.2°、11.8±0.2°、15.5±0.2°、20.1±0.2°、22.7±0.2°和24.1±0.2°处有特征峰；

所述依托考昔晶型I的粒径范围为D50≤40μm，和/或D90≤100μm；

所述依托考昔组合物包含：填充剂、崩解剂和润滑剂；其中，基于依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂的总重量，所述依托考昔晶型I的重量百分数为28％～32％；所述填充剂的重量百分数为58.8％～69.7％；所述崩解剂的重量百分数为2％～8％；所述润滑剂的重量百分数为0.3％～1.2％；

所述填充剂包含第一类填充剂和第二类填充剂；所述第一类填充剂选自微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇中的一种或至少两种；所述第二类填充剂选自二水合磷酸钙、无水磷酸氢钙中的一种或两种；第一类填充剂和第二类填充剂的质量比为2:1。

2.如权利要求1所述的依托考昔组合物，其特征在于，所述依托考昔晶型I的重量百分数为30％；

所述填充剂的重量百分数为62-67％；

所述崩解剂的重量百分数为2％～5％；

所述润滑剂的重量百分数为0.5％～0.8％。

3.如权利要求1所述的依托考昔组合物，其特征在于，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的一种或至少两种。

4.如权利要求1所述的依托考昔组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶、硬脂富马酸钠、山嵛酸甘油酯和聚乙二醇中的一种或至少两种。

5.如权利要求1所述的依托考昔组合物，其特征在于，包含依托考昔晶型I、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁。

6.如权利要求5所述的依托考昔组合物，其特征在于，基于依托考昔晶型I、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、交联羧甲基纤维素钠及硬脂酸镁的总重量，所述依托考昔晶型I的重量百分数为30％；所述微晶纤维素的重量百分数为44.3％；所述无水磷酸氢钙的重量百分数为22.2％；所述交联羧甲基纤维素钠的重量百分数为3％；所述硬脂酸镁的重量百分数为0.5％。

7.如权利要求1-6中任一项所述的依托考昔组合物，其特征在于，包含薄膜包衣预混剂；所述薄膜包衣预混剂含羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇和色淀中的一种或至少两种；所述色淀选自亮兰铝色淀、柠檬黄铝色淀、日落黄铝色淀中的一种或至少两种。

8.如权利要求7所述的依托考昔组合物，其特征在于，基于依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂的总重量，所述薄膜包衣预混剂的重量百分数为1％～5％。

9.如权利要求8所述的依托考昔组合物，其特征在于，基于依托考昔晶型I、填充剂、崩解剂和润滑剂的总重量，所述薄膜包衣预混剂的重量百分数为1.5％～3％。

10.一种依托考昔片剂，其特征在于，包含权利要求1-9中任一项所述的依托考昔组合物。

11.如权利要求10所述的依托考昔片剂，其特征在于，每100mg依托考昔片剂中含有30mg依托考昔晶型I。

12.如权利要求10或11所述的依托考昔片剂，其特征在于，依托考昔片剂的片重为100mg或200mg。