CN110787144A - 一种含有氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片及其制备方法，该方法包括：将含有氢溴酸伏硫西汀的混合物进行干法制粒，将其压缩成型得到片剂。本发明工艺稳定可控，可压性良好，制备过程水分引入低，包衣后避光性能好，稳定性好。
Description
技术领域
本发明涉及一种含有氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
抑郁症是一种常见的精神疾病，全球累计患病人数超过3.5亿。世界卫生组织在2012年发布的一份题为《抑郁症：全球性危机》的报告中指出，抑郁症已成为中国负担第二大的疾病。中国的患病率为3.02％，有超过4000万人患有抑郁症。但是，相对于高血压、糖尿病等慢性疾病，抑郁症存在着就诊率低的现象。
伏硫西汀(Vortioxetine)是一种新型抗抑郁药物，由丹麦灵北制药公司(Lundbeck)和日本武田药品公司(Takeda Pharmaceutical)研发，化学名为：1-[2-(2,4-二甲基苯基硫烷基)-苯基]哌嗪。2013年该药获得美国食品药品管理局(FDA)的上市批准，商品名为心达悦。该药为5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体拮抗剂、5-HT1B受体部分激动剂、5-HT1A受体激动剂、5-HT转运体抑制剂，通过调节5-HT起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。多项临床研究表明，伏硫西汀对于治疗成人重度抑郁症(MDD)有较好的疗效，且安全性和耐受性良好。
伏硫西汀口服给药后吸收缓慢但吸收良好，在7至11小时内达到最大血浆浓度。按5mg、10mg、20mg每天的剂量给药后，观察到的稳态平均CMAX为9～33ng/ml，未发现食物对药代动力学的影响。
目前，该药已获得国家食品药品监督管理总局(CFDA)的上市批准，规格为5mg和10mg，国内暂时没有仿制药上市。根据中国专利CN200780022338.5报道，该片剂采用湿法制粒工艺制备。但湿法制粒工艺所得颗粒细粉较多，影响可压性，使用乙醇等有机润湿剂易产生有机残留。本发明采用干法制粒工艺，颗粒粒径分布稳定可控，所制颗粒用于压片可压性良好，且制备过程中不引入水分及有机试剂。
发明内容
本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片及其制备方法。该方法采用干法制粒，加入填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等赋形剂制成片剂，不引入额外水分及有机试剂，操作简单，工艺稳定且可控，易于掌握。
本发明提供一种含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片及其制备方法，包括：
(1)将有效量的氢溴酸伏硫西汀、填充剂、崩解剂、粘合剂粉碎过筛后，得到合适的粒径分布的颗粒；
(2)将步骤(1)得到的颗粒混合均匀，得到混合物；
(3)将步骤(2)所得到的颗粒加入填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种，混合均匀；
(4)将上述混合颗粒压片，用薄膜包衣预混剂进行包衣，得到氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。
优选的，所述步骤(3)中颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30％～80％；
优选的，颗粒的粒径分布满足60目以上颗粒占30％～70％；更优选的，颗粒的粒径分布满足60目以上颗粒占30％～50％；
优选的，步骤(1)所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉中的一种或几种；
优选的，步骤(1)所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种；
优选的，步骤(1)所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种；
优选的，步骤(4)所述的润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种；
优选的，步骤(5)所述的薄膜包衣预混剂为欧巴代薄膜包衣预混剂；
所述活性成分氢溴酸伏硫西汀的含量为5mg/片～10mg/片。
有益效果
与现有制备方法相比，该发明无需另加润湿剂，工序较少，无有机残留及易爆等危险。混制备工艺简单，且干法制粒机参数设定后无需其他操作，相比湿法制粒，所得颗粒质量更加均一稳定，更加适合规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。
实施例1
制备工艺
(1)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁分别过60目筛一次备用；
(2)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠加入三维混合机混合均匀；
(3)将(2)中混合物加入干法制粒机制粒，制粒筛网选用16目，60目以下细粉再次制粒，至颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30％～50％；
(4)干法制粒所得颗粒，加入硬脂酸镁，三维混合机中混合均匀；
(5)杏仁形异形冲压片，硬度6kg～10kg，控制片重，欧巴代薄膜包衣预混剂以水为分散体系分散均匀，采用高效包衣机包衣，包衣增重4％，即得氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。
实施例2
制备工艺
(1)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、聚维酮、交联聚维酮、硬脂酸镁分别过60目筛一次备用；
(2)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、交联聚维酮加入三维混合机混合均匀；
(3)将(2)中混合物加入干法制粒机制粒，制粒筛网选用16目，60目以下细粉再次制粒，至颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占50％～70％；
(4)干法制粒所得颗粒，加入硬脂酸镁，三维混合机中混合均匀；
(5)杏仁形异形冲压片，硬度6kg～10kg，控制片重，欧巴代薄膜包衣预混剂以水为分散体系分散均匀，采用高效包衣机包衣，包衣增重4％，即得氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。
实施例3
制备工艺
(1)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、山嵛酸甘油酯分别过60目筛一次备用；
(2)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠加入三维混合机混合均匀；
(3)将(2)中混合物加入干法制粒机制粒，制粒筛网选用16目，60目以下细粉再次制粒，至颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30～50％；
(4)干法制粒所得颗粒，加入山嵛酸甘油酯，三维混合机中混合均匀；
(5)杏仁形异形冲压片，硬度6kg～10kg，控制片重，欧巴代薄膜包衣预混剂以水为分散体系分散均匀，采用高效包衣机包衣，包衣增重4％，即得氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。
实施例4
制备工艺
(1)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、预胶化淀粉、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂富马酸钠分别过60目筛一次备用；
(2)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、硬脂富马酸钠、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠加入三维混合机混合均匀；
(3)将(2)中混合物加入湿法制粒机，以水为粘合剂制软材；
(4)过30目筛制粒；
(5)50℃下干燥，至水分2.0％以下；
(6)过24目筛整粒；
(7)所得颗粒加入硬脂富马酸钠，三维混合机中混合均匀；
(8)杏仁形异形冲压片，硬度6kg～10kg，控制片重，欧巴代薄膜包衣预混剂以水为分散体系分散均匀，采用高效包衣机包衣，包衣增重4％，即得氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。
实施例5
制备工艺
(1)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁分别过60目筛一次备用；
(2)将氢溴酸伏硫西汀、甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入三维混合机混合均匀；
(3)将(2)中混合物加入干法制粒机制粒，制粒筛网选用16目，60目以下细粉再次制粒，至颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30％～50％；
(4)干法制粒所得颗粒，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁，三维混合机中混合均匀；
(5)杏仁形异形冲压片，硬度6kg～10kg，控制片重，欧巴代薄膜包衣预混剂以水为分散体系分散均匀，采用高效包衣机包衣，包衣增重4％，即得氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。实施例1、2、3分别通过干法制粒制备了不同颗粒率范围的样品，实施例4通过湿法制粒工艺制备，实施例5改变了赋形剂的加入方式。将上述实施例与心达悦片剂(10mg)进行溶出曲线对比，计算F2因子，并且在光照、40℃、60℃、RH75％、RH92.5％条件下放置影响因素，比较稳定性的差异。
溶出曲线测定方法：使用富科思12杯溶出仪，根据2015版中国药典四部特性检查法下溶出度与释放度测定法二法，介质体积为900ml，温度为37℃，转速为50rpm，实施例溶出结果如下：
影响因素结果如下：
本发明实施例1、2、3、5与心达悦片剂溶出曲线比较，F2均大于50，溶出相似，实施例1～3颗粒率依次增大，溶出速率依次减慢，实施例1与心达悦片剂的F2因子最大，相似性最高。因此颗粒率可选30％～80％，优选为30％～70％，更优选的为30％～50％。将部分崩解剂外加，F2因子仍大于50，因此该制备工艺亦可行。相同处方分别采用湿法制粒和干法制粒制备，干法制粒的处方总杂更小，在影响因素条件下，有关物质也小于湿法制粒处方，因此本发明减少了制备过程中与水的接触，具有优越性。
以上仅是本发明的优选实施方式，并不用以限制本发明，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出的若干改进、润饰、等同替换，均应包含在本发明保护范围之内。
Claims (10)
1.一种含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片及其制备方法，包括：
(1)将有效量的氢溴酸伏硫西汀、填充剂、崩解剂、粘合剂粉碎过筛后，得到合适的粒径分布的颗粒；
(2)将步骤(1)得到的颗粒混合均匀后得到混合物；
(3)将步骤(2)所得到的颗粒加入填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种，混合均匀；
(4)将步骤(3)所得混合颗粒压片，用薄膜包衣预混剂进行包衣，得到氢溴酸伏硫西汀薄膜包衣片。
2.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30％～80％。
3.根据权利要求2所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30％～70％。
4.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述颗粒粒径分布满足60目以上颗粒占30％～50％。
5.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述的填充剂选自甘露醇、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、预胶化淀粉、玉米淀粉中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述的崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述的粘合剂选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素、乙基纤维素中的一种。
8.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、硬脂富马酸钠中的一种或几种。
9.根据权利要求1所述的含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：所述薄膜包衣预混剂为欧巴代薄膜包衣预混剂。
10.根据权利要求1-9所述的任一项含氢溴酸伏硫西汀的薄膜包衣片，其特征在于：活性成分氢溴酸伏硫西汀的含量为5mg/片～10mg/片。
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