CN116157391A - 包含egfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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但招陵
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Abstract

涉及一种包含N‑(2‑(4‑(二甲基氨基)哌啶‑1‑基)‑5‑(5‑氟‑4‑(1‑甲基‑1H‑吡唑‑4‑基)嘧啶‑2‑基氨基)‑4‑甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐的药物组合物及其制备方法和用途，该药物组合物避免了制剂过程中的粘充现象，同时提高了药物组合物的稳定性。

Description

包含EGFR抑制剂的药物组合物及其制备方法 技术领域
本发明属于制药领域，具体地涉及一种包含EGFR抑制剂的药物组合物以及用于制备所述药物组合物的制备方法。
背景技术
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，在中国肺癌病人中，30％病人具有EGFR突变，其中L858R和外显子19缺失突变占90％以上，这类病人对EGFR抑制剂更为敏感。
目前市面上已有多种针对T790M突变的第三代EGFR抑制剂。也有多篇文献报道了活性更高、选择性更好、毒性更低的第三代EGFR突变体选择性抑制剂。WO2017016463A1公开了一类具有更高活性和选择性的EGFR抑制剂，并具体公开了化合物N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺及其系列盐，其中包括N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的马来酸盐。然而在研究中发现，将其制备成药物组合物并进一步制成片剂时，存在严重的粘冲问题，此外所得组合物还存在稳定性的问题，这样的结果可能会对后期的药物开发产生影响。因此有必要开发新的药物组合物及其制备方法以满足更广泛的临床给药需求。
发明内容
为解决现有技术存在的问题，本发明提供了具有减少、消除或阻止粘冲现象的包含N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐的药物组合物及其制备方法。
本发明一个方面提供了一种药物组合物，包含活性成分和可药用载体，其中，所述活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；所述可药用载体包含：
填充剂组分，占药物组合物重量的约75％至约92％；其中所述的填充剂组分选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖淀粉、纤维素乳糖复合物、和硅化微晶纤维素中的一种或多种；
任选的粘合剂组分，占药物组合物重量的最多10％；
任选的崩解剂组分，占药物组合物重量的最多10％；和
润滑剂组分，占药物组合物重量的约0.01％至约10％；
且所述可药用载体不包含表面活性剂。
本发明的药物组合物的一个优点是不需要使用或包含表面活性剂，如十二烷基硫酸钠。
填充剂组分通常占药物组合物重量的约50％至约95％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约60％至约95％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约75％至约92％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约75％至约90％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约75％至约88％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约75％至约86％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约80％至约92％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约80％至约90％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约80％至约88％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约80％至约86％。在一些实施方案中，所述的填充剂组分占药物组合物重量的约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％或约86％。
填充剂组分可以选自可用于药学领域的多种填充剂。适宜的填充剂组分的实例包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、乳糖淀粉、纤维素乳糖复合物、预胶化淀粉及其混合物。在一些优选实施方案中，所述的纤维素乳糖复合物是纤维素乳糖复合物cellactose 80。在一些优选实施方案中，所述的填充剂组分为纤维素乳糖复合物cellactose80。
在一些实施方案中，所述填充剂组分由填充剂组分A和填充剂组分B组成，且所述的填充剂组分A和填充剂组分B的重量之和占药物组合物重量的约75％至约92％，其中：填充剂组分A，占药物组合物重量的约35％至约55％；填充剂组分B，占药物组合物重量的约25％至约45％。适宜的填充剂组分A和填充剂组分B的实例包括微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、乳糖淀粉、纤维素乳糖复合物、预胶化淀粉及其混合物。在一些实施方案中，填充剂组分A选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖淀粉、硅化微晶纤维素中的一种或多种；在一些实施方案中，填充剂组分B选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。在一些实施方案中，填充剂组分A占药物组合物重量的约38％至约55％；在一些实施方案中，填充剂组分B占药物组合物重量的约35％至约45％。在一实施例中，填充剂组分A为微晶纤维素；填充剂组分B为乳糖或甘露醇；
在一些实施例中，所述可药用载体包含：a)填充剂组分，占药物组合物重量的约75％至约92％；b)崩解剂组分，占药物组合物重量的约1％至约8％；和c)润滑剂组分，占药物组合物重量的约1％至约5％。在一些实施例中，所述可药用载体包含：a)填充剂组 分，占药物组合物重量的约80％至约90％；b)崩解剂组分，占药物组合物重量的约1％至约5％；和c)润滑剂组分，占药物组合物重量的约1％至约3％。在一些实施例中，所述可药用载体包含：a)填充剂组分，占药物组合物重量的约80％至约88％；b)崩解剂组分，占药物组合物重量的约3％；和c)润滑剂组分，占药物组合物重量的约3％。在一些实施例中，所述可药用载体包含：a)填充剂组分，占药物组合物重量的约84％；b)崩解剂组分，占药物组合物重量的约3％；和c)润滑剂组分，占药物组合物重量的约3％。
任选的粘合剂组分表示药物组合物中可以包含或不包含粘合剂组分。当组合物含有粘合剂组分时，通常粘合剂组分占药物组合物重量的最多10％。在一些实施方案中，粘合剂组分占药物组合物重量的最多8％。在一些实施方案中，粘合剂组分占药物组合物重量的最多6％。在一些实施方案中，粘合剂组分占药物组合物重量的最多5％。在一些实施方案中，药物组合物含有粘合剂组分，粘合剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约10％。在一些实施方案中，药物组合物含有粘合剂组分，粘合剂组分占药物组合物重量的约1％至约5％。在一些实施方案中，药物组合物含有粘合剂组分，粘合剂组分占药物组合物重量的约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。在一些实施方案中，所述的药物组合物不包含粘合剂组分。
粘合剂组分可以选自可用于药学领域的多种粘合剂。适宜的粘合剂组分的实例包括羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、微晶纤维素、预胶化淀粉及其混合物。
任选的崩解剂组分表示药物组合物中可以包含或不包含崩解剂组分。当组合物含有崩解剂组分时，通常崩解剂组分占药物组合物重量的最多10％。在一些实施方案中，崩解剂组分占药物组合物重量的最多8％。在一些实施方案中，崩解剂组分占药物组合物重量的最多7％。在一些实施方案中，崩解剂组分占药物组合物重量的最多6％。在一些实施方案中，崩解剂组分占药物组合物重量的最多5％。在一些实施方案中，崩解剂组分占药物组合物重量的最多3％。在一些实施方案中，药物组合物含有崩解剂组分，崩解剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约10％。在一些实施方案中，药物组合物含有崩解剂组分，崩解剂组分占药物组合物重量的约1％至约8％或更少，例如约1％至约7％、约1％至约6％、约1％至约5％、约1％至约4％或约1％至约3％。在一些实施方案中，药物组合物含有崩解剂组分，崩解剂组分占药物组合物重量的约2％至约8％或更少，例如2％至约7％、2％至约6％、2％至约5％、2％至约4％或2％至约3％。在一些实施方案中，药物组合物含有崩解剂组分，崩解剂组分占药物组合物重量的约3％至约8％或更少，例如3％至约7％、3％至约6％或3％至约5％。在一些实施方案中，药物组合物含有崩解剂组分，崩解剂组分占药物组合物重量的约3％。在一些实施方案中，所述药物组合物不含有崩解剂组分。
崩解剂组分可以选自可用于药学领域的多种崩解剂。适宜的崩解剂组分的实例包括交联聚维酮、羟丙甲纤维素、L-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮及其混合物。在一些实施方案中，交联聚维酮为交联聚维酮PVPP XL-10。在一些实施方案中，所述的崩解剂组分为交联聚维酮PVPP XL-10。
润滑剂组分可以选自可用于药学领域的多种润滑剂。适宜的润滑剂的实例包括滑石粉、硬脂酸镁、氢化大豆油、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、聚乙二醇6000、硬脂酸富马酸钠及其混合物。在一些优选实施方案中，所述的润滑剂组分选自滑石粉、硬脂酸镁及其组合。
通常润滑剂组分占药物组合物重量的约0.01％至约10％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约10％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约8％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约1％至约8％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约5％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约0.5％至约8％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约0.5％至约5％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约1％至约5％。在一些实施方案中，所述的润滑剂组分占药物组合物重量的约1％、约2％、约3％、约4％或约5％。
本发明中，乳糖可以选自适用药学领域的可市购的乳糖，包括Flowlac 100、FlowLac 90、Tablettose 100、SpheroLac 100。微晶纤维素可以选自适用药学领域的可市购的微晶纤维素，包括MCC pH101、MCC pH102、MCC pH302、MCC pH112、MCC pH200。预胶化淀粉(又称 改性淀粉)可以选自适用药学领域的可市购的预胶化淀粉，包括Starch 1500、PC10。硅化微晶纤维素可以选自适用药学领域的可市购的硅化微晶纤维素，包括SMCC50、SMCC90。甘露醇可以选自适用药学领域的可市购的甘露醇，包括甘露醇300DC、甘露醇400DC、甘露醇100SD、甘露醇200SD。羟丙甲纤维素可以选自适用药学领域的可市购的羟丙甲纤维素，包括HPMC E3、HPMC E5。羟丙纤维素可以选自适用药学领域的可市购的羟丙纤维素，包括HPC EF、HPC LF、HPC EXF。聚维酮可以选自适用药学领域的可市购的聚维酮，包括聚维酮K30、聚维酮K90。聚乙二醇可以选自适用药学领域的可市购的聚乙二醇，包括PEG4000、PEG6000。交联聚维酮可以选自适用药学领域的可市购的交联聚维酮，包括PVPP XL-10、PVPP VL-10、PVPP XL。聚乙烯吡咯烷酮可以选自适用药学领域的可市购的聚乙烯吡咯烷酮，包括PVP k30、PVP k60、PVP k90。
如本文所使用，“活性成分”是指N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的马来酸盐(即式(X)化合物)。在一些实施方案中，该马来酸盐中马来酸与N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基 -1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺的摩尔比为(0.8-1.2)：1。在一些实施方案中，其摩尔比为(0.9-1.1)：1。在一些优选实施方案中，其摩尔比为1：1。
Figure PCTCN2021129946-APPB-000001
在一些实施方案中，所述的活性成分以晶型C-1形式存在，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10。
在一些实施方案中，所述的晶型C-1的X射线粉末衍射图谱进一步在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：17.20±0.10、17.42±0.10、18.95±0.10、19.74±0.10、21.49±0.10、22.97±0.10、23.32±0.10、24.52±0.10。
在一些实施方案中，所述的晶型C-1的X射线粉末衍射图谱进一步在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：9.10±0.10、14.14±0.10、15.15±0.10、18.61±0.10、19.15±0.10、20.59±0.10、21.07±0.10、22.09±0.10、22.58±0.10、24.86±0.10、26.41±0.10、26.77±0.10、27.99±0.10、28.80±0.10。
在一些实施方案中，所述的晶型C-1的X射线粉末衍射图谱进一步在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：37.10±0.10。
在一些实施方案中，所述的晶型C-1的X射线粉末衍射图谱进一步在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：10.12±0.10、11.56±0.10、23.85±0.10、27.21±0.10、27.55±0.10、27.85±0.10、29.54±0.10。
在一些实施方案中，所述的晶型C-1的X射线粉末衍射图谱进一步在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：30.27±0.10、30.76±0.10、32.93±0.10、33.47±0.10、34.20±0.10、35.03±0.10、35.34±0.10、36.04±0.10、36.47±0.10、37.56±0.10。
在一些实施方案中，所述的晶型C-1的X射线粉末衍射图具有下表所示的衍射角2θ(°)值：
Figure PCTCN2021129946-APPB-000002
Figure PCTCN2021129946-APPB-000003
在一些实施方案中，所述的活性成分以晶型C-1形式存在，其X射线粉末衍射图谱基本如图1所示。
本领域技术人员将能够容易地确定活性成分的药物有效量。通常基于百分率，活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐以本发明的药物组合物重量的约0.01％至约20％的量存在。在一些实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约0.1％至约20％。在一些实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约1％至约20％。在一些实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约1％至约15％。在一些实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约5％至约15％。在一些实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约8％至约13％。在一些优选实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约8％至约11％。在一些优选实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约8％、约9％、约10％、约11％、约12％或约13％。在一些优选实施方案中，活性成分占药物组合物重量的约9％。
应理解本发明的药物组合物可以被制备成多种剂型，例如片剂和胶囊剂，或者被加入到其中。在一些实施方案中，本发明提供了含有或包括本发明的药物组合物的片剂。通常 本发明的单位片剂或药物组合物中可以含有约0.1mg至约100mg的活性成分。在另外一些实施方案中，该单位剂型或药物组合物中可以包括约1mg至约100mg，约5mg至约80mg，约10mg至约75mg，约12mg至约75mg，约12mg至约15mg或约60mg至约75mg量的活性成分。在一些实施方案中，本发明提供了含有本发明的药物组合物的剂型，例如片剂。所述的本发明药物组合物或单位剂型中包含约61mg至约75mg量的活性成分。
片剂可以通过常规的压制、湿法制粒或干法制粒方法来制备。在一些实施方案中，本发明的剂型是直接混合压制的片剂。这类片剂通常可以在约50mg至约1000mg之间，在一些实施方案中，片剂的重量包括约150mg、约200mg、约500mg、约600mg、约700mg、约750mg、约800mg、约900mg等，这取决于治疗用途所需的剂量。
在另一方面，本发明提供了一种单位剂型，以该单位剂型的总重量计包含约61mg至约75mg的活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约408mg至约772mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约15mg至约27mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约5mg至约9mg的滑石粉；和约10mg至约18mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，该单位剂型，以该单位剂型的总重量计包含约62mg或约74mg的活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约408mg、约490mg、约584mg、约631mg、约678mg或约772mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约15mg、约18mg、约21mg、约22.5mg、约24mg或约27mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约5mg、约6mg、约7mg、约7.5mg、约8mg或约9mg的滑石粉；和约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg或约18mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述单位剂型，以单位剂型的总重量计包含约62mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约408mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose80)；约15mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约5mg的滑石粉和约10mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该单位剂型包含约62mg的晶型C-1，其XRPD在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10；约408mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约15mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约5mg的滑石粉和约10mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述单位剂型，以单位剂型的总重量计包含约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约490mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约18mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约6mg的滑石粉和约12mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该单位剂型包含约74mg的晶型C-1，其XRPD在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10；约490mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约18mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约6mg的滑石粉和约12mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述单位剂型，以单位剂型的总重量计包含约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约584mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose80)；约21mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约7mg的滑石粉和约14mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该单位剂型包含约74mg的晶型C-1，其XRPD在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10；约584mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约21mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约7mg的滑石粉和约14mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述单位剂型，以单位剂型的总重量计包含约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约631mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose80)；约22.5mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约7.5mg的滑石粉和约15mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该单位剂型包含约74mg的晶型C-1，其XRPD在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10；约631mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约22.5mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约7.5mg的滑石粉和约15mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述单位剂型，以单位剂型的总重量计包含约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约678mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose80)；约24mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约8mg的滑石粉和约16mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该单位剂型包含约74mg的晶型C-1，其XRPD在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10；约678mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约24mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约8mg的滑石粉和约16mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，所述单位剂型，以单位剂型的总重量计包含约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；约772mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约27mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约9mg的滑石粉和约18mg的硬脂酸镁。在一些实施方案中，该单位剂型包含约74mg的晶型C-1，其XRPD在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10；约772mg的纤维素乳糖复合物(如纤维素乳糖复合物Cellactose 80)；约27mg的交联聚维酮(如PVPP XL-10)；约9mg的滑石粉和约18mg的硬脂酸镁。
在一些实施方案中，上述单位剂型包括片剂或胶囊剂。在一些实施方案中，上述单位剂型为片剂。在一些实施方案中，上述单位剂型包括片剂并且进一步包含包衣。
在湿法制粒过程中发现，最终的组合物及制剂产品中会有新的未知单杂出现，虽然不希望受任意特定的理论所限制，但推测可能由于湿法制粒中水的使用使较少部分活性成分形成二聚体形式，从而出现新的单杂。对于组合物及制剂中新出现的不希望的单杂含量的控制应符合相应的标准，新出现的不希望的单杂含量≤0.2％被认为是有利的。
在一些实施方案中，药物组合物通过非水方法(即不采用水的方法)如干法制粒、滚压法或粉末直接混合法来制备。与含水制备方法如湿法制粒相比，使用非水方法可提供更加改善性质的药物组合物及其制剂，例如改善的稳定性。
因此本发明另一方面提供了用于制备本文所述药物组合物的非水方法(即不采用水的方法)。这类非水方法的实例包括本领域已知的干法制粒、滚压法或粉末直接混合法。
在一些具体实施方案中，非水方法是粉末直接混合法，该方法用于制备包含N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐的直接混合制剂并且不需要使活性成分与水接触。当需要使N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐在制剂或组合物中所产生的杂质减少到最少，这类非水方法可以是有利的。
此外与其它更费时的方法如湿法制粒、滚压法相比，使用粉末直接混合法制备操作更简单，制备得到的组合物及其制剂可以有效减少活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐产生杂质的可能性，从而提高组合物及其制剂的稳定性。
因此，另一个方面本发明还提供了制备包含活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐和可药用载体的药用组合物的非水方法。
所述非水方法的实例包括干法制粒、滚压法和直接混合法。在一些实施方案中，非水方法是直接混合方法。在一些实施方案中，该方法包括：
ⅰ)将活性成分与药物组合物所含可药用载体混合，形成混合物；和
ⅱ)任选地将所述的混合物压制，由此形成片剂；或者用所述的混合物填充胶囊，提 供填充有所述混合物的胶囊剂。
在一些实施方案中，该方法包括：
ⅰ)将活性成分、填充剂组分、任选的粘合剂组分、任选的崩解剂组分、润滑剂组分混合，形成混合物；和
ⅱ)任选地将所述的混合物压制，由此形成片剂；或者用所述的混合物填充胶囊，提供填充有所述混合物的胶囊剂。
通常优选在与制剂的其他组分混合之前将活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐进行微粉化。
活性成分、填充剂组分、任选的粘合剂组分、任选的崩解剂组分、润滑剂组分的加入顺序不是关键的，尽管通常优选在与润滑剂组分混合之前将活性成分、填充剂组分、任选的粘合剂组分、任选的崩解剂组分混合。
片剂还可以包括一种或多种表面包衣，例如澄清包衣和/或有颜色的包衣。各种包衣及其应用方法是本领域已知的，包括在Remington′s Pharmaceutical Sciences(第17版，马克(Mack)出版公司，伊斯顿，Pa.，1985)中公开的那些。
可用于本发明制剂的薄膜包衣是本领域已知的并且通常包含聚合物(通常是纤维素型聚合物)、着色剂和增塑剂。另外的成分如糖、矫味剂、油和润滑剂可以包括在薄膜包衣配制物中以给予薄膜衣某些特性。还可以将本文的组合物和制剂合并和处理为固体，然后置于胶囊形式如明胶胶囊中。
本发明还提供了本文所述方法的产物。
应理解对本文公开的药物组合物的活性成分、填充剂组分、任选的粘合剂组分、任选的崩解剂组分、润滑剂组分所提出的重量百分数是各组分占最终药物组合物的百分数，而不包括任意表面覆盖物，例如片剂包衣(如任意澄清或有颜色的包衣)或胶囊。
含有本发明组合物的口服制剂可以包含任意常规使用的口服形式，包括片剂、胶囊剂、糖锭剂、锭剂、混悬剂等。在一些实施方案中，该剂型是片剂。还可以将含有本发明组合物的胶囊剂或片剂与其它活性化合物或惰性填充剂和/或稀释剂、例如可药用的淀粉(如玉米淀粉、马铃薯淀粉或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉状纤维素如结晶和微晶纤维素、面粉、明胶、树胶等的混合物合并。在一些优选的实施方案中，制剂是被压制成片剂的直接混合固体分散体。
应当理解，本发明的制剂的一些组分可以具有多重功能。例如，给定的组分既可以用作填充剂，又可以用作崩解剂。在一些这类情况中，给定组分的功能可以被认为是单一的，尽管其性质可以允许多功能性。
本发明中重量百分数前所使用的“约”字表示±5％，或±2％，或±1％的范围值。重量数值前所使用的“约”字表示±10mg，或±5mg，或±2mg，或±1mg的范围值。
本文提出的材料、方法和实例意欲是说明性的，而非意欲限制本发明的范围。本文提到的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献整体引入作为参考。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为晶型C-1的X射线粉末衍射(XRPD)图谱(使用Cu-Kα辐射，横坐标为角度2θ(°)，纵坐标为强度)。
图2为DF12、DF13与DF14处方的溶出曲线图(横坐标为时间(min)，纵坐标为溶出率(％))。
图3为DF15处方的溶出曲线图(横坐标为时间(min)，纵坐标为溶出率(％))。
图4为DF18处方的溶出曲线图(横坐标为时间(min)，纵坐标为溶出率(％))。
试剂与仪器
本发明以下实施例中所使用的可药用载体均可市购所得。
晶型C-1的制备方法和表征可参考WO2017016463中公开的内容。其中X射线粉末衍射图使用PANalytacal Empyrean X射线粉末衍射分析仪获得。仪器测试条件如下表所示：
Figure PCTCN2021129946-APPB-000004
在X射线粉末衍射图中，各峰的位置由2θ(°)确定。应理解，不同的仪器和/或条件可导致产生的数据会略有不同，各峰的位置和相对强度会有变化。峰的强度划分仅仅反映了各位置上峰的近似大小。在本发明中，晶型C-1以其峰高最高的衍射峰(2θ(°) 值为25.55的峰)作为基峰，定义其相对强度为100％，作为I 0，其它各峰以其峰高与基峰峰高的比值作为其相对强度I/I 0，各峰相对强度的划分定义如下表所示：
相对强度I/I 0(％) 定义
50～100 VS(很强)
25～50 S(强)
10～25 M(中等)
1～10 W(弱)
本发明的药物组合物及其制剂稳定性好，且在制剂生产过程中无粘冲现象，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
制备例1 活性成分的制备
活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐或其多晶型物C-1可参考WO2017016463公开的方法制备获得。具体操作步骤如下：将N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(5.50g，11.1mmol)溶于乙醇(16.5mL)中，升温至70℃，搅拌下加入马来酸(1.55g，13.3mmol)，反应液温度控制在70℃搅拌30min，析出大量固体，停止加热，搅拌下自然降温冷却至5℃，冷却时间为2小时，冷却后再搅拌1h，过滤，滤饼用乙醇淋洗，50℃下鼓风干燥2h，80℃鼓风干燥6h，得黄色结晶性粉末6.05g，收率89.1％。所得结晶的X射线粉末衍射图如图1所示，定义该晶型为晶型C-1。
制备例2
使用粉末直接混合压片的方法制备含有晶型C-1的下列片剂处方DF1至DF17，各片剂组成于表1、表2、表3和表4所示。其中处方DF1至DF9的制备方法分别如下：
DF1的制备：将晶型C-1和SMCC 50采用等量递加的方法混合均匀，加入硬脂酸镁混合3min，直接压片。
DF2的制备：将晶型C-1和SMCC 90采用等量递加的方法混合均匀，加入硬脂酸镁混合3min，直接压片。
DF3的制备：将晶型C-1和乳糖淀粉采用等量递加的方法混合均匀，加入硬脂酸镁 混合3min，直接压片。
DF4的制备：将晶型C-1和滑石粉过筛混合均匀，再加入MCC PH200、乳糖淀粉混合均匀，然后加入硬脂酸镁，混合3min，直接压片。
DF5的制备：将晶型C-1和SMCC 50、Flowlac 100等量递加混合均匀。加入山嵛酸甘油酯，混合3min。再加入硬脂酸镁，混合3min，直接压片。
DF6的制备：将晶型C-1和MCC PH200、Starch 1500、Flowlac 100过筛混合，加入氢化大豆油，混合3min。再加入硬脂酸镁，混合3min，直接压片。
DF7的制备：将晶型C-1和滑石粉过筛混合均匀，加入Cellactose 80，混合均匀。加入硬脂酸镁，混合3min，直接压片。
DF8的制备：将晶型C-1和Cellacose 80过60目筛，混合均匀。加入PVPP XL-10混合均匀，入硬脂酸镁，混合3min。采用直径7mm冲头，旋转压片。
DF9的制备：将晶型C-1、Cellacose 80、滑石粉、PVPP XL-10用混合机预混20min，加入硬脂酸镁，进行总混3min。采用直径7mm冲头，旋转压片。
其中处方DF10至DF15的制备方法如下：
(1)分别称取晶型C-1与Cellactose 80，过60目筛；
(2)按处方量称取各原辅料，将原料药和Cellactose 80加入混合机中，设定转速为18rpm，预混时间为5min，混合结束后，加入交联聚维酮、滑石粉，设定转速为18rpm，预混时间为20min，启动程序开始混合；
(3)向预混粉中加入硬脂酸镁，混合。混合机转速：18rpm，混合时间：3min。
(4)用旋转压片机进行压片。装量差异不得超过±5％，压片过程中检查脆碎度：减失重量应不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，硬度不得低于90N，不得高于150N。
其中处方DF16和DF17的制备方法如下：
DF16的制备：将晶型C-1和滑石粉过筛混合均匀。加入除硬脂酸镁以外的所有辅料，过筛混合均匀。加入硬脂酸镁，混合3min。直接压片。
DF17的制备：将晶型C-1和Starch 1500、甘露醇200SD、HPC-LF，过筛混合均匀。混合粉末中加入山嵛酸甘油酯，混合3min。加入硬脂酸镁，混合3min。直接压片。
表1
Figure PCTCN2021129946-APPB-000005
Figure PCTCN2021129946-APPB-000006
表2
Figure PCTCN2021129946-APPB-000007
表3
Figure PCTCN2021129946-APPB-000008
Figure PCTCN2021129946-APPB-000009
表4
Figure PCTCN2021129946-APPB-000010
制备例3
使用湿法制粒的方法制备含有晶型C-1的下列片剂处方WF1至WF4，各片剂组成于表5所示。其中处方WF1至WF4的制备方法分别如下：
WF1的制备：称量处方量的HPMC E5于100g水中，配制浓度为5％；将所有辅料过60目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合10min；缓慢加入粘合剂溶液于混合粉末中进行制粒，软材过20目筛；将湿颗粒干燥至LOD<2％；将干燥后的颗粒过24目筛；干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，于混合机中混合3min；压片，硬度60-70N，冲头直径7mm。
WF2的制备：称量处方量的HPMC E5于100g水中，配制浓度为5％。将所有辅料过60目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合10min。缓慢加入粘合剂溶液于混合粉末中进行制粒，软材过20目筛。将湿颗粒干燥至LOD<2％。将干燥后的颗粒过24目筛。干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，于混合机中混合3min。压片，硬度100-110N，冲头直径11mm。
WF3的制备：称量处方量的PVP k30于100g水中，配制浓度为10％。将所有辅料过60目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合10min。缓慢加入粘合剂溶液于混合粉末中进行制粒，软材过20目筛。将湿颗粒干燥至LOD<2％。将干燥后的颗粒过24目筛。干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，于混合机中混合3min。压片，硬度60-70N，冲头直径7mm。
WF4的制备：称量处方量的PVP k30于100g水中，配制浓度为10％。将所有辅料过60目筛后备用。称量处方量的原辅料(硬脂酸镁除外)，30目筛过5遍后，于混合机中混合10min。缓慢加入粘合剂溶液于混合粉末中进行制粒，软材过20目筛。将湿颗粒干燥至LOD<2％。将干燥后的颗粒过24目筛。干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁，于混合机中混合3min。压片，硬度100-110N，冲头直径11mm。
表5
Figure PCTCN2021129946-APPB-000011
制备例4
使用干法制粒的方法制备含有晶型C-1的下列片剂处方DF18，片剂组成于表6所示。其制备方法如下：
取晶型C-1与乳糖和微晶纤维素，分别过60目筛；分别称取处方量的原辅料；将称量好的晶型C-1、乳糖、微晶纤维素、HPC-EXF、PVPP XL-10及滑石粉倒入锅内，关闭物料锅盖，设定混合速度18rpm，混合时间15min；继续加入硬脂酸镁，18rpm混合3min；将预混粉末采用干法制粒机制粒，制粒完成后用Comil粉碎，筛网孔径1016，按照片剂处方和颗粒重量调整需要外加的PVPP XL-10、滑石粉和硬脂酸镁的用量，并 称取各辅料；将颗粒和称量好的PVPP XL-10(外加)、滑石粉和硬脂酸镁与干颗粒同时投入到混合机中混合300秒，混合桶转速18rpm。压片，理论片重＝0.5g，装量差异不得超过±5.0％，压片过程中检查脆碎度：减失重量应不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片，硬度不得低于80N，不得高于120N。
表6
Figure PCTCN2021129946-APPB-000012
对比例1
使用粉末直接混合压片的方法制备含有晶型C-1的下列片剂处方D1，片剂组成于表7所示。制备方法如下：将晶型C-1、淀粉混合过筛，再与上述其它组分混合均匀，直接压片。
表7
Figure PCTCN2021129946-APPB-000013
测试例1 效果试验例：
制备例2-4中表1至表6的片剂处方和对比例1的D1片剂处方在压制1000片后的片面情况如表8所示：
表8
DF1至DF18 WF1至WF4 D1
均无粘冲现象 均无粘冲现象 严重粘冲
测试例2 稳定性测试
将制备的DF7、DF8、DF9处方片剂分别放置于40℃、60℃，于一定时间点取样，检测杂质，考察其稳定性。测试结果如表9所示。
表9
Figure PCTCN2021129946-APPB-000014
将制备的DF12至DF14处方片剂分别放置于40℃/75％RH、60℃，于一定时间点取样，检测杂质，考察其稳定性。测试结果如表10所示。
表10
Figure PCTCN2021129946-APPB-000015
Figure PCTCN2021129946-APPB-000016
将制备的WF1、WF2、WF3、WF4处方片剂分别放样于60℃，并于30天后取样，检测杂质，考察其稳定性。测试结果如表11所示。
表11
Figure PCTCN2021129946-APPB-000017
将制备的DF12、D1处方片剂放样于高温80℃，并于48小时后取样，检测杂质，考察其稳定性。测试结果如表12所示。
表12
处方编号 放置条件 单杂(％)
DF12 80℃,48h 0.01
D1 80℃,48h 0.26
将制备的DF18处方片剂放在60℃和40℃/75％RH条件下，于一定时间点取样，检测杂质，考察其稳定性。测试结果如表13所示。
表13
Figure PCTCN2021129946-APPB-000018
测试例3 体外溶出测试
根据中国药典2015年版四部通则0931第二法，对上述制备例中制得的片剂处方进行体外溶出试验，检测其在溶出介质为pH6.8缓冲液+0.1％SDS中的溶出情况，其中溶出装置为桨法，水浴温度为37.0℃，溶出体积为900ml，转速为每分钟50转，取样时间为5min、10min、15min、20min、30min、45min何60min。取样体积5ml。滤膜为聚醚砜过滤器。溶出结果分别如下表14、表15和表16，以及如图2、图3和图4所示：
表14 DF12、DF13与DF14溶出结果
Figure PCTCN2021129946-APPB-000019
表15 DF15溶出结果
T，min 溶出度,％ RSD,％
0 0.0 0
5 91.9 7.0
10 100.4 2.2
15 100.9 1.3
20 101.2 1.6
30 101.4 1.8
45 101.9 1.9
60 101.6 2.0
表16 DF18溶出结果
T,min 溶出度,％ RSD,％
0 0.0 0
5 19.5 24.7
10 32.0 24.7
15 48.8 23.0
20 64.4 16.2
30 81.2 15.2
45 89.3 15.1
60 93.3 9.5
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (28)

  1. 一种药物组合物，包含活性成分和可药用载体，
    其中，所述活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    所述可药用载体包含：
    填充剂组分，占药物组合物重量的约75％至约92％；其中，所述填充剂组分选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖淀粉、纤维素乳糖复合物、和硅化微晶纤维素中的一种或多种；和
    润滑剂组分，占药物组合物重量的约0.01％至约10％；
    且所述可药用载体不包含表面活性剂。
  2. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂组分由填充剂组分A和填充剂组分B组成，其中：
    所述填充剂组分A占药物组合物重量的约35％至约55％；所述填充剂组分A选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖淀粉和硅化微晶纤维素中的一种或多种；
    所述填充剂组分B占药物组合物重量的约25％至约45％；所述填充剂组分B选自乳糖、甘露醇、预胶化淀粉和微晶纤维素中的一种或多种；
    且所述填充剂组分A和所述填充剂组分B的重量之和占药物组合物重量的约75％至约92％。
  3. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用载体还包含粘合剂组分，所述粘合剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约10％，较佳的为约1％至约5％，其中粘合剂组分优选自羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇、微晶纤维素和预胶化淀粉的一种或多种。
  4. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂组分选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化大豆油、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、聚乙二醇6000和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
  5. 如权利要求1或3所述的药物组合物，其特征在于，所述可药用载体还包含崩解剂组分，所述崩解剂组分占药物组合物重量的约0.1％至约10％，较佳的为约1％至约8％，其中崩解剂组分优选自交联聚维酮、羟丙甲纤维素、L-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
  6. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分以晶型C-1形式存在，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、 18.08±0.10和25.55±0.10。
  7. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分占药物组合物重量的约5％至约15％。
  8. 如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有约0.1mg至约100mg的所述活性成分。
  9. 一种药物组合物，包含活性成分和可药用载体，
    其中，所述活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；所述活性成分占药物组合物重量的约5％至约15％，较佳的为约8至约13％；
    所述可药用载体包含：
    填充剂组分，占药物组合物重量的约75％至约92％，较佳的为约75至约90％，进一步较佳的为约80至约90％，更进一步较佳的为约80至约88％；更佳的为约80至约86％；其中所述填充剂组分选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、乳糖、甘露醇、乳糖淀粉、纤维素乳糖复合物和预胶化淀粉中的一种或多种；
    崩解剂组分，占药物组合物重量的约1％至约8％，较佳的为约1至约5％，进一步较佳的为约3至约5％；和
    润滑剂组分，占药物组合物重量的约1％至约5％。
  10. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂组分选自交联聚维酮、羟丙甲纤维素、L-羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠和聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
  11. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂组分选自滑石粉、硬脂酸镁、氢化大豆油、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶、聚乙二醇6000和硬脂酸富马酸钠中的一种或多种。
  12. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述活性成分以晶型C-1形式存在，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10。
  13. 如权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中含有约0.1mg至约100mg的活性成分。
  14. 一种单位剂型，其中，以所述单位剂型的总重量计，所述单位剂型包含：
    约61mg至约75mg的活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    约408mg至约772mg的纤维素乳糖复合物；
    约15mg至约27mg的交联聚维酮；
    约5mg至约9mg的滑石粉；和
    约10mg至约18mg的硬脂酸镁。
  15. 一种单位剂型，其中，以所述单位剂型的总重量计，所述单位剂型包含：
    约62mg或约74mg的活性成分，所述活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    约408mg、约490mg、约584mg、约631mg、约678mg或约772mg的纤维素乳糖复合物；
    约15mg、约18mg、约21mg、约22.5mg、约24mg或约27mg的交联聚维酮；
    约5mg、约6mg、约7mg、约7.5mg、约8mg或约9mg的滑石粉；和
    约10mg、约12mg、约14mg、约15mg、约16mg或约18mg的硬脂酸镁。
  16. 一种单位剂型，其中，以所述单位剂型的总重量计，所述单位剂型包含：
    约74mg活性成分，所述活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    约584mg的纤维素乳糖复合物；
    约21mg的交联聚维酮；
    约7mg的滑石粉；和
    约14mg的硬脂酸镁。
  17. 一种单位剂型，其中，以所述单位剂型的总重量计，所述单位剂型包含：
    约74mg活性成分，所述活性成分为N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    约631mg的纤维素乳糖复合物；
    约22.5mg的交联聚维酮；
    约7.5mg的滑石粉；和
    约15mg的硬脂酸镁。
  18. 一种单位剂型，其中，以所述单位剂型的总重量计，所述单位剂型包含：
    约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    约678mg的纤维素乳糖复合物；
    约24mg的交联聚维酮；
    约8mg的滑石粉；和
    约16mg的硬脂酸镁。
  19. 一种单位剂型，其中，以所述单位剂型的总重量计，所述单位剂型包含：
    约74mg活性成分N-(2-(4-(二甲基氨基)哌啶-1-基)-5-(5-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺马来酸盐；
    约772mg的纤维素乳糖复合物；
    约27mg的交联聚维酮；
    约9mg的滑石粉；和
    约18mg的硬脂酸镁。
  20. 如权利要求14-19任一项所述的单位剂型，其特征在于，所述活性成分以晶型C-1形式存在，其X射线粉末衍射图谱(XRPD)在以下衍射角2θ(°)值处具有峰：8.73±0.10、13.37±0.10、18.08±0.10和25.55±0.10。
  21. 如权利要求14-20任一项所述的单位剂型，其特征在于，所述单位剂型为片剂或胶囊。
  22. 一种胶囊，包括权利要求1-13任一项所述的药物组合物。
  23. 一种片剂，包括权利要求1-13任一项所述的药物组合物。
  24. 如权利要求23所述的片剂，其特征在于，还包含一种或多种包衣。
  25. 权利要求1-13任一项所述的药物组合物或权利要求15-21任一项所述的单位剂型的制备方法，其中，所述制备方法为非水方法，其中，所述非水方法包括干法制粒、滚压法或直接混合法，较佳的为直接混合法。
  26. 如权利要求25所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    ⅰ)将所述活性成分与所述可药用载体混合，形成混合物；和
    ⅱ)任选地，将所述混合物压制成片剂；或者将所述混合物填充成胶囊。
  27. 如权利要求25所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
    ⅰ)将活性成分、纤维素乳糖复合物、交联聚维酮、滑石粉和硬脂酸镁混合，形成混合物；和
    ⅱ)任选地，将所述混合物压制成片剂；或者将所述混合物填充成胶囊。
  28. 由权利要求25-27任一项所述的制备方法制备而成的产物。
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