CN110368367B - 盐酸多西环素片剂及其制备方法和应用、抗菌药物 - Google Patents

盐酸多西环素片剂及其制备方法和应用、抗菌药物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体而言，提供了一种盐酸多西环素片剂及其制备方法和应用、抗菌药物。所述盐酸多西环素片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％‑30％、助流剂2％‑5％、润滑剂0.5％‑4％和可直压的填充剂余量；所述填充剂包括硅化微晶纤维素。该盐酸多西环素片剂通过各原料之间的科学配合，可直接采用压片成型，具有均匀性高、硬度高、表面平整的优点，产品质量稳定性好、安全性和有效性高，且各原料损耗率低、产品产率较高、成本较低。

Description

盐酸多西环素片剂及其制备方法和应用、抗菌药物
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体而言，涉及一种盐酸多西环素片剂及其制备方法和应用、抗菌药物。
背景技术
盐酸多西环素属四环素类广谱抗生素，具有广谱抑菌作用，敏感菌包括肺炎球菌、链球菌、部分葡萄球菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、棒状杆菌等革兰氏阳性菌以及大肠杆菌、巴氏杆菌、沙门氏菌、布鲁氏菌和嗜血杆菌、克雷伯氏菌和鼻疽杆菌等革兰氏阴性菌，对立克次体、支原体、螺旋体等也有一定程度的抑制作用，内服吸收迅速，受食物影响较小，生物利用度高，有效血药浓度维持时间长，对组织渗透力强，分布广泛，易进入细胞内。
盐酸多西环素传统的制备方法为采用湿法制粒，最后压制成片剂，但由于盐酸多西环素在高温高湿的条件下不稳定，而质量稳定性差则会导致成品片剂的安全性和有效性差；而干法制粒的损耗率很大，从而使得产率较低，成本较高。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种盐酸多西环素片剂，该片剂可直接采用压片成型，具有均匀性高、硬度高、表面平整的优点，产品质量稳定性好、安全性和有效性高，且各原料损耗率低、产品产率较高、成本较低。
本发明的第二目的在于提供一种上述盐酸多西环素片剂的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种上述盐酸多西环素片剂在制备抗菌药物中的应用。
本发明的第四目的在于提供一种抗菌药物。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供了一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％-30％、助流剂2％-5％、润滑剂0.5％-4％和可直压的填充剂余量；
所述可直压的填充剂包括硅化微晶纤维素。
作为进一步优选的技术方案，所述片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％-25％、助流剂2％-4％、润滑剂1％-4％和可直压的填充剂余量；
优选地，所述片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素15％-25％、助流剂2％-3％、润滑剂1％-3％和可直压的填充剂余量。
作为进一步优选的技术方案，按质量百分含量计，所述可直压的填充剂包括：第一填充剂20％-30％和第二填充剂余量；
所述第一填充剂包括硅化微晶纤维素；
优选地，第一填充剂还包括淀粉类填充剂，优选为预胶化淀粉；
优选地，第二填充剂包括糖和/或糖醇；
优选地，糖包括葡萄糖；
优选地，糖醇包括麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇中的至少一种；
优选地，第二填充剂还包括复合型填充剂；
优选地，复合型填充剂包括甘露醇淀粉复合物、淀粉乳糖复合物或纤维素乳糖中的至少一种。
作为进一步优选的技术方案，所述助流剂包括二氧化硅和/或二氧化钛；
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠；
优选地，所述润滑剂还包括滑石粉。
第二方面，本发明提供了一种上述盐酸多西环素片剂的制备方法，包括：将各原料混合均匀后压片，得到所述盐酸多西环素片剂。
作为进一步优选的技术方案，所述混合包括：首先将盐酸多西环素、助流剂和第一填充剂预混合，然后再与第二填充剂和润滑剂二次混合；
优选地，预混合后还包括过筛的步骤，然后再与第二填充剂和润滑剂二次混合；
优选地，过筛时所用筛网为30-50目筛；
优选地，二次混合时的混合速度为15-25转/分钟，混合时间为6-10分钟；
优选地，二次混合后，混合物中水的质量百分含量低于4.5％，优选为3％-4.5％。
作为进一步优选的技术方案，压片时的湿度为30％-60％；
优选地，压片时的温度为18-26℃。
作为进一步优选的技术方案，压片过程中包括检验含量均匀度的步骤；
优选地，压片后片剂的硬度为5-7kg。
第三方面，本发明提供了一种上述盐酸多西环素片剂或采用上述制备方法得到的盐酸多西环素片剂在制备抗菌药物中的应用。
第四方面，本发明提供了一种抗菌药物，包括上述盐酸多西环素片剂或采用上述制备方法得到的盐酸多西环素片剂。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的盐酸多西环素片剂包括特定含量的盐酸多西环素、助流剂、润滑剂和可直压的填充剂，可直压的填充剂能够用于直接压片，使得该片剂具备采用直接压片的方式进行制备的可能，硅化微晶纤维素的流动性和可压性好，填充均匀性好，能够提高盐酸多西环素的分散均匀性和降低其对水的敏感性，有利于盐酸多西环素片剂的成型，提升片剂的均匀性，且能够有效提高各原料之间的结合力，保证片剂具有良好的硬度；助流剂能降低各原料粒子间的摩擦力，从而改善粉末流动性，还可以防止各原料发生分层；润滑剂可使该盐酸多西环素片剂在压片时的压力分布均匀，并使片剂的密度均匀，将片剂由模孔中推出所需之力减小，且能改善片剂的外观，使片剂表面平整；助流剂和润滑剂均能够避免盐酸多西环素发生粘冲，使得直接制片的可行性更高。
该盐酸多西环素片剂通过各原料之间的科学配合，可直接采用压片成型，具有均匀性高、硬度高、表面平整的优点，产品质量稳定性好、安全性和有效性高，且各原料损耗率低、产品产率较高、成本较低。
本发明提供的盐酸多西环素片剂的制备方法工艺简单，在各原料混合均匀后直接压片即可，无需采用湿法或干法制粒工序，避免了高温高湿条件，能够保证产品质量的稳定性，提高片剂的安全性和有效性，且原料损耗低、产率较高、成本较低，所得片剂具有均匀性高、硬度高、表面平整的优点。另外，该方法还对生产设备要求低，能有效节省各原料用量及人力、设备损耗成本。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。
根据本发明的一个方面，在至少一个实施例中提供了一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％-30％、助流剂2％-5％、润滑剂0.5％-4％和可直压的填充剂余量；
所述可直压的填充剂包括硅化微晶纤维素。
上述盐酸多西环素片剂包括特定含量的盐酸多西环素、助流剂、润滑剂和可直压的填充剂，可直压的填充剂能够用于直接压片，使得该片剂具备采用直接压片的方式进行制备的可能，硅化微晶纤维素的流动性和可压性好，填充均匀性好，能够提高盐酸多西环素的分散均匀性和降低其对水的敏感性，有利于盐酸多西环素片剂的成型，提升片剂的均匀性，且能够有效提高各原料之间的结合力，保证片剂具有良好的硬度；助流剂能降低各原料粒子间的摩擦力，从而改善粉末流动性，还可以防止各原料发生分层；润滑剂可使该盐酸多西环素片剂在压片时的压力分布均匀，并使片剂的密度均匀，将片剂由模孔中推出所需之力减小，且能改善片剂的外观，使片剂表面平整；助流剂和润滑剂均能够避免盐酸多西环素发生粘冲，使得直接制片的可行性更高。
该多西环素片剂中，润滑剂不能过多或过少，过多可能会使片剂溶出度减少或片剂有软片现象，使得脆碎度偏大，甚至难以压成片剂；过少可能会使压片过程中有明显的粘冲、涩冲现象，片剂表面也不平整。助流剂过少则达不到改善盐酸多西环素流动性的目的，从而会影响片剂的含量均匀度；过多对改善盐酸多西环素流动性无太大意义，且会增加片剂的引湿性，可能会影响片剂的贮存稳定性。由于盐酸多西环素的可压性、流动性较差，因此需要用流动性、可压性很好的物料(填充剂)来改善总混粉体的流动性、可压性，因此填充剂的占比需要较大来达到目的。
该盐酸多西环素片剂通过各原料之间的科学配合，可直接采用压片成型，具有均匀性高、硬度高、表面平整的优点，产品质量稳定性好、安全性和有效性高，且各原料损耗率低、产品产率较高、成本较低。
上述“可直压的填充剂”是指可直接用于粉末压片而无需对粉末进行造粒后再压片的填充剂，可采用现有的标注为直压规格的填充剂或采用现有技术自行制备。
上述“可直压的填充剂余量”是指可直压的填充剂的质量百分含量为该片剂的总量(以100％计)减去盐酸多西环素、助流剂和润滑剂的含量之外的含量，即：可直压的填充剂的质量百分含量＝100％-盐酸多西环素的质量百分含量-助流剂的质量百分含量-润滑剂的质量百分含量。
本发明中，盐酸多西环素的质量百分含量典型但非限制性的为10％、12％、14％、16％、18％、20％、22％、24％、26％、28％或30％；助流剂的质量百分含量典型但非限制性的为2％、2.2％、2.4％、2.6％、2.8％、3％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4％、4.2％、4.4％、4.6％、4.8％或5％；润滑剂的质量百分含量典型但非限制性的为0.5％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％或4％。
在一种优选的实施方式中，所述片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％-25％、助流剂2％-4％、润滑剂1％-4％和可直压的填充剂余量；
优选地，所述片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素15％-25％、助流剂2％-3％、润滑剂1％-3％和可直压的填充剂余量。
通过进一步优选各原料的含量，使得各原料之间的配合更加科学，所得片剂的可压性和均匀性更好。
在一种优选的实施方式中，按质量百分含量计，所述填充剂包括：第一填充剂20％-30％和第二填充剂余量；
所述第一填充剂包括硅化微晶纤维素。
本优选实施方式中的填充剂包括第一填充剂和第二填充剂，通过特定含量的第一填充剂和第二填充剂的复合，使得填充均匀性更好，且能够进一步提高该片剂的可压性，所得片剂表面更加光滑平整，不易掉粉。
需要说明的是：
第一填充剂和第二填充剂的质量百分含量是以盐酸多西环素片剂的总质量为基准计算得到的，即当盐酸多西环素片剂的总质量为100％时，第一填充剂的质量为20％-30％，第二填充剂的质量为余量。
上述“第二填充剂余量”是指第二填充剂的质量百分含量为该片剂的总量(以100％计)减去盐酸多西环素、助流剂、润滑剂和第一填充剂的含量之外的含量，即：第二填充剂的质量百分含量＝100％-盐酸多西环素的质量百分含量-助流剂的质量百分含量-润滑剂的质量百分含量-第一填充剂的质量百分含量。
上述第一填充剂的质量百分含量典型但非限制性的为20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％或30％。
优选地，第一填充剂还包括淀粉类填充剂，优选为预胶化淀粉。预胶化淀粉又称为改性淀粉，有自润滑作用，与硅化微晶纤维素复合使用能提高第一填充剂的流动性、可压性和吸附性。
优选地，第二填充剂包括糖和/或糖醇。第二填充剂包括但不限于糖，糖醇，或糖和糖醇的组合等。
优选地，糖包括葡萄糖。
优选地，糖醇包括麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇中的至少一种。糖醇包括但不限于麦芽糖醇，木糖醇，甘露醇，麦芽糖醇和木糖醇的组合，木糖醇和甘露醇的组合，麦芽糖醇和甘露醇的组合，或麦芽糖醇、木糖醇和甘露醇的组合等。
上述优选的第二填充剂能够进一步增加片剂的硬度，同时也能更有针对性的改善盐酸多西环素的可压性问题。
优选地，第二填充剂还包括甘露醇淀粉复合物、淀粉乳糖复合物或纤维素乳糖中的至少一种。第二填充剂还包括例如甘露醇淀粉复合物，淀粉乳糖复合物，纤维素乳糖，甘露醇淀粉复合物和淀粉乳糖复合物的组合，淀粉乳糖复合物和纤维素乳糖的组合，或甘露醇淀粉复合物、淀粉乳糖复合物和纤维素乳糖的组合等。
甘露醇淀粉复合物是指：由一定配比的玉米淀粉和甘露醇组成，经过工艺处理生产出的复合物颗粒。
淀粉乳糖复合物是指：由一定配比的玉米淀粉和乳糖组成，经过工艺处理生产出的复合物颗粒。
纤维素乳糖是指：由一定配比的微晶纤维素和乳糖组成，经过工艺处理生产出的复合物颗粒。
在一种优选的实施方式中，所述助流剂包括二氧化硅和/或二氧化钛。上述助流剂包括但不限于二氧化硅，二氧化钛，或二氧化硅和二氧化钛的组合。
优选地，所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。上述润滑剂典型但非限制性的为硬脂酸镁，硬脂富马酸钠，或硬脂酸镁和硬脂富马酸钠的组合等。硬脂酸镁和硬脂富马酸钠与其余原料，特别是与盐酸多西环素的相容性更好，因此能够最大程度的发挥其润滑作用，进一步提升片剂的均匀度、改善片剂的表面平整度。
优选地，所述润滑剂还包括滑石粉。滑石粉具有无毒、无味、可容性高、光泽度强和光滑度强的优点，能够提高片剂表面的光泽度和光滑度。
需要说明的是：
以上各原料选用现有的任意一种或采用现有的任意一种可实现的方法制备得到即可，本发明对此不做特别限制，例如可选用法国罗盖特公司或广州天润药业公司生产的相关产品，或采用喷雾干燥法制备。可选地，硅化微晶纤维素采用以下工艺制备得到：先将木浆中的木纤维一步切碎，再用6～9mol/L盐酸水溶液中酸解30～40min、纯化水清洗酸溶液至pH为6.0左右、过滤、再浆化，用适量1mol/L氨水中和后，得到微晶纤维素浆液；将96％微晶纤维素浆液与4％胶体二氧化硅浆液混合，最后在70～80℃热处理过的空气中喷雾干燥后得到硅化微晶纤维素。
本发明中的盐酸多西环素片剂可以是普通片剂，也可以进一步添加崩解剂制成崩解片剂，由于原料中含有硅化微晶纤维素，使其能够加速崩解并提升口感。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述盐酸多西环素片剂的制备方法，包括：将各原料混合均匀后压片，得到所述盐酸多西环素片剂。该方法工艺简单，在各原料混合均匀后直接压片即可，无需采用湿法或干法制粒工序，避免了高温高湿条件，能够保证产品质量的稳定性，提高片剂的安全性和有效性，且原料损耗低、产率较高、成本较低，所得片剂具有均匀性高、硬度高、表面平整的优点。另外，该方法还对生产设备要求低，能有效节省各原料用量及人力、设备损耗成本。
在一种优选的实施方式中，所述混合包括：首先将盐酸多西环素、助流剂和第一填充剂预混合，然后再与第二填充剂和润滑剂二次混合。由于盐酸多西环素的流动性、可压性很差，因此先与助流剂和第一填充剂预混合能改善盐酸多西环素的流动性和可压性，并提高二次混合及后续压片工艺中盐酸多西环素的分散均匀性。
可选地，预混合时采用手工混合的方式进行。
可选地，二次混合时采用方锥混合机进行。
优选地，预混合后还包括过筛的步骤，然后再与第二填充剂和润滑剂二次混合。预混合后过筛能够使预混合后的颗粒粒度在一定范围内，使得混合物的颗粒粒度更为均匀，进一步保证组成的均匀性。
可选地，过筛时将预混合后的混合物投入摇摆式颗粒剂中过筛，若过筛最后筛上有白色小球，必须使白色小球全部分散过筛完毕为止。
优选地，过筛时所用筛网为30-50目筛。上述筛网例如可以为30目筛、32目筛、35目筛、40目筛、42目筛、45目筛、48目筛或50目筛。
优选地，二次混合时的混合速度为15-25转/分钟，混合时间为6-10分钟。在上述混合速度和混合时间范围内时，所得混合物的均匀性最好。
优选地，二次混合后，混合物中水的质量百分含量低于4.5％，优选为3％-4.5％。当水的质量百分含量在上述范围内时，能够使混合物在后续压片过程中不易发生粘冲。上述优选的质量百分含量典型但非限制性的为3％、3.2％、3.4％、3.6％、3.8％、4％、4.2％、4.4％或4.5％。混合物中的水是指各原料自身所含的水和各原料吸收环境中的水后的总和。
可选地，采用快速水分测定仪测定混合物中的水含量。
在一种优选的实施方式中，压片时的湿度为30％-60％。上述湿度典型但非限制性的为30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。
优选地，压片时的温度为18-26℃。上述温度典型但非限制性的为18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃或26℃。
盐酸多西环素对湿度和温度较为敏感，当湿度和温度在上述范围内时，所得片剂的质量稳定性更高，且压片过程中不易发生粘冲。
在一种优选的实施方式中，压片过程中包括检验含量均匀度的步骤。通过在压片过程中检验含量均匀度，进一步避免在压片过程中分层现象的产生，进一步保证所得片剂的均匀性。
可选地，检验含量均匀度的次数为8-12次。通过在不同时间点，进行8-12次的含量均匀度的检验，尽可能避免在整个压片过程中产生分层现象，保证片剂的均匀性。上述次数例如可以为8次、9次、10次、11次或12次。
优选地，压片后片剂的硬度为5-7kg。硬度低于5kg时，脆碎度合格率较低，硬度大于7kg时，溶出度合格率较低，因此控制硬度范围在5-7kg，制得片剂的脆碎度和溶出度均较好。上述硬度例如可以为5kg、5.5kg、6kg、6.5kg或7kg。
上述硬度是指采用黄海药检生产的YPD-200C型片剂硬度测试仪所测定出来，硬度度量单位选择kg。
需要说明的是，检验含量均匀度的具体方法采用本领域的常规方法即可，本发明对此不做特别限制。
可选地，在正式压片之前，还包括：将二次混合后的混合物投料到压片机中的料斗中，转动手轮，同时调节充填和压力，逐步增加到片剂重量和软硬度达到工艺要求，然后再启动压片机，将设备转速调节到2-3转/分钟内，调节预压轮至理想状态，检查崩解时限、片重差异、硬度、厚度、脆碎度、外观等项目，各项指标均符合标准后，调整压片机速度进行正式压片操作。
根据本发明的另一方面，提供了一种上述盐酸多西环素片剂在制备抗菌药物中的应用。将上述盐酸多西环素片剂用于制备抗菌药物中，能够提高抗菌药物的稳定性、安全性和有效性，并能降低抗菌药物的成本。
根据本发明的另一方面，提供了一种抗菌药物，包括上述盐酸多西环素片剂。该抗菌药物包括上述盐酸多西环素片剂，因而具有稳定性、安全性和有效性高，以及成本低廉的优点。
下面结合实施例和对比例对本发明做进一步详细的说明。
实施例1
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％、二氧化硅2％、硬脂酸镁0.5％和硅化微晶纤维素87.5％。
实施例2
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素30％、二氧化硅5％、硬脂酸镁4％和硅化微晶纤维素61％。
实施例3
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素20％、二氧化硅2％、硬脂酸镁2％和硅化微晶纤维素74％。
与实施例1和2不同的是，本实施例中各原料的含量均在本发明优选范围内。
实施例4
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素25％、二氧化钛3％、硬脂富马酸钠1％和硅化微晶纤维素71％。
与实施例1和2不同的是，本实施例中各原料的含量均在本发明优选范围内，且将硬脂酸镁替换为了硬脂富马酸钠，将二氧化硅替换为了二氧化钛。
实施例5
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素20％、二氧化硅2％、硬脂酸镁1％、滑石粉2％、硅化微晶纤维素25％和纤维素乳糖50％。
实施例1-5中的盐酸多西环素片剂的制备方法包括：将各原料混合均匀后压片，得到所述盐酸多西环素片剂。
实施例6
一种盐酸多西环素片剂的制备方法，包括：
(a)按实施例5所述的配方称取各原料；
(b)混合：将盐酸多西环素、二氧化硅、硅化微晶纤维素预混合，然后过40目筛，再与纤维素乳糖、硬脂酸镁和滑石粉二次混合，二次混合时的混合速度为30转/分钟，混合时间为5分钟，二次混合后，混合物中水的质量百分含量为4.5％；
(c)对二次混合后的混合物进行压片，压片时的湿度为40％，温度为25℃。
实施例7
一种盐酸多西环素片剂的制备方法，与实施例6不同的是，本实施例中二次混合的混合速度为20转/分钟，混合时间为6分钟。
本实施例中，二次混合的混合速度和混合时间均在本发明优选范围内。
实施例8
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素15％、二氧化钛3％、硬脂富马酸钠0.5％、滑石粉1％、硅化微晶纤维素20％、木糖醇12％和甘露醇淀粉复合物49.5％。
实施例9
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％、二氧化硅2％、硬脂酸镁1％、硅化微晶纤维素15％、预胶化淀粉15％和甘露醇57％。
实施例10
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素25％、二氧化硅4％、硬脂酸镁1.5％、硅化微晶纤维素30％、葡萄糖15％和淀粉乳糖复合物24.5％。
实施例11
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素30％、二氧化硅5％、硬脂酸镁2％、滑石粉2％、硅化微晶纤维素25％、预胶化淀粉5％、麦芽糖醇15％和纤维素乳糖16％。
实施例8-11中盐酸多西环素片剂的制备方法与实施例7相同。
对比例1
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10％、二氧化硅2％、硬脂酸镁0.5％和微晶纤维素87.5％。
与实施例1不同的是，本对比例中将硅化微晶纤维素替换为了微晶纤维素。
对比例2
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素11％、硬脂酸镁1.5％和硅化微晶纤维素87.5％。
与实施例1不同的是，本对比例中不含二氧化硅。
对比例3
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素35％、二氧化硅2％、硬脂酸镁0.5％和硅化微晶纤维素62.5％。
与实施例1不同的是，本对比例中盐酸多西环素和硅化微晶纤维素的含量不在本发明所提供的范围内。
对比例4
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素20％、二氧化硅8％、硬脂酸镁1％、滑石粉1％、微晶纤维素25％和乳糖(非直压规格)44％。
本对比例中，二氧化硅的含量不在本发明所提供的范围内，且将硅化微晶纤维素替换为了微晶纤维素，且乳糖为非直压规格的。
对比例5
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素25％、二氧化硅3％、硬脂酸镁1％、滑石粉1％、硅化微晶纤维素30％和玉米淀粉(非直压规格)39％。
本对比例中，玉米淀粉为非直压规格的。
对比例6
一种盐酸多西环素片剂，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素30％、二氧化硅2％、硬脂酸镁1％、微晶纤维素15％、预胶化淀粉15％和甘露醇(非直压规格)37％。
本对比例中，将硅化微晶纤维素替换为了微晶纤维素，且甘露醇为非直压规格的。
对比例1-6中的盐酸多西环素片剂的制备方法包括：将各原料混合均匀后压片，得到所述盐酸多西环素片剂。
含量均匀度测试
分别对以上各实施例和各对比例中的盐酸多西环素片剂进行含量均匀度测试，测试方法参见《中国药典》2015年版中“含量均匀度检查法”，测试结果如表1所示。
表1
Figure BDA0002180785430000161
Figure BDA0002180785430000171
从表1中可以看出，各实施例的含量均匀度均低于15，说明本发明提供的盐酸多西环素片剂通过各原料的科学配合，能够采用直接压片的方式进行制备，所得片剂的含量均匀度符合要求，而原料含量不在本发明范围内、或原料中不含硅化微晶纤维素或助流剂、或采用非直压规格的填充剂在采用直压方式进行制备时，无法使其均匀度在合理范围内，若不含硅化微晶纤维素或助流剂或采用非直压规格填充剂，则在压片过程中还会发现料斗中待压片粉体流动性很差，无法正常压片，说明这些配方都不适合直压工艺。
进一步分析可知，实施例3-4的含量均匀度优于实施例1和2，说明通过进一步优选各原料的含量，能够进一步优化其含量均匀度。
实施例5-7的含量均匀度数值依次降低，说明通过逐步优选制备方法，能够进一步优化其含量均匀度。
一般指标考察
对实施例7-11和对比例4-6以性状、鉴别、有关物质、杂质吸光度、溶出度、含量、脆碎度为指标进行综合评价，检测结果如表2所示。
有关物质标准：美他环素和β-多西环素均不得大于2.0％，单杂不得大于1.0％，总杂不得大于5.0％。
杂质吸光度标准：不得过0.20％。
溶出度标准：限度为标示量的85％。
含量标准：应为标示量的93.0％～107.0％。
脆碎度标准：细粉减失限度须≤1％。
表2
Figure BDA0002180785430000181
Figure BDA0002180785430000191
根据表2的数据可知，实施例7-11的盐酸多西环素片剂均符合成品片质量标准的各项指标，有关物质含量低、有效物质含量高、溶出度高，说明片剂的安全性和有效性高，碎脆度低，说明片剂的产率较高、原料损耗率较低。对比例4和6的盐酸多西环素片剂可能由于压片过程中物料流动性不佳而导致同一批片颜色有色差，脆碎度也明显比实施例7-11片剂差，压片过程中能明显发现对比例4和6的可压性都比实施例7-11差，对比例4-6的溶出度也较实施例7-11的稍差。
根据含量均匀度测试结果和一般指标考察结果，可以看出对比例4-6的配方不适合做成直压工艺。因为这些配方流动性太差，不能满足大生产的压片要求，再者，对比例4和6的可压性一般，生产车间压片机需要较大压力强度才能把片的硬度提高，这样很伤害压片设备，否则片剂脆碎度合格率较低，而且实施例7-11制得片剂溶出度比对比例4-6的更好，说明填充剂为直压规格的物料非常关键，而且硅化微晶纤维素能较好地改善整个片剂配方的流动性、可压性和主药分散均匀性，是最关键的辅料。
超常环境下稳定性测试
为了验证本发明中盐酸多西环素片剂在超常环境下的稳定性，取实施例7-11制备的片剂，分别进行高温试验、强光照试验及高湿试验，具体试验方法如下：
1.高温试验
将泡罩好的样品于60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样分析。
2.强光照试验
将泡罩好的样品置于样品稳定箱中，于照度4500±500lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。
3.高湿试验
将泡罩好的样品置于90％湿度条件下放置10天条件下放置10天，在第5天和第10天取样分析。
表3为盐酸多西环素片剂在超常环境下的稳定性试验结果。
表3
Figure BDA0002180785430000201
Figure BDA0002180785430000211
Figure BDA0002180785430000221
Figure BDA0002180785430000231
根据表3检测数据可知：
实施例7-11制备的盐酸多西环素片剂在60℃高温、4500±500lx的强光照及90％±5％的高湿环境下各项检测指标均无明显变化，质量较为稳定，符合稳定性要求。
另外，发现片剂中的有关物质主要来源于盐酸多西环素，其他辅料带来的有关物质几乎没有。
制成片剂后，片剂中各考察条件10天的有关物质基本与片剂0天的量一致，说明盐酸多西环素与其他辅料的相容性很好。
片剂有关物质影响因素实验数据增长情况与盐酸多西环素中有关物质影响因素的数据一致，说明片剂中的有关物质增长主要还是盐酸多西环素中有关物质增长，因此要注意控制采购环节，需要采购有关物质较少的盐酸多西环素。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (13)

1.一种盐酸多西环素片剂，其特征在于，主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10%-30%、助流剂2%-5%、润滑剂0.5%-4%和可直压的填充剂余量；
按质量百分含量计，所述可直压的填充剂包括：第一填充剂20%-30%和第二填充剂余量；
所述第一填充剂包括硅化微晶纤维素。
2.根据权利要求1所述的盐酸多西环素片剂，其特征在于，所述片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素10%-25%、助流剂2%-4%、润滑剂1%-4%和可直压的填充剂余量。
3.根据权利要求2所述的盐酸多西环素片剂，其特征在于，所述片剂主要由以下质量百分含量的原料制备而成：盐酸多西环素15%-25%、助流剂2%-3%、润滑剂1%-3%和可直压的填充剂余量。
4.根据权利要求1-3任一项所述的盐酸多西环素片剂，其特征在于，所述第一填充剂还包括淀粉类填充剂；
所述第二填充剂包括糖和/或糖醇；
所述糖包括葡萄糖；
所述糖醇包括麦芽糖醇、木糖醇或甘露醇中的至少一种；
所述第二填充剂还包括复合型填充剂。
5.根据权利要求4所述的盐酸多西环素片剂，其特征在于，所述淀粉类填充剂为预胶化淀粉；
所述复合型填充剂包括甘露醇淀粉复合物、淀粉乳糖复合物或纤维素乳糖中的至少一种。
6.根据权利要求4所述的盐酸多西环素片剂，其特征在于，所述助流剂包括二氧化硅和/或二氧化钛；
所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠；
所述润滑剂还包括滑石粉。
7.权利要求1-6任一项所述的盐酸多西环素片剂的制备方法，包括：将各原料混合均匀后压片，得到所述盐酸多西环素片剂。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述混合包括：首先将盐酸多西环素、助流剂和第一填充剂预混合，然后再与第二填充剂和润滑剂二次混合；
预混合后还包括过筛的步骤，然后再与第二填充剂和润滑剂二次混合；
过筛时所用筛网为30-50目筛；
二次混合时的混合速度为15-25转/分钟，混合时间为6-10分钟；
二次混合后，混合物中水的质量百分含量低于4.5%。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，二次混合后，混合物中水的质量百分含量为3%-4.5%。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，压片时的湿度为30%-60%；
压片时的温度为18-26℃。
11.根据权利要求7-10任一项所述的制备方法，其特征在于，压片过程中包括检验含量均匀度的步骤；
压片后片剂的硬度为5-7 kg。
12.权利要求1-6任一项所述的盐酸多西环素片剂或采用权利要求7-11任一项所述的制备方法得到的盐酸多西环素片剂在制备抗菌药物中的应用。
13.一种抗菌药物，包括权利要求1-6任一项所述的盐酸多西环素片剂或采用权利要求7-11任一项所述的制备方法得到的盐酸多西环素片剂。
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