CN102688206B

CN102688206B - 一种匹伐他汀钙片及其制备方法

Info

Publication number: CN102688206B
Application number: CN201210170115.6A
Authority: CN
Inventors: 冯彩霞; 宋倩男; 郝卫华; 梁敏
Original assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd
Priority date: 2012-05-29
Filing date: 2012-05-29
Publication date: 2014-08-20
Anticipated expiration: 2032-05-29
Also published as: CN102688206A

Abstract

本发明涉及一种匹伐他汀钙片及其制备方法，所述匹伐他汀钙药物组合物由片芯和包衣层组成，其中片芯按重量百分比（%）计由以下组分组成：匹伐他汀钙1-3%、直压填充剂60-80%、常规填充剂10-30%、分散剂1-3%、稳定剂1-3%、崩解剂3-7%、润滑剂0.3-0.8%。其中直压填充剂为硅化微晶纤维素，包衣层成分为卡乐康包衣粉。本发明药物组合物的制备工艺采用粉末直接压片法。本发明制备的匹伐他汀钙片含量均匀，溶出效果好，放置过程中质量稳定，制备方法简单易行，有利于工业化应用。

Description

一种匹伐他汀钙片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制法，具体涉及匹伐他汀钙片及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙，英文名为pitavastatin，化学名称为（+）-顺式{（3R,5S,6E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）-3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚酸}钙。匹伐他汀钙在酸性至中性条件下稳定性较差，在弱碱性条件下稳定，需要采用碱性物质使其溶液的pH保持在7-8。

匹伐他汀钙由日产化学工业株式会社和日本兴和株式会社研制，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，于2003年率先在日本上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。匹伐他汀钙为第三代他汀类新药，是一个新的3-甲基-3羟基戊二酰辅酶还原酶抑制剂类调血脂药，其特点是具有高效（1mg起效）、安全（不与其他常规药物竞争代谢），具有良好的耐受性，是目前国际临床应用中降血脂效果较好的他汀类药物之一，主要用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。

匹伐他汀钙现有剂型为片剂，进口产品为日本兴和制造，商品名为“力清之”，于2008年经SFDA批准，规格有：1mg、2mg；国内生产片剂的厂家为北京双鹤药业股份有限公司，商品名为“冠爽”，于2009年上市，规格为1mg和2mg；2011年5月31日SFDA亦批准江苏万邦生化医药股份有限公司生产该品种，规格为1mg和2mg。日本兴和株式会社的“力清之”占据该品种医院用药金额77.4%的比例，基本上控制着国内医院的用药情况，双鹤药业的比例较小。匹伐他汀因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，其已被列为全球18 种销售潜力最大的新药，发展前景十分广阔。

中国专利CN200510057110.2公开了一种匹伐他汀药物组合物，pH值大于6小于7，并指出该组合物不含有碱性的pH调节剂，另外该药物组合物还含有填充剂、崩解剂等。

中国专利申请CN200710173432.2，名称：匹伐他汀钙片及其制备方法。是以乳糖作为填充剂，碳酸氢钠作为稳定剂，交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，不限定种类的粘合剂，以及二氧化硅为助流剂，硬脂酸镁和滑石粉为润滑剂，采用湿法制粒工艺制备而成。

CN201010237658.6公开了用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙组合物，其碱性试剂选自氧化镁，能提高含匹伐他汀钙组合物的稳定性。

CN200710173432.2公开了一种匹伐他汀钙片，包括包衣和片芯，其片芯包括匹伐他汀钙、碳酸氢钠、乳糖、交联羧甲基纤维素钠、粘合剂、二氧化硅、硬脂酸镁+滑石粉、包衣为卡乐康包衣粉，采用湿法制粒。

CN200510110676.7公开的匹伐他汀钙药物组合物，包括主药匹伐他汀钙和药用辅料，辅料包括填充剂、崩解剂、润滑剂、碱性辅料，不含有黏合剂。

CN96192065.3公开了用碱性试剂稳定的匹伐他汀钙药物组合物，其中碱性试剂为硅酸铝酸镁、L-精氨酸或磷酸氢二钾。

CN93100650.3公开了含有一种β-羟基-β-甲基戊二酸单酰辅酶还原酶抑制剂的稳定的药物组合物。该组合物的水溶液或分散液的pH值至少保持在8的碱性介质。

上述现有技术的匹伐他汀钙组合物在储存过程中仍不同程度地存在产品稳定性差，放置过程外观发生变化，有关物质含量升高的问题，影响产品质量。因此，本专利提供一种稳定性好，含量均匀的匹伐他汀钙片，该产品稳定性好，利于存放。另外，本发明还提供一种制备该匹伐他汀钙片的方法，该方法工艺简单，重现性好，可降低生产成本；所得组合物有效成分含量、溶出度均符合药品标准。

发明内容

匹伐他汀钙片上市的规格为1mg和2mg，小规格的片剂对含量均匀度提出了更高的要求，因此制备工艺的难度在于满足小规格制剂的含量均匀性要求，同时要适用于工业生产，还需要使所获得的产品具有良好的稳定性。本发明的发明人经过长期实验发现，对于匹伐他汀钙片剂而言，采用现有技术公开的辅料，利用现有技术公开的处方比例和制备方法得到的产品均未能获得令人满意的稳定性。

本发明采用直压辅料和粉末直接压片技术，不仅获得了良好的稳定性，所得产品含量均匀，并且制剂工艺简单，重现性良好，适于规模生产。

本发明提供一种匹伐他汀钙片剂，由片芯和包衣层组成，片芯按重量百分比计，包括下述组分：匹伐他汀钙1-3%、直压填充剂60-80%、常规填充剂10-30%、分散剂1-3%、稳定剂1-3%、崩解剂3-7%、润滑剂0.3-0.8%，其中直压填充剂为硅化微晶纤维素。

本发明所述的包衣层成分为卡乐康包衣粉，用量为片芯总重量的2.5-4%。

进一步地，本发明的匹伐他汀钙片中，常规填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种，优选预胶化淀粉；分散剂为微粉硅胶；稳定剂选自硅酸铝镁、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、碳酸氢钠中的一种或多种，优选碳酸氢钠；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选低取代羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁，微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁。

本发明在匹伐他汀钙片的制备过程中添加碳酸氢钠为稳定剂，并限定其用量在一定范围，使匹伐他汀钙处于pH7.7-7.9的弱碱性的稳定环境中，提高制剂的稳定性。

另外，在匹伐他汀钙片的制备过程中采用特殊的直压填充剂硅化微晶纤维素。直压填充剂是指适于直接压片法采用的填充剂，具有增加药物流动性、可压性和分散性的特点。匹伐他汀钙原料比重小，易吸潮及静电结团，制备过程中的混合均匀性较难实现。经过试验对比，发现硅化微晶纤维素比表面积大，吸附性能强，可解决混合均匀度的问题，同时具有极佳的流动性、可压性和分散性，还可以促进崩解。

另外，处方中加入分散剂微粉硅胶进一步解决匹伐他汀钙原料静电结团问题，有利于原料分散均匀。

本发明所述的卡乐康包衣粉是一种常规市售包衣材料，主要用于矫味，避免原料的苦味引起患者不适。

本发明还提供一种制备所述的匹伐他汀钙片的方法，步骤如下：

①预处理：原辅料过筛；

②预混合：称取处方量的匹伐他汀钙与分散剂预混，再称取处方量的硅化微晶纤维素和稳定剂，共同加入搅拌混合器中，搅拌混合。再称取处方量的常规填充剂和崩解剂，加入混合器混合；

③总混：预混合的物料中，加入润滑剂混合；

④中间体检测：取混合好的物料进行含量及含量均匀度测定；

⑤压片：中间体检测合格后压片；

⑥包衣：

包衣液配制：配制包衣液，过筛，备用；

包衣操作：将合格片芯置包衣锅内，进行包衣，干燥得匹伐他汀钙包衣片。

上述制备方法中，步骤①中匹伐他汀钙原料过100目筛，稳定剂粉碎过100目筛，其余辅料过60目筛；步骤⑥中包衣液过100目筛。

进一步地，上述方法中，常规填充剂选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种，优选预胶化淀粉；分散剂为微粉硅胶；稳定剂选自硅酸铝镁、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、碳酸氢钠中的一种或多种，优选碳酸氢钠；崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种，优选低取代羟丙基纤维素；润滑剂选自硬脂酸镁，微粉硅胶或滑石粉中的一种或多种，优选硬脂酸镁；包衣液为卡乐康包衣粉溶液。

上述制备方法中，步骤⑥中包衣液的浓度为8%-15%。

上述制备方法中，步骤⑥中包衣至片芯增重2.5%～4%时停止喷液。

对于药用组合物而言，其含有的多种组分之间存在着复杂的相互关系，其中一种组分、含量或其规格的变化，甚至加入方式的变化，都可能对其他组分构成影响，进而影响整个组合物的性质。

在实践中，发明人发现了如下问题：1、匹伐他汀钙在光照和湿热共存条件下不稳定，高湿条件下易吸潮。因此在片剂生产过程中若遵循小规格制剂的指导原则首选湿法制粒压片工艺，则易产生超限的热降解产物；若采用粉末直接压片工艺，对辅料的性质要求高，但采用粉末直接压片工艺，可极大提高产品的稳定性和工艺的简单重现性。

2、硅化微晶纤维素是一种适用于粉末直压的药用辅料，本发明的发明人在实践中发现，采用硅化微晶纤维素制备匹伐他汀钙片，所得的制剂含量均匀度及外观良好，且物理和化学稳定性良好。

发明人又尝试了以其它直压填充剂，如直压乳糖、Starlac为填充剂，以硅酸铝镁、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等几种碱性稳定剂。结果发现：以直压乳糖和Starlac为填充剂，制剂的含量均匀度不能达到质量标准的要求；试验过程中发现碳酸氢钠不同量的加入，处方粉末pH基本在7.5～8.3范围内，但湿法制粒干燥过程中，颗粒变黄，且pH值明显升高至10.3左右，原因为碳酸氢钠在湿颗粒干燥过程中会转化为碳酸钠导致碱性增加，因此湿法制粒处方的碱性剂不宜选择碳酸氢钠；硅酸铝镁因自身碱性较弱，处方中加入的量较大，因此制备的片剂光泽度较差，随着硅酸铝镁量的增加，处方pH变化不大，最高可至7.9；Na₂HPO₄和K₂HPO₄ _•3H₂O的碱度较高，处方中加入的用量范围较窄，而NaHCO₃碱度较低，在处方中加入的用量范围较宽。

在实施方案中，本发明提供了包含1至2mg，例如1mg和2mg的匹伐他汀钙片，这也源自于不同规格等比例放大的实验设计，这样不仅有利于生产，更有利于不同患者的多种选择，使得患者的顺应性更好。

本发明的有益效果是制备的片剂溶出迅速完全、质量稳定、适合长期储存，经与上市产品“力清之”对比，其含量、性状、鉴别、溶出、含量均匀性等指标均符合要求。本发明制备的产品可以达到较优的外观、良好的制备工艺和优于现有上市产品的物理和化学稳定性。

具体实施方式

以下实施例是对本发明的具体说明，不应对本发明的范围构成限制。

实施例 1 一种1mg匹伐他汀钙片，片芯按重量百分比%包括下述组分：

物料名称	每1000片含量（g）	含量（%）
			匹伐他汀钙	1.0	1.22
微粉硅胶	1.6	1.95
			碳酸氢钠	1.2	1.46
硅化微晶纤维素	57.3	69.88
			低取代羟丙基纤维素	4.1	5.00
预胶化淀粉	16.4	20.00
			硬脂酸镁	0.4	0.49

匹伐他汀钙片制备方法，包括下述步骤。

①原辅料预处理：匹伐他汀钙原料过100目筛，碳酸氢钠粉碎过100目筛，其余辅料过60目筛。

②预混合：称取处方量的匹伐他汀钙与微粉硅胶预混，再称取处方量的硅化微晶纤维素（Prosolv SMCC^® 50）和碳酸氢钠，共同加入搅拌混合器中，设置搅拌速率为200rpm，切碎速率为500rpm，开动设备，搅拌混合2～3min。再称取处方量的预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素，加入混合器混合2～3min。

③总混：预混合的物料中，加入硬脂酸镁混合1～2min出料。

④中间体检测：取混合好的物料进行含量及含量均匀度测定。

⑤压片：中间体检测合格后压片。调节旋转压片机，使填充量符合理论片重分别为82mg/片（1mg规格），然后调节压力，使压出片的硬度符合质量要求。

⑥包衣：

包衣液配制：量取700ml水，在搅拌状态下缓慢加入包衣粉60g，持续搅拌至包衣粉完全溶散，包衣液色泽均匀，过100目筛，备用；

将合格片芯置包衣锅内，开动包衣锅，吹温风使片床温度约在40～45℃时，开始喷液，至片芯增重2.5%～4%时停止喷液，继续吹入温风干燥得匹伐他汀钙包衣片。

实施例 2 制备方法与实施例1相同，只是包衣液不同，包衣液为60g卡乐康包衣粉加80%乙醇溶液配成750ml溶液。

实施例 3 一种2mg匹伐他汀钙片，片芯按重量百分比%包括下述组分：

物料名称	每1000片含量（g）	含量（%）
			匹伐他汀钙	2.0	1.22
微粉硅胶	3.2	1.95
			碳酸氢钠	2.4	1.46
硅化微晶纤维素	114.6	69.88
			低取代羟丙基纤维素	8.2	5.00
预胶化淀粉	32.8	20.00
			硬脂酸镁	0.8	0.49

制备方法与实施例1相同，仅是片重为164mg/片。

对比例 1 利用现有技术公开的湿法制粒制备匹伐他汀钙片

所得产品分别记作A、B、C。

对比例 2 现有上市进口产品（原研产品）“力清之”，产品记作 D 。

“力清之”生产厂家为日本兴和株式会社，产品批号DA9H，将该产品编号为D。

实施例 4 产品物理化学性质比较

加速试验取样品，泡罩（PTP）包装外加复合膜铝袋，置于恒温恒湿箱中，在40℃±2℃、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，按稳定性重点考察项目检测；

长期试验取样品，泡罩（PTP）包装外加复合膜铝袋，置于恒温恒湿箱中，在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置24个月，按稳定性重点考察项目检测。

实施例与对比例物理化学性质比较

0天	性状	含量均匀度（A+1.8S）	溶出度	有关物质	5%粉末混悬液pH
						实施例1	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	4	96.9%	0.27%	7.8
实施例2	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	5	97.8%	0.24%	7.9
						实施例3	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	4	98.5%	0.29%	7.7
A	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	15	95.8%	0.78%	10.7
						B	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	12	91.6%	0.73%	10.3
C	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	11	93.0%	1.1%	10.5
						D	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	10	93.9%	0.35%	7.5

实施例与对比例加速试验

加速6月	性状	含量均匀度（A+1.8S）	溶出度	有关物质	5%粉末混悬液pH
						实施例1	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	4	96.7%	0.42%	7.8
实施例2	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	6	97.5%	0.39%	7.9
						实施例3	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	5	97.9%	0.55%	7.7
A	白色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色	17	94.0%	2.8%	10.6
						B	白色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色	11	90.8%	2.2%	10.3
C	白色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色	13	92.0%	3.1%	10.4
						D	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	9	93.4%	0.80%	7.5

实施例与对比例长期试验

长期24月	性状	含量均匀度（A+1.8S）	溶出度	有关物质	5%粉末混悬液pH
						实施例1	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	4	96.5%	0.38%	7.8
实施例2	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	6	98.1%	0.32%	7.9
						实施例3	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	4	97.5%	0.57%	7.7
A	白色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色	16	92.8%	2.9%	10.6
						B	白色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色	12	89.6%	3.6%	10.3
C	白色薄膜衣片，除去包衣后显微黄色	12	93.9%	2.8%	10.4
						D	白色薄膜衣片，除去包衣后显白色	9	94.1%	0.89%	7.5

可见，本发明实施例1-3制备的片剂和现有技术公开或使用的湿法制粒工艺制备的制剂相比，含量更均匀，溶出更好，且在加速条件放置6个月和长期放置24个月的条件下具有更好的稳定性，有关物质增加不明显。

Claims

1.一种匹伐他汀钙片，包括包衣层和片芯，其特征在于片芯按重量百分比计，包括下述组分：匹伐他汀钙1.22%、硅化微晶纤维素69.88%、预胶化淀粉20%、微粉硅胶1.95%、碳酸氢钠1.46%、低取代羟丙基纤维素5%、硬脂酸镁0.49%；所述包衣层成分为卡乐康包衣粉，用量为片芯总重量的2.5%-4%。

2.一种制备如权利要求1所述的匹伐他汀钙片的方法，其特征在于包含如下步骤：

①预处理：原辅料过筛，其中匹伐他汀钙原料过100目筛，碳酸氢钠粉碎过100目筛，其余辅料过60目筛；；

②预混合：称取处方量的匹伐他汀钙与微粉硅胶预混，再称取处方量的硅化微晶纤维素和碳酸氢钠，共同加入搅拌混合器中，搅拌混合，再称取处方量的预胶化淀粉和低取代羟丙基纤维素，加入混合器混合；

③总混：预混合的物料中，加入硬脂酸镁混合；

⑤压片：中间体检测合格后压片；

⑥包衣：

包衣液配制：配制浓度为8%-15%的卡康乐包衣粉溶液，过100目筛，备用；

包衣操作：将合格片芯置包衣锅内，进行包衣，包衣至片芯增重2.5%～4%时停止喷液，干燥得匹伐他汀钙包衣片。