CN104434826A - 一种瑞舒伐他汀钙分散片 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种瑞舒伐他汀钙固体分散体及由其制备的分散片，它含有共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物。所述分散片溶出度好且稳定性高，同时制备工艺简单，适于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙分散片。
背景技术
瑞舒伐他汀钙由日本盐野义制药株式会社研发。并于2001年就其一日一次给药治疗高胆固醇血症、混合型血脂紊乱和单纯性高血脂甘油三脂症在欧、美同时提出新药申请，并于2002年11月首先在荷兰批准上市，2003年8月获得美国FDA批准上市，先后在超过60个国家上市。国内由南京正大天晴制药有限公司于2008年10月开发上市，商品名为托妥。
瑞舒伐他汀钙是全合成的单一对映异构体的第三代他汀类药物，属β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂，具有血脂调节作用。瑞舒伐他汀钙片是一种降血脂类固体口服制剂，在胃肠道中必须首先在胃肠液中溶出才能被吸收并到达体循环，药物在体内的释放和吸收直接影响其药效。提高该药溶出度是控制药品制剂质量的一个重要指标。因此，研究瑞舒伐他汀钙片的体外溶出行为意义重大。
由于瑞舒伐他汀钙分子中庚烯酸链上的β，δ-羟基非常不稳定，尤其是碳-碳双键相邻的羟基很容易被氧化成酮官能团，也能够发生分子内环合生成内酯，因此在较高温度或较高湿度环境中，瑞舒伐他汀钙很容易降解，形成的主要产物为(3R，5S)内酯降解产物和氧化产物，从而给制剂生产和储存造成困难。由此可见，通过处方筛选和制备工艺研究制备一种稳定性强的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂显得尤为重要。
WO01/054669公开了一种含有HMG-CoA还原酶抑制剂的片剂，通过向制剂处方中加入Mg盐、Zn盐、Al盐等多价盐提高片剂中主药的稳定性。这种方法在增加制剂稳定性的同时，却给制剂带来了杂质含量增加较快的问题。
WO2008/035128公开了一种包含无定形瑞舒伐他汀钙的新型药物组合物，通过加入氢氧化镁和/或乙酸钙或葡萄糖酸钙或甘油磷酸钙或氢氧化铝等碱性物质，来提高制剂的稳定性。然而，大量的碱性剂的加入并不利于药物制剂成型，且进入人体后碱性剂还可能导致多种预料不到的副作用，甚至可能导致药物生物利用度的下降。
CN102028658A公开了一种瑞舒伐他汀钙脂质体固体制剂，由瑞舒伐他汀钙，大豆卵磷脂，胆固醇，吐温80，去氧胆酸钠制成。通过制成脂质体制得的瑞舒伐他汀钙固体制剂虽然增加了稳定性，然而由于脂质体制剂工艺复杂，质量难以控制，且作为辅料的磷脂价格非常高，导致制剂成本高，不利于生产销售。
另外，由于瑞舒伐他汀钙在水中或0.1mol/L盐酸或0.1mol/L氢氧化钠溶液中几乎不溶，因此按照常规方法制备的瑞舒伐他汀钙口服固体制剂，均存在累积溶出度不高，体内生物利用度较低的问题。同时，虽然瑞舒伐他汀钙的降脂作用显著，但是较大剂量(10-40mg)服用时易产生血药浓度的“峰谷”波动，从而发生如横纹肌溶解症、蛋白尿、肾病、肾衰竭、肝毒性、咽炎、头痛和流感样症状等不良反应。
发明内容
鉴于现有技术的不足，本发明目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙固体分散体及由其制备的分散片，所述分散片溶出度好且稳定性高。
本发明具体技术方案如下：
一种瑞舒伐他汀钙固体分散体，它含有水溶性聚合物载体，所述水溶性聚合物为共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物。
优选地，以重量比计，瑞舒伐他汀钙：共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物＝1：6-10。
优选地，共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物中，以重量比计，共聚维酮：羟丙甲纤维素＝1：2-4。
一种由所述瑞舒伐他汀钙固体分散体制备而成的瑞舒伐他汀钙分散片。
所述分散片还含有赋形剂，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖醇中一种或两种。优选地，所述赋形剂为乳糖和麦芽糖醇的混合物，以重量比计，乳糖：麦芽糖醇＝1：1.5。
优选地，所述分散片还含有崩解剂，所述崩解剂为交联聚维酮。
优选地，所述分散片还含有润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选地，所述分散片含有如下组份：
优选地，所述分散片还含有pH调节剂，所述pH调节剂为磷酸钙、乙酸钙或碳酸钙；调pH值至6.8。
本发明所述片剂溶出度高且稳定性好，同时制备工艺简单，适于大规模生产。
具体实施方式
实施例1
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发仪中除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例2
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；流化床干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例3
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；喷雾干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例4
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；旋转蒸发法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例5
固体分散体的制备处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 4份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例6
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 8份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例7
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 10份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例8
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 2份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例9
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 14份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
同实施例1。
实施例10
固体分散体的制备处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 12份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例11
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 12份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例12
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 12份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
实施例13
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
共聚维酮 2份
羟丙甲纤维素 12份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
对比实施例1
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
聚丙烯酸酯 2份
羟丙甲纤维素 6份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
对比实施例2
固体分散体的制备
处方：
瑞舒伐他汀钙 1份
甲基丙烯酸酯共聚物 2份
共聚维酮 6份
制备方法：
将瑞舒伐他汀钙溶解在二氯甲烷中；将水溶性聚合物以搅拌方式溶解或分散在二氯甲烷中；以边搅拌边加入的方式将上述溶液混合；研磨干燥法除去二氯甲烷后，得到固体分散体。
分散片的制备
处方：
制备方法：
采用粉末直接压片法制备。
对比实施例3
制备工艺：瑞舒伐他汀钙、共聚维酮，分别加入30％乙醇溶液中使溶解；乳糖与微晶纤维素PH102混合均匀；将含有药物的溶液通过喷雾干燥方式，加入到乳糖与微晶纤维素的混合物中；然后加入磷酸钙、交联聚维酮、硬脂酸镁，压片、包衣。片面光洁，硬度较好。
对比实施例4
瑞舒伐他汀钙固体分散体的制备
将42g聚乙二醇6000和59gS100(商品化的聚丙烯酸树脂)先后加入350ml氯仿中，搅拌至溶解后，边搅拌边加入用少量氯仿溶解的20g瑞舒伐他汀钙，45℃以下旋转蒸发，蒸去氯仿后迅速倒入培养皿中平铺，于冰箱冷冻层放置6h，之后冷冻干燥24h，待脆化，取出粉碎后过80目筛，即得瑞舒伐他汀钙固体分散体。
片剂制备
制备工艺：取实施例1制备的瑞舒伐他汀钙固体分散体与乳糖、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入硬脂酸镁混合均匀。
验证实施例
1.溶出度测定。取本品，照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录ⅩC第二法)，以磷酸盐缓冲液(pH6.8)900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经5min时，分别取溶液适量，滤过，弃去10ml初滤液，取续滤液作为供试品溶液；另取对照品适量，精密称定，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.28mg的溶液，精密量取1ml，置50ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液与对照品溶液各100μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。按外标法以峰面积计算每袋的溶出量。限度为标示量的70％，应符合规定。
表1.溶出度测定结果
从表中可知，本发明实施例药物溶出迅速。
2.稳定性测定试验。在加速条件下(40℃75％RH)，进行稳定性考察。于第0、1、3、6个月取样考察产品的有关物质。结果参见表2。
表2.有关物质测定结果
| 0月 | 1月 | 3月 | 6月 | |
| 实施例1 | 0.23 | 0.23 | 0.24 | 0.24 |
| 实施例2 | 0.27 | 0.27 | 0.27 | 0.28 |
| 实施例3 | 0.27 | 0.28 | 0.28 | 0.28 |
| 实施例4 | 0.28 | 0.27 | 0.28 | 0.29 |
| 实施例5 | 0.31 | 0.30 | 0.31 | 0.31 |
| 实施例6 | 0.30 | 0.31 | 0.31 | 0.31 |
| 实施例7 | 0.32 | 0.32 | 0.32 | 0.32 |
| 实施例8 | 0.32 | 0.32 | 0.32 | 0.33 |
| 实施例9 | 0.31 | 0.32 | 0.32 | 0.32 |
| 实施例10 | 0.32 | 0.32 | 0.32 | 0.33 |
| 实施例11 | 0.32 | 0.33 | 0.33 | 0.33 |
| 实施例12 | 0.32 | 0.33 | 0.33 | 0.33 |
| 实施例13 | 0.32 | 0.33 | 0.33 | 0.33 |
| 对比实施例1 | 0.42 | 0.43 | 0.43 | 0.46 |
| 对比实施例2 | 0.41 | 0.41 | 0.43 | 0.46 |
| 对比实施例3 | 0.46 | 0.49 | 0.54 | 0.58 |
| 对比实施例4 | 0.49 | 0.54 | 0.58 | 0.61 |
Claims (10)
1.一种瑞舒伐他汀钙固体分散体，其特征在于，它含有共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物。
2.根据权利要求1所述固体分散体，其特征在于，以重量比计，瑞舒伐他汀钙：共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物＝1：6-10。
3.根据权利要求1所述固体分散体，其特征在于，共聚维酮和羟丙甲纤维素的混合物中，以重量比计，共聚维酮：羟丙甲纤维素＝1：2-4。
4.一种瑞舒伐他汀钙分散片，其特征在于，它含有权利要求1所述瑞舒伐他汀钙固体分散体。
5.根据权利要求4所述分散片，其特征在于，它还含有赋形剂、崩解剂和润滑剂。
6.根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述赋形剂选自乳糖、麦芽糖醇中的一种或两种。
7.根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述赋形剂为乳糖和麦芽糖醇的混合物，以重量比计，乳糖：麦芽糖醇＝1：1.5。
8.根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述崩解剂为交联聚维酮。
9.根据权利要求5所述分散片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
10.根据权利要求5所述分散片，其特征在于，它含有如下重量份的组份：
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |