CN103520156B - 一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺，在不添加滑石粉的前提下，改变传统工艺制备，该法制备的片剂可压性良好，片剂外表美观，崩解速度快，溶出度高，长期放置稳定性高，药物安全性高。本发明按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，即将偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分分开分别湿法制粒，然后再总混，压片，包衣，避免了各组分之间的直接接触，能够长期稳定放置而且保证了有效成分的含量。处方中采用崩解剂内外加法，优化了聚乙二醇的含量，并保证处方中不含有滑石粉或者与滑石粉有相近成分的类似物，解决了制粒过程中的的成团现象和粘性较大的难题，保证了用药的安全性。

Description

一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片及其制备工艺，具体涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺。

背景技术

慢性肾脏病是一种缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。目前其发病率有日益增加的趋势，并且大多数患者对自身病情往往不自知，严重危害人类的健康。

复方α-酮酸片是一种在治疗慢性肾脏病上有显著疗效的药物，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药是以必须氨基酸活性成分配合α-酮或带有碳链结构的必需氨基酸的α-羟基酸为比例而设计的。其中五种必需氨基酸分别为：L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸；α-酮或α-羟基酸为4种酮代氨基酸钙和1种羟代氨基酸钙，分别为：α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙。

复方α-酮酸片可以为慢性肾脏病患者提供必须氨基酸并且能够尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟基酸被酶的转氨基作用合成相应的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白饮食，可以纠正有毒的氮质代谢产物在体内的贮留及由于蛋白质摄取量低导致的体内必需氨基酸缺乏，通过重复利用含氮代谢产物促进蛋白质的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，为慢性肾功能不全患者赢得宝贵的治疗时间。

该制剂在制备过程中存在下述难题：

1.由于主药成分相对复杂，且酮酸钙成分粘性较大，所以混合湿法制粒的过程中，润湿剂含的水分偏大时，在混合均匀的前提下，主药所受到的润湿程度会不一样，导致干燥后形成的干颗粒蓬松度和堆密度有差异，影响崩解时间，进而影响批间差异性。

2.酮酸钙组分粘性大，粘合剂稍微多加一点点就会出现严重的成团现象，无法过筛制粒；氨基酸组分粘性小，多加少加粘合剂外观均无明显改变。如果原料药的性状或者批间有很小的波动，均导致制得的片剂崩解时间和溶出度发生很大的改变，放大生产极其不稳定。

3.原料药主要由偏酸性的成分和偏碱性的成分组成，用混合湿法制粒的方法制备，在存放过程中，药物会发生相互反应，有关物质增多。将其中的酮酸钙成分与氨基酸成分分开与辅料混合，然后进行湿法制粒也无法避免酸碱成分反应，长期放置稳定性不好。

滑石粉因其良好的润滑作用被运用到片剂的辅料当中，但是研究发现：滑石粉生产中残留的石棉对人体有较强的致癌作用。石棉和滑石同属硅酸盐类，它们常常共同存在于蛇紋岩中埋藏在地下，因而在自然形态下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纤维对人体有害，它是一种非常细小，肉眼几乎看不见的纤维，当这些细小的纤维进入人体内，不仅会导致肺部纤维化，形成石棉肺，而且很容易诱发支气管肺癌、胸腹膜间皮瘤和其他恶性肿瘤。与石棉有关的疾病症状，往往会有很长的潜伏期，可能在暴露于石棉大约10至40年才出现（肺癌一般15～20年、间皮瘤20～40年）。WHO的附属机构国际癌症研究组织（IARC）已经宣布石棉是第一类致癌物质。多数国家（特别是发达国家）都倾向逐渐减用甚至禁用石棉，并且对存在潜在致癌性的石棉污染进行管制。鉴于2012年发生的“毒胶囊”事件，我们在片剂的生产中应该慎用滑石粉，最好是生产不含滑石粉的片剂，以保证用药的安全性。

专利200810224131.2公开了一种复方α-酮酸分散片的制备方法，该法采用混合湿法制粒的方法制备，药物在存放过程中不稳定，有关物质含量容易超过标准。

专利201110437147公开了一种复方α-酮酸片及其制备工艺,采用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺,其偏酸性组分仅仅有L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3个组分,质量很小，与7种质量过大的偏碱性成分相比，质量均匀性很差，最后将两部分混合的时候不能混合均匀。而且其崩解剂只是采用内加法，崩解也并不是特别理想。另外处方中加有10-12mg的滑石粉,患者服用可能产生潜在的致癌作用。

专利201010193155公开了一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，处方中加入了聚乙二醇作为酮酸钙部分的抗粘剂，但是聚乙二醇在其中也充当了粘合剂的成分，实际压片过程中压力较大的时候粘冲现象会很严重，聚乙二醇的量可以适当降低。另外，其处方中滑石粉的量更是达到了33mg，滑石粉中如果残留有石棉成分则会暴露出用药安全的问题。

国内现有的复方α-酮酸片处方和工艺暴露出的问题还需要继续调整和完善，因此我们在此发明了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片制剂，并且提出了新的生产工艺。

发明内容

本发明的目的就是提供一种制备工艺简单，生产稳定，外观优美，溶出度好的复方α-酮酸片制剂及其制备工艺，另一个目的是提供一种安全的，不含滑石粉的酮酸片剂制备工艺。

本发明提供了一种治疗慢性肾脏病的复方α-酮酸片制剂，该复方制剂的主药成分包括4种酮代氨基酸钙,1种羟代氨基酸钙，5种氨基酸。其中α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸为偏碱性组分，L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸为偏酸性组分。将偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分分开制粒后，有利于提高药物稳定性。

我们在试验的时候发现：按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，得到的片剂物料混合非常均匀，提高了溶出度，增加了药物存放的稳定性。具体分为偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分。

我们分析其原理可能为：仅仅单一按照酸碱性来分开制粒，偏酸性部分仅有L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸3个组分，和偏碱性组分质量相差太悬殊，不利于物料混合均匀。L-赖氨酸醋酸盐所占的质量份数为105，我们按照化药标准依法测定，取L-赖氨酸醋酸盐0.10g，加水10ml溶解后pH值为6.5～7.5。其pH近中性，因此我们将其与偏酸性的成分混在一起制粒，这样弥补了偏酸性成分质量的偏轻，使偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分混合时能混合的更均匀。

而且我们还发现：这种处方和工艺得到的复方α-酮酸片制剂，有关物质并未增加。可能是因为L-赖氨酸醋酸盐虽然在化学层面更偏向于碱性组分，但现在已经成盐，其性质较稳定，放在偏酸性组分里对主药整体的稳定性并无影响。

本发明是通过下述具体方案完成的：

本发明所述复方α-酮酸片制剂片芯由下列质量份数的原料和辅料组成：

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糊精、山梨醇、甘露醇中的一种或几种；填充剂优选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种，更优选预胶化淀粉。填充剂的用量优选为：43-53mg。

粘合剂选自淀粉、PVP、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；粘合剂优选淀粉、PVP、阿拉伯胶中的一种或几种，更优选PVP。粘合剂的用量优选为：3-6mg。

崩解剂选自PVPP、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或几种；崩解剂优选PVPP、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种，更优选PVPP。崩解剂在偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分、外加部分的用量分别优选为：18-28mg,5-10mg,14-20mg。

所述处方近中性组成成分L-赖氨酸醋酸盐与偏酸性的组成成分放在一起制粒。崩解剂采用内外均加入的方法。

所述处方不含有滑石粉或者由硅酸盐类生产获得的具有润滑作用成分的一种或多种。

详细的制备工艺如下：

1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、崩解剂，等量递加混合均匀；称取粘合剂，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、填充剂、崩解剂，等量递加混合均匀；称取粘合剂，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、崩解剂、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。

所述制备工艺配制粘合剂的溶剂选自乙醇、异丙醇中的一种或两种,配制的溶液重量体积浓度为5%-15%。

本发明具有如下优点：

1.采用无水粘合剂，使原料药不接触水，避免了本身粘度就很大的酮酸部分制粒过程中产生的成团现象，有助于放大生产保证批间稳定性。将原料药分为偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分，防止了各成分的相互作用，保证了主药的含量和制剂的稳定性。同时解决了传统工艺中酸碱性部分质量差异太大，颗粒混合不均匀等技术难题。

2.崩解剂采用内外加法，使崩解剂能均匀的混合在原料药中，片剂能均一稳定的释放，并且崩解时间较快。

3.滑石粉的生产中可能会有石棉的残留，石棉具有致癌作用，患者服用添加有滑石粉的片剂会有潜在的副作用，影响人体健康。本发明所述复方α-酮酸片制剂片芯制备过程中未添加滑石粉依然能得到外观光滑的片剂，改变传统工艺的同时完全保证了用药的安全性。

4.不加滑石粉的同时,将硬脂酸镁、微粉硅胶、聚乙二醇按照合适的比例联合起来一起做润滑剂,完美的替代了滑石粉的功能。

5.降低聚乙二醇用量,一方面改善了在较大压力下压片粘冲现象,另一方面起到了润滑剂的作用,有利于压片过程的顺利，高效率进行。

附图说明

图1是市售Ketosteril^TM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-酮缬氨酸钙的溶出曲线。

图2是市售Ketosteril^TM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-消旋羟蛋氨酸钙的溶出曲线。

图3是市售Ketosteril^TM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-消旋酮异亮氨酸钙的溶出曲线。

图4是市售Ketosteril^TM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-酮亮氨酸钙的溶出曲线。

图5是市售Ketosteril^TM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-酮苯丙氨酸钙的溶出曲线。

具体实施方式

下面结合实施例作进一步的说明。但此处仅是举例说明，本发明的内容并不局限于此。实施例1：（本发明提供，分开湿法制粒）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法为：

（1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预胶化淀粉、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、PVPP、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。

实施例2：（分开湿法制粒,粘合剂的溶剂为水溶液）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法为：

（1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量水溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预胶化淀粉、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量水溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、PVPP、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。

实施例3：（分开湿法制粒,崩解剂仅内加）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

聚乙二醇                                10.8mg

微粉硅胶                                5.4mg

硬脂酸镁                                15mg

制备方法为：

（1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预胶化淀粉、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、PVPP、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。

实施例4：（分开湿法制粒,聚乙二醇用量较大，大于质量份数22）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法同实施例1

实施例5：（分开湿法制粒,不加聚乙二醇）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

PVPP                                     16mg

微粉硅胶                                 5.4mg

硬脂酸镁                                 15mg

制备方法同实施例1

实施例6：（粘合剂浓度小于5%）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法为：

（1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为4%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预胶化淀粉、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为4%的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、PVPP、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。

实施例7：（粘合剂浓度大于15%）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法为：

（1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为16%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预胶化淀粉、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为16%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、PVPP、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。

实施例8：（混合湿法制粒）

制备方法为：

(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVPP，等量递加混合均匀;称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀主药中制软材，制粒,干燥，整粒，加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片，得片芯；

(2)包衣。

实施例9：（分开湿法制粒）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法为：

（1）制备偏碱性部分

称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、羧甲基淀粉钠，等量递加混合均匀；称取羟丙甲基纤维素，溶于适量浓度的醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠，等量递加混合均匀；称取羟丙甲基纤维素，溶于适量浓度的醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和硬脂酸，混匀，压片；

（4）包衣。

实施例10：（本发明提供，分开湿法制粒）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法同实施例1

实施例11：（本发明提供，分开湿法制粒）

偏碱性组成部分:

偏酸和近中性组成部分:

外加部分:

制备方法同实施例1

对实施例1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11得到的片剂分别进行试验并且进行质量研究,考察了制粒压片过程,片芯外观,压力,崩解时限,α-酮苯丙氨酸钙溶出度等检测项目(注:α-酮苯丙氨酸钙为组分中最不稳定的成分,在此以其溶出度数据作为参考)。结果见表1:

表1

实施例1,2,3,4,5,6,7采用酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒,实施例1得到的片剂无成团现象，流动性好，可压性好，不粘冲，片剂表面光滑，崩解快，溶出度高。实施例2粘合剂的溶剂使用水溶液，制粒过程粘度大，压片过程粘冲，崩解时间滞后。实施例3崩解剂仅内加，崩解时间也滞后。实施例4聚乙二醇的用量加大，导致在压片过程中受力时候会出现粘冲现象，片剂表面不光滑，有斑点。实施例5不加聚乙二醇在压片过程中会粘冲且片剂表面不光滑。实施例6的粘合剂浓度过低，使制粒过程得到的颗粒太细，物料也混合不均匀。实施例7的粘合剂浓度过高，制粒过程中颗粒成团现象明显且颗粒硬，都会影响接下来的压片过程和溶出度测定结果。实施例8采用传统的混合湿法制粒，制粒过程中粒子粒度分布不均，主药的溶出度降低。实施例9采用了其他可行性辅料,也可得到外观较好的片剂,崩解时间符合要求,但是和处方1优选的辅料相比,溶出度有降低，优选的辅料效果最好。实施例10和11是选取的最优辅料范围的端点值,结果显示效果和实施例1相近,在可以接受范围内,而且整体效果要比实施例2,3,4,5,6,7,8,都好很多。由上述比较可知采用本发明提供的实施例1中的处方可以在不添加滑石粉的前提下依然制得相对很好的片剂。

进一步进行了长期稳定性试验，同时测定实施例1,实施例2,实施例4,实施例8，实施例9,实施例10,实施例11,市售Ketosteril^TM中有关物质含量。长期试验条件：将自制样品按市售包装装好，放置在稳定性试验箱中,温度25±2℃,湿度RH60±5%,与市售片同时测定0个月,3个月,6个月,9个月有关物质含量(%)的变化。结果见表2：

表2

从表2可以看出，实施例1，2,4使用酸碱性成分和质量均衡配比分开制粒，减少了药物之间的相互作用，有关物质的含量降低，提高了药物的稳定性,并且与市售Ketosteril^TM同时测定结果相比,数据显示自制片稳定性与市售片相当。通过上述实验表明，本发明提供的处方和制备方法可以制备出可压性较好，外表美观，溶出度较高，放置稳定，安全性高的不含滑石粉的复方α-酮酸片剂。

Claims (9)

1.一种不含滑石粉的复方α-酮酸片，包括片芯和包衣，其特征在于，片芯由4种酮代氨基酸钙，1种羟代氨基酸钙，5种氨基酸组成，分别为：α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸，并将其分为偏碱性组成部分、偏酸和近中性组成部分和外加部分，其重量组成为：

偏碱性组成部分:

α-消旋酮异亮氨酸钙                      67mg

α-酮亮氨酸钙                            101mg

α-酮苯丙氨酸钙                          68mg

α-酮缬氨酸钙                            86mg

α-消旋羟蛋氨酸钙                        59mg

L-组氨酸                                38mg

崩解剂                                  18-28mg

粘合剂                                   3-6mg

偏酸和近中性组成部分:

L-赖氨酸醋酸盐                           105mg

L-苏氨酸                                 53mg

L-色氨酸                                 23mg

L-酪氨酸                                 30mg

填充剂                                   40-58mg

崩解剂                                   5-10mg

粘合剂                                  3-6mg

外加部分:

聚乙二醇                                 1-22mg

崩解剂                                  14-20mg

微粉硅胶                                 2-7mg

硬脂酸镁                                 10-20mg；

填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纤维素、甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、麦芽糊精、山梨醇、甘露醇中的一种或几种；

粘合剂选自淀粉、PVP、阿拉伯胶、羟丙甲基纤维素中的一种或几种；

崩解剂选自PVPP、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、微晶纤维素中的一种或几种；

配制粘合剂的溶剂选自乙醇、异丙醇中的一种或两种,配制的溶液重量体积浓度为5%-15%。

2.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，填充剂选自预胶化淀粉、淀粉、乳糖、微晶纤维素中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，填充剂为预胶化淀粉。

4.根据权利要求2或3所述的复方α-酮酸片，其特征在于，填充剂的用量为：43-53mg。

5.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，粘合剂选自淀粉、PVP、阿拉伯胶中的一种或几种。

6.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，粘合剂为PVP。

7.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，崩解剂选自PVPP、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠中的一种或几种。

8.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于，崩解剂为PVPP。

9.如权利要求1所述的复方α-酮酸片的制备方法，其特征在于, 制备过程为湿法制粒,且按照主药的酸碱性成分和质量均衡配比分开湿法制粒，制备工艺如下：

（1）制备偏碱性部分

     称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-组氨酸、崩解剂，等量递加混合均匀；称取粘合剂，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏碱性部分；

（2）制备偏酸性和近中性部分

    称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、填充剂、崩解剂，等量递加混合均匀；称取粘合剂，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，制粒，干燥，整粒，得偏酸性和近中性部分；

（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、崩解剂、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，压片；

（4）包衣。