CN103463014B - 一种复方α-酮酸片及其制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺，该方法制备的片剂可压性良好，片剂外表美观，崩解速度快，溶出度高，长期放置稳定性高。本发明采用干法制粒的方法，避免了各组分之间接触水或者其他润湿剂，能够长期稳定放置而且保证了有效成分的含量。处方中优化了聚乙二醇的含量，并保证处方中不含有滑石粉或者与滑石粉有相近成分的类似物，不需要加入崩解剂,解决了传统生产中湿法制粒过程中的成团现象和粘性较大的难题，保证了用药的安全性，使该产品能以优质量高安全性稳定生产。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及一种复方α-酮酸片及其制备工艺，具体涉及一种不含滑石粉的复方α-酮酸片及其制备工艺。
背景技术
慢性肾脏病是一种缓慢发展相对良性的疾病，但若未能及时有效诊治，均可导致病情恶化进展或随病程迁延，发展成为慢性肾功能不全、肾衰竭，最终形成尿毒症。目前其发病率有日益增加的趋势，并且大多数患者对自身病情往往不自知，严重危害人类的健康。
复方α-酮酸片是一种在治疗慢性肾脏病上有显著疗效的药物，用于预防和治疗因慢性肾功能不全而造成蛋白质代谢失调引起的损害。该药是以必须氨基酸活性成分配合α-酮或带有碳链结构的必需氨基酸的α-羟基酸为比例而设计的。其中五种必需氨基酸分别为：L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸；α-酮或α-羟基酸为4种酮代氨基酸钙和1种羟代氨基酸钙，分别为：α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙。
复方α-酮酸片可以为慢性肾脏病患者提供必须氨基酸并且能够尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟基酸被酶的转氨基作用合成相应的L-氨基酸以分解尿素。配合低蛋白饮食，可以纠正有毒的氮质代谢产物在体内的贮留及由于蛋白质摄取量低导致的体内必需氨基酸缺乏，通过重复利用含氮代谢产物促进蛋白质的合成，改善氮平衡和血氨基酸的不平衡状态，为慢性肾功能不全患者赢得宝贵的治疗时间。
滑石粉因其良好的润滑作用被运用到片剂的辅料当中，但是研究发现：滑石粉生产中残留的石棉对人体有较强的致癌作用。石棉和滑石同属硅酸盐类，它们常常共同存在于蛇紋岩中埋藏在地下，因而在自然形态下，滑石中常常含有石棉成分。石棉纤维对人体有害，它是一种非常细小，肉眼几乎看不见的纤维，当这些细小的纤维进入人体内，不仅会导致肺部纤维化，形成石棉肺，而且很容易诱发支气管肺癌、胸腹膜间皮瘤和其他恶性肿瘤。与石棉有关的疾病症状，往往会有很长的潜伏期，可能在暴露于石棉大约10至40年才出现（肺癌一般15～20年、间皮瘤20～40年）。WHO的附属机构国际癌症研究组织（IARC）已经宣布石棉是第一类致癌物质。多数国家（特别是发达国家）都倾向逐渐减用甚至禁用石棉，并且对存在潜在致癌性的石棉污染进行管制。鉴于2012年发生的“毒胶囊”事件，我们在片剂的生产中应该慎用滑石粉，最好是生产不含滑石粉的片剂，以保证用药的安全性。
专利201110437147公开了一种复方α-酮酸片及其制备工艺,其利用将主药中酸碱性成分分开湿法制粒的工艺。因为原料药吸潮明显,采用湿法制粒,所以放大生产时崩解时间的稳定性控制,设备环境控制均需要相当苛刻的控制,加大了生产成本,而且用有机试剂作为润湿剂需要防爆,生产安全性要求高,另外处方中加有10-12mg的滑石粉,患者服用可能产生潜在的致癌作用。
专利201010193155公开了一种治疗慢性肾脏病的复方制剂及其制备方法，其制粒方法也是使用湿法制粒，生产条件要求苛刻。另外处方中加入了29mg的聚乙二醇作为酮酸钙部分的抗粘剂，但是聚乙二醇在其中也充当了粘合剂的成分，实际压片过程中压力较大的时候粘冲现象会很严重，聚乙二醇的量可以适当降低。另外，其处方中滑石粉的量更是达到了33mg，滑石粉中如果残留的石棉成分过多则会暴露出用药安全的问题。
目前现有的复方α-酮酸片制剂专利均采用湿法制粒制备,在湿法制粒工艺中,要考虑粘合剂加入的比例,原料药的严重吸潮现象,颗粒的干燥时间,控制有机试剂的防爆,生产工序复杂,能耗高,生产成本增加；而且原料药中酮酸钙组分粘性大，湿法制粒后,物料容易粘附在设备上,给仪器清洗带来不便,清洗仪器的污水也会对环境污染有一定影响,本制剂湿法制粒干燥后颗粒蓬松度不一样，导致产品生产不稳定。
因此我们在此发明一种用于生产复方α-酮酸片的干法制粒的处方和工艺非常有现实意义，而且我们考虑到了滑石粉中石棉的潜在致癌性，提供了一种不含滑石粉的复方α-酮酸片制剂及其制备工艺。
发明内容
本发明的目的就是提供一种制备工艺简单，生产稳定，外观优美，溶出度好的复方α-酮酸片制剂及其制备工艺，另一个目的是提供一种安全的，不含滑石粉的酮酸片剂制备工艺。
本发明提供了一种治疗慢性肾脏病的复方α-酮酸片制剂，该复方制剂的主药成分包括4种酮代氨基酸钙,1种羟代氨基酸钙，5种氨基酸。其中α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸为偏碱性组分，L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸为偏酸性组分。使用干法制粒,有利于生产中产品的质量控制,并且能提高药物稳定性。
我们在试验的时候发现：采用干法制粒，制备过程中可以避开原料药吸潮严重,制粒过程中粘度大的难题,得到的颗粒流动性好,片剂物料混合非常均匀，提高了溶出度，增加了药物存放的稳定性。
我们分析其原理可能为：该制剂中原料药组分复杂,吸潮严重。而且酮酸钙组分粘性大，加入润湿剂进行湿法制粒时，增大了物料间的粘性。但是当我们改用干法制粒时，不需要润湿剂，使各组分之间能保证干燥的状态，借助酮酸钙本身的粘性和少量粘合剂即可制备出很好的颗粒。
而且我们还惊喜的发现：将硬脂酸镁分两部分以一定的不同比例加入,不仅能保证干法制粒过程中,压大片的时候不粘冲,而且在最后一步压片的时候,物料依然有很好的流动性,压出的片剂表面光滑。我们也发现，采用该干法制粒工艺得到的片剂，在没有加任何崩解剂的条件下，崩解时限和溶出度依然很好。
本发明是通过下述具体方案完成的：
本发明所述复方α-酮酸片制剂片芯由下列质量份数的原料和辅料组成:
所述处方不含有滑石粉或者由硅酸盐类生产获得的具有润滑作用成分的一种或多种。
聚乙二醇优选为1-20mg。
硬脂酸镁优选为23-33mg。
微粉硅胶优选为3-8mg。
所述处方不含有润湿剂，无需干燥，制备过程为干法制粒。
所述处方不需要加入崩解剂。
详细的制备工艺如下：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，片重的0.5%-1%的硬脂酸镁，过80目筛，等量递加混合均匀，用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒，加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和片重的2.5%-3%的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
本发明具有如下优点：
1.采用干法制粒，整个过程无需加入润湿剂，避免了本身粘度就很大的酮酸部分制粒过程中产生的成团现象，有助于放大生产保证批间稳定性。加入少量粘合剂，借助酮酸钙本身的粘性，即可用干法制粒得到流动性很好的干颗粒，工艺简单，与湿法制粒相比减少设备的投入，降低生产成本。
2.滑石粉的生产中可能会有石棉的残留，石棉具有致癌作用，患者服用添加有滑石粉的片剂会有潜在的副作用，影响人体健康。本发明所述复方α-酮酸片制剂片芯制备过程中未添加滑石粉依然能得到外观光滑的片剂，改变传统工艺的同时完全保证了用药的安全性。
3.不加滑石粉的同时,调整硬脂酸镁的比例分两次加入并结合聚乙二醇一起做润滑剂,完美的替代了滑石粉的功能。
4.降低聚乙二醇用量,一方面改善了在较大压力下压片粘冲现象,另一方面起到了润滑剂的作用,有利于压片过程的顺利，高效率进行。
5.对于所述复方α-酮酸片制剂，传统湿法制粒基本采用分开制粒方法，其分开两组分质量差异太大,而且湿法制粒加粘合剂后会引起药物迁移,物料分布不均匀,混合不均匀，本干法制粒避开了这些弊端。
6.改变传统的湿法制粒,发明出复方α-酮酸片制剂的干法制粒处方和工艺,使处方中不需要加崩解剂就能达到理想的崩解时限和溶出度,优化了传统生产工艺。
附图说明
图1是市售KetosterilTM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-酮缬氨酸钙的溶出曲线。
图2是市售KetosterilTM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-消旋羟蛋氨酸钙的溶出曲线。
图3是市售KetosterilTM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-消旋酮异亮氨酸钙的溶出曲线。
图4是市售KetosterilTM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-酮亮氨酸钙的溶出曲线。
图5是市售KetosterilTM和自制片剂(实施例1)在0.1mol/L盐酸中α-酮苯丙氨酸钙的溶出曲线。
具体实施方式
下面结合实施例作进一步的说明。但此处仅是举例说明，本发明的内容并不局限于此。
实施例1：（本发明提供，干法制粒,硬脂酸镁分两次按比例加入）
制备方法为：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，片重的0.5%的硬脂酸镁，过80目筛，等量递加混合均匀。用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒。加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和片重的2.5%的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
实施例2：（本发明提供，干法制粒,硬脂酸镁一次加入）
制备方法为：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，过80目筛，等量递加混合均匀。用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒。加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
实施例3：(干法制粒,无聚乙二醇)
制备方法为：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，片重的0.5%的硬脂酸镁，过80目筛，等量递加混合均匀。用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒。加入处方量微粉硅胶和片重的0.5%的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
实施例4：(干法制粒,聚乙二醇用量大于质量份数23)
制备方法如同实施例1
实施例5：（本发明提供，干法制粒）
制备方法如同实施例1。
实施例6：（本发明提供，干法制粒）
制备方法如同实施例1
实施例7：（混合湿法制粒）
制备方法为：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，过80目筛，等量递加混合均匀。加入适量粘合剂10%PVP水溶液，制软材，30目制粒。40℃烘箱干燥3小时，30目筛整粒，加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
实施例8：（混合湿法制粒,无聚乙二醇）
制备方法为：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，过80目筛，等量递加混合均匀。加入适量粘合剂10%PVP水溶液，制软材，30目制粒。40℃烘箱干燥3小时，30目筛整粒，加入处方量微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
实施例9：(混合湿法制粒,聚乙二醇用量大于质量份数23)
制备方法如同实施例8
实施例10：(酸碱性分开湿法制粒)
制备方法为：
（1）制备偏碱性部分
称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-组氨酸、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏碱性主药中制软材，30目制粒。40℃烘箱干燥1小时，30目筛整粒，得偏碱性部分。
（2）制备偏酸性部分
称取处方量的L-苏氨酸、L-色氨酸、L-酪氨酸、预胶化淀粉、PVPP，等量递加混合均匀；称取PVP，溶于适量醇溶液，配制成浓度为5%-15%（g/ml）的粘合剂，加入到混匀的偏酸性和近中性主药中制软材，30目制粒。40℃烘箱干燥1小时，30目筛整粒，得偏酸性和近中性部分。
（3）将上述两部分等量递加混合均匀，加入处方量的聚乙二醇、PVPP、微粉硅胶和硬脂酸镁，混匀，异型冲压片。
（4）将胃溶型欧巴代溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
对实施例1,2,3,4,5,6,7,8,9,10得到的片剂分别进行试验并且进行质量研究,考察了制粒压片过程,片芯外观,压力,崩解时限,α-酮苯丙氨酸钙溶出度等检测项目。(注:α-酮苯丙氨酸钙为组分中最不稳定的成分,在此以其溶出度数据作为参考)结果见表1:
表1
实施例1,2,3，4采用干法制粒,制粒过程较使用混合湿法制粒的实施例7,8,9和分开湿法制粒的实施例10要好,降低了粒子之间的粘度,改善了片剂的可压性,溶出度相对较高。实施例2表明,硬脂酸镁一次整体加入制得的片剂,没有本发明提供的硬脂酸镁分两次按比例加入制得的片剂效果好。实施例3未加聚乙二醇，使制粒过程中粘度增大，进而影响药物的崩解时限和溶出度。实施例4所加聚乙二醇的量较大，在压片过程中会出现一定的粘冲现象，导致片剂外观不美观，不光滑，崩解时间和溶出度也会因此受到一定的影响。实施例10比实施例7,8,9制备工艺要复杂,溶出度也有较大提高,但是还是没有实施例1的干法制粒效果好。实施例5和6是选取的最优辅料范围的端点值,结果显示效果和实施例1相近,在可以接受范围内,而且整体效果要比实施例2,3,4,7,8,9,10都好很多。由上述比较可知采用本发明提供的实施例1中的处方可以在不添加滑石粉,不添加崩解剂的前提下依然制得相对很好的片剂。
进一步进行了长期稳定性试验，同时测定实施例1,实施例5,实施例6,实施例7,实施例9,实施例10,市售KetosterilTM中有关物质含量。长期试验条件：将自制样品按市售包装装好，放置在稳定性试验箱中,温度25±2℃,湿度RH60±5%,与市售片同时测定0个月,3个月,6个月,9个月有关物质含量(%)的变化。结果见表2：
表2
从表2可以看出，使用干法制粒，压片，主药没有接触到水，减少了药物之间的相互作用，有关物质的含量降低，提高了药物的稳定性,并且与市售KetosterilTM同时测定结果相比,数据显示自制片稳定性与市售片相当。通过上述实验表明，本发明提供的处方和制备方法可以制备出可压性较好，外表美观，溶出度较高，放置稳定的不含滑石粉的复方α-酮酸片剂。
Claims (5)
1. 一种复方α-酮酸片，该复方制剂的主药成分包括4种酮代氨基酸钙,1种羟代氨基酸钙，5种氨基酸，分别为：α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸，其特征在于片芯由下列质量份数的原料和辅料组成:
α-酮缬氨酸钙 86mg
α-消旋酮异亮氨酸钙 67mg
α-酮亮氨酸钙 101mg
α-消旋羟蛋氨酸钙 59mg
α-酮苯丙氨酸钙 68mg
L-赖氨酸醋酸盐 105mg
L-组氨酸 38mg
L-苏氨酸 53mg
L-色氨酸 23mg
L-酪氨酸 30mg
聚乙二醇 1-23mg
预胶化淀粉 40-50mg
PVP 5-15mg
微粉硅胶 2-10mg
硬脂酸镁 20-35mg；
并通过如下方法制备：
称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，片重的0.5%-1%的硬脂酸镁，过80目筛，等量递加混合均匀，用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒，加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和片重的2.5%-3%的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯。
2.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于：聚乙二醇为1-20mg。
3.根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于：硬脂酸镁为23-33mg。
4. 根据权利要求1所述的复方α-酮酸片，其特征在于：微粉硅胶为3-8mg。
5. 根据权利要求1所述的复方α-酮酸片的制备方法，其特征在于,制备工艺如下：
(1)称取处方量的α-消旋酮异亮氨酸钙、α-酮亮氨酸钙、α-酮苯丙氨酸钙、α-酮缬氨酸钙、α-消旋羟蛋氨酸钙，L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸、L-酪氨酸，预胶化淀粉，PVP，片重的0.5%-1%的硬脂酸镁，过80目筛，等量递加混合均匀，用干法制粒机进行干法制粒，将所得初步成型片剂粉碎，过30目筛整粒，加入处方量聚乙二醇，微粉硅胶和片重的2.5%-3%的硬脂酸镁，混匀，异型冲压片得片芯；
(2)将胃溶型欧巴代 溶于85%乙醇中，制得包衣液，在包衣锅中对片芯进行包衣，包衣后60℃鼓风干燥半小时，包衣后片芯增重约3%，即得片剂。
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