CN101991570A - 稳定的复方酮酸制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种稳定的复方酮酸制剂及其制备方法。本发明所提供的复方酮酸制剂含有酮酸钙盐和氨基酸，其中酮酸钙盐或氨基酸组份中的一种或多种分别含有包衣层。根据处方，对需要进行包衣的酮酸钙盐或氨基酸组份分别进行包衣，对酮酸钙盐或氨基酸分别制粒，进一步制成复方酮酸颗粒剂、片剂或者胶囊剂。本发明的制剂可用于治疗慢性肾病。本发明的制剂的具有质量稳定、不易分解、容易保存等特点。
Description
技术领域
本发明属医药领域，涉及药物制剂及其制备方法，具体涉及一种稳定的复方酮酸制剂及其制备方法。
背景技术
慢性肾病是一种严重危害人类健康的疾病。它是由各种原因引起的肾功能进行性损害，造成体内蛋白质和氨基酸的代谢异常和营养不良，最终发展成尿毒症。有研究表明，尿毒症症状的严重程度与蛋白质代谢降解产物的积聚相关，低蛋白饮食可以作为缓解尿毒症症状的一种措施。但是，显著减少慢性肾病患者的蛋白质供给有可能导致病人必须氨基酸的缺乏和营养不良。因此，对于慢性肾病病人，低蛋白饮食的基础上给与氨基酸/酮酸制剂疗法，在控制疾病进程的临床研究中取得了较大进展。
复方酮酸制剂含有一定量的人体所必须的氨基酸以及对应的酮酸，在酶的转氨作用下，这些酮酸可合成相应的左旋氨基酸以分解尿素。这种复方酮酸制剂中包括酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮苯丙氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸。复方酮酸制剂可提供必需氨基酸并尽量减少氨基氮的摄入。酮或羟氨基酸本身不含有氨基，其利用非必需氨基酸的氮转化为氨基酸，因此可减少尿素合成，尿毒症毒性产物的蓄积也减少。酮或羟氨基酸不引起残存肾单位的超滤，并可改善肾性高磷酸血症和继发性甲状旁腺功能亢进；配合低蛋白饮食，可减少氮的摄入，同时可避免因蛋白摄入不足及营养不良引起的不良后果。
目前，已有复方酮酸制剂的药品上市，如北京费森尤斯卡比医药公司生产的商品名为开同TM、北京万生药业有限公司生产的复方酮酸制剂等。经研究发现，这些已上市药品在放置过程中稳定性欠佳。经过3个月加速试验(40℃，RH75％)考察，药品中酮苯丙氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸的含量下降明显，结果见表1。
表1开同TM的加速稳定性考察结果
| 0时含量(％) | 加速3月含量(％) | |
| 酮缬氨酸钙 | 102.8 | 98.89 |
| 消旋酮异亮氨酸钙 | 104.2 | 105.9 |
| 酮亮氨酸钙 | 95.96 | 96.44 |
| 消旋羟蛋氨酸钙 | 99.32 | 98.5 |
| 酮苯丙氨酸钙 | 98.83 | 73.06 |
| L-赖氨酸醋酸盐 | 101.5 | 80.36 |
| L-苏氨酸 | 101.5 | 95.17 |
| L-色氨酸 | 99.72 | 82.79 |
| L-组氨酸 | 97.15 | 81.57 |
| L-酪氨酸 | 101.3 | 98.53 |
(药品来源：北京费森尤斯卡比医药有限公司，批号81BM307)
加速试验的考察结果表明，药品在试验过程中，酮苯丙氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸含量降低非常明显，一方面是受外部环境的影响，另一方面由于药品本身所使用的处方的因素，导致药品不稳定。通常为了防止或减少药品不稳定对质量的影响，采用低温储存，这样给药品的存储和使用带来更高的要求。
CN101416947公开了一种复方酮酸咀嚼片，该咀嚼片由一定比例的酮酸钙盐、氨基酸或盐和其他填充剂、崩解剂、润滑剂等组成，该制剂虽然具有分散好、溶出好、吸收好、生物利用度高等特点，但其并没有解决药品稳定性的问题。
CN1308939公开了一种复方酮酸制剂，该制剂除了含有已上市复方酮酸产品的全部处方外，主要是增加了一种牛磺酸，以增加治疗效果的目的，也没有解决药品稳定性的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种稳定的复方酮酸制剂，以解决现有技术中药品在放置或储存及使用过程中药品不稳定的问题。
为此，本发明提供的具体解决方案如下。
本发明提供了一种复方酮酸制剂，含有酮酸钙盐和氨基酸，所述酮酸钙盐包括酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙和酮苯丙氨酸钙，所述氨基酸包括L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-酪氨酸；所述酮酸钙盐组份中一种或多种组份含有包衣层；所述氨基酸组份中一种或多种组份含有包衣层。
其中优选酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，其他组份含有或不含有包衣层；更优选酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，或酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸含有包衣层。
所述包衣层的材料选自低取代的羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基酯共聚物或甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。优选羟丙基甲基纤维素、聚维酮或丙烯酸树脂。
所述包衣层对相应包衣对象增重1～100％，优选20～50％。
本发明提供了一种复方酮酸制剂，在上述组份的基础上还可包含填充剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种。
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种。所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种。所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、卡波姆中的一种或几种。所述湿润剂包括但不仅限于水、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种所述润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。优选乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种。
本发明提供的上述制剂可以根据患者需要，被制成颗粒剂、胶囊剂或片剂。
发明人通过大量试验发现，对复方酮酸制剂的酮酸钙盐和氨基酸的组份进行分别包衣，例如对酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐进行包衣，可大大增加了药物放置和储存的稳定性。
本发明提供了一种复方酮酸制剂，包含以下组份：
酮缬氨酸钙 68～103mg
消旋酮异亮氨酸钙 54～80mg
酮亮氨酸钙 80～121mg
消旋羟蛋氨酸钙 47～70mg
酮苯丙氨酸钙 54～81mg
L-赖氨酸醋酸盐 84～126mg
L-苏氨酸 42～63mg
L-色氨酸 18～27mg
L-组氨酸 30～45mg
L-酪氨酸 24～36mg
其中酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，其他组份含有或不含有包衣层，优选酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，或酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸含有包衣层。在上述处方基础上还可加入适量的乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种。
发明人对酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐进行包衣，其他组份未进行包衣，而制得的复方酮酸片，对制得的复方酮酸片加速稳定性考察结果如表2所示，加速3个月考察试验条件：40℃，RH75％。
表2
| 0时含量(％) | 加速3个月含量(％) | |
| 酮缬氨酸钙 | 103.1 | 96.13 |
| 消旋酮异亮氨酸钙 | 101.6 | 102.4 |
| 酮亮氨酸钙 | 98.03 | 94.27 |
| 消旋羟蛋氨酸钙 | 97.58 | 99.08 |
| 酮苯丙氨酸钙 | 99.76 | 94.12 |
| L-赖氨酸-醋酸盐 | 100.9 | 97.58 |
| L-苏氨酸 | 98.95 | 96.24 |
| L-色氨酸 | 103.14 | 99.41 |
| L-组氨酸 | 96.32 | 93.97 |
| L-酪氨酸 | 100.7 | 97.48 |
结果表明：按上述提供的片剂，各成分含量初始含量的均在95％以上，将氨基酸组分和酮酸组分经过包衣处理后制得的片剂可以很好的保持各自组分的稳定性，相比本发明背景技术部分现有制剂，本发明提供的制剂稳定性有明显的提高。
本发明还提供了一种具体的复方酮酸制剂，含有以下组份：
酮缬氨酸钙 86mg
消旋酮异亮氨酸钙 67mg
酮亮氨酸钙 101mg
消旋羟蛋氨酸钙 59mg
酮苯丙氨酸钙 68mg
L-赖氨酸醋酸盐 105mg
L-苏氨酸 53mg
L-色氨酸 23mg
L-组氨酸 38mg
L-酪氨酸 30mg
其中酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，其他组份含有或不含有包衣层，优选酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，或酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸含有包衣层。在上述处方基础上还可加入适量的乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种。
本发明还提供了一种制备复方酮酸制剂的方法，包括如下步骤：
(1)将酮酸钙盐和氨基酸各组份分别进行粉碎，将需包衣的组份分别进行粉末包衣；
(2)将步骤1)的酮酸钙盐混和均匀，进行湿/干法制粒，制得酮酸颗粒；
(3)将步骤1)的氨基酸混和均匀，进行湿/干法制粒，制得氨基酸颗粒；
(4)取处方量的酮酸颗粒和氨基酸颗粒，混和均匀，制得混和颗粒，将混和颗粒装入袋中制成颗粒剂，或装入胶囊中制成胶囊剂；
或(5)取处方量的氨基酸颗粒，压片成氨基酸片，取处方量的酮酸颗粒，将酮酸颗粒和氨基酸片再次压片成片剂。
上述步骤1)需包衣的组份优选必须包括酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐，其他组份可选或不选，所述需包衣的组份更优选是酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐，或是酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸。
上述步骤2)和/或步骤3)还可加入适量的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种，其中填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂如上所述，优选加入乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种。
本发明提供了一种具体的制备方法，包括以下步骤：
(1)将各组份分别进行粉碎，将酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸分别过80目筛，酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐过200目筛，将酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-组氨酸和L-色氨酸用丙烯酸树脂进行粉末包衣；控制包衣后颗粒粒径＜180μm，包衣材料选自聚维酮、羟丙基甲基纤维素或丙烯酸树脂。
(2)取上述酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮亮氨酸钙和酮苯丙氨酸钙，根据需要加入适量的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种，其中填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂如上所述，优选乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种，混和均匀，进行湿/干法制粒，制得酮酸颗粒。
(3)取步骤1)的L-苏氨酸、L-酪氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-赖氨酸醋酸盐，根据需要加入适量的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种，其中填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂如上所述，优选乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种，混和均匀，进行湿/干法制粒，制得氨基酸颗粒。
(4)取处方量的酮酸颗粒和氨基酸颗粒，混和均匀，·制得混和颗粒，将混和颗粒装入袋中制成颗粒剂，或装入胶囊中制成胶囊剂。
或(5)称取处方量的氨基酸颗粒，压片成氨基酸片，称取处方量的酮酸颗粒，将酮酸颗粒和氨基酸片再次压片成片剂。
本发明的提供的制剂具有质量稳定、不易分解、容易保存等特点。
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐明本发明的内容，但本发明并不仅限制于实施例。
实施例1复方酮酸片
以下处方为1000片规模。
1、酮酸钙盐/氨基酸的包衣1制备处方
1)酮苯丙氨酸钙包衣颗粒处方
酮苯丙氨酸钙 68g
聚维酮K30 17g
2)L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒处方
L-赖氨酸醋酸盐 105g
丙烯酸树脂(尤特奇E100) 26g
2、复方酮酸片处方
2.1酮酸片处方
酮苯丙氨酸钙包衣颗粒 68g
酮亮氨酸钙 101g
酮缬氨酸钙 86g
消旋酮异亮氨酸钙 67g
消旋羟蛋氨酸钙 59g
乳糖 60g
硬脂酸镁 5.5g
微粉硅胶 7g
滑石粉 10g
PEG6000 8g
2.2氨基酸片处方
L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒 105g
L-色氨酸 23g
L-组氨酸 38g
L-苏氨酸 53g
L-酪氨酸 30g
微晶纤维素 50g
硬脂酸镁 5g
微粉硅胶 6.5g
滑石粉 7g
PEG6000 6.5g
制备过程：
1、酮酸钙盐/氨基酸预处理
将各酮酸钙盐/氨基酸分别进行粉碎，其中酮缬氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸过80目筛(粒径＜180μm)；酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐过200目筛网(粒径＜75μm)。
2、酮酸钙盐/氨基酸包衣颗粒
(1)酮苯丙氨酸钙包衣颗粒
取处方量的聚维酮K30，加乙醇配成10％的溶液；称取处方量的酮苯丙氨酸钙，以聚维酮K30醇液作为包衣液进行包衣。
(2)L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒
取处方量的丙烯酸树脂(尤特奇E100)，加水配成10％的溶液；称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐，以丙烯酸树脂(尤特奇E100)水溶液作为包衣液进行包衣。
包衣参数为：进风45℃，物料温度23℃，风门33％，雾化压力2.0bar，泵速12，控制包衣后样品的粒径＜180μm。
3、复方酮酸片制备
(1)按照处方量称取L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒，在高速搅拌制粒机中混匀，加入微晶纤维素50g、硬脂酸镁5g、微粉硅胶6.5g、滑石粉7g、PEG60006.5g，继续在高速搅拌制粒机中快速搅拌10分钟后，进行压片，得到氨基酸片。
(2)酮酸颗粒的制备
按照处方量称取酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙包衣颗粒，在高速搅拌制粒机中混匀，加入乳糖60g、硬脂酸镁5.5g、微粉硅胶7g、滑石粉10g、PEG60008g，继续在高速搅拌制粒机中快速搅拌10分钟后，得到酮酸颗粒，备用。
(3)将上述酮酸颗和氨基酸片再次进行压制，制得复方酮酸片。
4、复方酮酸片的稳定性考察
对上述复方酮酸片进行高温影响因素考察(60℃)，于0、5、10天取样，同时进行加速稳定性考察(40℃，RH75％)，检测各组份的含量，结果见表3。
表3实施例1复方酮酸片高温影响因素考察结果
| 0时 | 5天 | 10天 | 加速3月 | |
| 酮缬氨酸钙 | 103.1 | 101.8 | 101.2 | 96.13 |
| 消旋酮异亮氨酸钙 | 101.6 | 100.6 | 97.56 | 102.4 |
| 酮亮氨酸钙 | 98.03 | 100.7 | 96.41 | 94.27 |
| 消旋羟蛋氨酸钙 | 97.58 | 103.3 | 100.9 | 99.08 |
| 酮苯丙氨酸钙 | 99.76 | 99.38 | 96.25 | 94.12 |
| L-赖氨酸-醋酸盐 | 100.9 | 97.6 | 98.21 | 97.58 |
| L-苏氨酸 | 98.95 | 98.63 | 95.38 | 96.24 |
| L-色氨酸 | 103.14 | 97.79 | 98.19 | 99.41 |
| L-组氨酸 | 96.32 | 96.22 | 98.69 | 93.97 |
| L-酪氨酸 | 100.7 | 99.16 | 97.31 | 97.48 |
实施例2复方酮酸胶囊
以下处方为1000粒规模
1、酮酸钙盐/氨基酸的包衣处方
1)酮苯丙氨酸钙包衣颗粒处方
酮苯丙氨酸钙 81g
羟丙基甲基纤维素 13g
2)L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒处方
L-赖氨酸醋酸盐 126g
丙烯酸树脂(尤特奇E100) 20g
2、复方酮酸胶囊处方
酮苯丙氨酸钙包衣颗粒 81g
酮亮氨酸钙 121g
酮缬氨酸钙 103g
消旋酮异亮氨酸钙 80g
消旋羟蛋氨酸钙 70g
L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒 126g
L-色氨酸 27g
L-组氨酸 45g
L-苏氨酸 63g
L-酪氨酸 36g
微粉硅胶 7.9g
PEG6000 15.8g
制备过程：
1、酮酸钙盐/氨基酸预处理
将各酮酸钙盐/氨基酸分别进行粉碎，其中酮缬氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-酪氨酸过80目筛(粒径180μm)；酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐过200目筛网(粒径＜75μm)。
2、酮酸钙盐/氨基酸包衣颗粒
(1)酮苯丙氨酸钙包衣颗粒
取处方量的羟丙基甲基纤维素，加乙醇/水溶液·(乙醇与水比例为70∶30)，配成10％的溶液；称取处方量的酮苯丙氨酸钙，以羟丙基甲基纤维素乙醇/水液作为包衣液进行包衣。
(2)L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒
取处方量的丙烯酸树脂(尤特奇E100)，加水配成10％的溶液；称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐，以丙烯酸树脂(尤特奇E100)水溶液作为包衣液进行包衣。
包衣参数为：进风45℃，物料温度23℃，风门33％，雾化压力2.0bar，泵速12，控制包衣后样品的粒径＜180μm。
3、复方酮酸胶囊制备
按照处方量称取酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮亮氨酸钙、酮苯丙氨酸钙包衣颗粒、L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸、L-组氨酸和L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒，在高速搅拌制粒机中混匀，加入微粉硅胶7.9g、PEG600015.8g，继续在高速搅拌制粒机中快速搅拌10分钟后，进行胶囊填充，得到复方酮酸胶囊。
实施例3复方酮酸颗粒剂
以下处方为1000袋规模
1、酮酸钙盐/氨基酸的包衣处方
1)酮苯丙氨酸钙包衣颗粒处方
酮苯丙氨酸钙 54g
羟丙基甲基纤维素 16g
2)酮亮氨酸钙包衣颗粒处方
酮亮氨酸钙 80g
羟丙基甲基纤维素 24g
3)L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒处方
L-赖氨酸醋酸盐 84g
丙烯酸树脂(尤特奇E100) 27g
4)L-组氨酸包衣颗粒处方
L-组氨酸 30g
丙烯酸树脂(尤特奇E100) 9.5g
5)L-色氨酸包衣颗粒处方
L-色氨酸 18g
丙烯酸树脂(尤特奇E100) 7g
2、复方酮酸颗粒剂处方
2.1酮酸颗粒剂处方
酮苯丙氨酸钙包衣颗粒 54g
酮亮氨酸钙包衣颗粒 80g
酮缬氨酸钙 68g
消旋酮异亮氨酸钙 54g
消旋羟蛋氨酸钙 47g
微晶纤维素 60g
15％聚维酮K30醇溶液 适量
PEG6000 6.7g
2.2氨基酸颗粒剂处方
L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒 84g
L-色氨酸包衣颗粒 18g
L-组氨酸包衣颗粒 30g
L-苏氨酸 42g
L-酪氨酸 24g
乳糖 50g
15％聚维酮K30醇溶液 适量
微粉硅胶 2.5
PEG6000 3.8
制备过程：
1、酮酸钙盐/氨基酸预处理
将各酮酸钙盐/氨基酸分别进行粉碎，其中酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、L-苏氨酸和L-酪氨酸过80目筛(粒径＜180μm)；苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-色氨酸、L-组氨酸和L-赖氨酸醋酸盐过200目筛网(粒径＜75μm)。
2、酮酸钙盐/氨基酸包衣颗粒
(1)酮苯丙氨酸钙包衣颗粒
取处方量的羟丙基甲基纤维素，加乙醇/水溶液(乙醇与水比例为70∶30)，配成10％的溶液；称取处方量的酮苯丙氨酸钙，以羟丙基甲基纤维素乙醇/水液作为包衣液进行包衣。
(2)酮亮氨酸钙包衣颗粒
取处方量的羟丙基甲基纤维素，加乙醇/水溶液(乙醇与水比例为70∶30)，配成10％的溶液；称取处方量的酮亮氨酸钙，以羟丙基甲基纤维素乙醇/水液作为包衣液进行包衣。
(3)L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒
取处方量的丙烯酸树脂(尤特奇E100)，加水配成10％的溶液；称取处方量的L-赖氨酸醋酸盐，以丙烯酸树脂(尤特奇E100)水溶液作为包衣液进行包衣。
(4)L-组氨酸包衣颗粒
取处方量的丙烯酸树脂(尤特奇E100)，加水配成10％的溶液；称取处方量的L-组氨酸，以丙烯酸树脂(尤特奇E100)水溶液作为包衣液进行包衣。
(5)L-色氨酸包衣颗粒
取处方量的丙烯酸树脂(尤特奇E100)，加水配成10％的溶液；称取处方量的L-色氨酸，以丙烯酸树脂(尤特奇E100)水溶液作为包衣液进行包衣。
包衣参数为：进风45℃，物料温度23℃，风门33％，雾化压力2.0bar，泵速12，控制包衣后样品的粒径＜180μm。
3、酮酸颗粒制备
按照处方量称取酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙、酮亮氨酸钙包衣颗粒、酮苯丙氨酸钙包衣颗粒和微晶纤维素，在高速搅拌制粒机中混匀，加入15％聚维酮K30乙醇溶液制粒，干燥，20目整粒后加入PEG60006.7g，混匀，制得酮酸颗粒。
4、氨基酸颗粒制备
按照处方量称取L-酪氨酸、L-苏氨酸、L-色氨酸包衣颗粒、L-组氨酸包衣颗粒、L-赖氨酸醋酸盐包衣颗粒和乳糖，在高速搅拌制粒机中混匀，加入15％聚维酮K30乙醇溶液制粒，干燥，20目整粒后加入微粉硅胶2.5g、PEG60003.8g，混匀，制得氨基酸颗粒。
5、复方酮酸颗粒剂制备
取上述处方量的氨基酸颗粒和酮酸颗粒，混匀，分装，制得复方酮酸颗粒剂。
Claims (18)
1.一种稳定的复方酮酸制剂，含有酮酸钙盐和氨基酸，所述酮酸钙盐包括酮缬氨酸钙、消旋酮异亮氨酸钙、酮亮氨酸钙、消旋羟蛋氨酸钙和酮苯丙氨酸钙，所述氨基酸包括L-赖氨酸醋酸盐、L-苏氨酸、L-色氨酸和L-酪氨酸，其特征在于所述酮酸钙盐组份中一种或多种组份含有包衣层，所述氨基酸组份中一种或多种组份含有包衣层。
2.根据权利要求1所述的复方酮酸制剂，其特征在于所述酮酸钙盐组份中酮苯丙氨酸钙含有包衣层，其他组份含有或不含有包衣层；所述氨基酸组份中L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，其他组份含有或不含有包衣层。
3.根据权利要求2所述的复方酮酸制剂，其特征在于所述的酮酸钙盐组份中酮苯丙氨酸钙含有包衣层；所述的氨基酸组份中L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层。
4.根据权利要求2所述的复方酮酸制剂，其特征在于所述的酮酸钙盐组份中酮苯丙氨酸钙和酮亮氨酸钙含有包衣层；所述的氨基酸组份中L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸含有包衣层。
5.根据权利要求1至4任一一项所述的复方酮酸制剂，其特征在于包衣层的材料选自低取代的羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树脂、甲基丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸氨基酯共聚物或甲基丙烯酸共聚物中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的复方酮酸制剂，其特征在于所述包衣材料选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮或丙烯酸树脂。
7.根据权利要求1所述的复方酮酸制剂，其特征是所述包衣层对相应包衣对象增重1～100％。
8.根据权利要求7所述的复方酮酸制剂，其特征是所述包衣层对相应包衣对象增重20～50％。
9.根据权利要求1所述的复方酮酸制剂，其特征是还含有填充剂、崩解剂、粘合剂、湿润剂、润滑剂、助流剂中的一种或几种；
所述填充剂选自乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、麦芽糊精、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉、阿拉伯胶、卡波姆中的一种或几种；
所述湿润剂包括但不仅限于水、乙醇、丙酮、丙二醇中的一种或几种；
所述润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂酸锌、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、山嵛酸甘油酯中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的复方酮酸制剂，其特征是还含有乳糖、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、PEG6000、微晶纤维素、聚维酮中的一种或多种。
11.根据权利要求1所述的复方酮酸制剂，其特征在于包含以下处方：
酮缬氨酸钙 68～103mg
消旋酮异亮氨酸钙 54～80mg
酮亮氨酸钙 80～121mg
消旋羟蛋氨酸钙 47～70mg
酮苯丙氨酸钙 54～81mg
L-赖氨酸醋酸盐 84～126mg
L-苏氨酸 42～63mg
L-色氨酸 18～27mg
L-组氨酸 30～45mg
L-酪氨酸 24～36mg
上述酮苯丙氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层，其他组份含有或不含包衣层。
12.根据权利要求11所述的复方酮酸制剂，其特征是包含以下组份：
酮缬氨酸钙 86mg
消旋酮异亮氨酸钙 67mg
酮亮氨酸钙 101mg
消旋羟蛋氨酸钙 59mg
酮苯丙氨酸钙 68mg
L-赖氨酸醋酸盐 105mg
L-苏氨酸 53mg
L-色氨酸 23mg
L-组氨酸 38mg
L-酪氨酸 30mg
上述酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐含有包衣层。
13.根据权利要求11所述的复方酮酸制剂，其特征是包含以下组份：
酮缬氨酸钙 86mg
消旋酮异亮氨酸钙 67mg
酮亮氨酸钙 101mg
消旋羟蛋氨酸钙 59mg
酮苯丙氨酸钙 68mg
L-赖氨酸醋酸盐 105mg
L-苏氨酸 53mg
L-色氨酸 23mg
L-组氨酸 38mg
L-酪氨酸 30mg
上述酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸含有包衣层。
14.一种制备权利要求1所述的复方酮酸制剂的方法，其特征在于包括以下步骤：
(1)将酮酸钙盐和氨基酸各组份分别进行粉碎，将需包衣的组份分别进行粉末包衣；
(2)将步骤1)的酮酸钙盐混和均匀，进行湿/干法制粒，制得酮酸颗粒；
(3)将步骤1)的氨基酸混和均匀，进行湿/干法制粒，制得氨基酸颗粒；
(4)取处方量的酮酸颗粒和氨基酸颗粒，混和均匀，制得混和颗粒，将混和颗粒装入袋中制成颗粒剂，或装入胶囊中制成胶囊剂；
或(5)取处方量的氨基酸颗粒，压片成氨基酸片，取处方量的酮酸颗粒，将酮酸颗粒和氨基酸片再次压片成片剂。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述步骤1)需包衣的组份必须包括酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐，其他组份可选或不选。
16.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述步骤1)需包衣的组份为酮苯丙氨酸钙和L-赖氨酸醋酸盐。
17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述步骤1)需包衣的组份是酮苯丙氨酸钙、酮亮氨酸钙、L-赖氨酸醋酸盐、L-色氨酸和L-组氨酸。
18.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述步骤2)和/或步骤3)还加入适量的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂中的一种或几种，其中填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂如上所述。
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