CN103505460B - 一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法，该方法将氯沙坦钾与氢氯噻嗪分别干法制粒，并将干法制粒后的氢氯噻嗪进行包衣，再将氯沙坦钾颗粒与氢氯噻嗪包衣颗粒混合均匀，压片或装入胶囊。本方法可以有效控制有关物质的含量，保证主药的含量均匀度，降低不良反应发生，达到良好的降压效果。

Description

一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法

发明领域

本发明涉及治疗高血压药物制剂的制备方法，具体的为氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的制备方法。

背景技术

高血压是一种以动脉血压持续升高为主要表现的慢性疾病，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。高血压病的治疗需要长期用药，一般从小剂量开始，逐渐加大剂量，对于接受一种药物治疗而血压未能控制的病人一般有3种对策，一是加大原来药物的剂量，但将有可能带来降压作用不见增强而不良反应增加的后果；二是换用另一种药，但如果换药之后的效果也不理想，很容易导致病人的顺应性降低；三是联合用药，经研究表明，血压控制良好的病人中有2/3是联合用药。联合用药时药物之间有协同作用，增加降压的效果，还可以避免某一种药物用量过大而增大不良反应。

氯沙坦钾为血管紧张素Ⅱ受体阻断药，为强效的血管收缩剂，血管紧张素Ⅱ受体分为AT1受体和AT2受体，氯沙坦钾竞争性阻断AT1受体，产生血管收缩和醛固酮释放在内的多种重要的生物学效应，氯沙坦钾及其具有药理活性的羧酸代谢产物可以阻断任何来源或任何途径合成的血管紧张素Ⅱ受体所产生的相应的生理作用。

氢氯噻嗪为利尿药，由于排钠将血管壁细胞内钠离子含量减少，经Na⁺-Ca²⁺交换机制，使细胞内Ca²⁺减少，因而血管平滑肌舒张；细胞内Ca²⁺的减少使血管平滑肌对收缩血管物质如去甲肾上腺素等的反应性降低。氢氯噻嗪可降低高血压并发症如脑卒中和心力衰竭的并发率和死亡率，与其他降压药联合使用可以增强其他降压药的作用。

氯沙坦钾与氢氯噻嗪联合用药可以对降低血压有协同作用，与单独使用其中任一成份相比，降低血压效果更好。作为利尿作用的结果，氢氯噻嗪增加血浆肾素活性、增加醛固酮分泌、降低血钾、增加血管紧张素Ⅱ水平，而氯沙坦可阻断所有与血管紧张素Ⅱ有关的生理作用，并通过抑制醛固酮而减少与利尿剂相关的钾丢失；氯沙坦有轻微和短暂的促尿酸尿作用，氢氯噻嗪可引起尿酸中度升高，联合使用氯沙坦和氢氟噻嗪可减轻利尿剂所致的高尿酸血症。

已有文献报道了解决氯沙坦钾氢氯噻嗪在制备过程中遇到的技术问题，氢氯噻嗪易发生降解，主要降解产物：4-氨基-6-氯-1,3-苯二磺酰胺（DSA），湿法制粒无法得到稳定的氢氯噻嗪，在进行影响因素高温试验及加速试验过程中，DSA会不断升高，CN201010597431.2中公开了在处方中加入少量的酸性物质的方法，该方法可以防止DSA升高。为了克服在制备氯沙坦钾和氢氯噻嗪过程中，药物间相互作用，影响药物释放，CN201010560566.1中公开了采用湿法制粒工艺制备两种颗粒，使氯沙坦钾和氢氯噻嗪有较高的稳定性和生物利用度。

CN201010597431.2中公开了将氯沙坦钾和氢氯噻嗪与药用辅料混合均匀，干法制粒，压片。由于氢氯噻嗪性质不稳定，在与氯沙坦钾和其他辅料长期接触过程中，容易发生反应，而使药物的有关物质增加，药物含量降低，增大不良反应发生的几率。主药与辅料的直接混合也加大了物料混匀的难度，容易导致药物的含量均匀度差。

CN200910070305.9中公开了将氯沙坦钾与氢氯噻嗪分别与药用辅料进行湿法制粒，再将两种颗粒混合压片，包衣，得氯沙坦钾氢氯噻嗪片。该方法将氯沙坦钾与氢氯噻嗪分别进行制粒，然后再混合，压片，减少了氢氯噻嗪与氯沙坦钾和其他辅料接触的机会，但是采用湿法制粒时，氢氯噻嗪与水接触，对于氢氯噻嗪不稳定性质，在水的媒介作用下，更容易发生反应，从而使氯沙坦钾氢氯噻嗪片的质量降低，给患者用药的疗效和安全性带来风险。

本领域技术人员熟知，片剂或胶囊是药用活性成分口服给药的典型制剂和临床应用最广泛的剂型之一，其制备方法主要包括直接压片、湿法制粒或干法制粒后压片或直接装入胶囊。其中所选择的制备方法和辅料的种类均要求其能够保持药用成分的稳定性，并且能够保证所述制剂具有良好的崩解能力和溶出度。

上述制备方法中，直接压片法不用制粒、干燥等过程，能够减少有关物质的产生并降低生产成本，提高片剂质量，但此方法粉末流动性差、片重差异大、容易出现裂片及脆碎度不合格等现象；湿法制粒的颗粒具有外形美观、流动性好、压缩成型性好等优点，但对于热敏性和湿敏性的活性成分不宜采用此方法；干法制粒的最大优点在于物料不需经过湿热的过程，可以缩短工时，并可减少生产设备，尤其对受湿热易变质的药物来说，可提高产品的质量，并且该法所需辅料少，有利于提高制剂的稳定性、崩解度，应用此方法的关键是辅料和制备方法的选择。

发明内容

本发明人通过大量试验，开发出氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物制备的新方法，该方法可以减少有关物质的产生，提高药物含量均匀度等。本发明是将氯沙坦钾与氢氯噻嗪分别干法制粒，并将干法制粒后的氢氯噻嗪进行包衣，再将氯沙坦钾颗粒与氢氯噻嗪包衣颗粒混合均匀，压片或装入胶囊。氢氯噻嗪性质不稳定，易受外界因素影响而发生降解反应，将氯沙坦钾与氢氯噻嗪分别制粒，可以减少在制备过程中氢氯噻嗪与其他主药和辅料的接触，减少有关物质产生。将氢氯噻嗪颗粒包衣，既可以减少氢氯噻嗪与氯沙坦钾和其他辅料接触，也减少氢氯噻嗪与外界光、热、湿度的影响而发生降解反应，在长期贮存情况下能保证含量的稳定，减少有关物质产生，本发明所需包衣材料简单易得并能达到良好的效果，采用的包衣步骤简单易操作，适合工业化大规模生产。制粒过程中采用干法制粒，避免氢氯噻嗪在水的媒介下发生反应，减少有关物质的产生，降低患者用药不良反应的发生，使氢氯噻嗪和氯沙坦钾能更好的发挥协同作用，达到稳定的降压作用。另外，本发明采用氯沙坦钾和氢氯噻嗪分别制粒的步骤，可以使两种主药分别与辅料先局部进行混匀，再进一步的混匀，可以使主药与辅料很容易混匀，确保药物有良好的含量均匀度。

具体技术方法如下：

一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法，步骤如下：

（1）制备含氯沙坦钾的药物颗粒a；

（2）制备含氢氯噻嗪的药物颗粒b；

（3）将步骤（2）所得药物颗粒b包衣，得包衣颗粒c；

（4）将药物颗粒a和包衣颗粒c混合均匀，压片或装入胶囊。

必要时，步骤（4）中可加入硬脂酸镁，微粉硅胶等有润滑作用的辅料。

上述方法步骤（1）中包括以下步骤：

（ⅰ）将氯沙坦钾，填充剂，崩解剂混合均匀，得混粉；

（ⅱ）将步骤（ⅰ）所得混粉干法制粒，得药物颗粒a。

上述方法步骤（2）中包括以下步骤：

（ⅰ）将氢氯噻嗪，填充剂，粘合剂，崩解剂混合均匀，得混合物；

（ⅱ）将步骤（ⅰ）所得混合物干法制粒，得药物颗粒b。

上述方法步骤（3）中的包衣步骤包括：

（ⅰ）选择羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯中的一种或几种作为包衣材料，制成包衣溶液；

（ⅱ）将药物颗粒b置于包衣机内，当包衣机内温度达40-45℃时喷入包衣液；

（ⅲ）筛选20-40目间颗粒，即包衣颗粒c。

上述方法中所述的填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖中的一种或几种；崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂为聚维酮。

上述方法步骤（1）中各组分用量为：氯沙坦钾50份，填充剂80-120份，崩解剂4-6份。

上述方法步骤（2）中各组分用量为氢氯噻嗪12.5份，填充剂90-130份，粘合剂2-4份，崩解剂2-4份。

具体实施方式

实施例1

（1）将50g氯沙坦钾，80g微晶纤维素，20g乳糖，5g交联羧甲纤维素钠混合均匀，干法制粒，得含氯沙坦钾的药物颗粒a；

（2）将12.5g氢氯噻嗪，70g预胶化淀粉，40g微晶纤维素，3g聚维酮，3g羧甲淀粉钠混合均匀，干法制粒，得含药氢氯噻嗪的药物颗粒b；

（3）将适量聚甲基丙烯酸酯溶于水中，制成包衣液；

（4）将药物颗粒b置于包衣机内，当包衣机内温度达40-45℃时喷入包衣液，

筛选20-40目间颗粒，即包衣颗粒c；

（5）将药物颗粒a和包衣颗粒c混合均匀，加入硬脂酸镁，压片或装入胶囊。

实施例2

制备方法同实施例1

实施例3

制备方法同实施例1

实施例4

制备方法同实施例1

实施例5

制备方法同实施例1

对比实施例1（无包衣）

（1）将50g氯沙坦钾，80g微晶纤维素，20g乳糖，5g交联羧甲纤维素钠混合均匀，干法制粒，得含氯沙坦钾的药物颗粒a；

（2）将12.5g氢氯噻嗪，70g预胶化淀粉，40g微晶纤维素，3g聚维酮，3g羧甲淀粉钠混合均匀，干法制粒，得含药氢氯噻嗪的药物颗粒b；

（3）将药物颗粒a和药物颗粒b混合均匀，压片。

对比实施例2（分步湿法制粒）

（1）将50g氯沙坦钾，80g微晶纤维素，20g乳糖，5g交联羧甲纤维素钠混合均匀，湿法制粒，得含氯沙坦钾的药物颗粒a；

（2）将12.5g氢氯噻嗪，70g预胶化淀粉，40g微晶纤维素，3g聚维酮,3g羧甲淀粉钠混合均匀，湿法制粒，得含药氢氯噻嗪的药物颗粒b；

（3）将药物颗粒a和颗粒b混合均匀，压片。

参照中国药典2005年版二部附录XC第一法，将实施例所得样品与对比实施例所得样品分别进行体外溶出度（%）试验，结果如下：

根据本试验可知，实施例所得样品与对比实施例所得样品相比，有较好的溶出度，达到质量标准的要求。

影响因素试验

（1）光照试验

将实施例所得样品和对比实施例样品放置光照箱中，于照度4500lx±500lx条件下放置10天，在第0天、第5天、第10天取样，测定含量和有关物质，结果如下：

由以上试验数据可知，实施例所得样品在光照条件下含量和有关物质总量均无显著变化，稳定性好，相对对比实施例所得样品的稳定性更好。

（2）高温试验

将实施例所得样品和对比实施例样品，置60℃恒温箱中放置10天，于第0天、第5天、第10天取样，测定含量和有关物质，结果如下：

由以上试验数据可知，实施例所得样品在高温条件下含量和有关物质总量均无显著变化，稳定性好，相对对比实施例所得样品的稳定性更好。

（3）高湿试验

将实施例所得样品和对比实施例样品放置恒温恒湿箱中，于温度25℃，相对湿度75%放置10天，在第0天、第5天、第10天取样，定含量和有关物质，结果如下：

由以上试验数据可知，实施例所得样品在高湿条件下含量和有关物质总量均无显著变化，稳定性好，相对对比实施例所得样品的稳定性更好。

Claims (2)

1.一种制备氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：

（1）制备含氯沙坦钾的药物颗粒a，将氯沙坦钾，填充剂，崩解剂混合均匀，得混粉，干法制粒，得到药物颗粒a；

（2）制备含氢氯噻嗪的药物颗粒b，将氢氯噻嗪，填充剂，粘合剂，崩解剂混合均匀得混合物，干法制粒，得药物颗粒b；

（3）将步骤（2）所得药物颗粒b包衣，得包衣颗粒c；

（4）将药物颗粒a和包衣颗粒c混合均匀，压片或装入胶囊；

其中，步骤（1）氯沙坦钾50份，填充剂80-120份，崩解剂4-6份；步骤（2）氢氯噻嗪12.5份，填充剂90-130份，粘合剂2-4份，崩解剂2-4份;填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖中的一种或几种；崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮中的一种或几种；粘合剂为聚维酮；包衣材料为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯中的一种。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤（3）的包衣步骤包括：

（ⅰ）选择羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯中的一种作为包衣材料，制成包衣溶液；

（ⅱ）将药物颗粒b置于包衣机内，当包衣机内温度达40-45℃时喷入包衣液；

（ⅲ）筛选20-40目间颗粒，即包衣颗粒c。