CN109394712B - 一种缬沙坦氨氯地平复方片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及了一种缬沙坦氨氯地平复方片剂及其制备方法。具体而言，所述复方片剂由以下重量份的组分制成：缬沙坦40‑160份，苯磺酸氨氯地平5‑10份，填充剂30‑80份，交联聚维酮8‑35份，胶体二氧化硅0.5‑5份，硬脂酸镁1‑10份。本发明的缬沙坦氨氯地平复方片剂的溶出度相对稳定，在货架期内随着时间的推移，溶出度的下降幅度明显减小，保证用药的有效性。

Description

一种缬沙坦氨氯地平复方片剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种缬沙坦氨氯地平复方片剂及其制备方法。

背景技术

高血压是指以收缩压和/或舒张压升高为主要特征，并可同时伴有心、脑、肾等重要器官的功能或器质性损害的临床综合征。一般而言，当患者在三个不同时间测得的收缩压≥140毫米汞柱，舒张压≥90毫米汞柱时，即可诊断为高血压。高血压是我国的常见慢性病之一，也是心脑血管病的最主要的危险因素之一。高血压发病隐匿，并随着年龄增长而发病率逐渐增高，而且患者得了高血压以后，有很大一部分无明显症状，导致此病的知晓率、治疗率和控制率偏低。然而，高血压的临床危害却不容忽视，脑卒中、冠心病、心肌梗死、心力衰竭及慢性肾脏病是其主要并发症。如何寻找高血压的有效预防方法和有效治疗药物，已经成为当前医学领域研究的一个热点问题。

抗高血压药又称降压药，是一类能控制血压、治疗高血压的药物，它主要通过影响对血压的生理调节起重要作用的系统，如交感神经系统、内皮素系统、肾素-血管紧张素-醛固酮系统等而发挥降压效应从而治疗高血压。目前，临床上常见的抗高血压药包括交感神经抑制剂如肾上腺素受体阻断剂、肾素-血管紧张素系统抑制剂如血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、利尿剂如噻嗪类、钙通道拮抗剂如二氢吡啶类、血管扩张剂如硝普钠等等。对于某些患者而言，单独服用一种抗高血压药可能达不到理想的降压效果。为了提高降压功效，有时可能需要联合使用两种或更多种具有不同的降压机制的抗高血压药。在对不同的抗高血压药进行配伍的时候，要重视这些药物之间的相容性，以达到提高降压功效，同时避免不期望的副作用的效果。

缬沙坦(valsartan)是一种属于血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)的新型抗高血压药物，其通过对肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS系统)的特异性阻断来实现控制血压的效果。研究显示，缬沙坦的人体生物利用度为约30％，达到血浆高峰浓度的时间为约2h，清除半衰期为约7h，血浆蛋白结合率为85％～99％，人的稳态分布容积为约17L。该药以原形排泄，其中胆汁排泄占约70％，肾脏排泄占约30％。该药物还具有长效、低毒等特点，为临床血压的治疗提供了一种新的选择。

氨氯地平(amlodipine)(通常使用其苯磺酸盐，即苯磺酸氨氯地平(amlodipinebesylate))属于钙通道阻滞剂(CCB)，主要是通过阻滞心肌和血管平滑肌细胞外的钙离子通道，发挥抗高血压及抗心绞痛作用。

缬沙坦和氨氯地平都是各自治疗领域的领军品种，缬沙坦和氨氯地平2007年的销售额超过60亿美元，目前在我国正处于成长上升期。由瑞士诺华公司(Novartis PharmaSchweiz AG)研发的两者的复方片剂(Exforge，倍博特)是全球第一个ARB/CCB单片复方制剂，于2007年6月获美国FDA批准上市销售。该复方制剂用于治疗原发性高血压，特别是用于单药不能充分控制血压的患者。

近几年来，本领域中公开了许多相关技术，其分别从不同的角度进行研究，旨在解决缬沙坦氨氯地平药物组合物的制备过程中所存在的一些技术问题。例如，CN101485657和CN102091069采用辊压法先将缬沙坦制备成压紧物，再与氨氯地平和其它辅料直接干法压片和灌装胶囊，以解决压片时粉体流动性不佳和胶囊装量差异不合格等技术问题。CN101926798将缬沙坦氨氯地平制备成分散片，赋予速效速溶的特点，适合吞服困难者使用。CN101836981采用固体分散技术制备缬沙坦氨氯地平组合物，可以显著促进药物的溶出以及药物在胃肠道的吸收，克服了苯磺酸氨氯地平体外溶出差、生物利用度低的缺陷。CN101647797利用微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、二氧化硅和硬脂酸镁为主要辅料，在优化的添加比例下采用直接压片技术，获得了缬沙坦和氨氯地平的高溶出度和高稳定性。CN101862328利用微晶纤维素PH102、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素和硬脂酸镁为辅料，在适宜的添加比例下制备成胶囊，获得良好的溶出度和稳定性。CN101843615A将缬沙坦和氨氯地平单独制粒后制备成分散片，在优化的处方工艺下可以获得良好的药物稳定性、崩解性和溶出度以及高的生物利用度。解决了该组合物存在的稳定性不好、崩解和溶出慢，口服生物利用度低以及成本高等问题。CN102028686以交聚维酮为崩解剂、微晶纤维素为填充剂和二氧化硅为润滑剂，将高剂量缬沙坦和氨氯地平组合物制备成胶囊，通过剂量优化解决了不易崩散和溶出的问题。CN101987098利用微晶纤维素PH102、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁为辅料，采用干法制粒工艺制备缬沙坦氨氯地平复方片剂，克服了加热对氨氯地平造成的降解问题，获得了流动性好、溶出度好、片重差异不明显的良好效果。

然而，通过现有技术生产的缬沙坦氨氯地平复方片剂的溶出性质不稳定，在货架期内随着保存时间的延长，其溶出程度和生物利用度有不同程度的降低。尤其是当在较高的温度条件下储存后，其溶出度下降更加明显。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，改善缬沙坦氨氯地平复方片剂货架期内溶出度下降的问题。本发明的缬沙坦氨氯地平复方片剂的溶出度相对稳定，在货架期内内随着时间的推移，溶出度的下降幅度明显减小，保证用药的有效性。

为此，本发明提供一种复方片剂，其特征在于所述复方片剂由以下重量份的组分制成：缬沙坦40-160份，苯磺酸氨氯地平5-10份，填充剂30-80份，交联聚维酮8-35份，胶体二氧化硅0.5-5份，硬脂酸镁1-10份。

在一个实施方案中，所述复方片剂由以下重量份的组分制成：缬沙坦60-100份，苯磺酸氨氯地平6-9份，填充剂40-65份，交联聚维酮10-30份，胶体二氧化硅1-3份，硬脂酸镁3-7份。

在一个实施方案中，所述复方片剂由以下重量份的组分制成：缬沙坦75-85份，苯磺酸氨氯地平6.5-7.5份，填充剂50-60份，交联聚维酮15-25份，胶体二氧化硅1-2份，硬脂酸镁4-5份。

在一个实施方案中，所述填充剂是微晶纤维素PH 112。

在一个实施方案中，所述填充剂是由微晶纤维素PH 112和微晶纤维素PH 113组成的复合填充剂，其中微晶纤维素PH 112和微晶纤维素PH 113二者之间的重量比为2:1。

在一个实施方案中，所述填充剂是由微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH 113和羟丙基-β-环糊精组成的复合填充剂，其中微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH 113和羟丙基-β-环糊精三者之间的重量比为4:1:1。

在一个实施方案中，本发明还提供了一种用于制备本发明所述的复方片剂的方法，所述方法包括如下步骤：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、填充剂、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

在一个实施方案中，本发明还提供了一种复方片剂，所述复方片剂由下表中所示的重量份的组分制成：

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

在一个实施方案中，本发明还提供了一种复方片剂，所述复方片剂由下表中所示的重量份的组分制成：

组分	用量
		缬沙坦	80.00
苯磺酸氨氯地平	6.94
		微晶纤维素PH112	36.04
微晶纤维素PH113	18.02
		交联聚维酮	20.00
胶体二氧化硅	1.50
		硬脂酸镁	4.50

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH113、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

在一个实施方案中，本发明还提供了一种复方片剂，所述复方片剂由下表中所示的重量份的组分制成：

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH 113、羟丙基-β-环糊精、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

在本发明的复方片剂中，主要使用微晶纤维素PH 112这一药用辅料作为填充剂。微晶纤维素(microcrystalline cellulose)是一种由纤维素部分水解而得到的结晶性纤维素，呈白色或近似白色。本品通常作为填充剂和粘合剂而用于口服固体制剂如片剂的制备中，其型号有PH101、102、103、105、112、113、301、302等。本发明采用的微晶纤维素PH112，其质量参数与PH102相似，但水分含量更低(≤1.5％)，适用于对水分敏感的活性成分，同时具有良好的可压性和流动性。

本申请的发明人意外地发现，使用更含水量低的微晶纤维素PH 112替代含水量更高的微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH103等其它微晶纤维素制备的缬沙坦氨氯地平复方片剂，能够显著改善缬沙坦氨氯地平复方片剂在货架期内随着时间的推移而溶出度下降的问题，使得根据本发明制备的缬沙坦氨氯地平复方片剂在货架期内的溶出度相对稳定，下降幅度明显减小，从而保证了用药的有效性。本申请的发明人还意外地发现，当使用微晶纤维素PH 112配合少量的微晶纤维素PH 113作为复合填充剂，或者任选地再联合少量的羟丙基-β-环糊精组成复合填充剂配制所述复合片剂时，能够实现甚至比单用微晶纤维素PH112作为填充剂制备的缬沙坦氨氯地平复方片剂更好的溶出性能的保留。

总而言之，本发明的缬沙坦氨氯地平复方片剂的溶出度相对稳定，在货架期内随着时间的推移，溶出度的下降幅度明显减小，能够确保用药的有效性。

为了使本发明的精神和实质得到进一步理解，下面结合具体实施例对本发明的优选实施方案及其效果进行描述。应当理解，这些描述只是用于进一步说明本发明的特征和优点，而绝非对本发明的权利要求构成任何限制。

具体实施方式

本发明对所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂的制备中所用到的所有原料的来源没有特别限制，使用市售的原料或按照本领域技术人员熟知的常规方法制备的原料均可。

实施例1

本实施例所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂中的各组分及其用量如下表中所示：

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

实施例2

本实施例所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂中的各组分及其用量如下表中所示：

组分	用量(mg/片)
		缬沙坦	80.00
苯磺酸氨氯地平	6.94
		微晶纤维素PH112	36.04
微晶纤维素PH113	18.02
		交联聚维酮	20.00
胶体二氧化硅	1.50
		硬脂酸镁	4.50
合计	167.00

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH113、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

实施例3

本实施例所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂中的各组分及其用量如下表中所示：

组分	用量(mg/片)
		缬沙坦	80.00
苯磺酸氨氯地平	6.94
		微晶纤维素PH112	36.04
微晶纤维素PH113	9.01
		羟丙基-β-环糊精	9.01
交联聚维酮	20.00
		胶体二氧化硅	1.50
硬脂酸镁	4.50
		合计	167.00

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH 113、羟丙基-β-环糊精、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

对比例1

本对比例所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂中的各组分及其用量如下表中所示：

组分	用量(mg/片)
		缬沙坦	80.00
苯磺酸氨氯地平	6.94
		微晶纤维素PH102	54.06
交联聚维酮	20.00
		胶体二氧化硅	1.50
硬脂酸镁	4.50
		合计	167.00

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 102、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

对比实施例2

本对比例所述的缬沙坦氨氯地平复方片剂中的各组分及其用量如下表中所示：

组分	用量(mg/片)
		缬沙坦	80.00
苯磺酸氨氯地平	6.94
		微晶纤维素PH103	54.06
交联聚维酮	20.00
		胶体二氧化硅	1.50
硬脂酸镁	4.50
		合计	167.00

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 103、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

实验例溶出度研究

采用转栏法对实施例1-3和对比例1-2的复方片剂进行溶出度的评估。

实验方法：取通过实施例1-3和对比例1-2制备的片剂各36片，放置于恒温40摄氏度的热风循环烘箱中，然后分别于1个月、2个月、3个月、6个月、1年和2年的时间点各取出6片，采用转栏法(介质：37±0.5℃的水，体积900ml)分别测定所述片剂在60min时的缬沙坦和氨氯地平的溶出度。

实验结果如下：

表1：缬沙坦随时间经过的溶出度变化(n＝6，结果表示为均值±标准差)

表2：苯磺酸氨氯地平随时间经过的溶出度变化(n＝6，结果表示为均值±标准差)

以上结果表明：当使用微晶纤维素PH102或微晶纤维素PH103作为填充剂制备缬沙坦氨氯地平复方片剂时，在货架期内随着保存时间的延长(尤其是当在较高的温度条件下储存时)，所述复方片剂中的活性成分在60min时的溶出度呈显著下降的趋势，无论是对于缬沙坦还是对于苯磺酸氨氯地平而言都是如此。

然而，当使用微晶纤维素PH 112替代微晶纤维素PH102和微晶纤维素PH103制备缬沙坦氨氯地平复方片剂时，能够显著改善复方片剂中的活性成分在货架期内随着时间的推移而溶出度下降的问题，使得所述复方片剂在货架期内的溶出度相对稳定，下降幅度明显减小。而且，当使用微晶纤维素PH 112配合少量的微晶纤维素PH 113作为复合填充剂，或者再联合少量的羟丙基-β-环糊精组成复合填充剂配制所述复合片剂时，能够实现甚至比单用微晶纤维素PH 112作为填充剂制备的缬沙坦氨氯地平复方片剂更好的溶出性能的保留。

以上所述仅是本发明的优选实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明的精神和原理的前提下，还可以做出若干改进、修饰和等同替换等，这些改进、修饰和等同替换后的技术方案也应视为落在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种复方片剂，其特征在于所述复方片剂由下表中所示的重量份的组分制成：

组分 用量 缬沙坦 80.00 苯磺酸氨氯地平 6.94 微晶纤维素PH112 54.06 交联聚维酮 20.00 胶体二氧化硅 1.50 硬脂酸镁 4.50

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

2.一种复方片剂，其特征在于所述复方片剂由下表中所示的重量份的组分制成：

组分 用量 缬沙坦 80.00 苯磺酸氨氯地平 6.94 微晶纤维素PH112 36.04 微晶纤维素PH113 18.02 交联聚维酮 20.00 胶体二氧化硅 1.50 硬脂酸镁 4.50

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH113、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。

3.一种复方片剂，其特征在于所述复方片剂由下表中所示的重量份的组分制成：

组分 用量 缬沙坦 80.00 苯磺酸氨氯地平 6.94 微晶纤维素PH112 36.04 微晶纤维素PH113 9.01 羟丙基-β-环糊精 9.01 交联聚维酮 20.00 胶体二氧化硅 1.50 硬脂酸镁 4.50

其制备方法为：将配方量的缬沙坦、苯磺酸氨氯地平、微晶纤维素PH 112、微晶纤维素PH 113、羟丙基-β-环糊精、交联聚维酮和胶体二氧化硅于混合机中混匀，经干法制粒机制粒后，再加入配方量的硬脂酸镁，混匀后压片既得。