CN101485657A

CN101485657A - 缬沙坦复方制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN101485657A
Application number: CN 200910046989
Authority: CN
Inventors: 彭俊清; 葛光华; 李巧霞; 胡功允
Original assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2009-03-04
Publication date: 2009-07-22
Anticipated expiration: 2029-03-04
Also published as: CN101485657B

Abstract

本发明公开了缬沙坦复方制剂及其制备方法。本发明以缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；将压紧物过筛得到粒化物；再与药用辅料混合，制成片剂或胶囊。本发明对活性物质经过预处理，使物料具有较好的流动性，本发明具有工艺简单、成本低等特点，适合工业化生产。

Description

缬沙坦复方制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及缬沙坦复方制剂，尤其涉及缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐组成的复方制剂及其制备方法。

背景技术

肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的激活剂是血管紧张素II，它是由血管紧张素I在血管紧张素转化酶(ACE)作用下形成的。血管紧张素II能与组织细胞膜上的特异受体结合，并具有很多生理作用，能直接或间接参与血压调节。血管紧张素II具有较强的收缩血管作用，起到直接的升压效应，还可促进钠的重吸收，刺激醛固酮分泌等。

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。

中文名称：缬沙坦

英文名称：Valsartan

化学名：(S)-N-戊酰基-N-{[2′-(1H-四氮唑-5-基)[1，1′-联二苯]-4-基]甲基}-缬氨酸，

分子式：C₂₄H₂₉N₅O₃

结构式：

ACE抑制剂是将血管紧张素I转化为血管紧张素II，并降解缓激肽。血管紧张素II受体拮抗剂-缬沙坦对ACE没有抑制作用，不产生缓激肽和P物质的潴留，所以不会引起咳嗽。从比较缬沙坦与ACE抑制剂的临床试验，证实缬沙坦组干咳的发生率(2.6％)显著低于ACE抑制剂组(7.9％)(P<0.05)。在一项对曾接受ACE抑制剂治疗后发生干咳症状的患者进行的临床试验发现，缬沙坦组，利尿剂组、ACEI组分别有19.5％、19.0％、68.5％患者出现咳嗽(P<0.05)。缬沙坦对其他已知的在心血管调节中起重要作用的激素受体或钙离子通道无影响。

氨氯地平为硝苯地平类钙拮抗药。抑制钙诱导的主动脉收缩作用是硝苯地平的2倍。其特点为与受体结合和解离速度较慢，因此药物作用出现迟而维持时间长。对血管平滑肌的选择性作用大于硝苯地平。对心肌缺血者，可增加心输出量及冠脉流量，增加心肌供氧及减低耗氧，改善运动能力。

中文名：氨氯地平苯磺酸盐

分子式：C₂₀H₂₅ClN₂O₅.C₆H₅SO₃H

结构式：

目前，临床上使用的含有缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的药，最主要的剂型是片剂和胶囊。

片剂和胶囊具有剂量准确，药物含量差异较小，质量稳定，便于储藏和携带，给药方便等优点，主要供口服。

AU2006202999公开了通过干法造粒的方法制备缬沙坦片，将缬沙坦与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。通过滚筒挤压，后过筛制得颗粒，再外加物料，混合后压片。同时该专利也公开了采用流化床造粒的方法制备颗粒装胶囊。

US6858228，US6485745公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐片剂的制备方法，将缬沙坦，氨氯地平或其药学上可接受的盐与微晶纤维素，交联聚维酮，部分硬脂酸镁混合。采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。

WO2005/082329公开了缬沙坦片的制备方法。将缬沙坦，交联聚维酮，羧甲基纤维素钙，羧甲基纤维素钠，微晶纤维素，淀粉，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合。采用滚压法干法造粒，把颗粒与微晶纤维素，交联聚维酮，微粉硅胶，硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

EP1410797，WO 97/49394公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐片的制备方法，也是采用干法造粒工艺。

W02007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦，氨氯地平，交联聚维酮，微晶纤维素，微粉硅胶，硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

由于粉体的流动性不佳而不适合采用直接压片法进行生产。把物料直接混合后进行胶囊填充时，物料流动性也不佳，会导致胶囊的装量差异不合格等问题，也不适合工业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是研究设计适合含缬沙坦其药学上可接受的盐和氨氯地平其药学上可接受的盐的固体口服制剂及工业生产的方法。

本发明提供了一种缬沙坦复方制剂。

本发明提供了一种缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的复方制剂。

该制剂的组成成分按下列重量百分配比：

原料重量百分比

缬沙坦或其药学上可接受的盐： 20～80％

氨氯地平或其药学上可接受的盐： 0～20％

填充剂： 0～40％

崩解剂： 0～30％

助流剂： 0～5％

润滑剂： 0～5％。

其中所述活性物质为10-400mg的缬沙坦或其药学上可接受的盐和0.5-20mg的氨氯地平或其药学上可接受的盐。优选160-320mg缬沙坦(以缬沙坦计)，5mg-10mg苯磺酸氨氯地平(以氨氯地品计)，其他药用辅料选自：填充剂：淀粉，预胶化淀粉，糊精，微晶纤维素，优化微晶纤维素，糖粉，乳糖，磷酸氢钙。崩解剂：羧甲基淀粉钠，交联聚维酮，交联羧甲基纤维素钠，低取代羟丙基纤维素。助流剂：微粉硅胶。润滑剂：滑石粉，硬脂酸镁。

缬沙坦或其药学上可接受的盐为缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙；氨氯地平或其药学上可接受的盐为苯磺酸盐氨氯地平、马来酸盐氨氯地平或氢溴酸盐氨氯地平等。

本发明的另一目的是提供缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的复方制剂的制备工艺，这些工艺的技术特征包括将缬沙坦或其药学上可接受的盐进行干法造粒，或者将缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的混合物进行干法造粒。具体描述如下：

本发明方法包括下列步骤：

(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法制得到压紧物；

(2)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(3)再把“(2)”得到的物料和氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料混合，而得到混合物；

(4)将“(3)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

或

(1)将配方用量20-80％的缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法制得到压紧物；

(2)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(3)再把“(2)”得到的物料和配方量中未经过步骤(1)处理的缬沙坦或其药学上可接受的盐和配方用量的全部氨氯地平或其药学上可接受的盐以及药用辅料混合，而得到混合物；

(4)将“(3)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

或

(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合。

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)再把“(3)”得到的物料和药用辅料混合，而得到混合物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

或

(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐和配方用量的0-20％的氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合；

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)再把“(3)”得到的粒化物和药用辅料与配方用量中未经步骤(1)处理的氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合而得到混合物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

或

(1)将配方用量的20-80％缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合；

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)再把“(3)”得到的物料和药用辅料，配方用量中未经过步骤(2)处理的缬沙坦或其药学上可接受的盐进行混合，而得到混合物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

或

(1)将配方用量的20-80％缬沙坦或其药学上可接受的盐和配方用量的20-0％氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合；

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)再把“(3)”得到的物料和药用辅料，配方用量中未经过步骤(2)处理的缬沙坦或其药学上可接受的盐和步骤(2)处理的氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合，而得到混合物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

上述方法中所述的辊压紧装置是一种常规装置，液压装置使辊能对通过螺杆输送系统传到辊之间的物料进行挤压。辊转速为1～10rpm，优选3～5rpm。通过挤压后，可将压紧物筛分或研磨形成粒化物。

通过上述工艺对活性物质进行处理后，使其具有较好的流动性，再将活性物质与其他物料混合，可以直接压片或灌装胶囊。

本发明通过对活性物质经过预处理和干法造粒，能保证物料具有较好的流动性。本发明人做了对比试验，如果不对活性物质进行干法造粒，直接与辅料混合后，物料组分比例如下：

配置的物料进行混合后，其休止角高达52°，采用Fette高速压片机进行压片时，其主压轮压力偏差超过5％，超出机器自身的限度。发生自动停机现象。这其中主要的原因是：一般来说，对于高速压片，需要物料具有较好的流动性方能实现正常化生产。因为缬沙坦自身的流动性较差，且物料在处方中的比例较大，因而导致整个配置后的物料流动性差，而不能实现正常生产。而采用本发明，如上所述的方法1。保持物料组成比例不变，而先将处方量中全部缬沙坦用干法造粒的方法得到缬沙坦颗粒，这时，由于缬沙坦的粒径明显变大，因而缬沙坦的流动性得到极大的改善，再将该颗粒其他物料进行混合后。配置后的物料的休止角只有32°，再采用Fette压片机进行压片时，其主压轮压力偏差小于5％，片重差异<3％，符合中国药典关于片重差异小于7.5％的规定。生产过程正常。本发明工艺相对于其他工艺而言，具有工艺简单。成本低等特点，适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。当采用方法2-6所述的方法进行试验，也能正常压片，同样适合工业化生产。

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于以下例子。

实施例1：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表1；

表1、物料组成比例

制备片芯：将处方量全部的缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和处方量的苯磺酸氨氯地平，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定。结果见表2。

表2、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例2：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表3；

表3、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表4。

表4、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例3：缬沙坦氨氯地平胶囊的制备

物料组成见表3；

制备步骤：将处方量全部的缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和处方量的苯磺酸氨氯地平，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用胶囊灌装机进行胶囊填充。并对胶囊的重量差异，崩解时限和溶出进行检测。结果见表5。

表5 缬沙坦氨氯地平胶囊检测结果

实施例4：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表6；

制备片芯：将占缬沙坦全部处方量62.5％的缬沙坦原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和剩余的缬沙坦原料药以及处方量的苯磺酸氨氯地平，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

表6、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表7。

表7、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例5：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表8；

制备片芯：将处方量全部的缬沙坦原料药和氨氯地平苯磺酸盐混合，采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

表8、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表9。

表9、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例6：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表10；

制备片芯：将处方量全部的缬沙坦原料药和占氨氯地平苯磺酸盐全部处方量43.2％的氨氯地平苯磺酸盐混合，采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和剩余的苯磺酸氨氯地平，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

表10、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表11。

表11、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例7：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表12；

制备片芯：将占缬沙坦全部处方量62.5％的缬沙坦原料药和处方量全部的氨氯地平苯磺酸盐混合，采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和剩余的缬沙坦，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

表12、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表13。

表13、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例8：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表14；

制备片芯：将占缬沙坦全部处方量62.5％的缬沙坦原料药和占氨氯地平苯磺酸盐全部处方量43.2％的氨氯地平苯磺酸盐混合，采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和处方量中剩余的缬沙坦原料药以及处方量中剩余的苯磺酸氨氯地平，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

表14、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表15。

表15、缬沙坦氨氯地平片检测结果

实施例9：缬沙坦氨氯地平片的制备

物料组成见表16；

制备片芯：缬沙坦钠原料药采用干法造粒机(亚历山大WP120V)进行造粒，得到缬沙坦原料药颗粒。压力：40bar，辊筒转速：3rpm。把该颗粒和苯磺酸氨氯地平，优化微晶纤维素，交联聚维酮，羧甲基淀粉钠，微粉硅胶，硬脂酸镁混合后采用高速压片机进行压片。

表16、物料组成比例

制备包衣片：将包衣粉配制成包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重为2～5％，包衣片各项指标符合相关规定，结果见表17。

表17、缬沙坦氨氯地平片检测结果

。

Claims

1、一种缬沙坦复方制剂，其特征在于所述复方制剂为缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐的复方制剂；所述制剂的组成成分按下列重量百分配比：

物料重量百分比

缬沙坦或其药学上可接受的盐： 20～80％

氨氯地平或其药学上可接受的盐： 0～20％

填充剂： 0～40％

崩解剂： 0～30％

助流剂： 0～5％

润滑剂： 0～5％。

2、根据权利要求1所述缬沙坦复方制剂；其特征在于所述制剂的活性成分缬沙坦或其药学上可接受的盐的含量，以缬沙坦计为10-400mg，优选160-320mg；氨氯地平或其药学上可接受的盐的含量，以氨氯地平计为0.5-20mg，优选5mg-10mg。

3、根据权利要求1所述缬沙坦复方制剂；其特征在于所述制剂的缬沙坦或其药学上可接受的盐为缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙；氨氯地平或其药学上可接受的盐为苯磺酸盐氨氯地平、马来酸盐氨氯地平或氢溴酸盐氨氯地平；药用辅料为下列的一种或多种组合：填充剂为甘露醇、淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、优化微晶纤维素、糖粉、乳糖或磷酸氢钙；崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠或低取代羟丙基纤维素；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为滑石粉或硬脂酸镁。

4、一种如权利要求1所述缬沙坦复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法制得到压紧物；

(2)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)将“(3)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

5、一种如权利要求1所述缬沙坦复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将配方量中20-80％的缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法制得到压紧物；

(2)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)将“(3)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

6、一种如权利要求1所述缬沙坦复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(4)再把“(3)”得到的物料和药用辅料混合，而得到混合物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

7、一种如权利要求1所述缬沙坦复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将缬沙坦或其药学上可接受的盐和配方用量中0-20％的氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合；

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

8、一种如权利要求1所述缬沙坦复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

9、一种如权利要求1所述缬沙坦复方制剂的制备方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)将配方用量中的20-80％缬沙坦或其药学上可接受的盐和配方用量的20-0％氨氯地平或其药学上可接受的盐进行混合；

(2)将上述混合物用辊压法制得到压紧物；

(3)将压紧物过筛或研磨得到粒化物；

(5)将“(4)”的混合物压制成片或灌装成胶囊。

10、根据权利要求4-9任一项所述的制备方法，其特征在于，其中所述步骤(1)或步骤(2)辊压法的辊转速为1～10rpm，优选3～5rpm。