CN102526062A - 一种高载药量的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种高载药量的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，包含作为活性成分的缬沙坦和氢氯噻嗪，以及适合通过压制方法制备固体口服固体制剂形式的药学上可接受的添加剂，其特征在于其活性成分的存在量基于该口服固体制剂的总重量的65-80％，优选为65-75％。本发明还涉及所述口服固体制剂的制备方法，本发明所述的制备方法具有工艺简单，成本低，产品稳定性好等特点，一定程度上提高了生产效率，适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。

Description

一种高载药量的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂

技术领域

本发明涉及一种药物制剂及其制备方法，具体的涉及缬沙坦或其药学上可接受的盐和氢氯噻嗪复方的制剂及其制备方法。

背景技术

缬沙坦是一种特异性强的血管紧张素(AT)II受体拮抗剂，它选择性地作用于AT1受体亚型，AT1受体亚型对血管紧张素II的已知作用产生反应，AT2受体亚型与心血管作用无关，缬沙坦对AT1受体没有任何部分激动剂的活性。缬沙坦与AT1受体的亲和力比AT2受体强20000倍。缬沙坦口服后达峰时间为2～4小时，绝对生物利用度约为25％。

结构式：

缬沙坦氢氯噻嗪片的原研公司为瑞士诺华公司，商品名为复代文

，缬沙坦氢氯噻嗪片首先在德国上市，规格有80/12.5mg，160/12.5mg，160/25mg，320/12.5mg和320/25mg。

缬沙坦是一种堆密度极小的药物，而且规格较大，缬沙坦的最大规格剂量是320mg，如果药物的含量比较低，则片重相应会较大。比如瑞士诺华公司生产的缬沙坦氢氯噻嗪片320/12.5mg和320/25mg的片重大约为620mg，片重较大。如果提高药物的含量，就能减少片重，从而提高病人的适应性，并且能提高产品的产量，降低生产成本。但是提高药物的含量，势必会减少辅料的用量，这对制剂的工艺来说，会增加工艺难度。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是现有技术的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂剂量形式太大，患者不便服用的问题。

因此，本发明提供了一种高载药量的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，包括：

A、有效量的缬沙坦以及有效量的氢氯噻嗪的活性剂，以及

B、适合通过压制方法制备口服固体制剂形式的药学上可接受的添加剂；

其中，所述的活性剂全部由80mg的缬沙坦和12.5mg的氢氯噻嗪构成，或者全部由160mg的缬沙坦和12.5mg或25mg的氢氯噻嗪构成，或者全部由320mg的缬沙坦和12.5mg或25mg的氢氯噻嗪构成。

并且，所述的活性剂的存在量基于该口服固体制剂的总重量的65-80％，优选为65-75％。

根据本发明，缬沙坦或其药学上可接受的盐选自无定形或结晶形式的缬沙坦、缬沙坦钠或缬沙坦钙等。

根据本发明，所述缬沙坦或其药学上可接受的盐优选为缬沙坦，更优选为无定形的缬沙坦。

由于缬沙坦溶解性较差，通常需要减小原料粒径以达到促进溶出的目的。根据本发明的制剂使用的缬沙坦的粒径D(v，0.9)在500μm以下，优选的D(v，0.9)在300μm以下，更优选的D(v，0.9)在200μm以下。氢氯噻嗪的粒度D(v，0.9)在200μm以下，优选的D(v，0.9)在100μm以下，其中所述的粒径是采用激光粒度仪测定的，D(v，0.9)表示粒径分布累积百分率曲线上占颗粒体积总量为90％所对应的颗粒直径，例如D(v，0.9)＝100μm表示有90％(v/v)的颗粒粒径小于等于100μm。

根据本发明，药学上可接受的添加剂包括填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。

根据本发明，填充剂选自优化微晶纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、乳糖、乳糖淀粉复合物、甘露醇和磷酸氢钙，淀粉，预胶化淀粉等。

根据本发明，填充剂优选自乳糖、优化微晶纤维素、微晶纤维素，粉状纤维素。更优选的是优化微晶纤维素，如JRS公司的

根据本发明，填充剂占制剂总重量的比例为5～20％，优选的为5～15％。

根据本发明，崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠。

根据本发明，崩解剂占制剂总重量的5～20％。

根据本发明，助流剂选自二氧化硅、微粉硅胶等。优选微粉硅胶。其比例占制剂总重量的0～5％，优选为0～2％。

根据本发明，润滑剂选自：硬脂酸镁，聚乙二醇等，优选硬脂酸镁，其比例占制剂总重量的0.5～2％，优选0.5～1.5％。

根据本发明的缬沙坦药物制剂，优选的包含有相当于制剂总重量1～6％的包衣材料，更优选的包含2～4％的包衣材料。所述包衣材料选自

系列。

本发明另一方面还提供所述口服固体制剂的制备方法，包含如下步骤：

a、将缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法制得到压紧物a；

b、将压紧物a过筛或研磨得到粒化物b；

c、再把粒化物b和氢氯噻嗪，以及药学上可接受的添加剂混合得到混合物c；

e、将混合物c压制成片或灌装成胶囊；

f、可选的，将所述片剂或胶囊进行包衣。

上述方法中所述的辊压法是一种常规方法，利用辊压装置的压辊对通过螺杆输送系统传到压辊之间的物料进行挤压，获得片状或块状的压紧物质。辊轮转速为2～10rpm，压力在20～80bar范围内，将压紧物筛分或研磨形成粒化物。制得的颗粒粒径大部分在850μm以下，优选的在700μm以下。

将上述粒化物和氢氯噻嗪以及添加剂在混和容器中混合约10～20min。

上述混合物采用合适的圆形或椭圆形浅凹冲在高速压片机上压制片子，或用适宜尺寸的胶囊壳灌装成胶囊。

进一步的，将制得的片剂或胶囊进行包衣，包衣材料选自

系列，优选自85G 62572，85G 64894，85G 62545，85G 64757，85G 62511。

本发明所述的制备方法具有工艺简单，成本低，产品稳定性好等特点，一定程度上提高了生产效率，适合工业化生产。按照质量标准对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于以下例子。

实施例1：

缬沙坦氢氯噻嗪片的制备，物料组成见表1

表1物料组成比例

制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：70bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和氢氯噻嗪，优化微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、二氧化硅在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，按片重压片制备80/12.5mg规格的缬沙坦氢氯噻嗪片剂，或翻倍片重压片制备160/25mg规格的缬沙坦氢氯噻嗪片剂。

制备包衣片：称取欧巴代配制包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。对产品质量进行检验，结果见表2

表2缬沙坦氢氯噻嗪片检测结果

实施例2：

缬沙坦氢氯噻嗪片的制备

物料组成见表3

表3物料组成比例

制备片芯：将处方量的缬沙坦通过辊压法进行制粒(亚历山大WP120V)，压力：70bar，辊轮转速：3rpm。将制得的颗粒和氢氯噻嗪，优化微晶纤维素、低取代羟丙纤维素或羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、二氧化硅在总混桶中混合，再加入硬脂酸镁混匀，按片重压片制备160/12.5mg规格或320/12.5mg规格的缬沙坦氢氯噻嗪片，或将处方4-5翻倍片重压片制备320/25mg规格的缬沙坦氢氯噻嗪片。

制备包衣片：称取欧巴代配制包衣液，对素片进行包衣。直到片子增重约3％。对产品质量进行检验，结果见表4

表4缬沙坦氢氯噻嗪片检测结果

Claims (3)

1.一种缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，其包含

a、有效量的缬沙坦和有效量的氢氯噻嗪的活性剂，以及

b、适合通过压制方法制备口服固体制剂形式的药学上可接受的添加剂；

其中，所述的活性剂全部由80mg的缬沙坦和12.5mg的氢氯噻嗪构成，或者全部由160mg的缬沙坦和12.5mg或25mg的氢氯噻嗪构成，或者全部由320mg的缬沙坦和12.5mg或25mg的氢氯噻嗪构成，其特征在于所述的活性剂的存在量为基于该口服固体制剂的总重量的65-80％。

2.根据权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂，其中所述的活性剂的存在量为65-75％。

3.一种制备如权利要求1所述的缬沙坦氢氯噻嗪口服固体制剂的方法，包含如下步骤：

a、将缬沙坦或其药学上可接受的盐用辊压法制得到压紧物a；

b、将压紧物a过筛或研磨得到粒化物b；

c、再把粒化物b和氢氯噻嗪，以及药学上可接受的添加剂混合得到混合物c；

e、将混合物c压制成片或灌装成胶囊；

f、可选的，将所述片剂或胶囊进行包衣。