CN106176641B - 片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开用于制备片剂的方法。所述方法通过使用具有特定的粒度分布的活性成分非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物可改善所述活性成分的可压性并且制备一致品质的片剂，这带来在增加压缩压力下增加的片剂硬度、容易控制的崩解时间以及降低的片剂脆碎度的优点。

Description

片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及包含非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物作为活性成分的片剂，以及其制备方法。
更具体地，本发明涉及其中使用具有小直径的活性成分颗粒来改善压片特性的在硬度和脆碎度方面优异的片剂，以及其制备方法。
背景技术
非马沙坦是用于治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂，并且可以30mg、60mg和120mg的剂量以商品名Kanarb购得，Kanarb为非马沙坦钾三水合物的形式。
如第10-2004-0032639号韩国专利申请公开中所公开，非马沙坦可以非马沙坦钾三水合物的形式使用。
然而，当使用合成的非马沙坦钾三水合物来大量生产片剂时，片剂之间具有物理性质上的差异，从而劣化了片剂品质。另外，合成的非马沙坦钾三水合物甚至在高压缩压力下也不太可能被压缩，因此，片剂表现出差的硬度和脆碎度。
因此，存在对于品质一致并且在硬度和脆碎度方面优异的非马沙坦钾三水合物的片剂及其制备方法的需求。
[现有技术文献]
[专利文献]
第2004-0032639号韩国专利申请公开
发明内容
本发明的目的是提供用于制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物的片剂的方法。
本发明的另一目的是提供包含非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物的片剂。
附图说明
图1是粒度分布图，其说明就粒度而言D50和D90的定义。
具体实施方式
本发明提供用于制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物作为活性成分的片剂的方法，所述方法包括研磨所述活性成分，以使基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分的直径为10μm或更小。
在本发明的包含非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物作为活性成分的片剂中，研磨活性成分，以使基于活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分的直径为10μm或更小。考虑到所述粒度分布，活性成分颗粒可具有高的可压性，使得它们可随压缩压力的增加而被更大地压缩，这使得能够容易地控制片剂的硬度和崩解时间以及降低片剂的脆碎度。另外，即使当以大规模制备时，包含呈这样的粒度分布的活性成分颗粒的片剂也表现出一致的物理性质。
相反，当基于片剂中的活性成分的总量的50％(v/v)或更多的活性成分的直径大于10μm时，活性成分的可压性较差，使得即使在高压缩压力下也难以制备具有足够的硬度的片剂。在这样的活性成分颗粒的粒度分布下，难以控制片剂的硬度和崩解时间，并且片剂表现出差的脆碎度。因此，在以大规模制备的片剂中检测到不一致的物理性质，从而降低了产品品质。
如图1中所描绘，在粒度分布中，D50是在累积分布中基于活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分的活性成分颗粒的直径值，并且D90是在累积分布中基于活性成分的总量的90％(v/v)的活性成分的活性成分颗粒的直径值(Malvern Instruments Worldwide,2012,A Basic Guide to Particle Characterization)。
根据本发明的一个方面，本发明提供用于制备片剂的方法，其包括：
将基于活性成分的总量的至少50％(v/v)的所述活性成分研磨成直径为10μm或更小的颗粒，所述活性成分为非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物；
将所述研磨的活性成分颗粒与药学上可接受的添加剂混合，以得到混合物；以及
由所述混合物形成所述片剂。
在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分研磨成直径为10μm或更小的颗粒的方式进行。在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的90％(v/v)的活性成分研磨成直径为25μm或更小的颗粒的方式进行。
在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的90％(v/v)的活性成分研磨成直径为25μm或更小的颗粒并且可将基于活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分研磨成直径为10μm或更小的颗粒的方式进行。在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分研磨成直径为6μm或更小的颗粒的方式进行。
在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的90％(v/v)的活性成分研磨成直径为15μm或更小的颗粒的方式进行。
在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的90％(v/v)的活性成分研磨成直径为15μm或更小的颗粒并且可将基于所述片剂中所包含的活性成分的总量的50％(v/v)的活性成分研磨成直径为6μm或更小的颗粒的方式进行。
在本发明的示例性实施方案中，研磨步骤可以将活性成分非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物研磨成直径为0.5μm或更大的颗粒的方式进行。
在本发明的另一示例性实施方案中，研磨步骤可以将活性成分非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物研磨成直径为2μm或更大，优选3μm或更大的颗粒的方式进行。当活性成分颗粒具有上述直径范围时，由于在该直径范围内较不易于产生静电，易于将活性成分颗粒处理和制备成片剂。
在片剂中，基于片剂的总重量，活性成分非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物占约40重量％或更高。在这方面，片剂的物理性质在很大程度上取决于活性成分的物理性质。因此，当将活性成分研磨成颗粒形式时，可容易地控制片剂的物理性质以及改善片剂的物理性质的一致性。
当活性成分颗粒具有上述粒度分布时，活性成分高度可压缩，使得它们可随压缩压力的增加而被更大地压缩，这使得能够容易地控制片剂的硬度和崩解时间以及降低片剂的脆碎度。另外，即使在大规模制备时，包含呈这样的粒度分布的活性成分的片剂也表现出一致的物理性质。
在本发明的一个示例性实施方案中，基于片剂的总重量，片剂可包含30重量％或更大的量，优选40重量％-70重量％的量，更优选40重量％-60重量％的量的活性成分非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物。尽管活性成分非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物的高含量，但由于活性成分以具有上述粒度分布的颗粒形式使用，片剂的硬度和崩解时间可被容易地控制，并且片剂的脆碎度可降低。
在本发明中，研磨活性成分可以使用通常用于医药和药学领域的方法或设备，例如气流粉碎机(jet mill)(如果它不降低活性成分的活性)来实现。
可以在本发明中使用任何药学上可接受的添加剂而对其没有特殊限制，只要它在医药和药学领域是代表性的并且在向人给药时不会引起胃部病症、变态反应、头晕等。药学上可接受的添加剂可以是载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。载体、赋形剂或稀释剂的实例可包括乳糖、乳糖水合物、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、玉米淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、交联羧甲纤维素钠(croscamellose sodium)、硬脂酸镁、矿物油、微晶纤维素或其混合物，优选乳糖、乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁或其混合物。
根据本发明，形成片剂可以多种方式进行。例如，片剂可使用直接压片方法，或者湿法制粒方法或干法制粒方法来制备。优选地，片剂可通过湿法制粒方法来制备。
在本发明的另一示例性实施方案中，形成片剂可包括将混合物粒化。可由混合物制备颗粒，并且可将颗粒与另外的药学上可接受的添加剂混合，以得到含有颗粒的混合物，然后将其压缩成片剂。例如，所述颗粒可使用液体粘合剂通过湿法制粒方法来制备。所述颗粒可通过使用高剪切混合机(HSM)或流化床颗粒机(FBG)来制备。
根据本发明，所述另外的药学上可接受的添加剂可以是载体、赋形剂、稀释剂或其混合物。所述载体、赋形剂或稀释剂的实例包括乳糖、乳糖水合物、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、玉米淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、矿物油或其混合物，优选乳糖、乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁或其混合物。更优选硬脂酸镁。
在本发明的示例性实施方案中，在形成片剂时，所述压缩压力可为约200kgf-900kgf，优选约300kgf-800kgf，更优选约400kgf-600kgf。
在本发明的一个示例性实施方案中，所述颗粒可通过湿法制粒来制备。即，可将粘合剂加入混合物中以制备湿颗粒。对粘合剂没有特别的限制。所述粘合剂可以是液体，优选地，所述粘合剂可以是羟丙基纤维素在水中的溶液或羟丙基甲基纤维素在水中的溶液，优选羟丙基纤维素在水中的溶液。
在本发明的另一示例性实施方案中，所述颗粒可通过干法制粒来制备。
根据本发明，药学上可接受的盐可以是非马沙坦的金属盐，优选非马沙坦的碱金属盐，更优选非马沙坦钾。
根据本发明，水合物可以是非马沙坦的药学上可接受的盐的水合物。所述水合物可以是非马沙坦钾的水合物，优选非马沙坦钾一水合物或非马沙坦钾三水合物，更优选非马沙坦钾三水合物。
根据本发明，所述片剂中所包含的活性成分可以是非马沙坦钾一水合物或非马沙坦钾三水合物，优选非马沙坦钾三水合物。
根据本发明，所述片剂可以是未包衣片剂、包衣片剂或双层片剂。优选地，所述片剂可以是包衣片剂。
根据本发明的另一方面，本发明提供包含作为活性成分的非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物，以及药学上可接受的添加剂的片剂。在所述片剂中，基于活性成分的总量，50％(v/v)的活性成分是直径为10μm或更小的颗粒。
根据本发明，基于活性成分的总量，90％(v/v)的活性成分是直径为25μm或更小的颗粒，所述活性成分是所述片剂中所包含的非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物。
根据本发明，基于活性成分的总量，90％(v/v)的活性成分是直径为25μm或更小的颗粒，所述活性成分是所述片剂中所包含的非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物，并且基于活性成分的总量，50％(v/v)的活性成分的直径为10μm或更小。
根据本发明，基于活性成分的总量，50％(v/v)的活性成分的直径为6μm或更小，所述活性成分是所述片剂中所包含的非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物。
根据本发明，基于活性成分的总量，90％(v/v)的活性成分的直径为15μm或更小，所述活性成分是所述片剂中所包含的非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物。
根据本发明，基于活性成分的总量，90％(v/v)的活性成分的直径为15μm或更小，所述活性成分是所述片剂中所包含的非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物，并且基于活性成分的总量，50％(v/v)的活性成分的直径为6μm或更小。
根据本发明，所述药学上可接受的添加剂可包括乳糖、乳糖水合物、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、淀粉、玉米淀粉、阿拉伯胶、藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟苯甲酯、羟苯丙酯、滑石、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁、矿物油或其混合物，优选乳糖、乳糖水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁或其混合物。
在本发明的一个示例性实施方案中，所述活性成分是直径为0.5μm或更大的颗粒，所述活性成分是非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物。
在本发明的另一示例性实施方案中，所述活性成分是直径为2μm或更大，优选3μm或更大的颗粒，所述活性成分是非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物。
在本发明的另一示例性实施方案中，所述片剂中所包含的活性成分可以是非马沙坦钾的水合物，优选非马沙坦钾三水合物。
根据本发明，所述片剂可以是未包衣片剂、包衣片剂或双层片剂。优选地，所述片剂可以是包衣片剂。
本发明提供制备包含非马沙坦、其药学上可接受的盐或者其水合物或溶剂合物作为活性成分的片剂的方法。本发明的片剂使用通过研磨活性成分而具有特定的粒度分布的活性成分颗粒来制备，所述研磨活性成分是为了改善包含所述活性成分的混合物的可压性。因此，片剂的硬度可随压缩压力的增加而增加，崩解时间可以容易地控制，并且片剂的脆碎度可降低。
通过以下实施例可更好地理解本发明，列出以下实施例以进行说明，但不应解释为限制本发明。除非另有说明，否则实施例中使用的试剂和材料从Sigma-Aldrich Korea购得。
制备实施例1
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝1.7μm和D90＝5.0μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为1.7μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为5.0μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例2
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝2.9μm和D90＝11.2μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为2.9μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为11.2μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例3
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝3.7μm和D90＝11.4μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为3.7μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为11.4μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例4
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝5.3μm和D90＝13.6μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为5.3μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为13.6μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例5
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝7.3μm和D90＝22.6μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为7.3μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为22.6μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例6
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝12.1μm和D90＝37.3μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为12.1μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中，最大颗粒直径为37.3μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例7
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到粒度分布为D50＝15.2μm和D90＝69.0μm(参考图1)的颗粒。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为15.2μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为69.0μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
制备实施例8
使用气流粉碎机(JE-12,JE Powder)轻轻地研磨非马沙坦钾三水合物(BoryungPharmaceuticals)，以得到颗粒。然后，使颗粒通过标准的170目筛(筛眼孔径：90μm，KS号：170)，以使选择的颗粒的粒度分布为D50＝37.8μm和D90＝134.96μm(参考图1)。即，基于非马沙坦钾三水合物的总量，在50％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为37.8μm，并且基于非马沙坦钾三水合物的总量，在90％(v/v)的非马沙坦钾三水合物中最大颗粒直径为134.96μm。粒度使用激光衍射粒度分析仪(Sympatec,HELOS系统)测量。
粒度分布在下表1中：
表1：制备实施例1-8的粒度分布
制备实施例 1 2 3 4 5 6 7 8
D50 1.7 2.9 3.7 5.3 7.3 12.1 15.2 37.8
D90 5.0 11.2 11.4 13.6 22.6 37.3 69.0 134.9
(单位：μm)
实施例1
在流化床颗粒机(GPCG-1,Glatt,Germany)中，将43mg制备实施例1的非马沙坦钾三水合物、29mg乳糖一水合物、7mg微晶纤维素和15mg交联羧甲纤维素钠混合，并将55℃的压缩空气以3m3/min的速率进料至颗粒机以形成混合物。
单独地通过将2mg羟丙基纤维素在25mg纯水中溶解来制备液体粘合剂。将液体粘合剂以26g/min的速率喷射在所述混合物上，随后制备颗粒。将颗粒在流化床颗粒机中进行干燥，同时将85℃的压缩空气以3m3/min的速率进料至颗粒机。
将所得颗粒与1.5mg硬脂酸镁混合，并以300kgf的压缩压力压缩以制备未包衣片剂。然后，用Opadry涂覆所述未包衣片剂，以获得包衣片剂。
实施例2
除在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例3
除在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例4
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例5
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例6
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例7
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例8
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例9
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例10
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例11
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例12
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例13
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例14
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例15
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例1
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例2
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例3
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例4
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例5
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例6
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例7
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例8
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例9
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例10
除未使用非马沙坦钾三水合物并且使用72mg乳糖一水合物以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
测试实施例1
针对硬度、崩解时间和脆碎度对实施例1-15和比较实施例1-12中制备的片剂进行测定。硬度根据美国药典(USP)的第1217章(片剂破碎力(Tablet Breaking Force))进行测量。关于崩解时间的分析方法，参考USP的第701章(崩解(Disintegration))。脆碎度在根据USP的第1216章(片剂脆碎度(Tablet Friability))进行脆碎度测试之后根据以下公式进行计算。
脆碎度(％)＝{(20个初始片剂的重量(mg)-20个脆碎度测试之后的片剂的重量(mg))/20个初始片剂的重量(mg)}×100(％)
结果在下表2中总结。
表2：实施例1-15和比较实施例1-9的片剂的硬度、崩解时间和脆碎度的测定
如从表2的数据清楚地理解，当活性成分颗粒的D50为10μm或更小(基于活性成分的总量，在50％(v/v)的活性成分中最大颗粒直径为10μm或更小)并且D90为25μm或更小(基于活性成分的总量，在90％(v/v)的活性成分中最大颗粒直径为25μm或更小)时，片剂趋向于随压缩压力的增加而硬度增加。
相反，比较实施例的片剂尽管在增加的压缩压力下压缩，但其硬度未显著增加。例如，已发现，即使在800kgf的压缩压力下，比较实施例的片剂的硬度为约7kp或更低，这类似于在300kgf的压缩压力下压缩的实施例的片剂的硬度。
因此，从所述结果理解，当片剂中的活性成分具有特定的粒度分布(10μm或更小的D50以及25μm或更小的D90)时，非马沙坦钾三水合物颗粒可具有高的可压性，使得它们可随压缩压力的增加而被更大地压缩，这使得能够容易地控制片剂的硬度和崩解时间并且将片剂的脆碎度降低到1％或更低。因此，本发明的方法使得即使在大量生产中片剂也具有一致的物理性质。
相反，如比较实施例中所示，当非马沙坦钾三水合物具有大于10μm的D50和大于25μm的D90的粒度分布时，其可压性较差，使得即使在高压缩压力下也难以制备具有足够的硬度的片剂。在活性成分颗粒的这样的粒度分布下，难以控制片剂的硬度和崩解时间，并且难以将脆碎度降低到1％。因此，在大规模制备的片剂中检测到不一致的物理性质，从而降低了产品品质。
测试实施例2
针对密度和卡尔指数(Carr’s index)对实施例和比较实施例中制备的颗粒进行测定。密度根据美国药典(USP)的通则(General Chapter)中的第616章(粉末的堆密度和振实密度(Bulk density and Tapped density of powders))进行测量。卡尔指数根据以下公式进行计算：
卡尔指数＝100×{1-(堆密度/振实密度)}
结果在下表3中总结。
表3：实施例和比较实施例的颗粒的密度和卡尔指数的测定
如从表3的数据清楚地理解，与D50值超过10μm的活性成分的颗粒相比，当活性成分颗粒的D50为10μm或更小(基于活性成分的总量，在50％(v/v)的活性成分中最大颗粒直径为10μm或更小)并且D90为25μm或更小(基于活性成分的总量，在90％(v/v)的活性成分中最大颗粒直径为25μm或更小)时，颗粒具有更高的卡尔指数。
当卡尔指数增加时，可压性增加。因此，证实了包含D50为10μm或更小并且D90为25μm或更小的非马沙坦钾水合物的颗粒具有优异的可压性。
实施例16
除使用29mg D甘露醇代替乳糖一水合物并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例17
除在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例18
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例19
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例20
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例21
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例22
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例23
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例24
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
实施例25
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
比较实施例11
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
比较实施例12
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
比较实施例13
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
比较实施例14
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
比较实施例15
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例16相同的方法制备。
比较实施例16
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例16相同的方法制备。
测试实施例3
与测试实施例1相同，针对硬度、崩解时间和脆碎度，对实施例16-25和比较实施例11-16中制备的片剂进行测定。
结果在下表4中总结。
表4：实施例16-25和比较实施例11-16的片剂的硬度、崩解时间和脆碎度的测定
实施例26
除使用29mg玉米淀粉代替乳糖一水合物并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例27
除在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例28
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例29
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例30
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例31
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例32
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例33
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例34
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
实施例35
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
比较实施例17
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
比较实施例18
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
比较实施例19
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
比较实施例20
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
比较实施例21
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例26相同的方法制备。
比较实施例22
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例26相同的方法制备。
测试实施例4
与测试实施例1相同，针对硬度、崩解时间和脆碎度，对实施例26-35和比较实施例17-22中制备的片剂进行测定。
结果在下表5中总结。
表5：实施例26-35和比较实施例17-22的片剂的硬度、崩解时间和脆碎度的测定
实施例36
除使用2.0mg羟丙基甲基纤维素代替羟丙基纤维素并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
实施例37
除在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例38
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例39
除使用制备实施例2的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例40
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例41
除使用制备实施例3的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例42
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例43
除使用制备实施例4的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例44
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
实施例45
除使用制备实施例5的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
比较实施例23
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
比较实施例24
除使用制备实施例6的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
比较实施例25
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
比较实施例26
除使用制备实施例7的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
比较实施例27
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒以外，包衣片剂以与实施例36相同的方法制备。
比较实施例28
除使用制备实施例8的非马沙坦钾三水合物颗粒并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例36相同的方法制备。
测试实施例5
与测试实施例1相同，针对硬度、崩解时间和脆碎度，对实施例36-45和比较实施例23-28中制备的片剂进行测定。
结果在下表6中总结。
表6：实施例36-45和比较实施例23-28的片剂的硬度、崩解时间和脆碎度的测定
比较实施例29
除未使用非马沙坦钾三水合物，使用72mg乳糖一水合物并且在500kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
比较实施例30
除未使用非马沙坦钾三水合物，使用72mg乳糖一水合物并且在800kgf的压缩压力下进行压缩以外，片剂以与实施例1相同的方法制备。
测试实施例6
与测试实施例1相同，针对硬度、崩解时间和脆碎度，对比较实施例29和30中制备的片剂进行测定。
结果在下表7中总结。
表7：比较实施例29-30的片剂的硬度、崩解时间和脆碎度的测定
实施例 压缩压力(kgf) 硬度(kp) 崩解时间(min) 脆碎度(％)
比较实施例29 500 5.8 2.75 2.4
比较实施例30 800 6.1 3.83 2.1
如从表4-6的数据清楚地理解，实施例16-45的片剂表现出优于比较实施例11-28的片剂的硬度、崩解时间和脆碎度，尽管所述片剂中所包含的添加剂分别从乳糖一水合物和羟丙基纤维素变为D甘露醇(实施例16-25)、玉米淀粉(实施例26-35)和羟丙基甲基纤维素(实施例36-45)。
另外，如表7中所示，当所制备的片剂不含非马沙坦钾三水合物活性成分时，其硬度、崩解时间和脆碎度劣于实施例1-45的包含非马沙坦钾三水合物活性成分的片剂。
因此，证实了当片剂中的非马沙坦钾三水合物活性成分的量较高时，添加剂对片剂的性质不会有很大的影响。

Claims (17)

1.用于制备片剂的方法，其包括：
将基于活性成分的总量的至少50％(v/v)的所述活性成分研磨成直径为10 μm或更小的颗粒，且基于所述活性成分的总量的90％(v/v)的所述活性成分为直径为25μm或更小的颗粒，所述活性成分为非马沙坦钾三水合物；
将所述研磨的活性成分颗粒与药学上可接受的添加剂混合，以得到混合物；
由所述混合物制备颗粒；以及
由所述颗粒形成所述片剂。
2.权利要求1的方法，其中所述片剂包含30重量％至70重量％的量的所述活性成分非马沙坦钾三水合物。
3.权利要求1或2的方法，其中所述研磨以将基于所述片剂中所包含的所述活性成分的总量的90％(v/v)的所述活性成分研磨成直径为15μm或更小的所述颗粒并且将基于所述片剂中所包含的所述活性成分的总量的50％(v/v)的所述活性成分研磨成直径为6μm或更小的所述颗粒的方式进行。
4.权利要求1或2的方法，其中所述研磨以将所述片剂中所包含的所述活性成分研磨成直径为0.5μm或更大的颗粒的方式进行。
5.权利要求1或2的方法，其中所述研磨以将所述片剂中所包含的所述活性成分研磨成直径为2μm或更大的颗粒的方式进行。
6.权利要求1或2的方法，其中所述研磨以将所述片剂中所包含的所述活性成分研磨成直径为3μm或更大的颗粒的方式进行。
7.权利要求1的方法，其中所述形成所述片剂包括：
向所述颗粒中加入另外的药学上可接受的添加剂，以得到含有颗粒的混合物；以及
将所述含有颗粒的混合物压缩成所述片剂。
8.权利要求1的方法，其中所述形成所述片剂还包括在所述制备颗粒之前向所述混合物中加入粘合剂。
9.权利要求1的方法，其中所述形成所述片剂包括将所述混合物压缩成所述片剂。
10.权利要求1的方法，其中所述药学上可接受的添加剂选自乳糖或其水合物、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠、硬脂酸镁及其混合物。
11.片剂，其包含作为活性成分的非马沙坦钾三水合物，以及药学上可接受的添加剂，
其中基于所述活性成分的总量的50％(v/v)的所述活性成分是直径为10μm或更小的颗粒，且基于所述活性成分的总量的90％(v/v)的所述活性成分为直径为25μm或更小的颗粒。
12.权利要求11的片剂，其中所述片剂包含30重量％至70重量％的量的所述活性成分非马沙坦钾三水合物。
13.权利要求11或12的片剂，其中基于所述片剂中所包含的所述活性成分的总量的90％(v/v)的所述活性成分是直径为15μm或更小的所述颗粒并且基于所述活性成分的总量的50％(v/v)的所述活性成分是直径为6μm或更小的所述颗粒。
14.权利要求11或12的片剂，其中所述活性成分是直径为0.5μm或更大的所述颗粒。
15.权利要求11或12的片剂，其中所述活性成分是直径为2μm或更大的所述颗粒。
16.权利要求11或12的片剂，其中所述活性成分是直径为3μm或更大的所述颗粒。
17.权利要求11或12的片剂，其中所述片剂是包衣片剂。
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