EA024096B1 - Противогипертоническая фармацевтическая композиция - Google Patents
Противогипертоническая фармацевтическая композиция Download PDFInfo
- Publication number
- EA024096B1 EA024096B1 EA201370219A EA201370219A EA024096B1 EA 024096 B1 EA024096 B1 EA 024096B1 EA 201370219 A EA201370219 A EA 201370219A EA 201370219 A EA201370219 A EA 201370219A EA 024096 B1 EA024096 B1 EA 024096B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- antihypertensive
- angiotensin
- composition according
- amlodipine
- Prior art date
Links
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 24
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003087 receptor blocking agent Substances 0.000 claims abstract description 21
- 229960003489 fimasartan Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 239000005475 Fimasartan Substances 0.000 claims abstract description 16
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 29
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 13
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical group [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 6
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 claims description 6
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 claims description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 claims description 5
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical group [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 claims description 5
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- -1 potassium fimasartan trihydrate Chemical class 0.000 claims description 3
- BGXVCBNVNUORTP-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CCCCC(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl BGXVCBNVNUORTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N fimasartan Chemical compound CCCCC1=NC(C)=C(CC(=S)N(C)C)C(=O)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2NN=NN=2)C=C1 AMEROGPZOLAFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 37
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- DQDCXYHZRIWBQD-UHFFFAOYSA-N O.O.O.[K] Chemical compound O.O.O.[K] DQDCXYHZRIWBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 5
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 5
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 4
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 4
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 4
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical class [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 138-42-1 Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 SPXOTSHWBDUUMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexane Natural products CCCCC(C)C GXDHCNNESPLIKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N D-galactopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-YMDCURPLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091006731 SLCO1B1 Proteins 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027233 Solute carrier organic anion transporter family member 1B1 Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000002565 arteriole Anatomy 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N iso-butyl acetate Natural products CC(C)COC(C)=O GJRQTCIYDGXPES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M isocaproate Chemical compound CC(C)CCC([O-])=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid methyl ester Natural products COC(=O)CC(C)C OQAGVSWESNCJJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036581 peripheral resistance Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000029865 regulation of blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N turanose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C(=O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RULSWEULPANCDV-PIXUTMIVSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043102 valsartan and amlodipine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Изобретение предусматривает противогипертоническую фармацевтическую композицию, содержащую фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
Description
Настоящее изобретение относится к противогипертонической фармацевтической композиции.
Предпосылки изобретения
Гипертензия является одним из наиболее распространенных сердечно-сосудистых заболеваний. Обычно человеку ставят диагноз гипертензии, если его/ее кровяное давление находится в пределах 140/90 мм рт. ст. За последнее время частота возникновения заболеваний, связанных с образом жизни, таких как гипертензия, резко увеличилась. Поскольку гипертензия может привести к возникновению острых сердечных заболеваний или к инфаркту миокарда, по-прежнему существует необходимость в разработке более эффективного противогипертонического средства.
Согласно различным клиническим испытаниям противогипертонических средств обнаружили, что понижение кровяного давления у больных с гипертензией приводит к сокращению смертности и распространения сердечных заболеваний или инфаркта миокарда (СоШпз К., Ре1о К., МасМайоп 8., НеЬег! Р., ПеЬасй Ν.Η., ЕЬег1еш К.А., Οούχνιη I., ^^ζ^1Ьаδй Ν., Тау1ог Ю., Неппекепз С.Н., Ьапсе! 1990, 335(8693):827-38). Несмотря на то что с целью вылечить такое клиническое состояние использовали и вводили множество лекарственных средств, соответствующий контроль кровяного давления не всегда являлся успешным (ШаеЬег В., Вгиппег Н.К., Ат. I. Нурег1еп8 1997. 10(7 Р1 2): 1318-1378).
Среди различных применимых способов введения противогипертонических лекарственных средств комбинированный препарат или комбинированная терапия лекарственными средствами является одним из способов достижения желаемых терапевтических результатов. С другой стороны, произвольный выбор различных классов противогипертонических средств для применения лекарственных средств в назначении комбинированной терапии не всегда оказывает помощь в достижении желаемого уровня кровяного давления у млекопитающего с гипертензией, в том числе у человека (МасСгедог С. А., Магкапби Ν.Ό., Вапкз К.А., ВауИзз I. КоиЫоп ГЕ., 1опез ГС., Вг Меб I. (С1ш Кез Еб), 284 (6317): 693-6).
В связи с этим, существует очевидная потребность в дальнейшей разработке терапевтических способов, комбинированных препаратов и фармацевтических композиций против гипертензии.
Фимасартан, который химически определяется как 2-н-бутил-5-диметиламинотиокарбонилметил-6метил-3-[[2'-(1Н-тетразол-5-ил)бифенил-4-ил]метил]пиримидин-4(3Н)-он и характеризуется следующей структурной формулой, представляет собой противогипертоническое средство класса блокаторов рецепторов ангиотензина II (АКВ) и в настоящее время утвержден как фармацевтический продукт под торговым названием КАNАКВ.
Фимасартан
Исходя из рандомизированного двойного слепого клинического исследования, проведенного для сравнения у пациентов с гипертонической болезнью, от легкой до умеренной степени, противогипертонических эффектов фимасартана калия и лозартана, являющегося типичным соединением класса АКВ, при дозе лекарственных средств от 60 до 120 мг, было показано, что противогипертонические эффекты в виде изменений диастолического кровяного давления (ОВР) в положении сидя на 12 неделе введения лекарственного средства составляли соответственно -11,26±7,53 мм рт. ст. для группы, обработанной фимасартаном, и -8,56±7,72 мм рт. ст. для группы, обработанной лозартаном, относительно исходного уровня, тем самым указывая на то, что противогипертонические эффекты после 12- или 24-недельного введения были больше у фимасартана, чем у лозартана (А Капбот1/еб, ОоиЫе-Ьйпб, Ьо8аг1ап-соп1го11еб, Рага11е1 Огоир Сотрапзоп Оозе ТИгабоп СНтса1 81ибу 1о Еуа1иа1е Фе АпОНуреДепзые ЕГйсасу апб 8а£е1у о£ ПтазаЦап (ВК-А-657-К) 60тд~120тд ίη РайеПд \νιίΗ Мйб 1о Мобега!е Е88епйа1 НуреЦепзюп (Рйазе III)).
Амлодипин представляет собой блокатор кальциевых каналов (ССВ) и блокирует поступление ионов кальция через клеточные мембраны сердечной мышцы и гладкой мускулатуры периферических сосудов, тем самым непосредственно вызывает расслабление гладкой мускулатуры сосудов с проявлением противогипертонических эффектов. Хотя механизм действия, посредством которого амлодипин ослабляет стенокардию, не был полностью понят, было обнаружено, что следующие два механизма действия функционируют с облегчением симптомов ишемии.
Во-первых, амлодипин расширяет периферические артерии с уменьшением общего периферического сопротивления (постнагрузки), тем самым приводя к уменьшению работы сердца, и стабилизирует частоту сердечных сокращений с уменьшением расхода энергии сердцем и потребности в кислороде.
- 1 024096
Во-вторых, полагают, что амлодипин расширяет основные коронарные артерии и другие коронарные артериолы ишемизированных зон и нормальных областей. Такое расширение кровеносных сосудов играет роль в увеличении поступления кислорода к ишемизированным зонам миокарда у пациентов со спазмом коронарных артерий.
Несмотря на то что активное исследование касательно лечения гипертензии в последнее время были направлено на комбинированный препарат амлодипина, который является блокатором кальциевых каналов, и соединения, принадлежащего к классу ΆΚΒ, такой комбинированный препарат может в некоторых случаях представлять дополнительные проблемы, например, обусловливая воздействие одного лекарственного средства на другое лекарственное средство и усиленные вредные побочные эффекты отдельных лекарственных средств.
В связи с этим авторы настоящего изобретения исследовали проблемы простых комбинированных препаратов амлодипина и соединений класса ΆΚΒ и провели ряд обширных и тщательных исследований, чтобы решить вышеизложенные проблемы. В результате было выполнено настоящее изобретение.
Родственные методики
1. КК 1989-0011854 А 1989.08.22.
2. ΥΌ 00/16773 1999.09.08.
3. КК 2001-0013626 А 2001.02.26.
4. КК 2001-0079517 А 2001.08.22.
5. КК 2001-0090193 А 2001.10.18.
6. КК 2004-0032639 2004.04.17.
7. КК 2010-0048137 2010.05.11.
8. Υοο 80 е!.а1., 8ипи1(апеоиз 4е1егтшайоп οί ГипазаЛап, а ηονεί апНЬурсЛепмуе адеМ, апб Йз асйуе те(аЬоНге ίη га! р1азта Ьу Нцшй сЬгота(одгарЬу-1апс1ет таз® зресйотейу, Вютей СЬготаЮдг, 2011 1ап 26. άοί: 10.1002/Ьтс. 1592. ЕриЬ аЬеай οί ргйй.
9. Уи К5, е(. а1„ ЕЙей οί ти1йр1е ёозез оГ Йтазайап, ап апднйепзт II гесерЮг атадошз!, оп Ле к(еа0у-з1а(е рЬаппасоктейсз οί ύφοχίη ίη ЬеаЙЬу уо1ип1еегз. Ιη( 1 С1тРЬагтасо1 ТЬег. 2011 Мау;49(5):321-7.
10. Уи КЗ е1. а1„ ТЬе Ейес1 οί Ле ЫеМу ϋενείορβά Лпщогепзт КесерЛг II
Ап(адошз1 РйпазаПап оп Ле РЬагтасоктейсз οί А(оп/аз(а(т т ге1айои ю
ОАТР1В1 т Неа1Лу Ма1е Уо1ип(еегз. 1 СагЛоуазс РЬагтасок 2011 1и1 14. ЕриЬ аЬеай οί ρτίηΐ.
Описание изобретения Техническая проблема
Исходя из вышеизложенного, настоящее изобретение предназначено обеспечивать противогипертоническую фармацевтическую композицию, эффективную не только для профилактики, облегчения и лечения гипертензии, но также для профилактики, облегчения или лечения осложнений гипертензии и/или гиперлипидемии.
Решение проблемы
Настоящее изобретение предусматривает противогипертоническую фармацевтическую композицию, содержащую фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
В настоящем изобретении фимасартан, его фармацевтически приемлемая соль, его сольват или его гидрат могут быть кристаллическими или аморфными. Кристаллические и/или аморфные их формы также попадают в объем настоящего изобретения.
В настоящем изобретении амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемая соль, его сольват или его гидрат могут быть кристаллическими или аморфными. Кристаллические и/или аморфные их формы также попадают в объем настоящего изобретения.
Используемое в данном документе выражение фармацевтически приемлемая соль относится к соли неорганической кислоты, органической кислоты или металла, которую производители лекарственных средств обычно применяют в получении фармацевтических продуктов. Примеры неорганической кислоты включают хлористо-водородную кислоту, бромисто-водородную кислоту, серную кислоту и фосфорную кислоту. Примеры органической кислоты включают лимонную кислоту, уксусную кислоту, молочную кислоту, винную кислоту, фумаровую кислоту, муравьиную кислоту, пропионовую кислоту, щаве- 2 024096 левую кислоту, трифторуксусную кислоту, метансульфоновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту (бесилат), малеиновую кислоту, бензойную кислоту, глюконовую кислоту, гликолевую кислоту, янтарную кислоту, 4-морфолинэтансульфоновую кислоту, камфорсульфоновую кислоту (камсилат), 4нитробензолсульфоновую кислоту, гидрокси-о-сульфоновую кислоту, 4-толуолсульфоновую кислоту, галактуроновую кислоту, эмбоновую кислоту, глутаминовую кислоту, аспарагиновую кислоту и адипиновую кислоту (адипат). Примеры металла включают натрий, калий, кальций и магний.
В настоящем изобретении блокатором рецепторов ангиотензина II предпочтительно является калиевая соль, гидрохлорид, кальциевая соль, сульфат, адипат, камсилат или бесилат фимасартана и более предпочтительно калиевая соль фимасартана или калиевый тригидрат фимасартана. Эти материалы коммерчески доступны или могут быть получены иным образом с использованием известного способа (например, см. корейские патенты № 0354654 и 0521980).
В настоящем изобретении блокатором кальциевых каналов предпочтительно является бесилат, сульфат, камсилат, гидрохлорид, калиевая соль, кальциевая соль или адипат амлодипина и более предпочтительно бесилат амлодипина. Эти материалы коммерчески доступны или могут быть получены иным образом с использованием известного способа (например, см. патент США № 4572909).
В настоящем изобретении растворитель в случае сольвата относится к обычному органическому растворителю, который использовали в получении органических соединений. Примеры растворителя без ограничения включают метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол, 1-ацетат, ацетон, уксусную кислоту, анизол, тетрагидрофуран, метилацетат, этилацетат, пропилацетат, изопропилацетат, изобутилацетат, н-бутилацетат, диметилсульфоксид, пентан и гептан.
В настоящем изобретении содержание гидрата и сольвата может составлять от 0,25 до 10 моль на 1 моль фимасартана или амлодипина, например 0,5; 1; 1,5; 2; 2,5; 3 или 5 моль, но настоящее изобретение этим не ограничено.
Композиция согласно настоящему изобретению может содержать блокатор рецепторов ангиотензина II в количестве от 0,5 до 240 мг, предпочтительно от 50 до 180 мг и более предпочтительно от 60 до 120 мг.
Кроме того, композиция согласно настоящему изобретению может содержать блокатор кальциевых каналов в количестве от 0,1 до 20 мг, предпочтительно от 5 до 15 мг и более предпочтительно от 5 до 10 мг.
С другой стороны, известно, что стандартная высокая доза (а именно, фармацевтически приемлемая высокая доза/введение) этих лекарственных средств, содержащихся в фармацевтической композиции, для обычных взрослых с весом 60 кг составляет максимум 240 мг или меньше для фимасартана и максимум 20 мг или меньше для амлодипина.
По всему описанию, если конкретно не указано иное, выражение фармацевтическая композиция предназначено в целом охватывать не только однократную лекарственную форму, которую принимают или вводят одной однократной дозой, такую как таблетка, капсула или инъекция, но также и многократные лекарственные формы, которые вводят двумя или более небольшими дозами, повторяемыми через определенные интервалы времени. Например, выражение фармацевтическая композиция, содержащая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов интерпретируется для обозначения не только однократной лекарственной формы, содержащей эти два активных ингредиента вместе, но также и двух лекарственных форм, каждая из которых содержит один активный ингредиент. Т.е., если эти две лекарственные формы вводят одновременно или вводят последовательно с равными интервалами, и, вследствие этого, эффективные количества двух активных ингредиентов, содержащихся в каждой из этих лекарственных форм, совместно присутствуют ίη νίνο, что приводит к синергическим эффектам, то эти две лекарственные формы также попадают в область определения фармацевтическая композиции, содержащей фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
Композиция согласно настоящему изобретению помимо вышеуказанных ингредиентов может дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, при этом может быть составлена в виде нескольких лекарственных форм для требуемых применений. Примеры фармацевтически приемлемого носителя включают солевой раствор, стерилизованную воду, раствор Рингера, буферный физиологический раствор, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин и этанол. Эти материалы могут быть использованы отдельно или в любой их комбинации. В случае необходимости могут быть добавлены другие стандартные вспомогательные вещества, такие как антиоксиданты, буферы и бактериостатические средства.
Также для получения инъецируемых составов, таких как водные растворы, суспензии и эмульсии, или пероральных составов, таких как пилюли, капсулы, гранулы и таблетки, дополнительно могут быть добавлены разбавители, диспергирующие вещества, поверхностно-активные вещества, связующие вещества и смазывающие вещества. Более того, средство предпочтительно может быть составлено в требуе- 3 024096 мую лекарственную форму в зависимости от заболеваний, подлежащих лечению, и ингредиентов с использованием любого подходящего способа, известного в уровне техники, или способа, раскрытого в Кеттд1ои'8 РЬагтасеийса1 8с1спсс5. Маск РнЫМйпд Со., Еа^Юп. РА.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть введена пероральными путями или парентеральными путями (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или локально) в зависимости от требуемых применений. Доза композиции может варьировать в зависимости от веса, возраста, пола, состояния здоровья и особенностей питания пациентов, времени введения и путей введения, скоростей экскреции и тяжести заболевания. Композиция согласно настоящему изобретению может вводиться один раз или несколько раз на день.
Композиция согласно настоящему изобретению может быть инъекционным составом, таким как водный раствор, суспензия или эмульсия, или пероральным составом, таким как пилюля, капсула, гранула или таблетка, или в форме набора. Предпочтительна пероральная лекарственная форма и более предпочтительна отдельная таблетка.
Кроме того, композицию согласно настоящему изобретению благодаря повышенному противогипертоническому эффекту можно использовать для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза.
Таким образом, настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза, содержащую фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает способ профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза, включающий этап, на котором вводят композицию, содержащую эффективное количество фимасартана, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и эффективное количество амлодипина, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора кальциевых каналов, нуждающемуся в этом млекопитающему, в том числе человеку.
Настоящее изобретение предусматривает способ профилактики или лечения гипертензии, включающий этап, на котором вводят противогипертоническую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению млекопитающему, в том числе человеку.
В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению противогипертоническая фармацевтическая композиция содержит фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению тип или содержание каждого из блокатора рецепторов ангиотензина II и блокатора кальциевых каналов являются точно такими же, как указано выше касаемо противогипертонической фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению блокатором рецепторов ангиотензина II предпочтительно является калиевая соль, гидрохлорид, кальциевая соль, сульфат, адипат, камсилат или бесилат фимасартана, и более предпочтительной является калиевая соль фимасартана.
В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению блокатором кальциевых каналов предпочтительно является бесилат амлодипина.
В способе профилактики или лечения гипертензии согласно настоящему изобретению содержание блокатора рецепторов ангиотензина II предпочтительно составляет от 0,5 до 240 мг, а содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 0,1 до 20 мг.
Кроме того, настоящее изобретение предусматривает применение композиции, содержащей эффективное количество фимасартана, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и эффективное количество амлодипина, его изомера, его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его гидрата в качестве блокатора кальциевых каналов, с целью изготовления фармацевтического препарата для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза.
- 4 024096
Полезные эффекты настоящего изобретения
Композиция согласно настоящему изобретению проявляет повышенный противогипертонический эффект, который больше простой суммы противогипертонических величин тех самых доз отдельных активных ингредиентов. Следовательно, композиция согласно настоящему изобретению позволяет применять отдельные активные ингредиенты при более низком содержании или более низкой дозе, чем при их применении раздельно, и, таким образом, может обеспечить более эффективное лечение или профилактику гипертензии или подобного, с уменьшением при этом вредного побочного действия из-за передозировки отдельных активных ингредиентов.
Способ настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет более подробно описано со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры предусмотрены только для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем и сущность настоящего изобретения.
Экспериментальный пример: противогипертонические эффекты композиции по настоящему изобретению.
Данное исследование предназначено для проверки противогипертонического действия отдельных лекарственных средств. Для этого тестируемые лекарственные средства, т.е. калиевый тригидрат фимасартана, калиевую соль лозартана, валсартан, бесилат амлодипина, комбинацию калиевого тригидрата фимасартана и бесилата амлодипина, комбинацию калиевой соли лозартана и бесилата амлодипина и комбинацию валсартана и бесилата амлодипина, многократно и перорально вводили в течение 4 недель крысам с гипертонической болезнью. Определяли изменения кровяного давления, частоты сердечных сокращений и веса тела животных для исследования противогипертонического действия при длительном введении отдельных лекарственных средств, для подтверждения поддерживаемой величины эффективного и стабильного кровяного давления и для проверки разницы между введением одного лекарственного средства и комбинированным введением лекарственных средств. Таким образом, оценивали и сравнивали противогипертоническое действие отдельных лекарственных средств.
Тестируемый материал и способ.
1. Подопытные животные.
Самцов спонтанно гипертензивных крыс (8НК) 8-недельного возраста весом 230-250 г приобретали у СЬаг1е8 РАег 1арап (СК1). Животных использовали в тесте после периода адаптации, и пока животные не достигли 18-19-недельного возраста (340-380 г), для достижения среднего кровяного давления от 160 до 170 мм рт. ст. Отбирали животных в хорошем состоянии путем минутного обследования после периода адаптации перед тестом и делили их на отдельные тестируемые группы, каждая из которых состояла из 8 животных (п=8). В тестируемую группу включали только отобранных животных, у которых с помощью системы неинвазивного мониторинга артериального давления (СОЭА-6) подтверждали повышение кровяного давления. Посредством измерения кровяного давления §НК перед выполнением основного теста особей §НК, имеющих кровяное давление, выходящее за пределы диапазона кровяного давления (особей, у которых обнаруживали при измерении среднее кровяное давление ниже 140 мм рт. ст. или выше 220 мм рт. ст.) нормальных §НК, исключали из теста.
2. Создание обрабатываемых лекарственным средством групп и способ введения.
Подходящую дозу, способную проявлять существенный противогипертонический эффект, в основном тесте и предварительном тесте принимали за конечную дозу лекарственных средств, вводимых опытным крысам в данном тесте. Низкую, среднюю и высокую дозы лекарственных средств, в зависимости от отдельных лекарственных средств, устанавливали в предварительном тесте. Затем, исходя из результатов теста, дозу, с помощью которой можно добиться существенного понижения кровяного давления, от кровяного давления у крыс с гипертензией перед введением лекарственных средств, до кровяного давления из диапазона 20-50 мм рт. ст. после введения лекарственных средств, (дозу, соответствующую 20-25% обычной клинической дозы) принимали в качестве оптимальной дозы для группы с введением одного лекарственного средства. С другой стороны, исходя из рассмотренных результатов, взятых из литературы, дозу, способную показывать стабильное противогипертоническое действие, не вызывая токсичности после 4-недельного введения, устанавливали для группы с введением комбинированного препарата. Все дозы относятся к дозам, использованным в уже выполненном тесте. Дозы и группы с введением лекарственного средства, использованные в конечном основном тесте, представляют собой следующие.
В качестве соединения АКВ у Ζΐιοραηβ НиаЬа1 РЬагтасеийса1 Со., ЬГО. приобретались и соответствующим образом применялись калиевая соль лозартана, валсартан и калиевый тригидрат фимасартана. Группа Ь принимала 10 мг/кг калиевой соли лозартана, а группа V принимала 10 мг/кг валсартана. Что касается калиевого тригидрата фимасартана, то 3 мг/кг его принимала группа Р1, а группа Р2 принимала 10 мг/кг.
В качестве блокатора кальциевых каналов применяли бесилат амлодипина (собственного производства по способу, описанному в патенте США № 4572909). Группа А1 принимала 0,5 мг/кг бесилата амлодипина, а группа А2 принимала дозу 1,6 мг/кг. Тестируемые материалы и сравнительные лекарственные средства перед применением суспендировали в 0,5% натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы
- 5 024096 (СМС-Να, §1§та). Контрольной группе вводили только 0,5% СМС.
3. Способ тестирования.
Введение. При осуществлении введения лекарственный препарат нагревали на водяной бане до подходящей температуры 35°С с последующим принудительным пероральным введением 5 мл/кг через желудочный зонд.
Измерение кровяного давления. Кровяное давление крыс измеряли следующим образом. Крыс удерживали, помещали в нагревательное устройство, которое затем нагревали до температуры примерно 40°С (исходя из температуры 37°С в клетке для удерживания) в течение 13 мин, чтобы кровеносные сосуды хвоста налились кровью, и измеряли кровяное давление крыс с применением аппарата СОЭА-б. с помощью которого осуществляли контроль за кровяным давлением посредством программного обеспечения основного блока благодаря паре манжет, прикрепленных к хвосту. Способ неинвазивного измерения кровяного давления с помощью СОИЛ-б (Кеи( БаепОПс Согрогайои) позволяет проводить длительный тест по измерению кровяного давления, который должен включать повторное введение тестируемых материалов, что невыполнимо в случае способа прямого измерения кровяного давления посредством артериальной катетеризации, например, обычно выполняемого на установках РЬукюдгарЬ или Ро\\сг ЬаЬ. Чтобы подтвердить паттерн прекращения в ответ на дозы лекарственных средств посредством 4недельного повторного введения и степень возвращения кровяного давления до начального уровня, кровяное давление измеряли один раз в день в течение 1 недели по окончании последнего введения.
Изменения кровяного давления подтверждали, принимая во внимание изменение среднего артериального давления (МАР), и изменения диастолического и систолического кровяного давления, частоту сердечных сокращений и вес тела применяли как сведения для других изменений в результатах эксперимента.
Результаты обработки и статистический анализ.
Статистический анализ значений измерений, полученных в данном эксперименте, выполняли с использованием программы для статистической обработки данных БРББ. Для единиц, для которых наблюдали значительный Р-критерий в однофакторном ΑΝΟνΑ, сравнение проводили при значительных уровнях р<0,001, 0,01 и 0,05 между контрольной группой и экспериментальными группами с разной дозой лекарственных средств.
В тесте на эффективность 4-недельного повторного введения все группы, включая контрольную группу, проявляли незначительное увеличение веса тела. Вес тела проявлял тенденцию к уменьшению на начальном этапе теста, но после промежуточного этапа теста подтверждали сохранение веса тела. Это считалось симптомом, возникающим в результате воздействия стресса во время непрямого измерения кровяного давления, такого как нагревание и удерживание, непрямых эффектов, связанных с лекарственными средствами.
Исходя из результатов измерений, в табл. 1 представлены виды и дозы лекарственных средств, введенных группам с введением отдельного лекарственного средства, вместе с противогипертоническими величинами, полученными в группах с введением отдельного лекарственного средства, т.е. противогипертонической степенью за 4 недели в ответ на введение лекарственного средства, что рассчитали на основании кровяного давления до введения лекарственных средств.
Таблица1
| Противогипертоническая степень (мм рт.ст.) при последовательном 4-недельном | ||
| введении лекарственных средств введения | при сравнении с | кровяным давлением до |
| Группы с введением лекарственного средства (разновидности и дозы лекарственных средств) | Среднее | Стандартная ошибка |
| Пример 1 (Р1*+А1*) | -55 | 2,255 |
| Пример 2 (Р2*+А2*) | -75 | 2,536 |
| Сравнительный пример 1 (Р1) | -35 | 1,375 |
| Сравнительный пример 2 (Р2) | -50 | 2,135 |
| Сравнительный пример 3 (Ь*) | -20 | 1,256 |
| Сравнительный пример 4 (V*) | -32 | 2,862 |
| Сравнительный пример 5 (А1) | -13 | 1,105 |
| Сравнительный пример 6 (А2) | -20 | 1,325 |
| Сравнительный пример 7 (Ь+А2) | -32 | 2,268 |
| Сравнительный пример 8 (Υ+Α2) | -46 | 2,675 |
*Расшифровка обозначений Р1, А1, Р2, А2, Ь и V приведена в описании.
- б 024096
Из представленного в табл. 1 выше видно, что в сравнительном примере 1 проявлялся наивысший противогипертонический эффект по сравнению со сравнительным примером 3 и сравнительным примером 4 даже при введении дозы, ниже обычной клинической дозы (обычная клиническая доза калиевого тригидрата фимасартана = 60 мг, обычная клиническая доза калиевой соли лозартана = 50 мг, а обычная клиническая доза валсартана = 80 мг).
Кроме того, в примерах 1 и 2, в которых применяли комбинированный препарат фимасартана и амлодипина, что представляет собой композицию согласно настоящему изобретению, проявлялся противогипертонический эффект, выше простой суммы противогипертонических эффектов, полученных при введении каждого ингредиента отдельно. Например, по сравнению с противогипертонической величиной -13 мм рт. ст. в случае однократного введения 0,5 мг/кг бесилата амлодипина (сравнительный пример 5) и противогипертонической величиной -35 мм рт. ст. в случае однократного введения 3 мг/кг калиевого тригидрата фимасартана (сравнительный пример 1), в примере 1, соответствующем комбинированному препарату обоих лекарственных средств (бесилата амлодипина и калиевого тригидрата фимасартана), проявлялась противогипертоническая величина -55 мм рт. ст., которая соответствует увеличенному противогипертоническому эффекту, выше простой суммы противогипертонических величин от двух лекарственных средств. Этот эффект представляет собой значимую числовую величину, даже с учетом стандартной ошибки. Кроме того, по сравнению с противогипертонической величиной -20 мм рт. ст. в случае однократного введения 1,6 мг/кг бесилата амлодипина (сравнительный пример 6) и противогипертонической величиной -50 мм рт. ст. в случае однократного введения 10 мг/кг калиевого тригидрата фимасартана (сравнительный пример 2), в примере 2, соответствующем комбинированному препарату обоих лекарственных средств, проявлялась противогипертоническая величина -75 мм рт. ст., которая соответствует увеличенному противогипертоническому эффекту, выше простой суммы противогипертонических величин от двух лекарственных средств. Подтверждено, что такой эффект является непредвиденным замечательным следствием, если сравнивать с вышеизложенными результатами (сравнительные примеры 7 и 8), где комбинированный препарат другого соединения АКБ и амлодипина проявляли противогипертоническую величину меньше простой суммы противогипертонических величин отдельных ингредиентов комбинированного препарата.
Как описано выше, поскольку композиция согласно настоящему изобретению проявляет противогипертонический эффект, выше суммы противогипертонических эффектов, получаемых при введении каждого активного ингредиента отдельно (синергический эффект), риск вредных побочных эффектов изза передозировки отдельных активных ингредиентов может быть также существенно снижен посредством дополнительного уменьшения содержания каждого активного ингредиента, и затруднения, ассоциированные с лекарственным препаратом у пациентов при осуществлении комбинированного лечения отдельными активными ингредиентами, могут быть решены.
Пример получения: получение композиции (таблетки) согласно настоящему изобретению.
Композицию согласно настоящему изобретению составляли в таблетки, включающие ингредиенты с их содержанием, как описано в табл. 2, каждая из которых выражена как примеры получения 1-4.
Таблица 2
скую целлюлозу и кросповидон помещали в высокоскоростной смеситель, после чего перемешивали. Кроме того, гидроксипропилцеллюлозу и очищенную воду (в достаточном количестве) перемешивали с получением связывающего раствора, который затем добавляли в высокоскоростной смеситель, куда был помещен предварительно перемешанный порошок, с последующим гранулированием. Полученные в результате гранулы сушили в сушильном аппарате. Высушенные гранулы просеивали через сито № 20 и к ним добавляли стеарат магния, после чего перемешивали с получением конечной смеси. Конечную
- 7 024096 смесь прессовали в таблетки, соответствующие примерам получения 1-4, с применением роторного таблеточного пресса.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Противогипертоническая фармацевтическая композиция, включающая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
- 2. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.1, где блокатором рецепторов ангиотензина II является калиевая соль, гидрохлорид, кальциевая соль, сульфат, адипат, камсилат или бесилат фимасартана.
- 3. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.2, где блокатором рецепторов ангиотензина II является калиевая соль фимасартана.
- 4. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.1, где блокатором рецепторов ангиотензина II является калиевый тригидрат фимасартана.
- 5. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.1, где блокатором кальциевых каналов является бесилат, сульфат, камсилат, гидрохлорид, калиевая соль, кальциевая соль или адипат амлодипина.
- 6. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.5, где блокатором кальциевых каналов является бесилат амлодипина.
- 7. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по любому из пп.1-3, где фармацевтическая композиция приготовлена в виде пероральной лекарственной формы.
- 8. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.7, где содержание блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от 0,5 до 240 мг, а содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 0,1 до 20 мг.
- 9. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.8, где содержание блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от 50 до 180 мг.
- 10. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.9, где содержание блокатора рецепторов ангиотензина II составляет от 60 до 120 мг.
- 11. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.8, где содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 5 до 15 мг.
- 12. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.11, где содержание блокатора кальциевых каналов составляет от 5 до 10 мг.
- 13. Противогипертоническая фармацевтическая композиция по п.7, где лекарственная форма представляет собой отдельную таблетку.
- 14. Фармацевтическая композиция для профилактики, облегчения или лечения гипертензии, сердечной недостаточности, коронарной болезни сердца, ишемической болезни сердца, ишемического заболевания периферических сосудов, гипертензивной почечной недостаточности, апоплексии головного мозга или артериосклероза, включающая фимасартан, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора рецепторов ангиотензина II и амлодипин, его изомер, его фармацевтически приемлемую соль, его сольват или его гидрат в качестве блокатора кальциевых каналов.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR20110033856 | 2011-04-12 | ||
| PCT/KR2011/005754 WO2012141385A1 (en) | 2011-04-12 | 2011-08-08 | Antihypertensive pharmaceutical composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201370219A1 EA201370219A1 (ru) | 2014-02-28 |
| EA024096B1 true EA024096B1 (ru) | 2016-08-31 |
Family
ID=47006840
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201370219A EA024096B1 (ru) | 2011-04-12 | 2011-08-08 | Противогипертоническая фармацевтическая композиция |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8765776B2 (ru) |
| JP (1) | JP5782178B2 (ru) |
| AU (1) | AU2011365756B2 (ru) |
| BR (1) | BR112013025222B8 (ru) |
| CA (1) | CA2832758C (ru) |
| CL (1) | CL2013002905A1 (ru) |
| CO (1) | CO6821940A2 (ru) |
| CR (1) | CR20130526A (ru) |
| EA (1) | EA024096B1 (ru) |
| EC (1) | ECSP13012962A (ru) |
| GT (1) | GT201300241A (ru) |
| MA (1) | MA35107B1 (ru) |
| MX (1) | MX341450B (ru) |
| MY (1) | MY160432A (ru) |
| NI (1) | NI201300106A (ru) |
| PE (1) | PE20141049A1 (ru) |
| SG (1) | SG194162A1 (ru) |
| UA (1) | UA110244C2 (ru) |
| WO (1) | WO2012141385A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201307593B (ru) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MY160432A (en) | 2011-04-12 | 2017-03-15 | Boryung Pharm | Antihypertensive pharmaceutical composition |
| KR101490329B1 (ko) * | 2012-10-12 | 2015-02-04 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄 포타슘염의 일수화물 결정, 그 제조방법, 및 그를 포함하는 약제학적 조성물 |
| KR20140096514A (ko) * | 2013-01-28 | 2014-08-06 | 보령제약 주식회사 | 암 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101502031B1 (ko) * | 2013-03-14 | 2015-03-12 | 보령제약 주식회사 | 약제학적 복합제제 |
| KR20150041223A (ko) * | 2013-10-04 | 2015-04-16 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄을 포함하는 허혈성 뇌질환 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
| CN105395552A (zh) * | 2014-09-05 | 2016-03-16 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种含非马沙坦及其盐的固体制剂 |
| KR101545268B1 (ko) * | 2015-02-05 | 2015-08-20 | 보령제약 주식회사 | 정제 및 이의 제조방법 |
| WO2017091041A1 (ko) * | 2015-11-26 | 2017-06-01 | 보령제약 주식회사 | 피마살탄의 신규 염 |
| US11452690B1 (en) | 2021-01-27 | 2022-09-27 | ECI Pharmaceuticals, LLC | Oral liquid compositions comprising amlodipine besylate and methods of using the same |
| CN112704667A (zh) * | 2021-02-24 | 2021-04-27 | 施慧达药业集团(吉林)有限公司 | 含苯磺酸左氨氯地平水合物的组合物及其制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK161312C (da) | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| CA1334092C (en) | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| EP0733366B1 (en) | 1988-01-07 | 1998-04-01 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Pharmaceutical compositions comprising angiotensin II receptor blocking imidazoles and diuretics |
| KR100300566B1 (ko) | 1994-09-17 | 2001-11-22 | 조생현 | 피리미디논유도체와그의제조방법및용도 |
| KR19990081093A (ko) | 1998-04-25 | 1999-11-15 | 조생현 | 피리미디논 화합물, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의제조방법 |
| CN1234357C (zh) * | 1998-07-10 | 2006-01-04 | 诺瓦提斯公司 | 缬沙坦和钙通道阻断剂的抗超敏组合 |
| FR2783422A1 (fr) | 1998-09-21 | 2000-03-24 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique contenant un antagoniste des recepteurs at1 de l'angiotensine ii et un antiagregant plaquettaire |
| KR100617953B1 (ko) | 2000-03-23 | 2006-08-30 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법 |
| CN1273465C (zh) | 2001-09-21 | 2006-09-06 | 保宁制药株式会社 | 嘧啶酮化合物及其药学上可接受的盐的制备方法 |
| KR100521980B1 (ko) | 2002-10-10 | 2005-10-17 | 보령제약 주식회사 | 피리미디논 화합물 및 이의 염의 삼수화물의 제조 방법 |
| EP1898951B1 (en) * | 2005-06-27 | 2013-02-27 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical preparation containing an angiotensin ii receptor antagonist and a calcium channel blocker |
| KR100888131B1 (ko) * | 2006-10-10 | 2009-03-11 | 한올제약주식회사 | 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제 |
| KR20100048137A (ko) | 2008-10-30 | 2010-05-11 | 현대약품 주식회사 | 혈압 강하용 약학 조성물 |
| KR101058284B1 (ko) | 2010-01-22 | 2011-08-22 | 보령제약 주식회사 | 2-(2-ｎ-부틸-4-히드록시-6-메틸-피리미딘-5-일)-Ｎ,Ｎ-디메틸아세트아미드의 신규한 제조방법 |
| MY160432A (en) | 2011-04-12 | 2017-03-15 | Boryung Pharm | Antihypertensive pharmaceutical composition |
-
2011
- 2011-08-08 MY MYPI2013701917A patent/MY160432A/en unknown
- 2011-08-08 AU AU2011365756A patent/AU2011365756B2/en not_active Ceased
- 2011-08-08 JP JP2014505053A patent/JP5782178B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-08-08 SG SG2013075585A patent/SG194162A1/en unknown
- 2011-08-08 EA EA201370219A patent/EA024096B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-08-08 US US13/205,545 patent/US8765776B2/en active Active
- 2011-08-08 BR BR112013025222A patent/BR112013025222B8/pt active IP Right Grant
- 2011-08-08 UA UAA201312969A patent/UA110244C2/ru unknown
- 2011-08-08 WO PCT/KR2011/005754 patent/WO2012141385A1/en active Application Filing
- 2011-08-08 CA CA2832758A patent/CA2832758C/en active Active
- 2011-08-08 PE PE2013002274A patent/PE20141049A1/es active IP Right Grant
- 2011-08-08 MX MX2013011879A patent/MX341450B/es active IP Right Grant
-
2013
- 2013-10-08 CO CO13238680A patent/CO6821940A2/es not_active Application Discontinuation
- 2013-10-09 GT GT201300241A patent/GT201300241A/es unknown
- 2013-10-10 CR CR20130526A patent/CR20130526A/es unknown
- 2013-10-10 CL CL2013002905A patent/CL2013002905A1/es unknown
- 2013-10-10 EC ECSP13012962 patent/ECSP13012962A/es unknown
- 2013-10-11 ZA ZA2013/07593A patent/ZA201307593B/en unknown
- 2013-10-11 NI NI201300106A patent/NI201300106A/es unknown
- 2013-11-08 MA MA36404A patent/MA35107B1/fr unknown
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| Chrysant, Steven G. The Combination of Olmesartan Medoxomil and Amlodipine Besylate in Controlling High Blood Pressure: COACH, a Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, 8-Week Factorial Efficacy and Safety Study. Clinical Therapeutics. 2008, Vol. 30, No 4, pages 587-604. See abstract and page 587. * |
| Ferri, C. et al. Role of combination therapy in the treatment of hypertension: focus on valsartan plus amlodipine. Advances in Therapy. 2008, Vol. 25(4), pages 300-320. See abstract, pages 303-304: combination therapy based on angiotensin receptor blocks. * |
| Stangier, J. Pharmacokinetics of repeated oral doses of amlodipine and amlod ipine plus telmisartan in healthy volunteers. The Journal of Clinical Pharmacology. 2000, Vol. 40, No 12, pages 1347-1354. See abstract. * |
| Yi, So Jeong. et al. Pharmacokinetic interaction of Fimasartan, a new angiotensin II receptor antagonist, with Amlodipine in healthy volunteers. Journal of Cardiovascular Pharmacology. 09. March 2011. Vol. 57, Issue 6, pages 682-689 [Electronically published ahead of print]. See introduction, study design, results (effect on blood pressure), discussion. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP5782178B2 (ja) | 2015-09-24 |
| MA35107B1 (fr) | 2014-05-02 |
| CR20130526A (es) | 2014-03-11 |
| MX341450B (es) | 2016-08-19 |
| CO6821940A2 (es) | 2013-12-31 |
| GT201300241A (es) | 2015-08-13 |
| MY160432A (en) | 2017-03-15 |
| SG194162A1 (en) | 2013-11-29 |
| PE20141049A1 (es) | 2014-09-05 |
| BR112013025222B8 (pt) | 2020-05-05 |
| ECSP13012962A (es) | 2013-11-29 |
| CA2832758C (en) | 2015-12-15 |
| JP2014510785A (ja) | 2014-05-01 |
| EA201370219A1 (ru) | 2014-02-28 |
| AU2011365756A1 (en) | 2013-10-31 |
| AU2011365756B2 (en) | 2015-07-30 |
| US8765776B2 (en) | 2014-07-01 |
| US20120264772A1 (en) | 2012-10-18 |
| CL2013002905A1 (es) | 2014-04-11 |
| ZA201307593B (en) | 2015-04-29 |
| BR112013025222A2 (pt) | 2016-12-27 |
| UA110244C2 (en) | 2015-12-10 |
| MX2013011879A (es) | 2014-03-31 |
| NI201300106A (es) | 2014-05-05 |
| CA2832758A1 (en) | 2012-10-18 |
| BR112013025222B1 (pt) | 2020-03-17 |
| WO2012141385A1 (en) | 2012-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA024096B1 (ru) | Противогипертоническая фармацевтическая композиция | |
| KR101168136B1 (ko) | 혈압 강하용 약제학적 조성물 | |
| JP6993502B2 (ja) | Ｓｇｌｔ－２阻害剤とアンジオテンシン受容体拮抗薬を含む医薬組成物 | |
| UA127083C2 (uk) | Комбінація 4-піримідинсульфамідної похідної з інгібітором sglt-2 для лікування захворювань, пов'язаних з ендотеліном | |
| JP6358515B2 (ja) | Ｓｇｌｔ２阻害薬と抗高血圧薬との組み合わせ | |
| EA021763B1 (ru) | Твердая фармацевтическая композиция, содержащая амлодипин и лозартан, с улучшенной стабильностью | |
| KR102479497B1 (ko) | 바레니클린 서방성 제제 및 이의 제조 방법 | |
| MX2009000131A (es) | Formulaciones de comprimidos de liberacion inmediata de un antagonista del receptor de trombina. | |
| WO2007079914A2 (en) | Combination of triazine derivatives and insulin secretion stimulators | |
| BRPI0715445A2 (pt) | Uso de um composto de bifeprunox, e, kit de titulação | |
| JP2019529486A (ja) | カンデサルタンおよびアムロジピンを含む単一層からなる複合製剤 | |
| KR101414814B1 (ko) | 염산레르카니디핀 및 발사르탄을 포함하는 복합 제제 및 이의 제조방법 | |
| CZ20001081A3 (en) | Endothelin antagonist and beta-receptor blocker as compound preparations | |
| CN108686214B (zh) | 复方降压药物组合物及其用途 | |
| RU2778313C2 (ru) | Лекарственная композиция, включающая ингибитор sglt-2 и блокатор рецептора ангиотензина | |
| CN108113988A (zh) | 一种romk抑制剂与arb联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭的药物中的用途 | |
| CN102327263A (zh) | 复方降压药物组合物及复方降压片剂 | |
| JP5982715B2 (ja) | 抗高血圧薬組成物 | |
| CN114712488B (zh) | Dorzagliatin和胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物 | |
| KR20100048628A (ko) | 아스피린 및 은행잎 추출물을 포함하는 약학 조성물 | |
| BR112020004107B1 (pt) | Composição medicinal compreendendo inibidor de sglt-2 e bloqueador do receptor de angiotensina | |
| EP4347022A1 (en) | Pediatric formulations of ferric citrate | |
| UA146879U (uk) | Фармацевтична композиція | |
| Rahman | In Vitro Kinetic Studies of Combined Amlodipine (5mg) and Atenolol (50mg) Tablet Dosage Form: A Comparative Study with Similar Market Products Available in Bangladesh | |
| CN108472257A (zh) | 药物组合制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ MD |