MX2009000131A - Formulaciones de comprimidos de liberacion inmediata de un antagonista del receptor de trombina. - Google Patents

Abstract

Se brindan formulaciones de liberación inmediata para administración oral de un antagonista del receptor de trombina. Ciertas formulaciones de carga de PFA superior demuestran captación suficiente de humedad luego del almacenamiento en condiciones de estrés para retrasar la disolución. Las formulaciones de la presente invención incorporan cargas de PFA inferiores o elevadas relaciones de desintegrante a PFA, que se encontró son necesarias para lograr las velocidades de desintegración requeridas para un desempeño de liberación inmediata.

Description

FORMULACIONES DE COMPRIMIDOS DE LIBERACION INMEDIATA DE UN ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE TROMBINA CAMPO DE LA INVENCION La invención se refiere a formulaciones de comprimidos de liberación inmediata para la administración de dosis inicial y de mantenimiento de un antagonista del receptor de trombina.

ANTECEDENTE DE LA INVENCION Se conoce que la trombina tiene una variedad de actividades en diferentes tipos de células y se sabe que los receptores de trombina están presentes en tipos celulares tales como plaquetas humanas, células del músculo liso vascular, células endoteliales y fibroblastos. Por consiguiente, es posible que los antagonistas del receptor de trombina, también conocidos como antagonistas del receptor activado de proteasa (PAR) sean útiles en el tratamiento de trastornos trombóticos, inflamatorios, ateroscleróticos y fibroproliferativos, como también otros trastornos en los cuales la trombina y su receptor cumplen un papel patológico. Se ha sugerido en la literatura que los antagonistas del receptor de trombina son potencialmente útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones cardiovasculares que incluyen, por ejemplo, trombosis, restenosis vascular, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, infarto cerebral, insuficiencia cardíaca, síndrome de coagulación intravascular diseminada, hipertensión (Suzuki, Shuichi, Sol. Int. por PCT WO 0288092 (2002), WO 0285850 (2002) y WO 0285855 (2002)), arritmia, inflamación, angina, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, afecciones isquémicas (Zhang, Han-cheng, Sol. Int. por PCT WO 0100659 (2001 ), WO 0100657(2001 ) y WO 0100656 (2001 )). La Solicitud Norteamericana No. 10/412,982 divulga un compuesto específico antagonista del receptor de trombina identificado Ejemplo 1 1 , en el cuadro 1 , identificado aquí como COMPUESTO 1 COMPUESTO 1 presenta la siguiente estructura: COMPUESTO 1 El COMPUESTO 1 exhibe una buena actividad como antagonista del receptor de trombina (potencia) y selectividad, y la sal bisulfato del COMPUESTO 1 actualmente se encuentra en la etapa de desarrollo por parte de Schering Corp. Una forma cristalina de la sal bisulfato del COMPUESTO 1 se divulga en la patente Norteamericana No. 7,235,567.

El uso de un pequeño sub-grupo de antagonistas del receptor de trombina para tratar una variedad de afecciones y enfermedades se divulga en la publicación Norteamericana No. 04/0192753. La prevención de las complicaciones asociadas con la cirugía de bypass cardiopulmonar a través de la administración de un antagonista del receptor de trombina se menciona en la solicitud Norteamericana No. 1 1 /613,450. Se divulgan antagonistas sustituidos del receptor de trombina en las Patentes Norteamericanas Nos. 6,063,847; 6,326,380; y 6,645,987 y las publicaciones Norteamericanas Nos. 03/0203927, 04/0216437A1 , 04/0152736 y 03/0216437. Todas las referencias citadas en ellas se incorporan en su totalidad. Sería beneficioso brindar un conjunto de formulaciones de liberación inmediata de antagonista del receptor de trombina de características de disolución aceptables, incluyendo las formulaciones del COMPUESTO 1. La invención busca brindar estos y otros beneficios, que resultarán obvios a medida que avanza la especificación.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION En algunas modalidades, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende el COMPUESTO 1 o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos un desintegrante, donde la proporción del COMPUESTO 1 es menos de aproximadamente 10% del peso de la composición. En algunas modalidades, la formulación es un comprimido. En algunas modalidades, la cantidad de COMPUESTO 1 es menos de aproximadamente 7% del peso de la formulación. En algunas modalidades, la relación de desintegrante a COMPUESTO 1 está comprendida entre aproximadamente 0.6 y aproximadamente 12 en una base peso/peso. En algunas modalidades, la relación está comprendida entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 1 .0. En algunas modalidades, la relación es de aproximadamente 0.9. En algunas modalidades, la relación es de aproximadamente 2.4. En algunas modalidades, el peso del COMPUESTO 1 está comprendido entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg y el peso total de la composición está comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1 ,500 mg. En algunas modalidades, el peso del COMPUESTO 1 es de aproximadamente 40 mg y el peso total de la composición está comprendido entre aproximadamente 400 y aproximadamente 800 mg. En algunas modalidades, el peso del COMPUESTO 1 es de aproximadamente 40 mg y el peso total de la composición es de aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, el peso del COMPUESTO 1 está comprendido entre aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 10 mg y el peso total de la composición está comprendido entre aproximadamente 100 mg y 400 mg. En algunas modalidades, el peso del COMPUESTO 1 es de aproximadamente 2,5 mg y el peso total de la composición es de aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, el COMPUESTO 1 es una sal bisulfato. En algunas modalidades, la composición produce una disolución en 30 minutos de por lo menos aproximadamente 80%. En algunas modalidades, la composición produce una disolución en 30 minutos de por lo menos aproximadamente 85%. En algunas modalidades, el desintegrante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, almidón, almidón glicolato de sodio, crospovidona y celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el desintegrante es croscarmelosa sódica. En algunas modalidades, la composición comprende, además, por lo menos un diluyente, por lo menos un aglutinante y por lo menos un lubricante. En algunas modalidades, el diluyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste en lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, manitol, sorbitol, fosfato tribásico de calcio, fosfato dibásico de calcio, azúcar comprimible, almidón y sulfato de calcio. En algunas modalidades, el diluyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste en lactosa monohidrato y celulosa microcristalina.

En algunas modalidades, el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en povidona, acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones azucaradas, tales como sacarosa y sorbitol, y etilcelulosa. En algunas modalidades, el aglutinante es povidona. En algunas modalidades, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. En algunas modalidades, el lubricante es estearato de magnesio. En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 40 mg de Compuesto 1 o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos aproximadamente 5% en peso de un desintegrante. En algunas modalidades, el peso total de dicha composición está comprendido entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1000 mg. En algunas modalidades, el peso total de dicha composición es de aproximadamente 600 mg. En algunas modalidades, la composición es un comprimido. En algunas modalidades, la composición comprende: Ingrediente Cantidad (mg) COMPUESTO 1 Bisulfato 40 Lactosa monohidrato 383 Celulosa microcristalina 120 Croscarmelosa sódica 36 Povidona 18 Estearato de magnesio 3. En algunas modalidades, la composición comprende aproximadamente 2.5 mg de Compuesto 1 o una de sus sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico y por lo menos aproximadamente 5 por ciento en peso de un desintegrante. En algunas modalidades, el peso total de dicha composición está comprendido entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 400 mg. En algunas modalidades, el peso total de dicha composición es de aproximadamente 100 mg. En algunas modalidades, la composición comprende: Ingrediente Cantidad (mg) COMPUESTO 1 Bisulfato 2.5 Lactosa monohidrato 68 Celulosa microcristalina 20 Croscarmelosa sódica 6 Povidona 3 Estearato de magnesio 0.5. En algunas modalidades, la invención se refiere a métodos de tratamiento del síndrome coronario agudo o enfermedad arterial periférica, o al tratamiento de un paciente que necesita de prevención secundaria por administración oral de la composición farmacéutica a un paciente que necesita dicho tratamiento. En algunas modalidades, la invención se refiere a una formulación de comprimidos de liberación inmediata de un antagonista del receptor de trombina que produce una disolución en 30 minutos de por lo menos aproximadamente 80%, donde dicho antagonista del receptor de trombina se selecciona del grupo que consiste en: .Se obtendrá una mayor comprensión de la invención a partir de los dibujos, la especificación y las reivindicaciones que siguen.

BREVE DESCRIPCION DE LAS FIG U RAS La FIG. 1 es un gráfico del porcentaje de disolución del COMPUESTO 1 versus tiempo para formulaciones de comprimidos de diversas cargas de PFA.

La FIG. 2 es un gráfico del porcentaje de disolución del COMPUESTO 1 luego de 30 minutos para varias formulaciones de comprimidos prototípicas. La FIG. 3 es un gráfico del porcentaje de disolución del COMPUESTO 1 versus tiempo de formulaciones de comprimidos prototípicas con relación desintegrante a PFA controlada. La FIG. 4 es un gráfico de porcentaje de disolución del COMPUESTO 1 versus tiempo de formulaciones de comprimidos prototípicos con concentración de desintegrante controlada.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Schering Corp. está desarrollando un antagonista del receptor de trombina para usar en una variedad de aplicaciones cardiovasculares, incluyendo síndrome coronario agudo y prevención de eventos coronarios posteriores consecuentes de eventos coronarios iniciales ("prevención secundaria"). El principio farmacéutico activo ("PFA"), el COMPUESTO 1 , se ha evaluado en ensayos clínicos de fase II. Los regímenes de dosificación considerados para comercialización incluyen potenciales dosis iniciales de 10, 20 y 40 mg y dosis de mantenimiento de 0.5, 1 , 2.5 y 5 mg, en formulaciones de comprimidos sólidos de liberación inmediata para administración oral. Las formulaciones de liberación inmediata se buscan para asegurar la rápida administración de un antagonista del receptor de trombina al paciente. En el caso de un paciente que puede haber sufrido recientemente un evento coronario agudo (por ej., un infarto), y quien, por consiguiente se encuentra frente a un riesgo de consecuencias cardiovasculares adicionales serias inminentes (por ej., isquemia coronaria), la rápida administración de una dosis inicial del antagonista del receptor de trombina puede ser crucial. Se considera que el riesgo de dichas consecuencias cardiovasculares puede mitigarse administrando rápidamente a dicho paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de un antagonista del receptor de trombina, y que esto puede lograrse mediante una formulación de liberación inmediata de características aceptables desde el punto de vista farmacéutico. En base a los datos clínicos, resulta que una dosis inicial de 20 o 40 mg logrará en forma segura los niveles en sangre de COMPUESTO 1 que resultan terapéuticamente efectivos en un paciente en el marco de tiempo deseado. De este modo, el desarrollo de formulaciones de características farmacéuticas apropiadas es un paso necesario en la comercialización de este antagonista del receptor de trombina. En la preparación para los ensayos clínicos de fase II (y antes de la apreciación obtenida a partir del examen de los resultados de esos ensayos de que serían apropiadas dosis iniciales y de mantenimiento diferentes), se prepararon varias formulaciones de liberación inmediata. La selección de la Fórmula se basó en los resultados de disolución a partir de estudios de selección de la formulación para respaldar la uniformidad/valoración del contenido de la formulación, estudios de compatibilidad principio activo/excipiente, y datos a largo plazo de ensayos de evaluación de estabilidad. Los procesos de fabricación para estas formulaciones implican los pasos de granulación húmeda, secado, mezclado y compresión, seguidos de una operación de recubrimiento con película opcional. El cuadro 1 muestra las composiciones de los comprimidos del COMPUESTO 1 de dosis de 0.5, 1 , 2.5, 10 y 20 mg.

CUADRO 1 Estos comprimidos prototípicos se evaluaron para determinar los atributos de calidad farmacéutica estándar, incluida la disolución (empleando un aparato de disolución del tipo canasta equipado con un espectrofotómetro ultravioleta adecuado, con agitación a 50 rpm y un medio de prueba de disolución ácida que contenía HCI 0.05N). En los ensayos clínicos de fase III planificados para la evaluación del COMPUESTO 1 en el tratamiento del síndrome coronario agudo y prevención secundaria, la dosis de 2.5 mg de la Formulación 1 C se planea para administración como dosis de mantenimiento. El "Síndrome coronario agudo" incluye cualquier grupo de síntomas clínicos compatibles con la isquemia aguda de miocardio. La isquemia aguda de miocardio es el dolor de pecho producido por insuficiente suministro de sangre al músculo cardíaco que surge de la enfermedad arterial coronaria (también llamada enfermedad cardíaca coronaria). El síndrome coronario agudo de este modo cubre el espectro de las afecciones clínicas que oscilan desde la angina inestable hasta el infarto de miocardio no de onda Q e infarto de miocardio de onda Q. Los síntomas pueden incluir dolor de pecho, falta de aire, náuseas, vómitos, diaforesis (sudoración), palpitaciones, ansiedad o un sentido de muerte inminente y sensación de sentirse agudamente enfermo. "Prevención secundaria" se refiere al tratamiento de pacientes que ya han sufrido un evento cardiovascular significativo, tal como un ataque cardiaco o accidente cerebrovascular, para prevenir otro evento cardiovascular o cerebrovascular futuro, potencialmente más serio, quizás fatal.

Otra afección cardiovascular para la cual pueden resultar útiles los antagonistas del receptor de trombinas es la enfermedad arterial periférica ("EAP"), también conocida como enfermedad vascular periférica ("EVP"), que ocurre cuando el colesterol y el tejido de cicatrización se integran, formando placa dentro de las arterias, lo que angosta y obstruye las arterias. Las arterias obstruidas causan reducción del flujo sanguíneo a las piernas, lo que puede generar dolor al caminar, y finalmente gangrena y amputación. Una característica farmacéutica que siempre es importante en las formulaciones administradas por vía oral es la velocidad de disolución. Las especificaciones de la formulación de liberación inmediata requieren que no menos del 75-80% del principio activo se disuelva dentro de un lapso de 30 minutos. En determinadas formulaciones similares a las enumeradas en el cuadro 1 , se detectó una reducción no deseada en las velocidades de disolución respecto de algunos comprimidos formulados luego de haberse sometido a la evaluación de estabilidad. En particular, se observó un cambio significativo en los perfiles de la velocidad de disolución entre los lotes de 10 mg de estabilidad inicial y luego de 1 mes (formulados con un peso total de la composición de 100 mg). Un parámetro particular que puede afectar la disolución del principio activo en una forma de dosificación sólida es la carga de PFA (es decir, la relación en peso de PFA al núcleo de comprimido total). Para determinar si la carga de PFA era un factor en la disminución de la disolución exhibida en algunos de los comprimidos del COMPUESTO 1 , se prepararon varias formulaciones de cargas de PFA variables y luego se midieron las disoluciones para los lotes recién preparados y aquellos que habían pasado por varias condiciones de estabilidad. Los resultados se muestran en las FIGS. 1 y 2. Los datos de disolución sugieren que con condiciones de humedad/temperatura elevadas la carga de PFA debe ser de menos del 10% para cumplir con el criterio de disolución del 80%. Se encontró que una carga de PFA del 8% cumple con este criterio, y los datos sugieren que sería posible exceder el 8% sin fallar en el criterio de disolución del 80%, si se requiere. Se concluyó que con exploración adicional de los excipientes y sus niveles, una carga de PFA que excede el 10%, quizás hasta aproximadamente el 12%, podría diseñarse en un comprimido que demostrara características de disolución satisfactorias. Luego de examinar los datos farmacocinéticos de los ensayos clínicos de fase II, se determinó que una dosis inicial de COMPUESTO 1 podría ser apropiada, y que esta dosis inicial podría encontrarse en el rango de 20 a 40 mg. Una dosis de inicio de 40 mg se planea para evaluación en ensayos clínicos de fase III. La pregunta que enfrentaron los formuladores fue qué tamaño de comprimido se requeriría, en particular para la formulación de 40 mg. Para los comprimidos de dosis más altas, podrían desearse dosis de PFA superiores para lograr un tamaño razonable de comprimido, evitar problemas de uniformidad de contenido y controlar el costo de los productos vendidos. De este modo para la formulación de 40 mg, se buscó una comprensión adicional de las características de disolución del COMPUESTO 1. Los datos de disolución también sugieren que la carga de PFA no fue el único factor en la disminución observada de velocidad de disolución. Se formuló la hipótesis de que la reducción de la velocidad de disolución se relacionó con la relación de PFA al desintegrante y humedad. Por consiguiente la disolución podría controlarse ajustando la relación de desintegrante a PFA en la formulación. Para la evaluación inicial de los efectos de la relación de desintegrante a PFA y el contenido de humedad, se desarrollaron inicialmente tres comprimidos prototípicos de formulación preliminares. Cada comprimido contenía 40 mg de COMPUESTO 1 bisulfato, y los comprimidos pesaban un total de 400, 600 y 800 mg, respectivamente. Cada uno de los prototipos contenía porcentajes idénticos de los siguientes excipientes inactivos: celulosa microcristalina como diluyente (20%), croscarmelosa sódica como desintegrante (6%), povidona como aglutinante (3%), y estearato de magnesio como lubricante (0.5%). La proporción de lactosa monohidrato como diluyente se varió en cada formulación en base al peso total del comprimido y la suma total de las cantidades de excipientes individuales enumerados anteriormente. El cuadro 2 muestra estas tres formulaciones prototipo.

CUADRO 2 Estos comprimidos prototípicos se evaluaron para determinar los atributos de calidad farmacéutica estándar, incluyendo disolución (empleando un aparato de disolución del tipo paleta Distek 2100/5100 equipado con un espectrofotó metro ultravioleta apropiado, con agitación a 50 rpm y un medio ácido de ensayo de disolución que contenía HCI 0.01 N). Adicionalmente, las muestras de prueba también se almacenaron en condiciones de estrés (es decir, 40°C de temperatura y 75% de humedad relativa) y se evaluó su disolución. Los resultados de los análisis de la velocidad de disolución de ambas muestras estándar y bajo tensión de cada una de las formulaciones prototipo iniciales se muestran en la FIG. 3. Debe observarse que los datos de disolución asociados con los últimos puntos muestran valores mayores que el valor teórico reivindicado del 100%. Esto se atribuye a la variabilidad en el proceso de fabricación y la metodología de prueba de disolución. Como referencia, una mayoría de los artículos farmacéuticos de liberación inmediata tienen rangos de especificación de ensayo comercial entre 95-105% de lo declarado en la reivindicación de etiqueta. La inspección de los datos de disolución conduce a las siguientes observaciones. Los comprimidos de 400 mg (1A) exhibieron una caída significativa en la disolución luego de exponerse a condiciones de humedad y temperatura aceleradas, es decir, luego de la captación de cantidades de humedad crecientes. Aproximadamente el 68% del PFA se había disuelto dentro de los 30 minutos a partir de la formulación estresada de 400 mg, comparado con el >95% de todas las otras muestras. La formulación estresada de 400 mg es la única que no cumplió con el estándar de disolución del 75-80% a los 30 minutos. Las observaciones visuales de las muestras de prueba de 40/400 mg estresadas divulgaron una desintegración inadecuada de los gránulos del comprimido a partículas de PFA principal y excipiente. Además, se encontró la existencia de una capa símil gel sobre la superficie de los gránulos del comprimido, teóricamente relacionada con la captación de humedad. En base a estas observaciones, se respaldó adicionalmente la hipótesis de la combinación de la relación de desintegrante a API y el contenido de humedad de los comprimidos que afectan las velocidades de disolución en estas formulaciones de COMPUESTO 1.

Con la finalidad de evaluar esta hipótesis, se diseñó una serie de experimentos que incluyeron controles tanto positivos como negativos. Se formularon tres comprimidos prototipo de la siguiente manera: o comprimidos de 400 mg que contenían desintegrante a un nivel del 10%, con una relación desintegrante a PFA de 1 :1. Este prototipo sirvió como control positivo, es decir, para evaluar si la velocidad de disolución de una muestra que anteriormente "falló" podría aumentarse al aumentar la relación de desintegrante a PFA, siendo iguales todos los demás factores, o comprimidos de 500 mg que contenían desintegrante a un nivel nominal del 6%, con una relación de desintegrante a PFA de 0.75. o comprimidos de 800 mg que contenían desintegrante a un nivel del 3%, para producir una relación de desintegrante a PFA de 0.6. Este prototipo sirvió como control negativo, es decir, para evaluar si la velocidad de disolución de una muestra anteriormente "aprobada" podría reducirse al reducir la relación de desintegrante a PFA. El cuadro 3 muestra estas tres formulaciones prototipo adicionales denominadas 3a, 3B y 3C.

CUADRO 3 Estos prototipos adicionales también se almacenaron en condiciones estándar y aceleradas, como se indicó con anterioridad. Los perfiles de disolución de la totalidad de los tres prototipos se visualizan en la FIG. 4. Los datos muestran que las velocidades de disolución de los comprimidos de 40/400 mg estresados mejoraron significativamente al aumentar la relación de desintegrante a PFA a 1 :1 (comparando las FIGS. 3 y 4). Por el contrario, al reducir la relación de desintegrante a PFA de los comprimidos de 40/800 mg estresados, la velocidad de disolución se retrasó significativamente. Estos datos sugieren que la manipulación del contenido de humedad de los comprimidos y la relación de desintegrante a PFA dentro de la formulación tiene una influencia sobre las velocidades de disolución de los comprimidos.

En base a los resultados de los estudios descritos con anterioridad, se concluyó que, para la formulación de la dosis de 40 mg, se garantizó una relación umbral de desintegrante a PFA para minimizar la caída mediada por la humedad en la disolución en condiciones de almacenamiento estándar de producto farmacéutico. Como se muestra en la FIG. 4, las formulaciones de 400 y 500 mg (3A y 3B, respectivamente) tienen perfiles de disolución suficientemente robustos, mostrando más del 95% y 90% de disoluciones luego de 30 minutos, respectivamente. En base a lo anterior, y con el deseo de lograr características de disolución superiores en un comprimido de tamaño razonable, se eligió un peso de comprimido de 600 mg (Formulación 2B en el cuadro 2) como la formulación de la dosis de 40 mg para administrar en los ensayos clínicos de fase III para la evaluación del COMPUESTO 1 en el tratamiento de síndrome coronario agudo y prevención secundaria. Se encuentra dentro del alcance de esta invención un rango de formulaciones. La dosis de mantenimiento del COMPUESTO 1 puede variarse dentro de un rango de aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 mg, con preferencia aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2.5 mg. La dosis inicial de COMPUESTO 1 puede variarse dentro de un rango de aproximadamente 10 hasta aproximadamente 50 mg, con preferencia aproximadamente 20 hasta aproximadamente 40 mg. Los pesos totales de dichos comprimidos oscilarán desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 1500 mg, con preferencia desde aproximadamente 200 mg hasta aproximadamente 800 mg. La relación de desintegrante a PFA oscilará desde aproximadamente 0.6 (Formulación No. 2A) hasta aproximadamente 12 (Formulación No. 1A). Para la formulación de dosis de carga, se ve favorecido un rango de desintegrante a PFA de entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 1.0. Para la formulación con la dosis de mantenimiento, parecen favorables los rangos de relación de desintegrante a PFA de entre aproximadamente 1 y aproximadamente 3. Las proporciones de excipientes individuales en la formulación pueden ajustarse dentro de rangos aceptables, como lo entienden los expertos en el arte. Estos comprimidos se fabrican a través de un proceso que implica una granulación en húmedo de alto corte con una solución acuosa de povidona, secado de la granulación hasta obtener un contenido final de humedad del 0.5-2.0% en un procesador de lecho fluido, mezclado con el lubricante mencionado en una mezcladora de tambor o equivalente, y compactación en una prensa para comprimidos rotativa hasta obtener los comprimidos del peso deseado. A modo de ejemplo, un proceso de fabricación para la formulación de 1 mg formulación (1 B) es el siguiente: 1. Disolver la povidona en agua purificada. Mezclar hasta obtener una solución transparente. 2. Pasar el COMPUESTO 1 bisulfato, lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, y croscarmelosa sódica a través de tamices de tamaño apropiado. 3. Cargar los principios activos tamizados del Paso 2 en un granulador de tamaño apropiado y mezclar. 4. Asperjar la solución de povidona del Paso 1 sobre la mezcla. Puede agregarse agua adicional para lograr una granulación satisfactoria. Mezclar la granulación húmeda en el granulador. 5. Pasar la granulación a través de una malla hacia un procesador de lecho fluido de tamaño apropiado. 6. Secar la granulación hasta lograr una pérdida por secado apropiada. 7. Pasar la granulación seca a través de una malla hacia una mezcladora de tambor de tamaño apropiado. 8. Pasar el estearato de magnesio a través de una malla hacia una malla de tamaño apropiado hacia el mezclador del Paso 7 y mezclar. 9. Compactar los comprimidos del Paso 9 en una bandeja para recubrimiento de tamaño apropiado. 10. Preparar una suspensión de Opadry II en agua purificada. 11. Recubrir los comprimidos usando la suspensión del Paso 11. Los diluyentes, desintegrantes, aglutinantes y lubricantes específicos mencionados anteriormente no se consideran los únicos aplicables para brindar características farmacéuticas aceptables en las formulaciones del COMPUESTO 1 , y otros equivalentes funcionales pueden sustituir a los enumerados. Los diluyentes preferidos comprenden lactosa, incluyendo lactosa monohidrato (polvo impalpable), celulosa microcristalina (por ej., Avicel PH 102), manitol, sorbitol, fosfato tribásico de calcio, fosfato dibásico de calcio, azúcar comprimible, almidón, y sulfato de calcio. La lactosa monohidrato tiene su origen en fuentes bovinas y puede obtenerse de Foremost Farms. Los aglutinantes preferidos comprenden povidona (por ej., PVP K-30), acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, soluciones azucaradas, tales como sacarosa y sorbitol, y etilcelulosa. Agentes adicionales tales como diluyentes, deslizantes, agentes colorantes y similares, conocidos por un formulador experto, pueden combinarse con los principios enumerados anteriormente. Pueden aplicarse recubrimientos de sellado (por ej., Opadry II Blue) a los núcleos de los comprimidos. Como se usa aquí para las formas de dosificación oral sólidas de la presente invención, el término "diluyente" con respecto a las formulaciones en polvo, se refiere a una sustancia que usualmente conforma la porción principal de la composición o forma de dosificación. Los diluyentes apropiados incluyen azúcares tales como lactosa, sacarosa, manitol, y sorbitol; almidones derivados del trigo, maíz, arroz y papa; y celulosas tales como celulosa microcristalina. Como se ejemplifica en las formulaciones 1A-3D, puede usarse más de un diluyente en una sola formulación. La proporción total de diluyente en la composición puede variar desde aproximadamente 60% hasta aproximadamente 95% en peso de la composición total, con preferencia desde aproximadamente 80% hasta aproximadamente 90%. Como se usa aquí para las formas de dosificación sólida de la presente invención, el término "desintegrante" se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para ayudarla a disgregarse (desintegrarse) y liberar el(los) agente(s) medicinal(es). Los desintegrantes apropiados incluyen: celulosa microcristalina y celulosas entrecruzadas tales como croscarmelosa sódica; almidones; almidones modificados "solubles en agua fría" tales como carboximetil almidón sódico; gomas naturales y sintéticas tales como acacia, carayá, guar, tragacanto y agar; derivados celulósicos tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica; alginatos tales como ácido algínico y alginato de sodio; arcillas tales como bentonitas; y mezclas efervescentes. Los desintegrantes preferidos comprenden croscarmelosa sódica, almidón, almidón glicolato de sodio, crospovidona y croscarmelosa sódica y celulosa microcristalina. La proporción de desintegrante en la composición puede variar desde aproximadamente 2% hasta aproximadamente 12% en peso de la composición, con mayor preferencia desde aproximadamente 3.5% hasta aproximadamente 6% en peso. Como se usa aquí para las formas de dosificación oral sólida de la presente invención, el término "lubricante" se refiere a una sustancia agregada a la forma de dosificación para permitir que el comprimido, luego de compactarse, se libere del molde o matriz reduciendo la fricción o el desgaste.

Los lubricantes apropiados incluyen estearatos metálicos tales como estearato de magnesio (grado vegetal), estearato de calcio o estearato de potasio; ácido esteárico; ceras de alto punto de fusión; y lubricantes solubles en agua tales como cloruro de sodio, benzoato de sodio, acetato de sodio, oleato de sodio, polietilenglicoles y d'l-leucina. Los lubricantes preferidos comprenden estearato de magnesio, ácido esteárico y talco. La proporción de lubricante en la composición puede variar desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 2% en peso de la composición, con preferencia aproximadamente 0.5% en peso. Como se usa aquí para las formas de dosificación oral sólida de la presente invención, el término "deslizante" se refiere a una sustancia que evita la aglomeración y mejora las características de fluidez de las granulaciones, de modo tal que el flujo sea suave y uniforme. Los deslizantes apropiados incluyen dióxido de silicio y talco. La proporción de deslizante en la composición puede variar desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la composición total, con preferencia desde aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 2% en peso. Como se usa aquí para las formas de dosificación oral sólida de la presente invención, la frase "agentes colorantes" se refiere a una sustancia que aporta coloración a la composición o la forma de dosificación. Dichas sustancias pueden incluir colorantes de calidad alimenticia y colorantes de calidad alimenticia adsorbidos sobre adsorbentes tales como arcilla u óxido de aluminio. La proporción de agente colorante puede variar desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 5% en peso de la composición, con preferencia desde aproximadamente 0.1 % hasta aproximadamente 1 %. La presente invención abarca formulaciones de comprimidos de liberación inmediata de cualquier antagonista del receptor de trombina. Se ha demostrado que una variedad de compuestos muestran actividad como antagonistas del receptor de trombina, siendo muchos análogos de la himbacina. Como se divulga en la publicación Norteamericana No. 04/0152736, un sub-conjunto de compuestos particularmente preferidos de Fórmula I es el siguiente: y sus isómeros, sales, solvatos y polimorfos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La publicación Norteamericana No. 03/0216437 divulga un sub-conjunto de antagonistas del receptor de trombina de Fórmula II que son a la vez particularmente activos y selectivos. Estos compuestos son los siguientes: y sus isómeros, sales, solvatos y polimorfos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. Los siguientes compuestos son particularmente favorables en base a sus características de farmacocinética y farmacodinamia: y sus isómeros, sales, solvatos y polimorfos aceptables desde el punto de vista farmacéutico. La sal bisulfato del COMPUESTO 1 se encuentra actualmente en etapa de desarrollo como antagonista del receptor de trombina por Schering Corp. Su síntesis se divulga en la publicación Norteamericana No. 03/0216437, publicada el 20 de noviembre de 2003, publicación que también divulga el Compuesto 3. El Compuesto 2 se divulga en la Patente Norteamericana No. 6,645,987. Otros compuestos para usar en las combinaciones de la presente invención se divulgan en cualquiera de las Patentes Norteamericana Nos. 6,063,847 y 6,326,380, las Publicaciones de Patente Norteamericana 03/0203927, 03/0216437, 04/0192753 y 04/0176418, la totalidad de las cuales se incorpora aquí a modo de referencia en su totalidad. Las combinaciones que incluyen uno o más agentes adicionales que muestran actividad como antagonistas del receptor de trombina también se encuentran dentro del alcance de la presente invención, incluyendo E5555 actualmente en etapa de desarrollo por Eisai: Deberá ser entendido que al menos que se especifique lo contrario, el término "antagonista del receptor de trombina" y cualquiera de los compuestos identificados como tales, incluyendo al COMPUESTO 1 , abarca cualquier base libre, sal, isómero o solvato estables y farmacéuticamente aceptables de lo mismo. El término "sal(es)", como se emplea aquí, denota sales ácidas formadas con ácidos inorgánicos y/u orgánicos. Se prefieren las sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico (es decir, no tóxicas, fisiológicamente aceptables), aunque también son útiles otras sales. Las sales del compuesto de los principios activos anteriores pueden formarse, por ejemplo, haciendo reaccionar los agentes activos anteriores con una cantidad equivalente de ácido o base en un medio tal como aquel en el cual la sal precipita o en un medio acuoso seguido de liofilización. Las sales de adición con ácido ejemplificativas incluyen acetatos, ascorbatos, benzoatos, bencensulfonatos, bisulfatos, boratos, butiratos, citratos, alcanforatos, alcanforsulfonatos, fumaratos, clorhidratos, bromhidratos, yodhidratos, lactatos, maleatos, metansulfonatos, naftalensulfonatos, nitratos, oxalatos, fosfatos, propionatos, salicilatos, succinatos, sulfatos, tartratos, tiocianatos, toluensulfonatos (también conocidos como tosilatos), y similares. Además, los ácidos que generalmente se consideran aptos para la formación de sales útiles desde el punto de vista farmacéutico obtenidas de compuestos farmacéuticos básicos se tratan, por ejemplo, en el texto escrito por S. Berge et al, Journal de Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1 ) 1-19; P. Gould, International J. de Pharmaceutics (1986) ->33 201-217; Anderson et al, The Practice de Medicinal Chemistry (1996), Academic Press, New York; y en The Orange Book (Food & Drug Administration, Washington, D.C. en su sitio en Internet). Estas divulgaciones se incorporan aquí a modo de referencia. Todas estas sales pretenden ser sales aceptables desde el punto de vista farmacéutico dentro del alcance de la invención y todas las sales con ácidos y bases se consideran equivalentes a las formas libres de los correspondientes compuestos para los fines de la invención. Todos los isómeros, incluyendo los estereoisómeros e isómeros rotacionales están contemplados como parte de esta invención. La invención incluye isómeros (+) y (-) en ambas formas puras y en una mezcla, incluyendo mezclas racémicas. Todos los estereoisómeros (por ejemplo, isómeros geométricos, isómeros ópticos y similares) de los presentes compuestos (incluyendo los de las sales y los solvatos de los compuestos), tales como aquellos que pueden existir debido a carbonos asimétricos en varios sustituyentes, incluyendo formas enantioméricas (que pueden existir incluso en ausencia de carbonos asimétricos), formas rotaméricas, atropisomeros y formas diastereómeras, se consideran dentro del alcance de esta invención. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la invención pueden estar, por ejemplo, sustancialmente libres de otros isómeros, o pueden estar mezclados, por ejemplo, como racematos o con todos los demás estereoisómeros, u otros seleccionados. Los centros quirales de la presente invención pueden tener la configuración S o R como se define en las Recomendaciones IUPAC de 1974. El uso de los términos "sal", "solvato," "profármaco" y similares pretende aplicarse igualmente a la sal, el solvato y el profármaco de los enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos o profármacos de los compuestos de la invención. El término "solvato" deberá ser entendido para abarcar hidratos. A diferencia de lo que se muestra en el ejemplo operativo o según se indique de otro modo, se entiende que todos los números usados en la especificación y las reivindicaciones que expresen cantidades de principios, condiciones de reacción y demás, están modificados en todos los casos por el término "aproximadamente." La descripción que antecede no pretende detallar todas las modificaciones y variaciones de la invención. Aquellos con experiencia en el arte apreciarán que pueden realizarse cambios a las modalidades descritas anteriormente sin apartarse del concepto de la invención. Se entiende, por lo tanto, que la invención no está limitada a las modalidades particulares descritas con anterioridad, sino que pretende cubrir modificaciones que se encuentren dentro del espíritu y el alcance de la invención, según lo define el lenguaje de las reivindicaciones que siguen.

Claims (38)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- Una formulación farmacéutica sólida adecuada para administración oral que comprende el compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo y por lo menos un desintegrante, donde la cantidad de compuesto 1 es menor de aproximadamente 10% del peso de la formulación.

2. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha formulación es un comprimido.

3. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la proporción del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es menor que aproximadamente 7% del peso de la formulación.

4. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación de desintegrante a compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo está comprendida entre aproximadamente 0.6 y aproximadamente 12 en una base peso/peso.

5. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicha relación está comprendida entre aproximadamente 0.75 y aproximadamente 1 .0.

6. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque dicha relación es de aproximadamente 0.9.

7. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque dicha relación es de aproximadamente 2.4.

8.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo está comprendido entre aproximadamente 10 y aproximadamente 50 mg y el peso total de la formulación está comprendido entre aproximadamente 200 y aproximadamente 1500 mg.

9.- La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es de aproximadamente 40 mg y el peso total de la formulación está comprendido entre aproximadamente 400 y aproximadamente 800 mg.

10. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es de aproximadamente 40 mg y el peso total de la formulación es de aproximadamente 600 mg.

11. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo está comprendido entre aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 10 mg y el peso total de la formulación está comprendido entre aproximadamente 100 mg y 400 mg.

12. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el peso del compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo es de aproximadamente 2.5 mg y el peso total de la formulación es de aproximadamente 100 mg.

13. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el compuesto 1 es una sal bisulfato.

14. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque produce una disolución en 30 minutos de compuesto 1 de por lo menos aproximadamente 80%.

15. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque produce una disolución en 30 minutos de compuesto 1 de por lo menos aproximadamente 85%.

16. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho desintegrante se selecciona del grupo que consiste en croscarmelosa sódica, almidón, almidón glicolato de sodio, crospovidona y celulosa microcristalina.

17. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho desintegrante es croscarmelosa sódica.

18. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque además comprende por lo menos un diluyente, por lo menos un aglutinante y por lo menos un lubricante.

19. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho diluyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste en lactosa monohidrato, celulosa microcristalina, manitol, sorbitol, fosfato tribásico de calcio, fosfato dibásico de calcio, azúcar comprimible, almidón y sulfato de calcio.

20. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho diluyente se selecciona de uno o más del grupo que consiste en lactosa monohidrato y celulosa microcristalina.

21. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho aglutinante se selecciona del grupo que consiste en povidona, acacia, tragacanto, hidroxipropilcelulosa, almidón pregelatinizado, gelatina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, sucrosa, sorbitol, y etilcelulosa.

22. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho aglutinante es povidona.

23. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, ácido esteárico y talco.

24. - La formulación farmacéutica de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque dicho lubricante es estearato de magnesio.

25.- Una formulación farmacéutica sólida adecuada para administración oral que comprende aproximadamente 40 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos aproximadamente 5% en peso de un desintegrante.

26.- La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el peso total de dicha composición está comprendido entre aproximadamente 100 mg y aproximadamente 1000 mg.

27. - La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque el peso total de dicha composición es de aproximadamente 600 mg.

28. - La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada además porque dicha composición es un comprimido.

29. Una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende: Ingrediente: compuesto 1 Bisulfato, Cantidad (mg) 40; Lactosa monohidrato, cantidad (mg) 383; Celulosa microcristalina, cantidad (mg) 120; Croscarmelosa sódica, cantidad (mg) 36; Povidona, cantidad (mg) 18; Estearato de magnesio, cantidad (mg) 3.

30. - Una formulación farmacéutica sólida para administración oral que comprende aproximadamente 2.5 mg de Compuesto 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y por lo menos aproximadamente 5 por ciento en peso de un desintegrante.

31.- La formulación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el peso total de dicha composición está comprendido entre aproximadamente 50 mg y aproximadamente 400 mg.

32. - La formulación de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el peso total de dicha composición es de aproximadamente 100 mg.

33. - La formulación de conformidad con la reivindicación 30, en la cual dicha formulación es un comprimido.

34. - Una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende: Ingrediente: compuesto 1 Bisulfato, Cantidad (mg) 2.5; Lactosa monohidrato, Cantidad (mg) 68; Celulosa microcristalina, Cantidad (mg) 20; Croscarmelosa sódica, Cantidad (mg) 6; Povidona, Cantidad (mg) 3; Estearato de magnesio, Cantidad (mg) 0.5.

35. - Una formulación de comprimidos de liberación inmediata de un antagonista del receptor de trombina que produce una disolución en 30 minutos de dicho antagonista del receptor de trombina de por lo menos aproximadamente 80%, en la cual dicho antagonista del receptor de trombina se selecciona del grupo que consiste en: o un isómero, sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

36.- El uso de la formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 5, 9, 12, 25, 30 y 35 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de síndrome coronario agudo en un paciente, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable oralmente.

37. - El uso de la formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 5, 9, 12, 25, 30 y 35 para la fabricación de un medicamento útil para tratar a un paciente en necesidad de prevención secundaria, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable oralmente.

38. - El uso de la formulación farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 , 3, 5, 9, 12, 25, 30 y 35 para la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento de la enfermedad arterial periférica, en donde el medicamento es adaptado para ser administrable oralmente.