JPS61137813A - 持続性セフラジン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野Ｊ 本発明はセフラジンの持続性製剤に関するものである。

〔従来の技術」　　　　　　　　系 セフラジンは、セファロスポリを一生物質でセファロス
ポリン感受性菌に対し有効な優れた抗生物質であるが、
脂溶性が高く消化管吸収が速やかであって、且つ体内で
代謝されることがなく速やかに体外に排泄されることか
ら、多くの抗生物質と同様６時間毎く経口投与しなけれ
ばならなかつ゛た。しかし６時間毎の投与は患者にとっ
てわずらはしくもありズ睡眠中には投与できないことも
あって薬物の有効血中濃度を１日中維持することは必ず
しも容易でない。

ところで細―感染症の治療法として抗生物質を使用する
場合、一般に、高濃度で短時間作用させるよりも、低１
１１Ｉｌｆ、で長時間作用させる方が殺菌効果は大きい
ことが知られている。セフラジンについても経口投与直
後の急速な皿中１１１ｆの上昇よりも、多少低レベルと
は言え有効血中濃度を長時間維持することの方が細菌感
染症に対する治瞭効果を高めるうえで重要となる。この
為消化管吸収を遍延化する方向での研究、換言すれば該
薬物を徐放化することにより（ｉ孔管での吸収速度を調
節して持続化を図ろうとする薬剤学的な檀々の検討が加
えられている。

〔発明が解決しようとする問題点） 上述した機番こセフラジンは消化管吸収が速やかで、且
つ尿中排泄も速やかであるため、持続性に乏しく、通常
の単回投与量である２５０１１９又は５００η力価量を
経口投与した場合の薬物は約６時間で血中からほぼ完全
に消失する。従って十分な治療効果を得るためには少な
くとも６時間毎の１日４回投与が必要となった。しかし
ながら患者にとって一定時間毎の多数回に亘る服用はわ
ずられしいものであり、また睡眠時間を考慮するとき一
定時間毎の服用が必ずしも守られないという困難さがあ
った。このため薬剤の作用持続性を高めて投与回数を削
減し得る憧れたセフラジン製剤が望まれていた。

〔問題点を解決する為の手段〕

本発明は、Ｔｎｎ化成液易溶性の固着剤と結合したセフ
ラジン固着物（１）及び消化管液に難溶である固着剤と
結合したセフラジン固着物（２）並びく前記両開着剤と
実質的に結合していないセフラジン非固着物（３）を配
合してなるところに要旨を有するものである。

〔作用〕

本発明のセフラジン徐放製剤にぶける各構成の作用につ
いて説明する。

消化管液に易溶性の固着剤と結合したセフラジン（１）
は、内服後該固着物を溶解し得る特定の消化管液と接触
したとき、速やかに溶解され、セフラジンを放出するも
のである。この様な固着物を調製するための固着剤は、
ｐＨ依存性の溶解特性を有する固着剤であっても又消化
酵素等の作用を受けて初めて溶解可能となる様な固着剤
であってもよく、その主旨とするところは消化管内のい
ずれかの部位番ζおいて該固着剤が溶解しセフラジンを
放出するところにある。即ち水溶性の固着剤を使用すれ
ば消化管のあらゆる部位で溶解可能な固着物が得られ、
この固着物は通常、内服後胃内で速やかに溶解しセフラ
ジンを放出する。該固着剤としては、例えば、ポリビニ
ルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、メチルセルロース等が挙げられる。

また酸性条件下で溶解する固着剤を使用した固着物は胃
内でセフラジンを放出し、一方アルカリ性条件下で溶解
する固着剤を使用した場合には胃内で溶解せず腸管に移
動後溶解してセフラジンを放出するなどそれぞれ固着剤
の特性に応じて固着物の挙動が変化するが、要は後記の
セフラジン固着物（２）及び非固着物（３）との関連に
おいて全体として適度のセフラジン量が持続的に供給さ
れるよう固着剤の種類を選択すればよい。ｐＨ依存性の
固着剤としては例えば、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、メチルメタクリレート・メタクリル
酸コポリマー、ポリビニルアセタール、ジエチルアミノ
アセテートなどが挙げられ、勿論本発明の主旨に鑑みこ
れらは単独で使用してもよく或は２以上を併用しても良
い。

消化管液に難溶性の固着剤と結合したセフラジン固着物
（２）は、消化管のあらゆる部位においても固着剤自身
が溶解されることはなく、長時間に亘ってセフラジンを
保持しており、従って主１こ固着剤の間隙から浸入する
消化管液でセフラジンを溶解しつつ徐々に放出するもの
である。このような固着剤の代表的なものを例示すれば
エチルセルロース及び白色上ランクが挙げられ、これら
は単独で使用してもよく、或は併用する、こともできる
。

消化管液に易溶性である固着剤及び消化管液に難溶性で
ある固着剤のいずれの固着剤とも実質的醤こ結合してい
ないセフラジン非固着物（３）は、前記セフラジン固着
物竜１）よりも一層速放性であって、内服後胃内で直ち
にセフラジンを放出するものである。該セフラジン非固
着物（３）は、服用直後の速効性を坦保する目的の他、
セフラジン固着物田及び（２）との粒度を調整し分離を
防止して１１）〜（３）の固着物を均一に混合し得るよ
うにするためのものである。

本発明のセフラジン徐放性製剤は、前記のセフラジン固
着物Ｌｌ）、セフラジン固着物（２）、セフラジン非固
着物（３１の３櫨類のセフラジン固着物を必須構成分と
して構成されるが、これら固着物の調製に際しては、後
記実施例に示す様に必要に応じて増量剤、賦形剤、崩壊
剤、滑沢剤等の各種の製剤添加物を配合でき、これらの
製剤添加物を適宜選択して配合することにより本発明の
効果を一層高めることかできる。特に速放性を目的とす
るセフラジン非固着物（３）においては、例えば固着強
度を調節するために滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム
など）を配合したり、速放性を強化するため崩壊剤（カ
ルボキシメチルセルロースカルシウムなど）を配合する
ことか有効である。本発明で使用される製剤添加物の代
表的なものを例示すれば、乳糖、デンプン、結晶セルロ
ース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ノイシ
リン（登録商標、富士化学社製）、軽質無水ケイ酸、ス
テアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコ
ール、ヒドロキシプロピルセルロース、Ｄ−マンニトー
ルなどが挙げられる。

以上本発明のセフラジン徐放製剤の基本的構成部分を明
らかにしたが、次に本発明製剤の構成及び作用を総括的
に説明し、更に製剤手段についても説明を加える。

前述した様に本発明は、セフラジン固着物１１）、セフ
ラジン固着物（２）、セフラジン非固着物（３）を基□
本的構成分として構成され、該固着物（１）〜（３）を
そのまま混合し或は必要に応じて適宜選択された製剤添
加物を加え、散剤、顆粒剤、或は圧縮成形して錠剤とし
、更にはフィルムコーテング錠、糖衣錠にして経口投与
製剤とする。尚ここで、最終的な製剤の形態は、特に制
限されるものでなく上記基本的構成分から構成されるあ
らゆる経口投与製剤を含む。

ところで本発明のセフラジン徐放製剤を患者に経口投与
した場合最初にセフラジン非固着物（３）が胃内でセフ
ラジンを放出し、該セフラジンは胃液等に溶解し初期の
吸収に寄与する。次いでセフラジン固形物（１）が、使
用した固着剤の溶解特性に応じてセフラジンを放出し、
該セフラジンが前記セフラジン非固着物（３）から放出
されたセフラジンの一部と共に中間部にセける吸収に寄
与する。ここで固着剤の溶解特性に応じてとは、例えば
胃溶性の固着剤を使用した場合は胃内で、また腸溶性の
固着剤を使用した場合は腸管内でそれぞれセフラジンを
放出することを意味する。

一方消化管液に難溶性の固着剤と結合したセフラジン固
着物（２）は、全消化管に亘ってその間隙等から緩慢で
はあるが持続的にセフラジンを放出し続け、主に消化管
後牛耶における吸収に寄与する。

このように本発明に係るセフラジン（非）固着物１１）
〜（３）は、結局全消化管を通じてまんべんなくセフラ
ジンを供給する。しかして前述した機番ζセフラジンの
尿中排泄は速やかであり、その体内移行の律速段階は消
化管吸収にあることから、本発明の徐放性セフラジ製剤
は有効血中濃度を長時間維持し、優れた持効性を発揮し
得るのである。

本発明の製剤手段について補足的説明を加える。

セフラジン固着物（１）及び（２）は、通常固着剤易溶
性であり且つセフラジン難溶性の溶媒に予め固着剤を溶
解させ、これにセフラジンを懸濁させた後溶媒を除去す
ることにより調製されるが、流動層造粒装置等を使用し
てセフラジン粉末番ζ該溶解液を噴霧する方法により調
製することもできる。より具体的に＜ｉ、セフラジン非
固着物（３）の調剤床中に前記セフラジン懸濁液を圧加
して練合造粒する方法或は流動層造粒装置等を使用しセ
フラジン非固着物１３）の調剤末に前記セフラジン懸濁
液を噴霧する方法が好ましい方法として例示できる。こ
れらの方法によれば本発明に係るセフラジン俳）固着物
；１）〜（３）をより効率的に調製できる。尚セフラジ
ン俳）固着物（１）〜（３）に対するセフラジンの配分
比率は、特に制限されるものでないが好ましくは非固着
物（３）を基準にして各々０．２〜２の倍の範囲が望ま
しい。またセフラジン〈対する固着剤の使用量は、消化
管液に易溶性の固着剤の場合通常１〜３０重量％の範囲
で使用でき、好ましくは１〜１５重量％の範囲で使用す
るのが良い。一方消孔管に難溶性の固着剤の場合は、セ
フラジンに対し通常１〜１０重量％の範囲で使用でき、
好ましくは１〜５９６の範囲で使用するのが良い。更に
これら有機高分子固着剤は全量としてセフラジ／に対し
５〜５０重量％の範囲で使用することか望ましい。

セフラジンの懸濁液としては、セフラジンを殆んど溶解
せず、且つ本発明に係る各種有機高分子固着剤を溶解し
得る溶剤であれば、１種又は２４類以上の混合溶剤であ
ってもよい。より好ましい溶剤を例示すれば、塩化メチ
レン、エチルアルコールの混合系力月錐奨される。

〔実施例］ 実施例１ 第１表の組成に従って持続性セフラジン製剤の製造を行
なった。即ち塩化メチレン１００ｓ（、エチルアルコー
ル８０−の混合溶剤にヒドロキシプロピルメチルヤルロ
ースフタレート１２．（１，エチルセルロース８．Ｏｆ
、白色セラック２．ａｙを溶解した後該溶液にセフラジ
ン７５ｙ（力価）を加え十分に攪拌・懸濁する。別にセ
フラジン１７５ｙ（力価）、乳糖１８８．０Ｉ１．ステ
アリン酸マグネシウムｚｏ、ｏｙ、ノイシリン（富士化
学社製）５、Ｏｆを混合したものに前記調製の懸濁液を
加え、十分練合し造粒する。このものを乾燥し整粒した
後、軽質無水ケイ酸ｓ、ｏｙ、ステアリン酸マグネシウ
ム１０．０ｙ、を加えて混合し、直径１２腸の杵を用い
て一錠５ｏｏｓｐ重量に圧縮成形する。次１こヒドロキ
シプロピルメチルセルロース１２．０ｙ。

マクロゴール３．Ｏｆを塩化メチレン９０−、エチルア
ルコール９０−に溶解させ、この液を前記で調製した素
錠に噴霧してコーテイ／グし、持続性セフラジンフィル
ム錠を得た。

実施例２ 第２表の組成に従って持続性セフラジン製剤の製造を行
なった。即ち塩化メチレン１０００ｄ、エチルアルコー
ル１０００−の混合ｍ剤にメチルメタクリル酸コポリマ
ー１５．０ｇ、エチルセルロース１０．Ｏｐ白色セラッ
ク４．Ｏｆを溶解した後、該溶液にセフラジン１５０ダ
（力価）を加え十分に攪拌・懸濁するう別にセフラジン
７５１＜力価）、乳糖ｘｓ６．ｏｆ、ステアリン綬マグ
ネシウム３５．０ダ、ノイシリン５．０１を混合し、こ
れに前記調製の懸濁液を流動層造粒装置を用い噴霧し造
粒する。以下実施例１と同様な方法により持続性セフラ
ジンフィルム錠を得た。

実施例３ 第３表の組成に従って持続性フラジン製剤の製造を行な
った。即ち塩化メチレン１２０−、エチルアルコール１
０Ｇ−の混合溶媒にヒトミキシプロピルセルロースフタ
レ−）１２．Ｏｆ、エチルセルロース８．Ｏｆを溶解し
た後、該溶液にセフラジン１００Ｆを加え十分に攪拌・
懸濁する。以下実施例１と同様な方法くより持続性セフ
ラジンフィルム錠を得た。

第　　　１　　　表 第２表 第３表 これらの製剤を次に示す方法で試験した。

１１）溶出試験 第１０薬局方の溶出試験法に基づき、３７℃の試験液９
００−を用いて各試料１錠をとり、パドル法（回転数１
０　Ｏｒ、Ｐ、ｍ、　）　　にて行なった。一定時間毎
に試験ＷＸ６−をとり、Ｇ−３ガラスフイルターでろ過
後、水で１０倍に希釈し波長２５　Ｑ　ｎｍにて吸光度
を測定した。但し試験液は、病院薬学Ｖ０１．７，４５
（１９８１）３０１頁「溶出試験法および溶出液」記載
の方法に準じて、第９図に示した様（こＰＨ２，３から
７．０まで経時的に変化させた。

（２）皿中濃度試験 健康な成人男子１２名を各３名の４組に分け、各試料の
持続性セフラジンフィルム錠２錠及び対照として市販セ
フラジンカプセル２５０■（力価）１カプセルを約１０
０−の水とともに経口投与した。投与後各時間毎１こ前
腕静脈より６−を採血し、遠心分離−こより皿清を得、
試験液とした。セフラジンの血中濃度の測定はＢａｃｉ
ｌｌｕｓ　５ｕｂｔｉ目５ＡＴＣ（、：　　６６３３　
を検出菌とする薄層カップ法で行なった。

対照品及び実施例１〜３により得られた製剤について溶
出試験を行い、その結果を後記第４因〜第６図及び第８
図に示し、血中濃度試験結果を後記第１図〜第３図及び
第７図に示す。

第４図〜第６図から、実施例１及び３（ｓ４図、第６図
）はセフラジンの溶出に関し、ｐＨ依存性は特に認めら
れなかった。一方実施例２（第５図）では顕著なｐＨ依
存性が認められた。このことは血中濃度の推移を示した
第１図〜第３図にセいて、実施例２の場合（第２図）に
ついてのみ血中濃度のピークが４時間後と６時間後の２
ケ所に認められることと対応している。またセフラジン
の溶出速度をコントロールした本発明の実施例１〜３は
、溶出のより速い対照品の場合に比較して、薬剤投与後
の皿中濃度の上昇が著しく緩慢である。

即ち各製剤の溶出挙動と血中ａ度の推移とはよく相関し
ており、本発明の持続性セフラジン製剤は対照品に比較
し著しく皿中濃度持続性に優れている。このことを第４
表で更に詳しく説明する。

第４表は対照品及び実施例１〜３について、最高血中濃
度に到達するまでの時間（Ｔｍａｘ　）、血中消失時間
直効皿中濃度（３μｇ／−）の持続時間及びＡＵ（：　
（血中濃度曲線下の面積）を示したものである。尚ここ
で有効皿中濃度は前記試験菌株に対するセフラジンの最
小発育阻止製度３μｇ／ｎｄとした。第４表から明らか
な様に実施例１〜３は対照に比較し、Ｔｍａｘが１時間
から４〜６時間後にずれ、薬物の皿中消失時間が６時間
からほぼ１２時間以上と２倍以上に延長した。更にこれ
に伴い有効血中濃度の持続時間は、対照に比較し約２０
〜２．４倍と顕著に増加した。

以上から本発明の持続性セフラジン製剤は優れた持効性
を期待し得る。尚第４表から、本発明品（セフラジン５
００η力価）のＡＵＧは対照品（セフラジン２５０４力
価）に比較し約２．１〜２．４倍であり、このことから
本発明品は持続性刺孔に伴う生体利用率の低下がほとん
どないものと考えられた。

〔発明の効果Ｊ 本発明の持続性セフラジン製剤は消化管内で徐放性を遺
憾なく発揮することができ、これにより有効血中一度を
長時間維持することができる。従って本製剤を使用する
ことにより、１２時間毎の１日２回の内服でセファロス
ポリン感受性菌感染症に対する有効治療が可能となった
。

【図面の簡単な説明】

第１図〜第３図及び第７図は各櫨セフラジン製剤を経口
投与した場合の皿中６足の推移を示し、第４図〜第６図
及び拳８図は該セフラジン製剤の溶出試験結果を示す。 また第９図は溶出試験欣のｐＨ変化を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 消化管液に易溶性である固着剤と結合したセフラジン固
   着物（１）、及び消化管液に難溶性である固着剤と結合
   したセフラジン固着物（２）、並びに前記両固着剤と実
   質的に結合していないセフラジン非固着物（３）を配合
   してなることを特徴とする持続性セフラジン製剤。