KR100187950B1 - 미노시클린의 1일-1회 투여 제약학적 조달계 및 그의 제조방법 - Google Patents

미노시클린의 1일-1회 투여 제약학적 조달계 및 그의 제조방법 Download PDF

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윌리암 에이취 캘넌; 에곤 이 버그
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Abstract

pH 약 4.0-약 7.5를 갖는 매질내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅 처리된 구형과립 및 pH 약 3.9이하를 갖는 매질내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 코우팅 처리되거나 코우팅 처리되지 않은 빠른 방출과립 또는 미노시클린 분말의 혼합물 또는 별개의 투여단위, pH 적용되는 다중 - 코우팅 처리된 조성물 및 상기를 함유한 경구 투여 단위 형태 액체, 캡슐 또는 정제로 구성된 7-디메틸-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무독성산 부가염을 함유한 제약학적 조달계가 제공된다. 이들 계 및 배합물은 피실험자에게 단지 일일-1회만 투여될 때 적어도 약 24시간동안 적어도 최소 치료 혈액내 미노시클린량을 제공한다.

Description

미노시클린의 1일-1회 투여 제약학적 조달계 및 그의 제조방법
제1도는 본 발명에 따른 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립의 선구물질 및 코우팅되지 않은 빠른 방출 과립의 제조방법을 도시함.
제2도는 본 발명에 따른 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 및 코우팅된 빠른 방출 과립의 제조방법을 도시함.
제3도는 본 발명에 따른 다중-코우팅된 1일-1회 미노시클린 조달계 조성물의 제조방법을 도시함.
제4도는 본 발명에 따른 미노시클린 코어를 갖는 다중-코우팅된 1일-1회 미노시클린 조달계를 도시함.
제5도는 본 발명에 따라 최상의 씨이드(seed) 코어 또는 설탕 및/또는 전분 결정 코어 상에 미노시클린을 갖는 다중-코우팅된 1일-1회 미노시클린 조달계를 도시함.
제6도는 본 발명에 따라 pH 약 5.0을 갖는 매질 내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립으로부터의 미노시클린의 방출 속도를 도시하는 그래프임.
제7도는 본 발명에 따라 pH 약 5.5 이상을 갖는 매질 내에서 미노시클린 염산염을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립으로부터의 미노시클린 염산염의 방출속도를 도시하는 그래프임.
제8도는 본 발명에 따라 pH 약 4.0-7.5를 갖는 매질 내에서 미노시클린을 방출시도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립으로부터의 미노시클린의 방출속도를 도시하는 그래프임.
제9도는 본 발명에 따라 pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질 내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립으로부터의 미노시클린의 방출 속도를 도시하는 그래프임.
제10도는 본 발명에 따라 인간에게 경구 투여 단위 형태로 1일-1회 투여되는 미노시클린의 혈액 혈청내 농도 수준 및 레데르레 실험실 (Lederle Laboratories)로부터 현재 입수가능한 경구 투여 단위 형태로 일일-2회 투여되는 미노시클린의 혈청내 농도 수준을 예시하는 그래프임.
제11도는 본 발명에 따른 pH 약 5.0을 갖는 매질내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 및 위에서 즉각적으로 미노시클린을 방출시키도록 적용된 빠른 방출 과립의 혼합물을 함유한 캡슐로부터 미노시클린의 방출속도를 예시하는 그래프임.
제12도는 본 발명에 따른 경구 투여 단위 형태로 인간에게 1일-1회 미노시클린을 투여하는 경우 연속 3일째의 혈액 혈청내 농도 수준을 도시하며, 또한 현재 레데르레 실험실로부터 입수가능한 두개의 경구 투여 단위 형태를 먼저 단일 투여하고, 이어서 현재 레데르레 실험실로부터 입수 가능한 하나의 경구 투여 형태를 12시간 마다 (일일-2회) 미노시클린 투여한 연속 3일째의 혈액 혈청내 농도 수준을 예시하는 그래프임.
제13도는 본 발명에 따라 인간에게 경구 투여 단위 형태로 1일-1회 미노시클린을 투여한 1일째의 혈액 혈청내 농도량 및 레데르레 실험실로부터 현재 입수가능한 두개의 경구 투여 단위 형태를 단일 투여한 1일째의 혈청내 농도량을 예시하는 그래프임.
제14도는 본 발명에 따른 pH 약 5.5 이상을 갖는 매질 내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 및 위에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 빠른 방출 과립의 혼합물을 함유하는 캡슐로부터의 미노시클린의 방출 속도를 예시하는 그래프임.
제15도는 본 발명에 따른 pH 약 5.5 이상을 갖는 매질 내에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 및 위에서 미노시클린을 방출시키도록 적용된 빠른 방출 과립의 혼합물을 함유하는, 절식한 사람 및 절식하지 않은 사람에게 경구 투여 단위 형태의 캡슐로 투여되는 미노시클린의 혈액 혈청내 농도 수준을 예시하는 그래프임.
* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명
1 : 미노시클린 3 : pH 민감성 중합체 코우팅물
5 : 빠른 방출 미노시클린 코우팅물 7 : 임의의 최종 중합체 코우팅물
9 : 최상의 씨이드 또는 설탕 결정
본 발명은 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 (미노시클린) 또는 그들의 무독성 산 부가염의 연장되고 조절된 방출을 위한 제약학적 조달계에 관한 것이다. 본 발명은 코우팅되거나 코우팅되지 않은 빠른 방출과립을 함유하는 미노시클린 또는 미노시클린 분말을 초기 장전(loading) 또는 첫번째 적용하고, 이와 동시에 또는 약 120분 이내의 간격을 두어 따로 투여되는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 함유하는 미노시클린을 제2장전 또는 제2적용하는 것으로 구성되는, 주문 고안된 배합물의 1일-1회 투여에 의해 24시간 동안 환자에게 약제의 치료적 혈액내 농도를 유지시키는 1일-1회 조달계를 제공한다. 상기의 모든 경구 투여 단위 형태는 물론 초기 및 제 2미노시클린의 장전물로 구성되는 다중-코우팅된 구형화된 제약학적 조성물로 마찬가지로 제공된다.
이러한 제약학적 조달계, 조성물 및 경구 투여 단위 형태는 약 24시간 이하 동안 효과적인 항균 활성을 위한 치료범위 내에서 치료적 혈장 농도의 미노시클린을 제공할 것이다.
테트라시클린 화합물, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 및 그의 무-독성 산 부가염은 주로 그의 살균 효과로 인하여 치료에게 널리 사용된다. 공동으로 양도된 Boothe 일동의 미합중국 특허 제 3,148,212호 및 Pesti 일동의 미합중국 특허 제 3,226,436 호에는 미노시클린의 제조가 기술되어 있다. 비록 이들 화합물은 경구 투여 형태로 광범위하게 사용되어 왔지만, 그들은 몇 개의 결점을 갖는다.
인간에게 있어서 최소의 치료학적으로 효과적인 혈액 혈청 또는 혈장 내 미노시클린의 농도량은 감염을 야기시키는 유기체에 따라 다양하다. 농도는 생체내 임상 평가 및 시험관내 미생물 효력검정에 의해 결정된다. 현재, 최소의 치료학적으로 유효 농도는 약 0.1- 약 1.0mcg 미노시클린/혈청 ml인 것으로 여겨진다.
현재 미노시클린 치료에 민감한 것으로 알려진 유기체는 리켓치아속(rickettsiae)의 동인(動因; agents) (록키산 반점 열, 발진 티푸스열 및 발진 티푸스군, Q열, 리켓치아폭스, 티크(tick) 열); 미코플라즈마 뉴모니아(Mycoplasma pneumoniae) (PPLO, 이이튼(Eaton) 동인); 앵무병 및 비둘기병의 동인; 림포그라뉼로마 베네레움(lymphogranuloma venereum) 및 그라뉼로마 인귀네일(granuloma inguinale); 회귀성 열의 스피로케타속(spirocheta) 동인 (보렐리아 리쿠렌티스(Borrelia recurrentis); 라임(Lyme) 질환의 동인(보렐리아 부르그도르페니(Borrelia burgdorfeni); 좌창의 동인(프로피오니박테륨속(Propioni bacterium) 코리네박테리움속(Corynebacterium) 좌창); 미생물 헤모필루스 듀크레이(Haemophilus ducreyi) (챤크로이드(chancroid)), 에르시니아 페스트(Yersinia pestis) 및 프란시셀라 튤라렌시스(Francisella tularensis), 전파스테우렐라(Pasteurella) 페스트 및 파스테우렐라 튤라렌시스, 바르토넬라 바실리포르미스(Bartonella bacilliformis), 박테로이드(Bacteroid)종, 비브리오 콤마(Vibrio comma) 및 비브리오 태아, 브루셀라(Brucella)종, 에스케리치아 콜리(Escherichia coli), 엔테르박터 에어로젠(Enterbacter aerogenes) (전 에어로박터 에어로젠), 쉬겔라(Shigella)종, 미마(Mima)종, 헤렐레아(Herellea)종, 헤모필루스 인풀루엔자(Haemophilus influenzae) (호흡기 감염), 클레브시엘라(Klebsiella) 종 (호흡기 및 비뇨기 감염), 스트렙토코쿠스 피오젠(Streptococcus pyogenes) 및 스트렙토코쿠스 파에칼리스(faecalis)의 균주, 및 스트렙토코쿠스 뉴모니아를 포함하는 다수의 스트렙토코쿠스 종, 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (피부 및 연조직 감염), 네이세리아 고노로에아(Neisseria gonorrhoeae), 네이세리아 메닌기티디스(meningitidis), 트레포네마 팔리듐(treponema pallidum) 및 트레포네마 페르테뉴(pertenue) (매독 및 매종의 병소), 리스테리아 모노시토젠(Listeria monocytogenes), 클로스트리듐(Clostridium)종, 바실루스 안트라시스(Bacillus anthracis), 푸소박테륨 푸시포름(Fusobacterium fusiforme) (빈센트의 감염), 악티노마이세스(Actinomyces) 종을 포함하지만 이에 한정되지는 않는 광범위한 그람-음성 및 그람-양성균을 포함하며, 급성 장 아메바중 및 포입체성 결막염의 치료를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. (Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43판) 참조).
최근 발견된 바에 의하면 미노시클린은 위장관의 서로 다른 부분 내에서 서로 다른 속도로 흡수된다. 환자내 삽관법(Intubation)에 따른 연구에 의하면, 위내에서의 100% 흡수를 기준으로, 위장관 내에서의 미노시클린의 생이용성은 십이지장에서 106%, 공장에서 80% 및 회장에서 58% 인데, 이는 미노시클린이 더 낮은 위장관에서 감소된 흡수를 나타냄을 보여준다.
사람의 위는 절식한 피실험자의 경우 약 1시간 내에, 그리고 음식물을 가진 경우 약 1-4시간내에 비워진다. 음식물 없이 취해질 경우 미노시클린의 반감기는 대략 10시간이다. 음식물과 함께 취해질 경우의 반감기는 대략 14-16시간으로 연장된다.
음식물 섭취와 함께 또는 섭취함이 없이 단지 지연된 방출 과립의 미노시클린만을 사용하여 1일-1회 미노시클린의 치료적 혈액내 량을 얻는 것은 불가능했다. 미노시클린을 함유한 전통적인 제약학적 형태 및 전통적인 지연방출 형태는 하루에 다중 투여의 빈번한 섭취를 요하므로, 치료 경로 전체에 걸쳐 혈청내 농도에 있어 광범위하게 변화하고 열등한 환자 순응을 초래한다. 이것은 최적의 치료 효과와 환자 순응을 제공하는 미노시클린에 대한 주문 고안된 1일-1회 조달계에 대한 필요성을 나타낸다.
Shepard의 미합중국 특허 제 3,080,294호는 각각의 층이 연속적으로 용해되면서 일부의 활성 약제를 방출하는 활성약제 혼합물의 다중층으로 코우팅된 내부 코어로 구성된 지속 방출 제약학적 정체를 개시한다. 그러나, 이들 층은 pH 적용되지 않는다.
Amann의 미합중국 특허 제 3,865,935호는 위 밖에서는 안정하나 위내에서는 분해됨에 따라 즉각적으로 작용하는 에리트로마이신 정제를 개시한다. 이들 정제는 시트르산나트륨 또는 시트르산 나트륨 이수화물을 필요로 하며 연장된 지속되는 조절된 방출을 제공하지 못한다.
McAinsh 일동의 미합중국 특허 제 4,138,475 호에는 프로판올룰 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이 비-수-팽창성(non-water-swellable) 미소 결정성 셀룰로즈와 혼합되어 구형으로 형성됨으로써 지속 방출 제약학적 조성물로 배합될 수 있음이 공개되어 있다. 이들 구는 위내에서의 약물의 어떠한 방출도 막기 위해 가소제 및/또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 두꺼운 필름으로 코우팅된다. 그 다음 필름 코우팅된 구체는 젤라틴 캡슐내로 충전된다. 프로판올룰이 심장 문제를 치료하기 위해 베타-차단제로서 사용되며 경구용 항생물질로서 사용되지 않는다는 사실과는 별도로, McAinsh 일동의 특허에는 이러한 제약학적 조성물이 테트라시클린 화합물과 함께 사용되어야 한다는 어떠한 암시 또는 제안도 없다.
Dempski 일동의 미합중국 특허 제 4,173,626호에는 즉각적인 방출을 위한 코우팅 처리되지 않은 인도메타신(미합중국 특허 제 3,161,654호) 펠릿, 연장된 방출을 위한 코우팅된 인도메타신 펠릿, 및 부피 충전물로서 비-약제 펠릿으로 구성되는 캡슐이 공개되어 있다. 인도메타신은 프로스타글란딘 신테타제 억제제이며 항균제는 아니다. 또한, 코우팅물은 pH에 적용되지 않는다.
Hess 일동의 미합중국 특허 제 4,353,887호에는 정제의 표면적이 분할에 의해 실질적으로 증가되지 않는 과립 함유 약제로 구성된 분할가능한 정제가 공개되어 있다.
Bechgaard의 미합중국 특허 제 4,606,909호에는 경구용 조절된 방출투여 형태로, 테트라시클린과 같이 약간 가용성인 활성 물질을 이용하는 것이 공개되어 있다. 약간 가용성인 활성 물질은 장액내에서의 용해도를 증진시키기 위해 음이온 세정제와 같은 분산-향상 물질과 함께 사용되어야 한다. 조성물은 작은 구로 성형되고 위내에서의 의약의 방출을 제거하기 위해 장 코우팅된다. 코우팅된 구는 정제화되거나 캡슐내로 장전된다. 이러한 투여 형태가 치료학적으로 유효량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염의 1일-1회 조달계, 특히 음식물의 섭취에 의존하지 않는 조달계를 제공하기 위해 사용될 수 있음에 대한 설명이 전혀 없다. 또한 분산-향상 물질, 특히 음이온 세정제에 대한 요구는 부정적인 요소이다.
Ventouras의 미합중국 특허 제 4,784,858호에 있어, (1) 팽창성의 수-불용성 중합체 물질 및 수-불용성 중합체 부형제내에 분산된 수용성의 제약학적으로 활성인 물질의 코어로 구성된, 반드시 구형화될 필요는 없는, 코우팅된 코어; 및 (2) 탄성, 수-불용성 및 반-투과성 중합체의 확산 필름의 코우팅물로 구성된 조절된 방출 정제가 공개되어 있다. 여기서, 코어는 물로 팽창되어 코우팅의 표면이 팽창되도록 하고, 투과성이 됨으로써 코어내에서 약제가 방출되도록 한다.
영국 특허 공개번호 제 2,041,222호에는 인도프로펜의 미소캡슐의 정제화가 공개되어 있다. 다른 활성 약제들이 정재내에 포함될 수 있다. 미소캡슐은 구형화로 성형되지는 않으며 이들 정제는 단지 높은 투여 조달을 위해서만 적합하다.
미소결정성 셀룰로즈 및 하나 이상의 셀룰로즈 유도체로 구성되는 구체를 함유한 수불용성 약제를 캡슐, 사켓(sachets), 및 카켓(cachets) 내로 혼입하는 것은 영국 특허 공개 번호 제 4,202,143호에 공개되어 있다. 지속적인 방출은 셀룰로즈 유도체의 필요한 포접에 의해 수행된다.
Parke-Davis는 최근 경구투여를 위해 특별히 코우팅된 독시시클린 히클레이트의 펠릿을 함유한 캡슐을 상표명 도릭스
Figure kpo00002
(DORYX
Figure kpo00003
)로 의사용으로 제공해 왔다. PDR 43판(페이지 1487-1489) 참조. 미노시클린 염산염 및 그의 이성체 및 유사체와 대조적으로 독시시클린 히클레이트는 7- 또는 9- 위치에 알킬아미노기를 함유하지 않는다. Parke-Davis 펠릿은 독시시클린 화합물 외에 락토즈, 미소결정성 셀룰로즈 및 포비돈(폴리비닐피롤리돈)으로 구성되는 것으로 일컬어진다. PDR 43 판에서의 공개는 그러한 필름으로 코우팅된 펠릿을 사용한 잇점이 불명확하나, 필름이 위내에서의 방출 및 그로 인한 임의의 위의 고통을 최소화시키기 위해 사용되고 일일-1회 투여형태를 제공하기 위해 사용되지 않는 것으로 믿어진다.
Valorose 일동의 미합중국 특허 제 4,837,030호에는 구형 과립으로 구성된 미노시클린으로 충전된 경질 젤라틴 또는 연질 젤라틴 캡슐이 공개되어 있다.
이제, 위내에서 100% 이하로 흡수되는 첫번째 적용량을 제공하는 초기 장전 성분 및 십이지장 및 소장의 상부내에서 100% 이하로 흡수되는 제2적용량을 제공하는 제2장전 성분으로 구성되는 1일-1회 두 번 적용량 투여계에 의해, 약 24시간동안 인간에게 적어도 최소 치료적 혈청내 수준의 미노시클린을 제공하는 특정의 미노시클린 조성물이 배합될 수 있음이 밝혀졌다.
이들 배합물은 또한 액체, 캡슐, 또는 정제 경구 투여 단위 형태로 가공될 수 있다.
본 발명에 따르면, 단일 투여로 약 24시간 이하의 지속적인 시간 동안 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산부가염의 치료학적으로 효과적인 혈액내 농도량을 제공하도록 적용된 제약학적 조달계가 제공되는데, 이는 (Ⅰ) (A) (a) (ⅰ) 유효랑의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 빠른 방출 과립의 위 또는 내부의, 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산부가염; 및 선택적으로 (b) pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는, 빠른 방출 과립 위의, 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 구성되고, pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 미노시클린을 실질적으로 완전히 방출시키도록 적용되는, 초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 빠른 방출 과립; (A-1) (a) 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염; 및 선택적으로 (b) 독립적으로 유효한 량의 (Ⅰ) (A) (a) (ⅰ)와 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제로 구성된, 초기 장전되는 치료학적으로 유효량의 미분된 분말; 또는 (A-2) 초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 (A) 및 (A-1)의 조합물; 및 (B) (a) (i) 독립적으로 유효량의 부형제로서 (Ⅰ) (A) (a) (ⅰ) 또는 (Ⅰ) (A-1) (b)와 같거나 다를 수 있는 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 코우팅된 구형 과립의 위 또는 내부의, 독립적으로 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산부가염; 및 (b) 코우팅된 구형과립 상에 있고 pH 약 4.0 - 약 7.5를 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 부식될 수 있는, (Ⅰ) (A) (b)와 같거나 다를 수 있는, 실질적으로 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물로 구성되어, 코우팅된 구형과립이 pH 약 4.0 - 약 7.5를 갖는 매질내에서 미노시클린을 실질적으로 완전히 방출하도록 적용되는, 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 pH 민감성 중합체 코우팅된 구형 과립으로 구성되는 다중 조달 비히클계; 또는 (Ⅱ) (A) (a) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 치료학적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸레트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염; 또는 (b) (i) 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 과립의 위 또는 내부의, 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 치료학적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염으로 구성되는 하나 이상의 과립으로 구성되는 코어; (B) 상기 (A) 위에 적용되는, pH 약 4.0- 7.5의 매질 내에서 신속하고 실질적으로 완전하게 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물로서; 이로 인해 상기 코어는 pH 약 4.0- 7.5의 매질 내에서 실질적으로 완전하게 미노시클린을 방출하도록 적용되며; (C) 상기 (B) 위에 적용되며, 충만하게 또는 부분적으로 장전되는 치료학적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염으로 구성되는 빠른 방출 코우팅물; 및 선택적으로 (D) 상기 (C) 위에 적용되는, (a) PH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있으며, 상기 (B)와 같거나 다를 수 있는, 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물; (b) 상기 (B) 또는 (D) (a)와 같거나 다를 수 있는 중합체 오버코우트; 또는 (c) 상기(a) 및 그 위의 (b)의 조합물로 구성되는 하나 이상의 다중-코우팅된 구형화된 제약학적 단일 조달비히클 조성물로 구성된다.
본 발명은 또한 상기 조성물 또는 계를 함유하는 제약학적으로 허용가능한 액체 담체 형태의 경구투여 단위, 상기 조성물 또는 계로 적어도 부분적으로 충전된 경질 또는 연질피 캡슐, 및 상기 조성물 또는 계로부터 형성된 정제를 고려한다.
본 발명은 또한 제약학적 조달계 또는 상기 경구 투여 단위를 섭취하는 것으로 구성되는 약 24시간 동안의 온혈 포유동물의 혈류내에서 치료적 수준의 미노시클린을 유지시키는 방법을 제공한다. 초기 장전 성분은 제2장전 성분의 투여 전 약 120분 이하, 바람직하게 약 60분 이하에 투여될 수 있으며, 또는 두 성분이 동시에 투여될 수 있다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 (A) 및 (B)의 혼합물로 구성되는 제약학적 조달계를 제공하는데, 여기서 (A)는 (a) (i) 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 빠른 방출과립의 위 또는 내부의, 유효항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염; 및 선택적으로 (b) pH 3.9이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 구성되는, 초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 빠른 방출과립으로서, pH 3.9 이하를 갖는 매질내에서 미노시클린을 실질적으로 완전하게 방출하도록 적용되는 빠른 방출 과립이며; (B)는 (a) (i) 상기 (A) (a) (i)와 같거나 다를 수 있는 독립적으로 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 코우팅된 구형과립의 위 또는 내부의, 독립적으로 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염; 및 (b) 코우팅된 구형과립 위에 있고, pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있으며, 상기 (A) (b)와 같거나 다를 수 있는, 실질적으로 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물로 구성되어, 코우팅된 구형 과립이 pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 미노시클린을 실질적으로 완전히 방출시키도록 적용되는, 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립이다.
또한 본 발명은 초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 빠른 방출과립을 섭취하고, 이와 동시에 또는 약 120분, 바람직하게는 약 60분 내에 연속적으로, 조달계 또는 경구 투여 단위형태로 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 섭취하는 것으로 구성되는, 약 24시간 동안 온혈 포유동물의 혈류내에서 치료적 수준의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염을 유지시키는 방법을 제공한다.
제약학적 조달계의 제조 방법 또한 제공되는데, 이는 (A) (a) (i) 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염을 배합하고; (b) 과립화시키고; (c) 압출시키고; (d) 결과 생성된 압출물을 구형화시켜 pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 미노시클린을 실질적으로 완전히 방출하도록 적용된 빠른 방출 과립을 형성시키고; (e) 건조시키고; 선택적으로 (f) pH 약 3.9 이하의 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 상기 빠른 방출과립을 코우팅함으로써, 초기 장전 성분을 형성시키는 단계; 또는 (A-1) (a) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염을 미세분말로 분할시키고; 선택적으로 (b) 상기 분말을 유효량의 제약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합시켜 초기 장전 성분을 형성시키는 단계; 및 (B) (a) (i) 상기(A) (a) (i) 또는 (A-1) (b)와 같거나 다를 수 있는 독립적으로 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 독립적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염을 배합하고; (b) 과립화시키고; (c) 압출시키고; (d) 결과 생성된 압출물을 구형화시켜 코우팅된 구형 과립의 선구물질을 형성시키고; (e) 건조시키고; (f) pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 부식될 수 있으며, 상기 선택적 단계 (A) (f) 에서의 중합체와 같거나 다를 수 있는, 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 상기 선구물질을 코우팅처리시킴으로써 제2장전 성분을 형성시키는 단계로 구성된다.
또한, 상기 초기 또는 제2장전 성분 중 하나 또는 이들 모두를 함께 또는 독립적으로, 제약학적으로 허용가능한 액체 담체와 혼합시키는 부가적 단계로 더 구성되는 액체로 구성된 경구 투여 단위 형태의 제약학적 조성물의 제조방법, 상기 초기 또는 제2장전 성분 중 하나 또는 모두를 함께 또는 독립적으로, 경질 또는 연질 피 캡슐에 적어도 부분적으로 충전시킨 다음, 선택적으로 캡슐을 밀봉시키는 부가적 단계로 더 구성되는 캡슐로 구성된 경구 투여 단위 형태의 제약학적 조성물의 제조방법, 및 윤활제를 첨가하는 부가적인 선택적 단계 및 상기 초기 또는 제2장전 성분 중 하나 또는 모두로부터 함께 또는 독립적으로 정제를 형성시키는 단계로 구성되는 정제로 구성된 경구투여 단위 형태의 제약학적 조성물의 제조방법이 제공된다.
또한 다중 코우팅된 조성물의 제약학적 조달계를 제조하는 방법도 제공되는데, 이는 (A) (a) (i) 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 치료학적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성산 부가염을 배합하고; (b) 과립화시키고; (c) 압출시키고; (d) 결과 생성된 압출물을 구형화시켜 하나 이상의 구형 과립을 형성시키고; (e) 구형 과립을 건조시킴으로써 제조된 하나 이상의 구형 과립으로부터 코어를 형성시키는 단계; (A-1) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성산 부가염으로부터 코어를 형성시키는 단계; 또는 (A-2) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 치료학적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성산 부가염으로 최상의(non-pareil) 씨이드 또는 설탕 결정을 코우팅함으로써 코어를 형성시키는 단계; (B) pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 상기 코어를 코우팅함으로써, 코어가 pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 미노시클린을 실질적으로 완전히 방출시키도록 적용되어, 단일 코우팅된 코어를 형성시키는 단계; (C) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 치료학적으로 유효한 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성산 부가염으로 구성된 빠른 방출 코우팅물로 상기 단일 코우팅된 코어를 코우팅하여, 다중 코우팅된 조성물을 형성시키는 단계; 및 선택적으로 (D) (a) pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있으며, 상기 (B)와 같거나 다를 수 있는, 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물, (b) 상기 (B) 또는 (D) (a)와 같을 수 있는 중합체의 오버코우트, 또는 (c) 상기 (a) 및 그 위의 (b)의 조합물로 상기 다중-코우팅된 조성물을 코우팅하는 단계로 구성된다.
상기된 제약학적 조달계 및 액체, 캡슐 및 정제 경구 투여 단위 형태는 24시간 이하의 시간 동안 치료적 혈액내 수준을 유지하는 미노시클린의 1일-1회 연장 효과를 주는 조절된 방출 형태를 제공하여, 피실험자에게 덜 빈번한 투여 및 바람직하고 효과적인 항균 치료를 초래한다. 이는 또한 위과민성과 같은 부작용을 야기시킬 수 있는 계 내의 높은 국부 농도를 피한다.
초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 코우팅처리되고/거나 코우팅처리되지 않은 빠른 방출 과립 및 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립의 혼합된 배합물 또는 분리 투여 단위; 초기 장전되는 치료학적 유효량의 미분된 미노시클린 분말 및 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립의 혼합된 배합물 또는 분리 투여 단위; 또는 다중-코우팅된 조성물로 구성된 신규한 제약학적 조달계가 발견되었다. 이들 계 및 조성물은 액체, 캡슐, 정제 또는 마찬가지의 경구 투여 단위 형태로 형성될 수 있다. 통상적인 조절된 방출 배합물보다 우수한 이들 신규한 조달계 및 경구 투여 단위 형태의 많은 잇점들이 인식될 수 있다. 이들은 피실험자에게 탁월하게 조절되고 연장된 미노시클린의 조달을 초래하여, 결국 2시간 이하의 비교적 긴 시간 동안 피실험자내에 원하는 혈액내 농도를 유지하도록 하는, 조성물 및 경구 투여단위 형태의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염의 1일-1회 투여 능력을 초래한다. 따라서, 피실험자에 대한 미노시클린 화합물의 덜 빈번한 투여, 감소된 위과민성을 포함하는 가능한 한 적은 수의 경감된 부작용, 및 피실험자의 약제 섭생과의 더 우수한 순응이 가능하다.
경구 투여 단위 형태는 경구로 투여되고 소화관으로부터 혈류내로 흡수되는 약제를 함유한 것들이다.
초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 미노시클린 분말의 양 또는 빠른 방출 과립의 수는 사람위에서와 같이 pH 약 3.9 이하, 바람직하게 약 1.0- 약 2.5를 갖는 매질내에서 즉각적 또는 신속하게 그리고 실질적으로 완전한 방출을 제공함으로써, 권고된 시간 내에 피실험자의 혈류 또는 혈장에 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테르라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염의 권고된 투여량 또는 그의 농도량을 조달 및 유지시키고, 더 권고된 시간 동안 더 권고된 수준을 유지시키는 양 또는 수이다. 이는 치료적인 혈장내 의약 수준, 즉 유기체 또는 유기체들을 침입시킴으로써 야기되는 감염을 성공적으로 치료하기 위해 생체내 임상 평가 또는 시험관내 미생물 효력검정에 의해 결정되는 최소한의 양 이상을 신속하게 획득하는, 바람직하게는 위내에서, 미노시클린의 첫번째 적용량을 제공한다.
제2장전되는 치료학적으로 효과적인 미노시클린 분말의 양 또는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립의 수는 사람의 상부 장관, 특히 십이지장 내에서와 같이 pH 4.0- 약 7.5, 바람직하게 약 4.0- 약 6을 갖는 매질내에서 조절된 방출을 제공함으로써 별개의 권고된 시간 내에 피실험자의 혈류 또는 혈장에 있어 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염의 또 다른 권고된 투여량 또는 농도 수준을 조달 및 유지시키고, 별개의 추가적인 권고된 시간 동안 그러한 수준 또는 또 다른 권고된 수준을 유지시키는 양 또는 수이다. 이러한 제 2 적용량은 첫번째 적용량에 의해 초기에 달성되는 치료적 혈장내 의약 수준, 즉 상기한 바와 같은 감염을 야기시키는 특정 유기체에 대해 효과적인 것으로 결정되는 최소한의 양을 연장시키는, 바람직하게 십이지장내에서, 미노시클린의 지연된 방출 및 조절된 방출을 제공한다.
미노시클린의 초기 장전은 미노시클린을 함유하는 빠른 방출 과립의 투여에 의해, 미노시클린의 미분된 분말에 의해, 미노시클린 화합물을 함유하는 다른 조성물에 의해, 또는 하나 이상의 다중-코우팅된 조성물의 빠른 방출 코우팅에 의해 성취될 수 있다. 제2장전은 초기 장전 및 제2장전성분들의 혼합 배합물에서와 같이, 또는 하나 이상의 다중-코우팅된 조성물에서와 같이 또는 그들로부터 유도된 경구 투여 단위 형태에서와 같이 동시에 투여될 수 있거나, 또는 초기 및 제2장전 성분들의 분리된 투여 단위로 일반적으로 약 120분 이하, 바람직하게 약 60분 이하 내에, 초기 장전 후 연속적으로 투여될 수 있다. 이러한 치료 혈장내 의약 수준이 유지되는, 즉 두 가지 다른 유형의 과립의 조합된 효과로부터, 다중-코우팅된 조성물들로부터, 또는 본 발명의 경구 투여 단위 형태 또는 제약학적 조달계의 pH 민감성 중합체로 코우팅된 과립과 동시, 또는 그 전에 투여되는 다른 초기 장전 성분들로부터, 치료 혈장내 의약 수준이 유지되는 총 경과 시간은 바람직하게 24시간 이하이다. 따라서, 단지 한번의 투여 단위가 하루내내 효과적인 살균 치료를 제공할 것이며, 총 치료적 양, 즉 초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 양 또는 수와 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 합은, 약 24시간 동안 인간의 혈액 혈청 또는 혈장 내의 혈청 또는 혈장 ml 당 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염의 적어도 치료학적으로 효과적인 농도를 상취하고 유지시키는 양 및/또는 수일 것이다.
본 발명에 유용한 미노시클린의 염은 무-독성 산 부가염, 예컨대 술폰산, 트리클로로아세트산, 염산염이다.
상기 마지막 화합물은 또한 미노시클린 염산염으로 알려져 있다. 전형적으로, 미노시클린 염산염은 표준 성인에 있어 일일 적어도 2회, 및 종종 더 분할된 투여 횟수로 약 100- 약 400mg의 일일 투여량으로 경구 투여되어 왔다. 그것은 레데르레 실험실(Wayne, New Jersey (PDR 43판))로부터 상표명 미노신
Figure kpo00004
(Minocin
Figure kpo00005
)으로 많은 형태로 상업적으로 입수가능하다.
또한 미노시클린 염산염은 쉽게 에퍼머화 및 산화성 분해를 수행하여, 약리학적으로 불활성이고 바람직하지 않은 테트라시클린 화합물인, 에피미노시클린이 됨을 주목해야 한다. 에피머의 양은 최소이어야 하나 본 발명의 의도된 일일 1회 투여에 영향을 미치지 않으면서 약 1.5%- 약 10% 만큼 높을 수도 있다.
바람직하게, 본 발명의 제약학적 조달계 및 경구 투여 단위 형태는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염 약 25mg- 약 400mg, 가장 바람직하게 약 80mg- 약 280mg을 함유할 것이다. 바람직하게, 초기 장전 성분, 즉 미노시클린 분말, 빠른 방출 과립, 빠른 방출 코우팅물 등에 대한 제2장전 성분, 즉 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 또는 단일 코우팅된 코어의 비율은, 초기 장전 성분 및 제2장전 성분을 합한 중량 기준으로, 약 20 : 80 - 약 80 : 20, 가장 바람직하게는 약 30 : 70 - 약 70 : 30 범위이다. 바람직하게, 초기 장전 성분, 제2장전 성분, 또는 이들 모두는 독립적으로 미노시클린 약 20- 약 200mg을 함유한다.
초기 장전 성분의 빠르고 실질적으로 완전한 방출은 초기 장전 성분이 pH 약 3.9이하를 갖는 수성 완충액, 예컨대 염산 및/또는 아세테이트 완충액인 매질내에서 약 90분 이하, 바람직하게, 약 60분 이하 내에 미노시클린의 약 70%이상, 바람직하게 약 80%이상을 방출하도록 하는 것이다. 그러므로, 초기 장전 성분의 임의의 중합체 코우팅물은 초기 장전 성분이 이들 조건에 부합되도록 특히 빠르고 실질적으로 부식될 수 있거나 용해 가능해야 한다.
제2장전 성분 또는 단일 코우팅된 코어의 빠르고 실질적으로 완전한 방출은 제2장전 성분 또는 단일 코우팅된 코어가 pH 약 4.0 - 약 7.5를 갖는 수성 완충액, 예컨대 아세테이트 및/또는 포스페이트 완충액인 매질 내에서 약 90분 이하내에 미노시클린의 약 50% 이상, 바람직하게 약 70% 이상을 방출하도록 하는 것이다. 그러므로, 제 2장전 성분 또는 단일 코우팅된 코어가 이들 조건에 부합되도록 pH 민감성 중합체 코우팅물은 특히 빠르고 실질적으로 완전히 부식가능하거나 용해가능해야 한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시양태는 부가적으로 약 37℃에서 pH 약 1.2를 갖는 모의 위액인 매질내에서 현탁될 경우 제2장전 성분 또는 단일 코우팅된 코어내의 미노시클린의 약 5-약 20%가 약 2시간 내에 방출되거나, 또는 약 37℃에서 pH 약 1.2를 갖는 모의 위액인 매질내에서 현탁될 경우 제2장전 성분 또는 단일 코우팅된 코어내의 미노시클린의 약 20-약 50%가 약 2시간내에 방출되는 것을 제공한다.
의약은 그것이 표준 효력 검정에 의해 결정되는 때에 방출된다.
많은 제약학적 부형제가 본 발명에 사용되기에 적합할 것이다. 여기에 언급된 요구 사항 및 시험 절차를 기억하면 현명한 선택은 용이할 것이다. 위 및 상부 소장, 특히 십이지장의 각 즙내에서 알려진 정도의 용해도 및 팽창도를 갖는 부형제가 사용되어야 한다. 빠른 방출 과립, pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립, 코어 또는 임의의 앞서 언급된 것의 조합에서의 부형제는 락토즈, 다른 단당류 또는 이당류, 미소결정성 셀룰로즈, 전분, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈 나트륨, 미리 젤라틴화된 전분, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 락토즈와 결합된 미소결정성 셀룰로즈, 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈와 결합된 미소결정성 셀룰로즈, 크로스카르멜로즈와 결합된 미소결정성 셀룰로즈, 상기의 임의의 혼합물 및 당업자에게 인식된 기타의 것들을 포함하며, 및 이들 대부분은 표준 참고문헌, 예컨대 Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17판, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Chapter 68, Pharmaceutical Necessities, 페이지 1278-1320에 기록되어 있다.
비록 단일 부형제, 예컨대 미소결정성 셀룰로즈가 사용될 수 있지만, 바람직한 결과는 구형에서 사용되는 적절한 미노시클린의 량을 선택함에 있어 더 주의할 것을 요한다. 그러므로, 하나 이상의 부형제의 조합물이 바람직할 것이다.
미소결정성 셀룰로즈의 적합한 형태는 예컨대, 아비셀
Figure kpo00006
(Avicel
Figure kpo00007
) pH-101 및 아비셀
Figure kpo00008
pH-105(FMC Corporation-American viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, U. S. A)로 판매되는 물질이다. 아비셀
Figure kpo00009
pH-101은 50㎛의 평균입자 크기를 가지며, 1% 미만의 +60 메쉬 및 30.0% 이하의 +200 메쉬라는 입자 크기 내역, 5.0% 이하의 수분 내역 및 허용 가능한 유동 성질을 가지는 것을 특징으로 한다. 아비셀
Figure kpo00010
pH-105는 20㎛ 평균입자 크기, 1.0% 이하의 +400 메쉬라는 입자 크기 내역, 5.0% 이하의 수분 내역, 및 열등한 유동 성질을 가짐을 특징으로 한다.
미소결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카르복시메틸 셀룰로즈의 적합한 혼합물은 예컨대 FMC Corporation에 의해 아비셀
Figure kpo00011
RC-581로 판매되는 물질이다. 아비셀RC-581은 0.2 미크론 이하의 평균 입자 크기, 0.1% 이하의 60메쉬라는 입자 크기 내역, 및 6% 이하의 수분 내역을 가짐을 특징으로 한다.
구란 용어는 제약 업계에 잘 공지되어 있고 직경 약 0.1-약 2.5 밀리미터, 바람직하게 약 0.5-약2 밀리미터, 가장 바람직하게 약 0.8-1.2 밀리미터를 갖는 구형 과립을 의미한다. 바람직하게, 빠른 방출 과립 또한 구형이다. 만일 표면층과 같은 약제를 갖는 구가 제조된다면, 코우팅 처리되는 씨이드, 예컨대 최상의 씨이드 또는 설탕 결정이 사용될 수 있다. 그러한 최상의 씨이드는 일반적으로 크기 약 0.1mm- 약 2.0mm, 전형적으로 약 1.0 밀리미터이다. 그들은 예컨대 설탕 및 전분의 블렌드로 구성될 수 있다. 그러한 결정은 일반적으로 크기 0.01mm- 약 0.1mm이다. 다중-코우팅된 조성물의 코어는 바람직하게 그러한 씨이드이다. 그러나 코어는 미노시클린 단독으로 또는 부형제와 결합되어 구성될 수 있다.
빠른 방출 과립은 전형적으로 코우팅처리되지 않는다. 그러나, 그들은 선택적으로 pH 약 3.9 이하를 갖는 매질, 특히 사람 위 내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 중합체 코우팅물로 코우팅 처리됨으로써, 비교적 변하지 않는 그들의 즉각적인 또는 빠른 방출 특성을 남길 수 있다.
필름 형성 중합체는, 그것이 사용된다면 필름 또는 코우팅 두께와 상호 관련된 유형 및 양 면에서 매우 다양할 수 있다. 예시적이나 제한적이지는 않은 빠른 방출 구형 과립 코우팅 중합체는 pH 약 3.9이하를 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 용해하도록 적용되는 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 숙시네이트, (메트)아크릴산 또는 (메트)아크릴산 메틸 에스테르의 중합체 메틸 에스테르의 중합체 및 공중합체, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 또는 폴리비닐아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트, 지방산 및 그들의 에스테르의 중합체 또는 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리레이트, 및 상기한 바의 임의의 혼합물이다. 코우팅물은 가소제, 안료, 착색제 등과 같은 통상적인 첨가제를 포함할 수 있다. 가소제는 광오일, 고 비점 에스테르, 식물성 오일 등을 포함한다.
유용한 것으로 알려진 상업적인 코우팅 조성물은 메타크릴산과 메틸메타크릴레이트의 음이온 중합물로 구성된, Rohm Pharma, Westerstadt, Germany의 제품인 우드래지트
Figure kpo00013
(Eudragit
Figure kpo00014
); 에틸셀룰로즈, 디부틸 세바케이트, 올레산, 발연 실리카, 및 수산화 암모늄의 수성 분산액으로 구성된, Colorcon, Inc,. West Piont, PA.의 제품인 슈레리이즈
Figure kpo00015
(Surelease
Figure kpo00016
); 에틸셀룰로즈의 수성 분산액으로 구성된, FMC Corp.의 제품인 아쿠아코우트
Figure kpo00017
(Aquacoat
Figure kpo00018
); 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트로 구성된, Colorcon, Inc.의 제품인 코우테릭
Figure kpo00019
(Coateric
Figure kpo00020
); 셀룰로즈 아세테이트 프랄레이트로 구성된, FMC Corp.의 제품인 아쿠아테릭
Figure kpo00021
(Aquateric
Figure kpo00022
); 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트로 구성된, Eastman Kodak Company, Rochester, New York의 제품인, 이스트맨(Eastman
Figure kpo00024
) C-A-PTM; 및 셀룰로즈아세테이트 트리멜리테이트로 구성된 Eastman Kodak Company의 제품인, 이스트맨
Figure kpo00025
C-A-T를 포함한다. 빠른 방출 과립을 위한 코우팅 물질로 바람직한 것은 히드록시프로필 메틸셀룰로즈이다.
비록 코우팅처리되지 않은 빠른 방출 과립의 중량을 기준으로 코우팅으로 인하여 약1-약 10중량부의 증량이 적합하지만, 약 2- 약 5 중량부의 증량이 바람직하며 약2중량부의 증량이 가장 바람직하다.
이러한 중합체 코우팅은 또한 선택적으로 프리코우트, 오버코우트(overcoat) 또는 이의 조합물은 포함할 수 있다. 최선의 결과를 위해, 수성 코우팅 배합물을 사용할 때 표준 코우팅 이외에 1-10 중량부의 증량 수준이 바람직하다.
코우팅된 구형 과립의 중합체 코우팅은 pH 민감성이고 pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질, 특히 사람의 상부 소장, 특히 십이지장 내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식가능함으로써, 사람의 위에서와 같은 범위 밖의 pH에서의 부식을 저지하지만, 코우팅된 구형 과립의 신속하고 조절된 방출 특성이 중합체 코우팅물이 상부 소장, 즉 십이지장내에서 부식된 후에도 영향받지 않도록 한다.
이러한 pH 민감성 필름 형성 중합체는 또한 필름 또는 코우팅 두께와 상호관련된 양 및 유형 면에서 크게 다양할 수 있다.
예시적이지만 제한적이지는 않은 코우팅된 구형 과립 pH 민감성 코우팅 중합체는 pH 약 4.0- 약 7.5, 바람직하게 약 4.0- 약 6을 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 용해되도록 적용되는 메틸셀룰로즈, 에틸셀룰로즈, 히드록시에틸 셀룰로즈, 히드록시프로필 셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트, 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 숙시네이트, (메트)아크릴산 또는 (메트)아크릴산 메틸 에스테르의 중합체 또는 공중합체, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 또는 폴리비닐 아세테이트, 셀룰로즈 아세테이트, 지방산 및 그들의 에스테르의 중합체 또는 공중합체, 셀룰로즈 아세테이트 트리멜리테이트, 및 이들의 임의의 혼합물이다. 이들 코우팅물은 마찬가지로 상기의 것으로부터의 임의의 통상적인 코우팅 첨가제를 포함할 수 있다.
유용한 것으로 알려진 상업적인 코우팅 조성물은 우드래지트
Figure kpo00026
(Rohm Pharma, Westerstadt, Germany), 수레리이스
Figure kpo00027
(Colorcon, Inc., West Point, PA) 아쿠아코우트
Figure kpo00028
(FMC Corp.), 코우테릭
Figure kpo00029
(Clorcon, Inc.), 및 아쿠아테릭
Figure kpo00030
(FMC Corp.), 이이스트맨
Figure kpo00031
C-A-PTM(이이스트맨 코닥 컴파니), 및 이이스트맨
Figure kpo00032
C-A-T(이이스트맨 코닥 컴파니_을 포함한다. 에틸 셀룰로즈의 적합한 형태는 20℃에서 5-100cps 범위의 점도(National Formulary XII) (에폭시기의 함량 44-51 중량%), 특히 20℃에서 50cps의 점도(에톡시기 함량 48-49중량%)를 갖는 것이다. 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 적합한 형태는 20℃에서 3-100cps의 점도 (U.S. National Formulary XII), 특히 20℃에서 6cps의 점도를 갖는 것이다. 코우팅물로 바람직한 것은 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트와 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 조합물이며, 가장 바람직하게 이들 코우팅물은 pH 약 5.0 또는 약 5.5이상을 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 용해되도록 적용될 것이다.
비록 코우팅 처리되지 않은 구형 과립( 코우팅된 구형 과립의 선구물질) 또는 코어의 중량을 기준으로 pH 민감성 중합체 코우팅으로 인한 약 5- 약 35 중량부의 증량이 적합하다 할지라도, 약 5-약 25 중량부의 증량이 바람직하며 약 10- 약 25 중량부의 증량이 가장 바람직하다.
중합체 코우팅은 또한 독립적으로 프리코우트, 오버코우트 또는 상기의 조합물을 포함한다. 최선의 결과를 위하여, 수성 배합물을 사용할 때 표준 코우팅 이외에 1-10 중량부의 증량 수준이 바람직하다.
빠른 방출 과립을 구성하는 미노시클린 및 부형제의 양은 매우 광범위 할 수 있으나 대개 미노시클린과 부형제를 합한 100 중량부를 기준으로 미노시클린 약 10- 약70 중량부 및 부형제 약 90-약 30 중량부일 것이다. 바람직하게, 빠른 방출 과립은 미노시클린과 부형제를 합한 것 100 중량부를 기준으로 미노시클린 약 50 중량부 및 부형제 약 50 중량부로 구성된다.
다중 코우팅된 조성물의 코어 또는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립의 선구물질을 구성하는 미노시클린 및 부형제의 양은 매우 광범위하게 다양할 수 있으나 대개 미노시클린과 부형제를 합한 것 100 중량부를 기준으로 미노시클린 약 10- 약 80 중량부 및 부형제 약 90 - 약 20 중량부일 것이다. 선구물질 또는 코어상의 pH 민감성 중합체 코우팅물의 양은 마찬가지로 광범위하게 다양하며 상기되어 있다. 바람직하게, 코우팅된 구형 과립 또는 코어는 미노시클린과 부형제를 합한 것 100 중량부를 기준으로 미노시클린 약 60 중량부 및 부형제 약 40 중량부로 구성될 것이며, pH 민감성 중합체 코우팅물은 미노시클린과 부형제를 합한 것 100 중량부를 기준으로 약 10 - 약 20 중량부의 증량을 구성할 것이다.
또한, 제약학적 조달계, 경구 투여 단위 형태 또는 다중-코우팅된 조성물내에서 빠른 방출 과립 또는 초기 장전 성분의 양 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립, 단일 코우팅된 코어 또는 제2장전 성분의 양은 매우 광범위할 것이나, 일반적으로 빠른 방출 과립 또는 초기 장전 성분 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립, 단일 코우팅된 코어 또는 제2장전 성분을 합한 것 100 중량부를 기준으로, 빠른 방출 과립 또는 초기 장전 성분 20- 약 80 중량부 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립, 단일 코우팅된 코어 또는 제2장전 성분 약 80 - 약 20 중량부일 것이다. 가장 바람직하게, 빠른 방출 과립 또는 초기 장전 성분 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립, 단일 코우팅된 코어 또는 제2장전 성분을 합한 것 100 중량부를 기준으로, 빠른 방출 과립 또는 초기 장전 성분은 약 30-약70 중량부를 구성하고 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립, 단일 코우팅된 코어, 또는 제2장전 성분은 약 70- 약 30 중량부를 구성한다.
다중 코우팅된 조성물내의 pH 민감성 중합체 코우팅물은 일반적으로 코어의 중량을 기준으로 약 5- 약 35 중량부의 증량, 바람직하게 약 5- 약 25중량부의 증량, 가장 바람직하게는 약 10- 약 25 중량부의 증량을 구성한다.
임의의 오버코우트는 수성 코우팅 배합물을 사용할 때 표준 중합체 코우팅 이외에 약 1- 약 10 중량부의 증량을 구성한다.
제약학적 조달계의 다중-코우팅된 조성물 또는 초기 장전 및/또는 제2장전 성분은 별도로 또는 결합되어 독립적으로, 회석제, 에멀션화제 및 현탁제와 같은 제약 기술 분야의 당업자에게 잘 공지된 제약학적으로 허용가능한 액체 담체 단독으로 또는 부가적인 활성약제, 착색제, 안료, 향미제, 부가적인 부형제 또는 상기의 임의의 조합물과 함께 혼합되어, 경구 투여 단위형태를 제공할 수 있다. 다중-코우팅된 구형화된 제약학적 조성물은 바람직하게 고밀도 액체 제약학적 담체내에 현탁되어 유체 현탁액 조달계를 형성한다.
제약학적 조달계의 다중-코우팅된 조성물 또는 성분들은, 별도로 또는 결합되어, 독립적으로, 임의의 통상적인 캡슐 형성 및/또는 충전 장치에 의해 단독으로 또는 부가적인 활성약제, 윤활제, 붕해제, 가소제, 착색제, 안료, 향미제, 부가적인 부형제 또는 임의의 앞선 것의 조합물과 함께 경피 젤라틴 또는 연피 젤라틴 캡슐내로 충전될 수 있으며, 선택적으로 스폿-웰딩(Spot-Welding), 젤라틴 밴드 및 매치된 록킹링을 포함하지만 제한적이지는 않은 제약 기술 분야의 당업자에게 일반적으로 공지되어 있는 임의의 수단에 의해 밀봉될 수 있다.
본 발명에 사용되는 경피 캡슐은 일반적으로 젤라틴, 물 및 선택적으로, FDC 착색제, 산화티탄과 같은 불투명제, 임의의 분해를 방지하기 위한 이산화황 또는 상기의 것의 임의의 조합물로 구성된다. 그들은 일반적으로 하나가 다른 것 위에서 미끄러지는, 완전히 충전물을 감싸는 두 개의 영역으로 구성된다.
본 발명에 사용되는 연피 캡슐은 일반적으로 경피 캡슐의 껍질보다 약간 더 두꺼운, 연질, 공 모양의 젤라틴 껍질이다. 젤라틴은 일반적으로 글리세린, 소르비톨 또는 유사한 폴리올의 첨가로 가소화된다. 그들은 또한 균류의 성장을 억제하기 위한 방부제를 함유할 수 있다.
제약학적 조달계의 다중-코우팅된 조성물 또는 성분들은 별도로 또는 결합되어, 독립적으로, 제약기술 분야의 당업자에게 공지된 통상적인 수단, 예컨대 압축 또는 프레싱에 의해, 단독으로 또는 윤활제, 붕해제, 가소제, 착색제, 안료, 향미제, 부가적인 활성 약제, 제약학적으로 허용가능한 부형제 또는 임의의 앞선 것의 조합물과 함께, 정제 경구 투여 단위 형태로 형성될 수 있다. 이어 정제는 선택적으로 상기된 바와 같은 오버코우트으로 코우팅 처리될 수 있다.
본 발명의 모든 제약학적 조달계, 조성물, 또는 경구 투여 단위 형태는 임의의 통상적인 제약학적 제조 기구를 사용하여 제조될 수 있다.
제1도는 코우팅 처리되지 않은 빠른 방출 과립 또는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립으로 사용되기 위한 코우팅 처리되지 않은 구형 과립의 제조에 있어 전형적인 단계를 도시한다. 우선, 유효량의 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제 및 유효 항균량의 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염이 혼합기 내에서 배합된다. 첫번째 단계의 결과 생성된 배합물은 압출을 위한 적절한 경점도(consistency)가 인식될 때까지, 액체 매질, 예컨대 수용액 또는 유기 용매, 바람직하게 물과 함께 과립화된다. 이어 결과 생성된 과립화된 덩어리를 압출기 또는 압출기/구형성기 내에서, 적합한 크기, 예컨대 1.0mm의 구멍 뚫린 판을 통해 압출하고 구형 과립을 형성하기에 충분한 시간 동안 고속으로 구형화한다. 이어서 습윤 구형 과립을 예컨대 55-65℃의 트레이 건조기 또는 65-70℃의 통상적인 유체 베드 건조계와 같이 적합한 온도의 통상적인 기구내에서 낮은 수분량, 예컨대 약 1-7%, 바람직하게 약 2-약 5%로 건조되도록 한다.
제2도는 빠른 방출 과립이 선택적으로, 액체 베드 기술, 팬(pan)-코우팅 등을 이용하여, 수성 또는 유기 용매, 예컨대 염화메틸렌 및/또는 메탄올, 원하는 코우팅 형성 중합체의 용액과 함께 pH 약 3.9이하를 갖는 매질 내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 코우팅될 수 있음을 도시한다. 바람직하게, 유체 베드가 사용된다. 제2도는 또한 코우팅된 구형 과립의 선구물질이 상기된 바와 같은 방식으로 pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 독립적으로 코우팅 처리됨을 예시한다.
초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 코우팅 처리되지 않은 빠른 방출 과립, 코우팅된 빠른 방출 과립, 초기 장전되는 치료학적으로 효과적인 양의 미노시클린, 또는 그들의 조합물은 제2장전되는 치료학적으로 효과적인 수의 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립과 함께 저전단 혼합기 내에서 혼합될 수 있다.
제3도는 본 발명의 다중-코우팅된 조성물의 제조에 있어 전형적인 단계를 예시한다. 먼저, 코어는 제1도에 예시된 바와 같은 건조된 구형 과립, 미노시클린으로 코우팅된 최상의 씨이드, 설탕 결정, 또는 미노시클린으로 구성되어, 적합한 결합제 또는 제약학적으로 허용가능한 부형제와 함께 제조된다. 그 다음 코어는 상기된 바와 같은 방식으로 pH 약 4.0- 약 7.5를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 실질적으로 균일한 중합체 코우팅물로 코우팅된다. 이어서 초기 장전되는 치료학적으로 유효량의 미노시클린은 상기된 바와 같은 방식으로 단일 코우팅된 코어 위로 코우팅된다. 선택적으로, 중합체 코우팅, 오버코우팅 또는 이의 조합물은 상기된 바와 같은 방식으로 연속적으로 적용된다.
제4도는 pH 민감성 중합체 코우팅물(3)로 코우팅된 다음 빠른 방출미노시클린 코우팅물(5)로 코우팅 처리되고, 마지막으로 pH 약 3.9이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 임의의 중합체 코우팅물(7)로 코우팅된 미노시클린(1) 코어로 제조됨을 예시한다.
제5도는 pH 민감성 중합체 코우팅물(3)로 코우팅 처리되고, 이어서 빠른 방출 미노시클린 코우팅물(5)로 코우팅 처리되고, 마지막으로 pH 약 3.9이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식될 수 있는 임의의 중합체 코우팅물(7)로 코우팅된, 미노시클린(1) 코어로 코우팅된 최상의 씨이드 또는 설탕 결정(9)으로부터 제조된 다중-코우팅된 조성물을 도시한다.
초기 및 제2장전 성분들의 혼합물 또는 각각의 단위들, 또는 다중-코우팅된 조성물은 이어서 선택적으로 제약학적으로 허용가능한 액체 담체와 혼합될 수 있다.
대안적으로, 경피 또는 연피 캡슐이 전술된 바대로 적어도 부분적으로 충전되고 선택적으로 밀봉되어 캡슐 경구 투여 단위 형태를 형성할 수 있다.
정제화된 경구 투여 단위 형태는 선택적으로 윤활제 또는 다른 제약학적으로 허용가능한 부형제를 첨가시킨 다음 압축 또는 가압시켜 제조될 수 있다.
제약학적 조달계, 구형화된 제약학적 조성물, 다중-코우팅된 조성물 또는 그들을 함유한 경구 투여 단위 형태는 섭취에 의해 투여됨으로써, 약 24시간 동안 온혈 포유 동물의 혈류내에서 치료적 미노시클린 수준을 유지함으로써, 1일-1회 투여 계로부터 약 24시간 치료적 혈액내 수준을 제공할 수 있다.
하기 실시예는 제한없이 본 발명을 예시한다. 다른 명시가 없는 한 모든 부는 중량부이다. 생이용성은 투여된 투여 형태로부터 혈류에 도달하는 약제의 진 속도(true rate) 및 총량(정도) 모두의 함수이고 그들의 측정값을 나타내는 절대적인 용어이다.
[실시예 1]
호바르트(Hobart) 혼합기내에서 미노시클린 염산염 분말(미노신
Figure kpo00033
-레데르레 실험실) 2500 그람 및 미소결정성 셀룰로즈(아비셀
Figure kpo00034
pH-101, FMC Corporation) 2500 그람을 저속으로 혼합시켜 블렌드를 제조한다. 이어서 분말 블렌드를 물 3000ml를 서서히 첨가시키고 혼합시켜 압출가능한 경점도로 과립화시킨다. 결과로 생성된 과립물을 NICA 압출기/구형성기 모델 S450 내에서 1.0mm판을 통해 고속으로 압출시키고 이어서 고속으로 구형화시킨다. 수분 함량이 약 1-7%가 될 때까지 Aromatic 액체 베드 건조기내 70℃에서 습윤 구를 건조시켜, 평활한 표면 및 균일한 테트라시클린 화합물 분포를 가지는 코우팅 처리되지 않는 빠른 방출 과립을 형성시킨다.
[실시예 2]
pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 71부, 나트륨 라우릴 설페이트 4부 및 광오일 25부를 혼합시킨 다음 상기 고체 총 중량의 7-9배 만큼의 물을 첨가시켜 중합체 코우팅물을 제조한다. 코우팅 용액은 pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 용해가능하다. 실시예 1의 방법으로 제조된 코우팅되지 않은 빠른 방출과립 위로 코우팅 처리 되지 않은 빠른 방출 과립의 중량을 기준으로 2-10 중량부의 증량이 되도록 상기 용액을 분무시켜, pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식되도록 적용된 코우팅물을 갖는 빠른 방출 과립을 형성시킨다.
[실시예 3]
호바르트 혼합기내에서 저속으로 미노시클린 염산염 분말(미노신
Figure kpo00035
-레데르레 실험실) 3000 그람, 미소결정성 셀룰로즈(아비셀
Figure kpo00036
pH-101, FMC Corporation) 1650 그람을 AC-DI-SOL(크로스카르멜로즈 나트륨) 350 그람을 혼합시켜 블렌드를 제조한다. 이어서 분말 블렌드를 물 3000ml를 서서히 첨가시키고 혼합시켜 압출가능한 경점도로 과립화시킨다. 결과로 생성된 과립물을 NICA 압출기/구형성기 모델 S450 내에서 1.0mm판을 통해 고속으로 압출시키고, 이어서 고속으로 구형화시킨다. 수분 함량이 약 1-7%에 이를때까지 에어로매틱 액체 베드 건조기내 70℃에서 습윤 구를 건조시켜 코우팅 된 구형 과립의 선구물질을 형성시킨다.
pH 약 5.0을 갖는 매질내에서 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) 75부, 광오일 15부, 및 오렌지 착색제(Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) 10부를 혼합하고 유기용매 내에서 상기 혼합물을 용해시켜 pH 약 5.0을 갖는 매질내에 가용성인 pH 민감성 중합체 코우팅물을 제조한다.
중합체 코우팅 용액을 코우팅된 구형 과립의 선구물질의 중량을 기준으로 16 중량부의 증량이 얻어질 때까지 유니-글래트(Uni-Glatt) 모델 82/E 유체 베드내에서 점차로 9ml/분까지 증가되는 초기 속도 7ml/분으로 코우팅된 구형 과립의 건조된 선구 물질 900 그람 위로 분무한다. 유입 공기는 54℃로 조절해 주고, 배출 공기는 22-25℃로 조절해 준다.
pH 약 5.0을 갖는 매질내에서 빠르고 실질적으로 완전히 부식되도록 적용된 중합체 코우팅을 갖는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립이 형성된다.
pH 1.2를 갖는 모의 위액, pH 4.5 및 6.0을 갖는 완충 매질, 및 pH 7.2를 갖는 모의 장액의 용해 매질을 사용하여 U.S.P. XXI시험 방법에 의해 미노시클린 염산염의 용해 양상을 측정한다. 결과를 제6도에 그래프 형태로 나타낸다.
[실시예 4]
실시예 3의 절차를 따르나, 코우팅된 구형 과립의 선구물질에 pH 민감성 중합체 코우팅물을 적용시키기 전에, 코우팅된 구형 과립의 선구물질의 중량을 기준으로 약 1- 약 5 중량부의 증량이 얻어질 때까지 분무에 의해 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 프리코우팅을 적용시킨다. 이는 이 후의 pH 민감성 중합체 코우팅을 위한 선구물질 상에 평평한 표면을 제공한다.
[실시예 5]
실시예 3의 절차에 따라 코우팅된 구형 과립을 제조한다. 이어서 코우팅된 구형 과립의 선구물질의 중량을 기준으로 약 1-약 5 중량부의 증량이 얻어질 때까지 분무에 의해 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 오버코우트를 적용시킨다.
[실시예 6]
언더코우팅을 갖는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 실시예 4의 절차에 따라 제조한다. 이어서, 오버코우트되지는 않았으나 언더코우팅된, 코우팅된 구형 과립의 선구물질의 증량을 기준으로 약 1- 약 5 중량부의 증량이 얻어질 때까지 분무에 의해 히드록시프로필 메틸셀룰로즈의 오버코우팅을 적용시킨다.
[실시예 7]
pH 약 5.5 이상을 갖는 매질내에서 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(pH-55, Shin-Estu Chemical, Tokyo, Japan) 75부, 광오일 15부 및 오렌지 착색제(Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc.) 10부를 혼합하고 유기 용매내에서 상기 혼합물을 용해시킴으로써 제조된 pH 약 5.5 이상에서 가용성인 pH 민감성 중합체 코우팅물로 대치시켜 실시예 3의 절차를 따른다.
미노시클린 염산염의 용해 양상은 pH 1.2를 갖는 모의 위액, pH 4.5 및 6.0을 갖는 완충 매질, 및 pH 7.2를 갖는 모의 장액의 용해 매질을 사용하여 U.S.P. XXI 시험 방법에 의해 결정된다. 결과를 제7도에 그래프 형태로 나타낸다.
[실시예 8]
히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) 71.25부, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(Shin-Etsu Chemical) 3.75부, 광오일 15부 및 오렌지 착색제(Opaspray K-1-2562, Colorcon) 10부를 혼합시키고 이 혼합물을 유기 용매내에 용해시킴으로써 제조된 pH 약 4.0-약 7.5를 갖는 매질내에 가용성인 pH 민감성 중합체 코우팅물을 대치시키고, 코우팅된 구형 과립의 중량을 기준으로 10 중량부의 증량이 얻어질 때까지 상기 중합체 코우팅 용액을 분무시켜, 실시예 3의 절차를 따른다.
미노시클린 염산염의 용해 양상은 pH 4.0, 4.5인 6.0을 갖는 완충 매질을 사용하여 U.S.P. XXI 시험 방법으로 측정한다. 결과를 제8도에 그래프 형태로 나타낸다.
[실시예 9]
실시예 8의 절차를 따르나, pH 민감성 중합체 코우팅물은 코우팅된 구형 과립의 선구물질의 중량을 기준으로 20 중량부의 증량이 얻어질 때까지 적용시킨다.
[실시예 10]
히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) 60부, 히드록시프로필 메틸셀룰로즈(Shin-Etsu Chemical) 15부, 광오일 15부 및 오렌지 착색제(Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc.) 10부를 혼합시키고 이 혼합물을 유기 용매내에 용해시켜 제조된 pH 약 4.0-약 7.5를 갖는 매질내에서 가용성인 pH 민감성 중합체 코우팅물을 대치시키고, 상기 중합체 코우팅 용액을 코우팅된 구형 과립의 선구 물질의 중량을 기준으로 10 중량부의 증량이 얻어질 때까지 분무시켜, 실시예 3의 절차를 따른다.
[실시예 11]
실시예 10의 절차를 따르나, 코우팅된 구형 과립의 선구 물질의 중량을 기준으로 20중량부의 증량이 얻어질 때까지 pH 민감성 중합체 코우팅물을 적용시킨다.
미노시클린 염산염의 용해 양상은 pH 4.0, 4.5인 6.0을 갖는 완충 매질을 사용하여 U.S.P. XXI 시험 방법으로 측정한다. 결과를 제9도에 그래프 형태로 나타낸다.
[실시예 12]
pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 결과 생성된 코우팅된 구형 과립을 제약학적으로 허용가능한 액체매질과 혼합시켜 경구 투여 단위 형태를 얻는다.
[실시예 13]
pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 결과 생성된 코우팅된 구형 과립을 경피 캡슐내로 충전시켜 경구투여 단위 형태를 얻는다.
[실시예 14]
pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 결과 생성된 코우팅된 구형 과립을 연피 캡슐내로 충전시켜 경구투여 단위 형태를 얻는다.
[실시예 15]
pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 실시예 3의 방법에 따라 제조한다. 결과 생성된 코우팅된 구형 과립을 정제로 압축시켜 경구 투여 단위 형태를 얻는다.
[실시예 16]
pH 민감성 중합체 코우팅을 위한 메틸 메타크릴레이트(우드래지트
Figure kpo00037
-Rhom Pharma) 및 메타크릴산의 음이온 중합물로 치환시켜 실시예 3의 절차를 따라 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립을 형성시킨다.
실시예 16의 절차에 따라 제조된 미노시클린 염산염 185mg 샘플을 사람 피실험자에게 투여시키고, 미노시클린 염산염의 혈청내 농도량을 24시간에 걸쳐 측정한다. 결과를 실시예 16로서 언급된 곡선으로 제10도에 나타낸다. 이들 결과는 빠른 방출 초기 장전되는 미노시클린이 부재하는 경우, 혈액내 미소시클린의 수준이 약 10-12시간 후 대부분의 미노시클린의 치료에 대하여 바람직한 최소한의 치료학적으로 효과적인 양 이하로 떨어짐을 나타낸다.
[실시예 17]
실시예1의 방법으로 제조된 빠른 방출 과립 690 그람 및 실시예 3의 방법으로 제조된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 810그람을 저전단배합기내에서 저속으로 15분간 혼합시켜 구형화된 제약학적 조성물 혼합물을 형성시킨다.
[실시예 18]
실시예 17의 방법으로 제조된 혼합물을 제약학적으로 허용가능한 액체담체와 혼합시켜, 빠른 방출 과립 내에 함유된 미노시클린 85mg 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 내에 함유된 테트라시클린 화합물 100mg으로 총 미노시클린 함량 185mg을 갖는 경구투여 단위 형태를 형성시킨다.
[실시예 19]
실시예17의 방법으로 제조된 혼합물을 경피 젤라틴 캡슐내로 충전시켜, 빠른 방출 과립내에 함유된 미노시클린 85mg 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 내에 함유된 테트라시클린 화합물 100mg으로 총 미노시클린 함량 185mg을 갖는 경구투여 단위 형태를 형성시킨다.
미노시클의 용해 양상은 pH 1.2 및 7.2를 갖는 용해 매질을 사용하여 U.S.P. XXI 시험 방법으로 측정한다. 결과를 제11도에 그래프 형태로 나타낸다.
최초 12시간에 걸친 혈청내 미노시클린의 농도 수준 또한 제13도에 실시예 19로 언급된 곡선으로 나타낸다.
3일간 1일-1회 섭생을 수행하고, 3일째를 시작으로 개시된 24시간 동안의 혈청내 농도량을 연속되는 24시간에 걸쳐 측정한다. 결과는 제12도에 실시예 19로 언급된 곡선으로 나타낸다.
[비교 실시예 19A*]
각각 미노시클린 염산염 분말(미노신
Figure kpo00038
-레데르레 실험실) 100mg을 함유하는 두개의 캡슐을 장전 투여량으로서 사람 피실험자에게 투여한다. 3일이 지나면서, 미노시클린 염산염 분말(미노신
Figure kpo00039
) 100mg을 함유한 한개의 캡슐을 매12시간 마다 투여한다.
초기 투여 12시간 동안 혈청내 농도량을 측정한다. 결과를 제13도에서 비교 실시예 19A*로 언급된 곡선으로 나타낸다.
3일째를 시작으로 개시된 24시간 동안의 혈청내 농도량을 이어지는 24시간에 걸쳐 측정한다. 결과를 제12도에 비교 실시예 19A*로 언급된 곡선으로 나타낸다.
[실시예 20]
실시예 17의 방법으로 제조된 혼합물을 정제내로 가압시켜 빠른 방출과립내에 함유된 미노시클린 85mg 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형과립내에 함유된 테트라시클린 화합물 100mg으로, 총 미노시클린 함량 185 mg을 갖는 경구 투여 단위 형태를 형성시킨다.
[실시예 21]
실시예1의 방법으로 제조된 빠른 방출 과립 690그람 및 실시예 7의 방법으로 제조된 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립 810그람을 저전단 배합기 내에서 저속으로 15분간 혼합시켜 구형화된 제약학적 조성물 혼합물을 형성시킨다.
[실시예 22]
실시예 21의 방법으로 제조된 혼합물을 경피 젤라틴 캡슐내로 충전시켜, 빠른 방출 과립내에 함유된 미노시클린 85mg 및 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형 과립내에 함유된 테트라시클린 화합물 100mg으로, 총 미노시클린 함량 185mg을 갖는 경우 투여 단위 형태를 형성시킨다.
혈장내 농도 곡선 아래 면적을 측정하여 비교 실시예 22A*로부터의 기준 곡선의 아래 면적과 비교함으로써 생이용성은 76%인 것으로 측정된다.
pH 1.2 및 7.2를 갖는 용해 매질을 사용하여 U.S.P. XXI 시험 방법으로 미노시클린의 용해 양상을 측정한다. 결과를 제14도에 그래프 형태로 나타낸다.
한개의 캡슐을 사람 피실험자에게 투여시켰고, 혈청내 미노시클린 농도량을 24시간에 걸쳐 측정한다. 결과를 제10도에 실시예 22로 언급된 곡선으로 나타낸다. 미노시클린의 최대 혈청내 농도 1.9mcg/혈청ml은 3.8시간 후에 도달된다.
절식한 피실험자 및 규칙적으로 섭취한 피실험자 각각에게 한개의 캡슐을 투여시킨다. 24시간에 걸쳐 테트라시클린 화합물의 혈청내 농도량을 측정한다. 치료학적으로 효과적인 최소 혈청내 농도보다 큰 미노시클린의 혈장내 농도량이 약 24시간에 걸쳐 유지됨을 보여주는 결과를 제15도에 그래프 형태로 나타낸다.
[비교 실시예 22A*]
미노시클린 염산염 분말 (미노신
Figure kpo00040
- 레데르레 실험실) 100mg을 함유한 한개의 캡슐을 사람 피실험자에게 투여시키고, 혈청내 미노시클린 염산염 농도량을 12시간에 걸쳐 측정한다. 12시간에 끝날 때 미노시클린 염산염 분말(미노신
Figure kpo00041
) 100mg을 함유한 제2캡슐을 피실험자에게 투여시키고, 혈청내 미노시클린 염산염의 농도량을 다음12시간동안 측정한다. 결과를 제10도에 비교 실시예 22*로 규명된 곡선으로 나타낸다.
생이용성은 이것이 비교를 위한 기준이 되므로 100%이다.
첫번째 12시간 동안의 최대 혈청내 미노시클린 염산염 농도 1.78mcg/혈청ml가 1.5시간 후에 도달되며, 두번째 12시간 동안 최대 혈청내 미노시클린 염산염 농도 2.65 mcg/ml는 두번째 캡슐 투여 후 1.8시간에 도달된다. 미노시클린 염산염의 혈장내 농도 변동은 오심 및 위과민성과 같은 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다.
[실시예 23]
제4도에 예시된 바와 같이 다중-코우팅된 조성물을 제조한다.
미노시클린(1)으로부터 코어를 형성시킨다.
pH 약 5.0을 갖는 매질내에 가용성인 pH 민감성 중합체 코우팅물(3)은 pH 약 5.0을 갖는 매질내에 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) 75부, 광오일 15부, 및 오렌지 착색제(Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) 10부를 혼합시키고 유기용매 내에서 혼합물을 용해시킴으로써 제조된다.
코어의 중량을 기준으로 16 중량%의 증량이 얻어질 때까지 유니-글래트 모델 82/E 건조기내에서 점차로 9ml/분으로 증가되는 초기 속도 7ml/분에서 코우팅된 코어 위로 상기 중합체 코우팅 용액을 분무시킨다. 배출 공기를 22-25℃로 조절해주는 반면 유입 공기를 54℃로 조절해 준다.
이어서 단일 코우팅된 코어를 미노시클린 85mg을 함유한 빠른 방출 코우팅물(5)로 코우팅한다.
pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸렐룰로즈 71부, 라우릴황산 나트륨 4부 및 광오일 25부를 혼합시킨 다음 상기 고체 총 중량의 7-9배의 물을 첨가시켜 중합체 코우팅물(7)을 제조한다. 코우팅 용액은 pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 가용성이다. 이 용액을 빠른 방출 건조 코우팅된 코어 위로 분무시켜 빠른 방출 건조 코우팅된 코어의 중량을 기준으로 2-10 중량의 증량이 되도록 한다.
[실시예 24]
제5도에 예시된 바와 같은 다중-코우팅된 조성물을 제조한다. 슈크로즈 결정으로부터 최상의 씨이드(9)를 형성시킨다. 씨이드를 미노시클린(1) 100mg으로 코우팅시켜 코어를 형성한 다음 pH 약 5.0을 갖는 매질내에 가용성인 pH 민감성 중합체 코우팅물(3)로 코우팅한다. pH 약 5.0을 갖는 매질내에 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸셀룰로즈 프탈레이트(HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) 75부, 광오일 15부, 및 오렌지 착색제(Opaspray K-1-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) 10부를 혼합시키고 유기용매 내에 이 혼합물을 용해시켜 pH 민감성 중합체 코우팅물을 제조한다.
중합체 코우팅 용액을 코어 중량을 기준으로 16 중량%의 증량이 얻어질 때까지 유니-글래트 모델 82/E 건조기 내에서 점차 9ml/분으로 증가되는 초기 속도 7ml/분으로 코어 위로 분무시킨다. 배출 공기를 22-25℃로 조절해주는 한편, 유입 공기를 54℃로 조절해준다.
이어서 단일 코우팅된 코어를 미노시클린 85mg을 함유한 빠른 방출코우팅물(5)로 코우팅한다.
이어서 pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 용해되도록 적용된 히드록시프로필 메틸렐룰로즈 71부, 라우릴 황산 나트륨 4부 및 광오일 25부를 혼합시킨 다음 상기 고체 총 중량의 7-9배의 물을 첨가시켜 중합체 코우팅물(7)을 제조한다. 코우팅 용액은 pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 실질적으로 완전히 가용성이다. 상기 용액을 빠른 방출 건조 코우팅된 코어 위로 빠른 방출 건조 코우팅된 코어의 중량을 기준으로 2-10 중량부의 증량이 되도록 분무시킨다.
실시예 3(제6도), 7(제7도), 8(제8도) 및 11(제9도)은 pH 민감성 중합체로 코우팅된 방출 구형 과립의 선택적 방출 특성을 보여준다.
실시예 22는 미노시클린의 더 우수하게 지속되고 조절된 방출을 유지시키는 본 발명의 경구 투여 단위 형태 및 조성물의 능력, 및 결과적으로 단지 1일-1회 투여로 약 24시간 이하 동안 비교적 일정한, 적어도 최소한의 미노시클린의 치료적 혈액내 농도량을 제공하는 능력을 보여준다.
비교 실시예 제 19A*및 제22A*는 통상적인 미노시클린 투여로 인해 초래되는 미노시클린의 혈액내량에 있어서의 넓은 변동 및 고르지 않은 방출속도를 예시한다.
실시예 22는 또한 연장되고 조절된 방출성질이 절식한 환자, 따라서 치료적 효과를 위해 규칙적인 섭취를 할 필요가 없는 환자내에서도 유지됨을 보여준다.
제19도는 또한 본 발명의 투여 단위 형태의 연장되고 조절된 방출특성이 연속 투여 3일후에도 유지됨을 보여주며, 본 발명의 연속 사용이 그것의 연장되고 조절된 방출 특성을 손상시키지 않음을 나타낸다. 대조적으로, 비교 실시예 19A*는 전통적인 미노시클린의 투여 형태가, 심지어 투여 3일후에도 여전히 혈액내 수준이 크게 변동되는 고르지 않은 방출을 나타내며, 결과적으로 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있음을 보여준다.
비교 실시예 19A*및 22A*는 또한 연장된 시간 동안 최소의 치료적 농도량을 유지시키는데 있어서의 통상적인 경구투여 단위 형태의 무능력을 예시한다. 초기 투여의 유효성은 약12시간 후 빠르게 진정되는데, 이는 대략 12시간에서의 두번째 투여량의 투여 후에 얻어지는 초기 농도보다 비교적 약간 증가된 사실로부터 명백하다.
실시예 19 및 22와 비교할 때, 비교 실시예 19A*는 본 발명의 비교적 낮은 투여량이 비교적 고르게 치료학적으로 효과적인 미노시클린의 농도량을 제공함을 예시한다.
실시예 20 및 22는 본 발명의 조성물 및 경구 투여 단위 형태의 pH 민감성 특성을 보여준다.
상기 모든 특허, 출원, 공개 및 시험 방법은 여기에 참고로 통합된다.
상기 상세한 설명에 비추어, 본 발명의 다양한 변화가 당업자에게 인식될 것이다. 예컨대, 별개의 투여 단위는 액체 및 캡슐, 정제 및 캡슐, 또는 정제 및 액체와 같은 서로 다른 경구 투여 단위 형태일 수 있다. 모든 그러한 변형은 첨부된 청구범위의 범주내에 있다.

Claims (12)

  1. (A) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 빠른 방출 과립의 위 또는 내부의, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산부가염으로 구성되고, pH 약 3.9 이하를 갖는 매질내에서 미노시클린을 완전히 방출시키도록 적용되는, 초기 장전되는 빠른 방출 과립; (A-1) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산부가염으로 구성되는, 초기 장전되는 미분된 분말; 또는 (A-2) 초기 장전되는 (A) 및 (A-1)의 조합물; 및 (B) (a) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 코우팅된 구형 과립의 위 또는 내부의, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염; 및 (b) 코우팅된 구형과립 상에 있고, pH 4.0-7.5를 갖는 매질내에서 완전히 부식될 수 있는, 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물로 구성되어, 코우팅된 구형과립이 pH 4.0-7.5를 갖는 매질내에서 미노시클린을 완전히 방출하도록 적용되는, 제2장전되는 pH 민감성 중합체 코우팅된 구형 과립으로 구성되는 다중 조달 비히클계로 구성된, 약 24시간 이하의 지속적인 시간 동안 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염의 치료학적으로 효과적인 혈액내 농도 수준을 제공하도록 적용되는 제약학적 조달계.
  2. (A) (a) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염; 또는 (b) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 과립의 위 또는 내부의, 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염으로 구성된 하나 이상의 과립으로 구성되는 코어; (B) 상기 (A) 위에 적용되며, 상기 코어가 pH 4.0-7.5의 매질 내에서 완전하게 미노시클린을 방출하도록 적용되도록, pH 4.0-7.5의 매질 내에서 신속하고 완전하게 부식될 수 있는 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물; 및 (C) 상기 (B) 위에 적용되며, 충만하게 또는 부분적으로 장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염으로 구성되는 빠른 방출 코우팅물로 구성되는 하나 이상의 다중-코우팅된 구형화된 제약학적 단일 조달 비히클 조성물로 구성된, 약 24시간 이하의 지속적인 시간 동안 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염의 치료학적으로 효과적인 혈액내 농도 수준을 제공하도록 적용되는 제약학적 조달계.
  3. 제1항에 있어서, 상기 미노시클린 및 상기 부형제를 합한 것 100중량부를 기준으로, 상기 빠른 방출 과립(A) 내의 상기 미노시클린이 10-70중량부를 구성하고, 상기 빠른 방출물내의 상기 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제는 90-30 중량부를 구성하는 제약학적 조달계.
  4. 제1항에 있어서, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염 25-400mg을 함유하는 제약학적 조달계.
  5. 제4항에 있어서, 상기 초기 장전 (A), (A-1) 또는 (A-2)가 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염 20-200mg을 함유하는 제약학적 조달계.
  6. 제약학적으로 허용가능한 액체 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 바와 같은 제약학적 조달계로 구성되는, 경구투여 단위 형태의 조절된 방출 제약학적 조성물.
  7. (A) (a) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염을 배합하고; (b) 결과 얻어진 배합물을 과립화 액체의 존재하에 과립화시키고; (c) 결과 얻어진 과립물을 압출시키고; (d) 결과 얻어진 압출물을 구형화시켜 pH 약 3.9이하를 갖는 매질내에서 미노시클린을 완전히 방출하도록 적용된 빠른 방출 과립을 형성시키고; (e) 상기 빠른 방출과립을 건조시킴으로써, 초기 장전 성분을 형성시키는 단계; 또는 (A-1) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염을 미세분말로 분할시킴으로써 초기 장전 성분을 형성시키는 단계; 및 (B) (a) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염을 배합하고; (b) 결과 얻어진 배합물을 과립화 액체의 존재하에 과립화시키고; (c) 결과 얻어진 과립물을 압출시키고; (d) 결과 생성된 압출물을 구형화시켜 코우팅된 구형 과립의 선구물질을 형성시키고; (e) 상기 선구물질을 건조시키고; (f) pH 4.0-7.5를 갖는 매질내에서 완전히 부식될 수 있으며, 균일한 중합체 코우팅물로 상기 선구물질을 코우팅처리시킴으로써 제2장전 성분을 형성시키는 단계로 구성되는 제약학적 조달계의 제조방법.
  8. (A) (a) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 충만하게 또는 부분적으로 초기 장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염을 배합하고; (b) 결과 얻어진 배합물을 과립화 액체의 존재하에 과립화시키고; (c) 결과 얻어진 과립물을 압출시키고; (d) 결과 얻어진 압출물을 구형화시켜 하나 이상의 구형과립을 형성시키고; (e) 상기 구형 과립을 건조시킴으로써 제조된 하나 이상의 구형 과립으로부터 코어를 형성시키는 단계; (A-1) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염으로부터 코어를 형성시키는 단계; 또는 (A-2) 충만하게 또는 부분적으로 제2장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염으로 최상의 씨이드 또는 설탕 결정을 코우팅함으로써 코어를 형성시키는 단계; (B) pH 4.0-7.5를 갖는 매질내에서 빠르고 완전히 부식될 수 있는 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물로 상기 코어를 코우팅함으로써, 코어가 pH 4.0-7.5를 갖는 매질내에서 미노시클린을 완전히 방출시키도록 적용되어, 단일 코우팅된 코어를 형성시키는 단계; (C) 충만하게 또는 부분적으로 초기 장전되는 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테트라시클린 또는 그의 무-독성 산 부가염으로부터 구성된 빠른 방출코우팅물로 상기 단일 코우팅된 코어를 코우팅하여, 다중 코우팅된 조성물을 형성시키는 단계로 구성되는, 다중-코우팅된 조성물 제약학적 조달계의 제조방법.
  9. 제2항에 있어서, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테르라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염 25-400mg을 함유한 제약학적 조달계.
  10. 제9항에 있어서, 상기 (C)가 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테르라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염 20-200mg을 함유하는 제약학적 조달계.
  11. (a) (i) 하나 이상의 제약학적으로 허용가능한 부형제; 및 (ⅱ) 코우팅된 구형 과립의 위 또는 내부의, 7-디메틸아미노-6-데옥시-6-데메틸테르라시클린 또는 그들의 무-독성 산 부가염; 및 (b) 코우팅된 구형 과립 위의, pH 4.0-7.5를 갖는 매질내에서 완전히 부식될 수 있는, 균일한 pH 민감성 중합체 코우팅물을 포함하여, 코우팅된 구형 과립이 pH 4.9-7.5를 갖는 매질내에서 상기 미노시클린을 완전히 방출시키도록 적용되는, 제2장전되는 pH 민감성 중합체로 코우팅된 구형과립으로 구성되는, 구형화된 제약학적 조성물.
  12. 제약학적으로 허용가능한 액체 담체와 혼합된 제2항에서 정의된 바와 같은 제약학적 조달계로 구성되는, 경구 투여 단위 형태의 조절된 방출 제약학적 조성물.
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