SK279358B6 - Farmaceutický aplikačný prostriedok a spôsob jeho - Google Patents

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka farmaceutických aplikačných prostriedkov na predĺžené regulované uvoľňovanie 7-dimctylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu (minocyklinu) alebo jeho netoxických adičných solí s kyselinami. Konkrétnejšie sa vynález týka aplikačného prostriedku umožňujúceho udržať terapeuticky účinnú hladinu koncentrácie liečiva v krvi pacienta pri jedinom podaní prípravku obvyklého typu počas 24 hodín. Tieto prípravky obsahujú dávku minocyklínu na začiatočný pulz vo forme prášku alebo prípadne potiahnutých granúl s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a dávku na sekundárny pulz, tvorenú guľovitými granulami potiahnutými polymérom citlivým na pH. Obidve dávky sa podávajú buď súčasne alebo oddelene v odstupe približne 120 minút. Vynález sa tiež týka sféroidizovaných farmaceutických prípravkov s niekoľkonásobným poťahom, ktoré obsahujú dávku tak na začiatočný, ako aj na sekundárny pulz minocyklinu a orálnych dávkovacích foriem obsahujúcich všetky uvedené systémy.

Tieto farmaceutické aplikačné prostriedky, prípravky a orálne jednotkové dávkovacie formy umožňujú dosiahnuť terapeuticky účinné antibakteriálne hladiny minocyklinu v plazme na čas až do 24 hodín.

Doterajší stav techniky

Tetracyklínové zlúčeniny 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a jeho netoxických adičných solí s kyselinami sa v širokom rozsahu používajú v terapii, predovšetkým pre ich antimikrobiálne účinky. Príprava minocyklínu jc opísaná v US patente č. 3148212 (Boothe a ďalší) a US patente č. 3226436 (Pesti a ďalší). Tieto zlúčeniny síce dosiahli veľké rozšírenie v orálnych dávkovacích formách, ale aj tak sú zaťažené niekoľkými nevýhodami.

Optimálna terapeuticky účinná koncentrácia minocyklínu v sére alebo plazme humánnych pacientov závisí od druhu organizmu spôsobujúceho infekciu. Táto koncentrácia sa stanovuje „in vivo“ mikrobiologickými skúškami. V súčasnosti sa za minimálnu terapeuticky účinnú koncentráciu považuje koncentrácia v rozmedzí od asi 0,1 do asi 1,0 meg minocyklinu na 1 ml séra.

Ako neobmedzujúce príklady organizmov, o ktorých je známe, že sú susceptibilné proti minocyklínovej terapii je možné uviesť širokú paletu gramnegatívnych a grampozitívnych baktérií, ako sú rickettsiózy spôsobujúce horúčku Skalnatých hôr, škvrnitý týfus a infekcie zo skupiny týfusu, Q-fever, ricettsiové kiahne, kliešťové infekcie. Mycoplasma pneumoniae (PLO, Eatonov pôvodca); pôvodcovia psittakózy a omittózy; pôvodcovia lymphorganuloma venereum a granuloma inguinale; spirochetálny pôvodca rekurentnej horúčky (Borrelia reeurrentis); pôvodca boreliózy (Borrelia burgdorfeni), pôvodcovia akné (Propionibacterium Corynebacterium acnes), mikroorganizmy Haemophilus duereyi (Chankroidné). Yersinia pestis a Francisella tularencis, predtým nazývané Pasteurella pestis a Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides species, Vibrio comma a Vibrio fetus, Brucella species, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes predtým nazývané (Aerobacter aerogenes), Shigella species, Mima species, Herella species, Haemophilus influenzae (spôsobujúci infekciu dýchacej sústavy), Klebsiella species (spôsobujúca infekciu dýchacích a močových ciest), mnohé druhy

Streptococcus, vrátane kmeňov Streptococcus pyogenes a Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (spôsobujúci infekciu pokožky a mäkkých tkanív), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Trcponema pallidum a treponema pertenue (syfilis a frambézia), Listeria monocytogenes, Clostridium species, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincentova infekcia) a Actinomyces species. Minocyklín je možné ďalej použiť na liečenie črevnej amébie a inklúzneho zápalu spojiviek. Porovnaj Physician’s Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43. vydanie).

Nedávne objavy ukazujú, že minocyklín sa absorbuje rôznymi rýchlosťami v rôznych častiach gastrointestinálneho traktu. Intubačné štúdie u humánnych pacientov ukázali, že biologická dostupnosť minocyklinu v gastrointestinálnom trakte, vztiahnutá na 100 % absorpciu v žalúdku, je 106 % v dvanástniku, 80 % v lačníku a 58 % v ileu, z čoho je zrejmé, že minocyklín vykazuje zníženú absorpciu v dolných častiach gastrointestinálneho traktu.

Ľudský žalúdok sa vyprázdni u hladujúceho subjektu počas asi jednej hodiny a ak je naplnený potravou, počas asi 1 až 4 hodín. Polčas minocyklinu, ak sa používa bez jedla, je približne 10 hodín. Ak sa užíva zároveň s jedlom, predlžuje sajeho polčas približne na 14 až 16 hodín.

Až doteraz nebolo možné dosiahnuť pri podaní raz denne terapeuticky účinnú hladinu minocyklinu v krvi, len pri použití granúl minocyklinu s retardovaným uvoľňovaním, či už sa podávanie uskutočňovalo s jedlom, alebo bez neho. Tradičné liekové formy, vrátane tradičných foriem s retardovaným uvoľňovaním, s obsahom minocyklinu, vyžadujú časté podávanie niekoľkých dávok počas dňa, čo má za následok značné variácie koncentrácie minocyklinu v sére počas liečenia a nepohodlie pacienta. Z toho vyplýva potreba vyvinúť pre minocyklín aplikačný systém obvyklého typu, pri ktorého použití by bolo možné pri jednom podaní za deň dosiahnuť optimálny terapeutický účinok a ktorý by lepšie vyhovoval pacientom.

V US patente č. 3080294 (Shepard), je opísaná farmaceutická tableta s predĺženým uvoľňovaním, obsahujúca vnútorné jadro, potiahnutá vrstvami účinnej liečivovej zmesi, pričom každá z týchto vrstiev uvoľňuje pri postupnom rozpustení časť účinného liečiva. Tieto vrstvy však nie sú prispôsobené rôznej hodnote pH.

V US patente č. 3 865935 (Amann) sú opísané erytromycínové tablety, ktoré sú stále mimo žalúdka, ale ktoré začnú okamžite pôsobiť po rozdrvení v žalúdku. Tieto tablety vyžadujú citran sodný alebo dihydrát citranu sodného a nedochádza pri nich k regulovanému uvoľňovaniu počas predĺženého času.

V US patente č. 4 138 475 (McAinsh a ďalší) sa uvádza, žc do liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním sa môže pridávať propranolol alebo jeho farmaceutický vhodná soľ tak, že sa táto látka zmieša s mikrokryštalickou celulózou, ktorá nenapučiava vo vode a hmota sa spracuje na sféroidy. Vzniknuté guľovité častice sa potiahnu hrubým filmom z hydroxypropylmetylcelulózy a/alebo zmäkčovadla, aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľňovaniu liečiva v žalúdku. Sféroidy potiahnuté fdmom sa potom umiestia do želatínových kapsuliek. Okrem toho, že sa propanol používa ako beta-blokátor pri liečení srdcových chorôb a nie na orálne antimikrobiálne použitie, v patente McAinsha a ďalších nie je uvedený žiadny údaj, ktorý by mohol viesť k návrhu používať tieto farmaceutické prípravky v spojení s tetracyklínovými zlúčeninami.

V US patente č. 4 173 626 (Dempski a ďalší) sú opísané kapsulky obsahujúce nepotiahnuté indometacínové (US patent č. 3161654) pelety na okamžité uvoľňovanie, potiahnuté indometacínové pelety na predĺžené uvoľňovanie a pelety bez liečiva, ako aj plnivo doplňujúce objem kapsulky. Indometacín je inhibítor syntetázy prostaglandínu a nie je antibakteriálnym činidlom. Okrem toho, poťahy nie sú prispôsobené hodnote pH.

V US patente č. 4 353887 (Hese a ďalší) je opísaná rozdeliteľná tableta s liečivom obsahujúca granulky, ktorej povrchová plocha sa pri delení významne nezvýši.

V US patente č. 4 606909 (Bechgaard) je opísané umiestenie zle rozpustnej účinnej látky, ako je tetracyklín do orálnej dávkovacej formy s regulovaným uvoľňovaním. Obmedzene rozpustné aktívne látky sa musia používať v spojení s látkou povzbudzujúcou dispergáciu, ako aniónový detergent, aby sa zvýšila jej rozpustnosť v črevných tekutinách. Prípravok je spracovaný na malé guľôčky, ktoré sú entericky potiahnuté, aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľňovaniu liečiva v žalúdku. Potiahnuté guľôčky sú spracované na tablety alebo sú nimi naplnené kapsulky. V patente nie sú uvedené žiadne údaje, ktoré by mohli viesť k vytvoreniu aplikačného systému, na podávanie raz denne, obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxických adičných solí s kyselinami, predovšetkým takého systému, ktorý' nie je závislý od používania potravy. Negatívnym faktorom vynálezu opísaného v tomto patente je okrem toho požiadavka na prítomnosť látky povzbudzujúcej dispergáciu, predovšetkým aniónového detergentu.

V US patente č. 4 784858 (Ventouras) je opísaná tableta na regulované uvoľňovanie účinnej látky, obsahujúca (1) potiahnuté jadra, ktoré nemusia byť nutne sféroidizované, zložené z jadier vo vode rozpustnej farmaceutický účinnej látky dispergovanej v polymémom excipiente nerozpustnom vo vode a z polymémej látky, ktorá vo vode napučiava, ale je v nej nerozpustná a (2) difúzneho polymémeho filmu. V tomto prípade je jadro vytvorené tak, že vo vode expanduje, čo má za následok roztiahnutie poťahového filmu na jeho povrchu, po ktorom sa stane film polopriepustný a uvoľňuje liečivo z jadra.

V britskej patentovej publikácii GB 2041022 je opísané tabletovanie mikrokapsuliek indoprofénu. Do tablety môžu byť včlenené aj iné účinné liečivá. Mikrokapsulky sa netvámia sféroidizáciou a tablety sú vhodné len na dodávanie vysokých dávok.

Zavádzanie sféroidov obsahujúcich vo vode nerozpustné liečivá, mikrokryštalická celulózu a aspoň jeden derivát celulózy do kapsuliek rôzneho typu, oblátok a pod. je opísané v britskej patentovej publikácii GB 2202143. Predlžované uvoľňovanie sa dosahuje nutným prídavkom derivátu celulózy. Parke-Davis nedávno navrhli kapsulky pod ochranným názvom DORYX® obsahujúce špeciálne potiahnuté pelety doxycyklínhyklátu na orálne podávanie (pozri PDR 43. vydanie str. 1487-1489). Na rozdiel od hydrochloridu minocyklinu a jeho izomérov a analógov neobsahuje doxycyklínhyklát alkylaminoskupiny ani v 7 ani v 9-polohe. Parke-Davisove pelety údajne obsahujú okrem doxycyklinovej zlúčeniny laktózu, mikrokryštalickú celulózu a povidón (polyvinylpyrolidón). Publikácia v 43. vydaní PDR nie je jasná, pokiaľ ide o výhody vyplývajúce z použitia takýchto peliet potiahnutých filmom, ale predpokladá sa, že použitý film minimalizuje uvoľnenie účinnej látky v žalúdku a sprievodné gastrické ťažkosti a nie je ur čený na to, aby bola vytvorená jednodenná dávkovacia forma.

V US patente č. 4837030 (Valorose a ďalší) sú opísané tvrdé a mäkké želatínové kapsulky naplnené guľovitými granulkami obsahujúcimi minocyklín.

Teraz bol v súvislosti s vynálezom vyvinutý špeciálny minocyklínový prípravok, s ktorým je možné dosiahnuť u humánnych pacientov prinajmenšom minimálnu terapeuticky účinnú hladinu minocyklinu v sére počas asi 24 hodín pri jedinom podaní za deň. Aplikačný prostriedok minocyklín podľa vynálezu zaisťuje dva pulzy účinnej látky a obsahuje zložku pre prvý pulz, ktorá sa absorbuje na 100 % v dvanástniku alebo v homej časti tenkého čreva.

Aplikačné prostriedky podľa vynálezu je možné spracovať na obvyklé kvapalné alebo pevné jednotkové dávkovacie formy ako sú kvapaliny, kapsulky alebo tablety.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutický aplikačný prostriedok prispôsobený tomu, aby bola dosiahnutá terapeuticky účinná hladina 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v krvi, ktoré by trvalo až 245 hodín, ktorý obsahuje

I) vehikulámy prostriedok na niekoľkonásobnú dodávku, s tým, že zahrnuje

A) granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný pulz účinnej látky, ktoré obsahujú

a) i) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta ii) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri granuliek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a prípadne

b) rovnomerný polymémy poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, pričom tento poťah je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9.

A-l) jemne rozdelený prášok v terapeutickom množstve pre začiatočný pulz účinnej látky, s tým, že zahrnuje

a) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou a prípadne

b) nezávisle účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odseku I) a) a) i) alebo odlišný, alebo

A-2) kombináciu látok A) a A-l) terapeutický účinnú pre začiatočný pulz účinnej látky a

B) guľovité granulky potiahnuté poťahom z polyméru citlivého na hodnotu pH, kde tento polymér môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku I) A) b) alebo odlišný a je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5, v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny pulz účinnej látky, ktoré obsahujú

a) i) nezávislé účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odsekoch I) A) a) i) alebo I) A-l) b) alebo odlišný a i i) nezávislé antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetyl-amino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri potiahnutých guľovitých granuliek a alebo

II) jeden alebo viac sféroidizovaných farmaceutických vehikulárnych prípravkov na jednu dávku s niekoľkonásobným poťahom s tým, že zahrnuje

a) jadro zložené z

a) 7-dimetylamino-6-deoxy-6-dcmetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom množstve pre sekundárny pulz účinnej látky alebo

b) aspoň jednej granulky zahrnujúcej

i) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta ii) 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou na povrchu alebo vnútri granulky v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antibakteriálnom množstve pre sekundárny pulz, pričom na túto granulku je nanesený

B) rovnomerný poťah polyméru citlivého na pH, ktorý' je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s hodnotou pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5, čím je toto jadro upravené tak, aby uvoľňovalo úplne 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín do prostredia s pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5 a na ňom je nanesený

C) poťah s rýchlym uvoľňovaním obsahujúci 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antibakteriálnom množstve pre začiatočný pulz a na ňom je prípadne nanesený

D) a) rovnomerný poťah polyméru, ktorý môže byť rov- naký ako polymér použitý v odseku B) alebo odlišný od neho a ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9,

b) polymérny krycí poťah, ktorý' môže obsahovať rovnaký polymér ako jc použitý v odseku B) alebo

d) odlišný od neho, alebo

c) kombinácia poťahov tvorená poťahom a) a na ňom naneseným poťahom b).

c) kombinácia poťahov tvorená poťahom a) a na ňom naneseným poťahom b).

Výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu je tvorený zmesou I) A), I) A-l) alebo I) A-2) a I) B).

Iný výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu zahrnuje separátne dávkovacie jednotky, zložky pre začiatočný pulz I) A), I) A-l) alebo I) A-2) určené na prvé podanie a zložky pre sekundárny pulz I) B) určené na podanie po až 120 minútach od podanie 1) A), 1) A-l) alebo I) A-2),

Ešte ďalší výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu je prostriedok, v ktorom 7-dimetylamino-ú-deoxy-ô-demetyltetracyklin v granulkách s rýchlym uvoľňovaním I) a) tvorí 10 až 70 dielov hmotnostných a aspoň jeden farmaceutický vhodný excipicnt v granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 90 až 30 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných tohto 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a excipienta celkovo a prípadný polymérny poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 0 až 10 % hmotnostných vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných, 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a excipienta celkovo.

Veľmi výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu obsahuje 25 až 400 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

Začiatočný pulz I) A), I) A-I), I) A-2) alebo II) C) vo farmaceutickom aplikačnom prostriedku podľa vynálezu výhodne zahrnuje 20 až 200 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu môže tiež obsahovať farmaceutický kvapalný nosič.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob prípravy farmaceutického aplikačného definovaného prostriedku, ktorého podstatou je to, že sa

A) vytvorí zložka pre začiatočný pulz

a) zmieša sa

i) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta a ii) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou,

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny,

c) vzniknutý granulát sa vytlačí,

d) vzniknutý extrudát sa sféroidizuje za vzniku granuliek s rýchlym uvoľňovaním prispôsobených na úplné uvoľňovanie 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu v prostredí s pH nižším ako 3,9,

e) granulky s rýchlym uvoľňovaním sa vysušia a prípadne sa

f) granulky, s rýchlym uvoľňovaním potiahnu rovnomerným polymérnym poťahom, ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9 alebo

A-l) vytvorí zložka pre začiatočný pulz

a) rozdelením 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na jemný prášok a prípadne sa

b) vzniknutý prášok zmieša s účinným množstvom farmaceutický vhodného excipienta a

B) vytvorí zložka pre sekundárny pulz

a) zmiešaním

i) nezávislého účinného množstva aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odsekoch A) a) i) alebo A-l) b) alebo odlišný od neho a ii) nezávislého antibakteriálneho účinného množstva 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou,

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny,

c) výsledný granulát sa vytlačí,

d) výsledný extrudát sa sféroidizuje za vzniku prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek,

e) prekurzory sa vysušia

f) prekuTzory sa potiahnu rovnomerným polymémym poťahom, pričom polymér v tomto poťahu obsiahnutý môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku A) f) alebo odlišný od neho a je úplne erodovateľný v prostredí s hodnotou pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5.

Farmaceutické aplikačné prostriedky, orálne kvapalné jednotkové dávkovacie formy, kapsulky a tablety na orálne podávanie poskytujú liekové formy na báze minocyklínu, s ktorými sa pri jedinom podaní za deň môže dosiahnuť predĺžené a regulované uvoľňovanie účinnej látky zaisťujúce terapeuticky účinnú hladinu účinnej látky v krvi na čas dosahujúci až 24 hodín. To má za následok žiaducu účinnú antibakteriálnu terapiu pri menej častom podávaní liečiva pacientovi. Okrem toho je možné sa s ich pomocou tiež vyhnúť vysokým lokálnym koncentráciám v systéme, ktoré sa môžu prejavovať vedľajšími účinkami, ako napríklad podráždením žalúdka.

Nové farmaceutické aplikačné prostriedky podľa vynálezu sa skladajú z premiešaných zmesi alebo zo zmesi oddelených aplikačných jednotiek zahrnujúcich potiahnuté a/alebo nepotiahnuté granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný impulz a guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny impulz alebo z premiešaných zmesí alebo zmesí oddelených aplikačných jednotiek zahrnujúcich jemne rozdelený minocyklínový prášok, v terapeuticky účinnom množstve pre začiatočný impulz a guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny impulz alebo sú tvorené prípravkami s niekoľkonásobným poťahom. Tieto prostriedky a prípravky je možné spracúvať na rôzne jednotkové dávkovacie formy na orálne podávanie, ako sú kvapalné formy, kapsulky, tablety a pod. V porovnaní s komerčnými prípravkami s regulovanou rýchlosťou uvoľňovania vykazujú nové aplikačné systémy a nové orálne jednotkové dávkovacie formy mnohé výhody. Pomocou nich je totiž možné dosiahnuť vysoko regulované a predĺženú dodávku minocyklínu pacientovi, takže je možné pri podaní jedinej dennej dávky obsahujúcej 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou v orálnej jednotkovej dávkovacej forme dosiahnuť dlhodobú až 24-hodinovú terapeuticky účinnú hladinu minocyklínu v krvi pacienta. Z tohto dôvodu je možné podávať minocyklínovú zlúčeninu pacientovi menej často, pravdepodobne sa vyskytne menej a slabších vedľajších účinkov, ako je podráždenie žalúdka a pre pacienta je liečebný režim pohodlnejší.

Pod pojmom orálne jednotkové dávkovacie formy sa rozumejú orálne podávané dávky obsahujúce liečivá, ktoré sa môžu absorbovať do prúdu krvi v zažívacom trakte.

Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo minocyklínového prášku alebo terapeuticky účinný počet granuliek s rýchlym uvoľňovaním sa rozumie také množstvo alebo taký počet, ktorý zaistí okamžité alebo rýchle v podstate úplné uvoľnenie minocyklínu do prostredia s pH nižším ako asi 3,9 a prednostne v rozmedzí od asi 1,0 do asi 2,5, aké panuje v ľudskom žalúdku, pomocou ktorého sa do krvného obehu či do plazmy pacienta dodá v priebehu odporučeného času odporúčaná dávka 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou s cieľom vytvoriť odporučenú koncentráciu tejto látky v krvi, pričom sa táto alebo iná odporučená koncentrácia minocyklínu v krvi pacienta udržiava v priebehu ďalšieho odporučeného času. Pomocou tejto dávky sa zaistí začiatočný pulz minocyklínu, prednostne v žalúdku, ktorým sa rýchlo dosiahne terapeuticky účinná hladina liečiva v plazme, t. j. aspoň taká koncentrácia, pri ktorej sa zistilo pri klinických skúškach uskutočňovaných „in vivo“ alebo pri mikrobiologických skúškach uskutočňovaných „in vitro“, že úspešne potláča infekcie invazívneho organizmu alebo organizmov.

Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo minocyklínového prášku alebo terapeuticky účinný počet guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH sa rozumie také množstvo alebo taký počet, ktorý zaistí regulované uvoľnenie minocyklínu do prostredia s pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5, výhodne od asi 4,0 do asi 6, aké panuje v hornej časti črevného traktu, predovšetkým v dvanástniku, pomocou ktorého sa do krvného obehu alebo plazmy pacienta dodá v priebehu nezávisle odporučeného času nezávislá odporučená dávka 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou s cieľom vytvoriť nezávislú odporučenú koncentráciu tejto látky v krvi, pričom sa táto alebo iná nezávislá odporučená koncentrácia minocyklínu v krvi pacienta udržiava v priebehu ďalšieho nezávislého odporučeného času. Pri tomto druhom pulz dochádza k odloženému a regulovanému uvoľňovaniu minocyklínu, prednostne v dvanástniku a predlžuje sa tým čas, v priebehu ktorého sa v plazme udržiava hladina liečiva dosiahnutá pri prvom pulze, t. j. aspoň taká koncentrácia, pri ktorej bolo v súvislosti s konkrétnym organizmom spôsobujúcim infekciu, zistené, že je účinná. Celkový predĺžený čas je asi 24 hodín.

Začiatočný pulz minocyklínu sa môže zaistiť podávaním granuliek s rýchlym uvoľňovaním obsahujúcim minocyklín, jemne rozdeleného práškovitého minocyklínu, iných prípravkov obsahujúcich minocyklínovú zlúčeninu alebo uvoľnením z poťahu s rýchlym uvoľňovaním usporiadaného na jednom alebo viacerých prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom. Dávka pre sekundárny pulz sa môže podať súčasne, ako je to v prípade premiešaných zmesí zložiek pre začiatočný pulz a zložiek pre sekundárny pulz alebo vo forme jedného alebo viacerých prípravkov s niekoľkonásobným poťahom alebo vo forme orálnych jednotkových dávkovacích foriem z týchto prípravkov odvodených. Dávka pre sekundárny pulz sa môže tiež podať dodatočne po dávke pre začiatočný pulz v odstupe až do asi 120 minút, výhodne až do asi 60 minút, pričom sa používajú oddelené aplikačné jednotky na dávku pre začiatočný a pre sekundárny pulz. Celkový čas, počas ktorého sa udržiava v plazme terapeuticky účinná koncentrácia liečiva, t. j. koncentrácia liečiva zaistená kombinovaným pôsobením dvoch rôznych typov granuliek, prípravkov a niekoľkonásobným poťahom alebo akýchkoľvek iných zložiek pre začiatočný pulz podaných súčasne pred guľovitými granulkami potiahnutými polymérom citlivým na pH, alebo orálnych dávkovacích foriem na ich báze, alebo pred nimi je prednostne asi 24 hodín. Z tohto dôvodu je možné celodenné antimikrobiálne účinné množstvo minocyklínu podať vo forme jednej dávkovacej jednotky. Celkové terapeuticky účinné množstvo minocyklínu, t. j. množstvo pre začiatočný pulz plus množstvo minocyklínu, t. j. množstvo pre začiatočný pulz plus množstvo pre sekundárny pulz je také množstvo, ktorým sa v krvnom sére či plazme humánneho pacienta dosiahne počas asi 24 hodín aspoň terapeuticky účinná koncentrácia 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

Ako soľ minocyklínu užitočnú pri realizácii tohto vynálezu je možné uviesť netoxické adičné soli s kyselinami, napríklad sulfonáty, trichlóracetáty a hydrochloridy.

Soľ kyseliny chlorovodíkovej je známa pod označením minocyklín hydrochlorid. Dospelým ľuďom sa minocyklín hydrochlorid obvykle podával orálne v dennej dávke od asi 100 do asi 400 mg vo forme aspoň dvoch a častejšie viacerých čiastkových dávok za deň. Minocyklín hydrochlorid je obchodne dostupný v rôznych formách pod obchodným názvom Minocin® (Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey, USA (PDR43. vydanie)).

Minocyklín hydrochlorid ľahko podlieha epimerizácii a oxidačnej degradácii na cpiminocyklín, čo je farmakologicky neúčinná a nežiaduca tetracyklínová zlúčenina. Obsah epiméru by mal byť čo najmenší, ale môže byť až asi 1,5 až asi 10 % bez toho, aby to malo vplyv na zamýšľanú, raz denne podanú, dávku podľa tohto vynálezu.

Farmaceutické aplikačné systémy a orálne jednotkové dávkovacie formy podľa vynálezu obsahujú asi 25 až asi 400 mg a najvýhodnejšie asi 80 až asi 280 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou. Pomer zložky pre začiatočný pulz, t. j. minocyklínového prášku, granuliek s rýchlym uvoľňovaním, poťahu s rýchlym uvoľňovaním a pod. k zložke pre sekundárny pulz, t. j. ku guľovitým granulkám potiahnutým polymérom citlivým na pH alebo k jadru s jedným poťahom je v rozmedzí od asi 20 : 80 do asi 80 : 20 a najvýhodnejšie od asi 30 : 70 do asi 70 : 30, vztiahnuté na celkovú hmotnosť zložky pre začiatočný pulz a zložky pre sekundárny pulz. Zložka pre začiatočný pulz a zložka pre sekundárny pulz, alebo obidve tieto zložky prednostne obsahujú vždy asi 20 až asi 200 mg minocyklínu.

Pod pojmom rýchle a v podstate úplné uvoľňovanie minocyklínu zo zložky pre začiatočný pulz sa rozumie, že sa z tejto zložky uvoľní viac ako 70 % a prednostne viac ako asi 80 % minocyklínu počas menej ako asi 90 minút, výhodne počas menej ako asi 60 minút do prostredia vodného pufra, napríklad pufra na báze kyseliny chlorovodíkovej a/alebo acetátu s pH nižšom ako asi 3,9. Ak teda zložka pre začiatočný pulz obsahuje polymémy poťah, musí byť špecificky rýchlo a v podstate úplne erodovateľný alebo rozpustiteľný, aby umožnil zložke pre začiatočný pulz splniť uvedené požiadavky.

Pod pojmom rýchle a v podstate úplne uvoľňovanie účinnej látky zo zložky pre druhý pulz z jadra s jedným poťahom sa rozumie, že sa z tejto zložky uvoľní viac ako asi 50 % a výhodne viac ako asi 70 % minocyklínu v priebehu času kratšieho ako asi 90 minút do prostredia sodného pufra, napríklad acetátového a/alebo fosfátového pufra s pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5. Poťah polyméru citlivého na pH musí byť preto špecificky rýchlo a v podstate úplne erodovateľný alebo rozpustiteľný, aby umožňoval zložke pre druhý pulz alebo jadru s jedným poťahom splniť uvedené požiadavky.

V prednostných realizáciách tohto vynálezu navyše ďalej platí, že sa asi 5 až asi 20 % aminocyklínu obsiahnutého v zložke pre sekundárny pulz alebo v jadre s jedným poťahom uvoľní počas asi 2 hodín po suspendovaní v prostredí simulovanej žalúdočnej kvapaliny s pH asi 1,2, pri teplote asi 37 °C, alebo že sa asi 20 až asi 50 % minocyklínu obsiahnutého v zložke pre sekundárny pulz alebo v jadre s jedným poťahom uvoľní počas asi 2 hodín po suspendovaní v prostredí žalúdočnej kvapaliny s pH asi 1,2 pri teplote asi 37 °C.

Liečivo je uvoľnené vtedy, keď je ho možné stanoviť pomocou štandardnej skúšky.

V súvislosti s týmto vynálezom je možné používať mnohé farmaceutické excipienty. Na základe požiadaviek a skúšobných uvedených postupov je uvážlivá voľba vhodných excipientov ľahká. Mali by sa používať excipienty so zná mym stupňom rozpustnosti a napučiavateľnosti v šťavách obsiahnutých v žalúdku a hornej časti tenkého čreva, predovšetkým v dvanástniku. Z týchto excipientov, či už sú prítomné v granulkách s rýchlym uvoľňovaním, guľovitých granulkách s poťahom citlivým na pH, jadre alebo akejkoľvek ich kombinácii je možné uviesť laktózu, iné mono- alebo disacharidy, mikrokryštalickú celulózu, škrob, sodnú soľ, karboxymetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, sodnú soľ kroskarmelózy, predželatínový škrob, polyvinylpyrolidón, zosieťovaný polyvinylpyrolidón, hydroxypropylmetylcelulózu, octan celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylacetátftalát, mikrokryštalickú celulózu v kombinácii s laktózou, mikrokryštalickú celulózu v kombinácii so sodnou soľou karboxymetylcelulózy, mikrokryštalickú celulózu v kombinácii so sodnou soľou kroskarmelózy, akékoľvek ich zmesi a podobné látky, ktoré sú odborníkom v tomto odbore známe a z ktorých väčšina je uvedená v štandardných publikáciách, ako je napríklad príručka Remington’s Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. vydanie, Philadelphia College of Pharmacy and Science, kapitola 68, Pharmaceutical Necesities, str. 1278 až 1320.

Môže sa síce používať len jeden excipient, napríklad mikrokryštalická celulóza, v takom prípadne sa však môže na dosiahnutie požadovaných výsledkov vyžadovať väčšia starostlivosť pri voľbe vhodného množstva minocyklínu, ktorý sa má použiť v guľovitých časticiach. Môže byť preto žiaduce použiť kombináciu zahrnujúcu viac ako jeden excipient.

Vhodnými formami mikrokryštalickej celulózy sú napríklad látky podávané pod označením Avicel® PH-101 a Avicel® PH-105 (dodávateľ FMC Corporation Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, Pensylvánia, USA). Avicel® PH-101 je charakterizovaný týmito hodnotami: priemerná veľkosť častíc 50 pm, podiel častíc + 60 mesh (250 pm) pod 1 % a + 200 mesh (75 pm) 30 % alebo nižší, obsah vlhkosti pod 5,0 % a prijateľné tokové vlastnosti. Avicel® PH-105 je charakterizovaný týmito hodnotami: priemerná veľkosť častíc 20 pm, podiel častíc + 400 mesh (38 pm) nižší ako alebo rovný 1,0 %, obsah vlhkosti pod 5,0 % a zlé tokové vlastnosti.

Vhodnou zmesou mikrokryštalickej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy je napríklad látka predávaná pod označením Avicel® RC-581 firmou FMC Corporation, Avicel® RC-581 je charakterizovaný týmito hodnotami: priemerná veľkosť častíc pod 0,2 pm, podiel častíc 60 mesh (250 pm) nižší ako alebo rovný 1,0 % a obsah vlhkosti pod 6,0 %.

Pojmy guľovité častice, guľôčky či sféry sú vo farmaceutickom priemysle dobre známe a označujú sa nimi granulky s guľovitým tvarom s priemerom v rozmedzí od asi 0,1 do asi 2,5 mm, výhodne od asi 0,5 do asi 2 mm a najvýhodnejšie od asi 0,8 do asi 1,2 mm. Granulky s rýchlym uvoľňovaním sú prednostne tiež guľovité. Keď sa majú pripraviť guľôčky obsahujúce liečivo v povrchovej vrstve, môžu sa používať potiahnuté očkovacie častice, napríklad tzv. non pareille alebo kryštály cukru. Častice non pareille majú obvykle veľkosť od asi 0,1 do asi 2,0 mm, predovšetkým sú asi 1 mm veľké. Môžu byť tvorené napríklad zmesou cukru a škrobu. Kryštály majú obvykle veľkosť od asi 0,01 mm do asi 0,1 mm. Jadrá prípravkov s niekoľkonásobným poťahom sú prednostne tvorené takýmito okami. Jadrá však môžu byť tvorené aj samotným minocyklínom alebo jeho kombináciou s excipientom.

Granulky s rýchlym uvoľňovaním sú obvykle nepotiahnuté. Môžu však byť prípadne potiahnuté polymérnym

SK 279358 Β6 poťahom, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľné v prostredí s pH nižším ako asi 3,9 a predovšetkým v ľudskom žalúdku, takže schopnosť ich okamžitého alebo rýchleho uvoľnenia účinnej látky zostáva v podstate zachovaná.

Typ a množstvo prípadne použitého filmotvomého polyméru sa môže meniť v širokom rozsahu v závislosti od povahy filmu a hrúbky poťahu. Ako ilustratívne príklady poťahových polymérov na guľovité granulky s rýchlym uvoľňovaním, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť metylcelulózu, etylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropoylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, polyméry a kopolyméry (met) akrylovej kyseliny, metylestery kyseliny (met) akrylovej, polyvinylacetátftalát alebo polyméry a kopolyméry na báze polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a ich estery, acetotrimelitát celulózy a zmesi ktorýchkoľvek z týchto látok, ktoré sú prispôsobené pre v podstate úplné rozpustenie v prostredí s pH nižším ako asi 3,9. Poťahy môžu obsahovať konvenčné prísady, ako sú zmäkčovadlá, pigmenty, farbivá atď. Ako príklad zmäkčovadiel je možné uviesť minerálne oleje, vysokovriace estery, rastlinné oleje a pod.

Z obchodne dostupných poťahových hmôt, ktoré sú užitočné pri realizácii vynálezu, je možné uviesť Eudragit®, produkt firmy Rohm Pharma, Westerstadt, Nemecko, ktorý obsahuje aniónový polymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu; Surelease®, produkt firmy Colorcon, Inc. West Point, Pennsylvania USA, ktorý je tvorený vodnou disperziou etylcelulózy, dibutylsebakátu, kyseliny olejovej, sublimovaného oxidu kremičitého a hydroxidu amónneho; Aquacoat®, produkt firmy FMC Corp., ktorý je tvorený vodnou disperziou etylcelulózy; Coateric®, produkt firmy Colorcon, Inc., tvorený polyvinylacetátftalátom; Aquateric®, produkt firmy FMC Corp., tvorený acetátftalátom celulózy; Eastman® C-AP®, produkt firmy Eastman Kodak Company, Rochester, New York, USA, ktorý je tvorený acetátftalátom celulózy a Eastamn® C-A-T, produkt firmy Eastamn Kodak Company, Rochester, New York, USA, ktorý je tvorený acetát trimelitátom celulózy. Prednostným poťahovaným materiálom na granulky s rýchlym uvoľňovaním je hydroxypropylmetylcelulóza.

Dáva sa prednosť tomu, aby hmotnostný prírastok granuliek spôsobený poťahom bol asi 1 až asi 10, výhodne asi 2 až asi 5 a najvýhodnejšie asi 2 diely hmotnostné vztiahnuté na hmotnosť nepotiahnutých granuliek s rýchlym uvoľňovaním minocyklínu.

Okrem polymémeho poťahu môžu granulky obsahovať tiež predbežný poťah a krycí poťah alebo ich kombináciu. Keď sa používajú vodné poťahové hmoty, dosiahnu sa najlepšie výsledky v tom prípade, ak hmotnostný prírastok spôsobený týmito povlakmi navyše, okrem štandardných poťahov, je 1 až 10 dielov.

Polymérny poťah potiahnutých guľovitých granuliek je citlivý na pH a je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí s pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5, predovšetkým v hornej časti tenkého čreva človeka, najmä potom v dvanástniku. Tým je inhibovaná erózia v prostredí s pH nenachádzajúcom sa v tomto rozmedzí, ktoré je napríklad v žalúdku človeka, ale je zachované rýchle regulované uvoľňovanie účinnej látky z potiahnutých guľovitých granuliek po tom, ako je polymérny poťah erodovaný v hornej časti tenkého čreva, t. j. v dvanástniku.

Typ a množstvo polyméru citlivého na pH sa takisto môže v širokom rozsahu meniť v závislosti od povahy filmu a hrúbky poťahu.

Ako ilustratívne, ale neobmedzujúce príklady filmotvomých polymérov vhodných na poťahovanie guľovitých granuliek je možné uviesť metylcelulózu, etylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózy, acetátftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy alebo kopolyméry (met) akrylovej kyseliny alebo metylesterov kyseliny (met) akrylovej, polyvinylacetátftalát alebo polyméry alebo kopolyméry na báze polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a ich estery, acetátrimelitát celulózy a zmesi ktorýchkoľvek z uvedených látok prispôsobené tak, aby sa v podstate úplne rozpustili v prostredí s pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5, výhodne od asi 4,0 do asi 6. Tieto vlastnosti môžu tiež obsahovať akékoľvek bežné prísady.

Z obchodne dostupných poťahov hmôt, ktoré sú užitočné na realizáciu vynálezu, je možné uviesť Eudragit®, produkt firmy Rohm Pharma, Westerstadt, Nemecko; Surelease®, produkt firmy Colorcon, Inc. West Point, Pennsylvania USA; Aquacoat®, produkt firmy FMC Corp.; Coateric®, produkt firmy Colorcon, Inc. a Aquateric®, produkt firmy FMC Corp.; Eastman® C-A-P®, produkt firmy Eastman Kodak Company, a Eastman Kodak Company a Eastman® C-A-T, produkt firmy Eastamn Kodak company. Vhodná forma etylcelulózy má viskozitu od 5 do 100 mPa.s pri 20 °C (U. S. National Formulary XIII) (obsah etoxyskupín 44 až 51 % hmotnostných), predovšetkým potom viskozitu 50 mPa.s pri 20 °C (obsah etoxyskupín 48 až 49 %). Vhodná forma hydroxypropylmetylcelulózy má viskozitu v rozmedzí od 3 do 100 mPa.s pri 20 °C (U. S. National Formulary XIII), predovšetkým potom viskozitu 6 mPa.s pri 20 °C. Z poťahových hmôt sa dáva prednosť hmotám na báze ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy alebo kombinácii ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, ktoré sú najvýhodnejšie upravené tak, aby vzniknutý poťah v podstate úplne rozpúšťal v prostredí s pH asi 5,0, alebo vyšším ako asi 5,5.

Dáva sa prednosť tomu, aby hmotnostný prírastok granuliek spôsobený poťahom polyméru citlivého na pH bol asi 5 až asi 35, výhodne asi 5 až asi 25 a najvýhodnejšie asi 10 až asi 25 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nepotiahnutých guľovitých granuliek (prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek) alebo jadier.

Okrem polymémeho poťahu môžu granulky obsahovať tiež predbežný poťah a krycí poťah alebo ich kombináciu. Keď sa používajú vodné poťahové hmoty, dosiahnu sa najlepšie výsledky v tom prípade, že hmotnostný prírastok spôsobený týmito poťahmi navyše, okrem štandardných poťahov, je 1 až 10 dielov.

Granulky s rýchlym uvoľňovaním môžu obsahovať minocyklín a excipient v množstvách kolíšucich vo veľmi širokých rozmedziach. Obvykle však obsahuje asi 0 až asi 70 dielov hmotnostných minocyklínu a asi 90 až asi 30 dielov hmotnostných excipientu, vztiahnuté na 100 dielov minocyklínu a excipientu celkovo. Prednostne obsahujú granulky s rýchlym uvoľňovaním asi 50 dielov hmotnostných excipientu vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných minocyklínu a excipientu celkovo.

Tiež prekurzory guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH alebo jadra prípravkov vybavených niekoľkonásobným poťahom môžu obsahovať minocyklín a excipient v množstvách kolíšucich vo veľmi širo kých rozmedziach. Obvykle však obsahujú asi 10 až asi 80 dielov hmotnostných minocyklínu a asi 90 až asi 20 dielov hmotnostných excipientu, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných minocyklínu a excipientu celkovo. Množstvo polyméru vo forme poťahu citlivého na pH na prekurzoroch alebo jadrách môžu tiež ležať vo veľmi širokom rozmedzí a je už charakterizované. Potiahnuté guľovité granulky, alebo jadrá, obsahujú prednostne asi 60 dielov hmotnostných minocyklínu a asi 40 dielov hmotnostných minocyklínu a asi 40 dielov hmotnostných excipientu, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných minocyklínu a excipientu celkovo a poťah polyméru citlivého na pH tvorí hmotnostný prírastok asi 10 až asi 25 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných minocyklínu a excipientu celkovo.

Takisto množstvo granuliek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulz a množstvo guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH, jadrá s jedným poťahom či zložky pre sekundárny pulz vo farmaceutických aplikačných systémoch, orálnych jednotkových dávkovacích formách alebo prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom môže kolísať v širokom rozmedzí, ale obvykle je prítomné od asi 20 do asi 80 dielov hmotnostných granuliek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulz a asi 80 až asi 20 dielov hmotnostných guľovitých granuliek s poťahom polyméru citlivého na pH, jadra s jednoduchým poťahom či zložky pre sekundárny pulz, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných granuliek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulzu a guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH, jadra s jednoduchým poťahom či zložky pre sekundárny pulz celkovo. Najvýhodnejšie je, ak granulky s rýchlym uvoľňovaním či zložka pre začiatočný pulz tvoria asi 70 až asi 30 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných granuliek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulz a guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH, jadra s jednoduchým poťahom či zložky pre sekundárny pulz celkovo.

Poťah polyméru citlivého na pH v prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom, obvykle spôsobuje prírastok od asi 5 do asi 35 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť jadra. Výhodne je tento hmotnostný prírastok od asi 5 do asi 25 dielov hmotnostných a najvýhodnejšie od asi 10 do asi 25 dielov hmotnostných.

Prípadná krycia vrstva, ak sa na jej výrobu použije vodná poťahová hmota, spôsobuje prírastok asi 1 až asi 10 dielov hmotnostných mimo prírastok spôsobený štandardným polymérnym poťahom.

Prípravky s niekoľkonásobným poťahom či zložky pre začiatočný pulz, a/alebo zložku pre sekundárny pulz farmaceutického aplikačného systému, je možné, či už oddelene alebo v kombinácii, nezávisle miešať s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom, známym odborníkom vo farmaceutickom odbore, ako napríklad riedidlom, emulgátormi a suspenznými činidlami, či už samotnými alebo spolu s prídavnými účinnými liečivami, farbivami, pigmentmi, aromatizačnými látkami, prídavnými excipientmi alebo akýmikoľvek ich kombináciami, za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem. Sferonizované farmaceutické prípravky s niekoľkonásobným poťahom sa prednostne suspendujú v kvapalnom farmaceutickom nosiči s vysokou hustotou za vzniku tekutých suspenzných aplikačných systémov.

Prípravkami s niekoľkonásobným poťahom alebo zložkami farmaceutických aplikačných systémov je možné oddelene alebo v kombinácii nezávisle plniť tvrdé alebo mäkké želatínové kapsulky, do ktorých sa môžu tiež prípadne pridávať prídavné účinné liečivá, mazadlá, dezintegrátory, zmäkčovadlá, farbivá, pigmenty, aromatizačné látky, prídavné excipienty alebo akákoľvek kombinácia uvedených látok. Pritom sa môžu používať akékoľvek konvenčné stroje na výrobu a/alebo plnenie kapsuliek. Kapsulky sa môžu prípadne uzatvárať akýmkoľvek spôsobom známym odborníkom vo farmácii. Ako príklady uzatváracích systémov, na ktoré sa však vynález neobmedzuje, je možné uviesť zváranie bodovaním, uzatváranie pomocou želatínových pásov alebo pomocou bajonetového uzáveru.

Tvrdé kapsulky používané podľa tohto vynálezu obsahujú obvykle želatínu, vodu a prípadne potravinárske farbivá, matovacie látky, ako je oxid titaničitý a oxid siričitý zabraňujúce rozkladu alebo akúkoľvek kombináciu týchto látok. Tieto kapsulky obvykle obsahujú dve časti z ktorých jednu je možné prekryť druhou tak, aby bol kapsulkou úplne obklopený jej obsah.

Mäkké kapsulky, ktoré sa používajú pri spôsobe podľa tohto vynálezu, sú obvykle mäkké globuláme kapsulky, ktorých želatínový obal je trocha hrubší ako bol na tvrdých kapsulkách. Želatína v mäkkých kapsulkách je obvykle zmäkčená prídavkom glycerínu, sorbitolu alebo podobného polyolu. Kapsulky môžu obsahovať tiež konzervačnú látku na zabránenie rastu plesní.

Prípravky s niekoľkonásobným poťahom či zložky farmaceutického aplikačného systému, či už samotné alebo v kombinácii, je tiež možné tvárniť nezávisle alebo pri pridaní mazadiel, dezintegrátorov, zmäkčovadiel, farbív, pigmentov, aromatizačných látok, prídavných účinných liečiv, farmaceutický vhodných excipientov alebo akýchkoľvek ich kombinácií na orálne jednotkové dávkovacie formy typu tabliet. Pri ich výrobe sa môžu používať akékoľvek technológie známe na uskutočňovanie tohto cieľa, ako je lisovanie alebo razenie. Tablety je možné prípadne vybaviť krycím poťahom, ako to bolo vysvetlené.

Všetky farmaceutické aplikačné systémy, prípravky alebo orálne jednotkové dávkovacie formy podľa tohto vynálezu je možné vyrábať pri použití akýchkoľvek bežných zariadení používaných vo farmaceutickej výrobe.

Obr. 1 ilustruje typické výrobné stupne používané pri príprave nepotiahnutých guľovitých granuliek, ktoré sa môžu používať buď ako nepotiahnuté granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky alebo ako prekurzory na výrobu guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH. Najprv sa v miešači zmieša účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného cxcipicnta a antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou. Výsledná zmes z prvého stupňa sa granuluje použitím kvapalného média, napríklad vodného roztoku alebo organického rozpúšťadla a prednostne vody, dokiaľ sa nedosiahne vhodná konzistencia na vytláčanie. Výsledná granulovaná hmota sa vytlačí vo vytláčacom stroji alebo vytláčacom stroji kombinovanom so sféroidizačným zariadením pri použití perforovanej dosky s otvormi s vhodnou veľkosťou, napríklad 1,0 mm. Sféroidizácia sa uskutočňuje vysokou rýchlosťou taký· dlhý čas, ktorý postačuje na to, aby vznikli guľovité granulky. Vlhké guľovité granulky sa potom sušia v konvenčnom zariadení pri vhodnej teplote, napríklad v platónovej sušiarni pri 55 až 65 °C alebo v konvenčnej fluidnej sušiarni pri 65 až 70 °C na nízky obsah vlhkosti, napríklad asi 1 až asi 7 % a prednostne asi 2 až 5 %.

Obr. 2 ilustruje, že granulky s rýchlym uvoľňovaním je prípadne možné vybaviť v podstate rovnomerným poťahom polyméru, ktoiý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9. Použitá poťahová hmota môže byť buď na vodnej báze alebo na rozpúšťadlovej báze, napríklad na báze roztoku poťahového polyméru vo vode, metylénchloridu a/alebo metanolu. Pri jej nanášaní sa môže používať technológia vo fluidnom lôžku, nanášanie v mise a pod. Prednostne sa používa poťahovanie vo fluidnom lôžku. Obr. 2 tiež ilustruje, že sa na prekurzory potiahnutých guľovitých granuliek nezávisle nanáša v podstate rovnomerný poťah polyméru, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí s pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5, ako to bolo vysvetlené.

Potom sa môže v miešači s nízkym šmykovým pôsobením zmiešať terapeuticky účinný počet nepotiahnutých granuliek s rýchlym uvoľňovaním, potiahnutých granuliek s rýchlym uvoľňovaním pre začiatočný pulz, terapeuticky účinné množstvo minocyklínu pre začiatočný pulz alebo ich kombinácia s terapeuticky účinným počtom guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH.

Obr. 3 ilustruje typické výrobné stupne pri výrobe prípravkov s niekoľkonásobným poťahom podľa tohto vynálezu. Najprv sa vyrobia jadrá tvorené usušenými guľovitými granulkami, spôsobom ilustrovaným na obr. 1, očkovacie častice „non pareille“ alebo kryštály cukru potiahnuté minocyklínom alebo častice minocyklínu v kombinácii s vhodným spojivom a excipientom. Tieto jadrá sa potom odparia v podstate rovnomerným poťahom polyméru, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí majúcom pH od asi 4,0 do asi 7,5, spôsobom už opísaným. Na jadrá s jednoduchým poťahom, ktoré sa takto získajú, sa uvedeným spôsobom nanesie poťah minocyklínu v terapeuticky účinnom množstve pre začiatočný pulz. Na vzniknuté granulky sa prípadne postupne nanesie tiež poťah polyméru, krycí poťah alebo ich kombinácia. Poťahovanie sa uskutočňuje uvedenými spôsobmi.

Obr. 4 ilustruje prípravok s niekoľkonásobným poťahom, ktorý sa pripraví tak, že sa najprv vyrobia jadrá 1 z minocyklínu, tieto jadrá sa vybavia poťahom 3 polyméru citlivého na pH, vzniknuté potiahnuté jadrá sa vybavia poťahom 5 minocykiinu na rýchle uvoľňovanie a nakoniec sa na vzniknuté častice nanesie prípadný polymémy poťah 7, ktorýje rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9.

Obr. 5 ilustruje prípravok s niekoľkonásobným poťahom, vyrobený z jadier z očkovacích častíc non pareille alebo cukrových kryštálov 9 vybavených poťahom 1 minocyklínu, na ktoré sa nanesie poťah 3 polyméru citlivého na pH, ďalej poťah 5 minocyklínu na rýchle uvoľňovanie a nakoniec prípadný poťah 7 polyméru, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9.

Zmes oddelených jednotiek obsahujúcich zložky pre začiatočný a sekundárny pulz, alebo prípravky vybavené niekoľkonásobným poťahom, sa môžu prípadne miešať s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom.

Alternatívne sa nimi môžu aspoň čiastočne plniť tvrdé alebo mäkké kapsulky, ktoré sa potom môžu uvedeným spôsobom uzatvárať za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem typu kapsuliek.

Tablety, ako orálne jednotkové dávkovacie formy, je možné vyrábať, tak, že sa k uvedeným zložkám obsahujúcim minocyklín, pridá mazadlo alebo iný farmaceutický vhodný excipient a zmes sa zlisuje a pod.

Farmaceutické aplikačné prostriedky, sféroidizované farmaceutické prípravky, prípravky s niekoľkonásobným poťahom alebo orálne jednotkové dávkovacie formy, ktoré ich obsahujú, sa môžu podávať požívaním a je pomocou nich možné udržiavať u teplokrvných cicavcov terapeuticky účinnú hladinu minocyklínu v krvi počas 24 hodín pri jedinom podaní za deň.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Príklady majú výlučne ilustratívny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Všetky diely sú dielami hmotnostnými, ak nie je uvedené niečo iné. Biologická dostupnosť závisí od skutočnej rýchlosti uvoľňovania účinnej látky do krvného obehu a od celkového množstva liečiva, ktoré sa z podanej dávkovacej formy dostane do krvného obehu; ide o absolútny údaj, ktorý sa stanovuje meraním týchto hodnôt.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Na obr. 1 je znázornená bloková schéma spôsobu výroby nepotiahnutých granuliek s rýchlym uvoľňovaním látky a prekurzorov guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH podľa tohto vynálezu.

Na obr. 2 je uvedená bloková schéma spôsobu výroby potiahnutých granuliek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a guľovitých granuliek potiahnutých, polymérom citlivým na pH podľa tohto vynálezu.

Na obr. 3 je uvedená bloková schéma spôsobu výroby prípravkov na báze minocyklínových aplikačných systémov s niekoľkonásobným poťahom určených na to, aby boli aplikované raz denne, podľa tohto vynálezu.

Na obr. 4 je ilustratívnym spôsobom znázornený minocyklínový aplikačný systém podľa vy nálezu, určený na to, aby bol aplikovaný raz denne, obsahujúci minocyklínové jadro.

Na obr. 5 je ilustratívnym spôsobom znázornený minocyklínový aplikačný prostriedok podľa vynálezu určený na to, aby bol aplikovaný raz denne, ktorý obsahuje minocyklín na jadrách „non-pareil“ alebo na očkovaných jadrách z kryštálu cukru alebo škrobu podľa tohto vynálezu.

Na obr. 6 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania minocyklínu z guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH prispôsobených na uvoľňovanie minocyklínu do prostredia s pH asi 5,0 podľa tohto vynálezu.

Na obr. 7 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania hydrochloridu minocyklínu z guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH, prispôsobených na uvoľňovanie hydrochloridu minocyklínu do prostredia s pH vyšším ako asi 5,5, podľa tohto vynálezu.

Na obr. 8 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania minocyklínu z guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH, prispôsobených na uvoľňovanie hydrochloridu minocyklínu do prostredia s pH 4,0 až 7,5, podľa tohto vynálezu.

Na obr. 9 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania minocyklínu z guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH, prispôsobených na uvoľňovanie minocyklínu do prostredia s pH 4,0 až 7,5, podľa tohto vynálezu.

Na obr. 10 je graficky znázornený časový priebeh koncentrácie minocyklínu v sére ľudských subjektov jednak pri jednom podaní za deň v orálnej jednotkovej dávkovacej forme podľa vynálezu a jednak pri dvoch podaniach za deň v orálnych jednotkových dávkovacích formách, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii od Lederle Laboratories.

Na obr. 1 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania minocyklínu z kapsuliek obsahujúcich zmes granuliek prispôsobených pre okamžité uvoľnenie minocyklínu v žalúdku a guľovitých granuliek vybavených poťahom polyméru citlivého na pH, ktoré sú prispôsobené pre uvoľňovanie minocyklínu v prostredí s pH asi 5,0 podľa vynálezu.

Na obr. 12 je graficky znázornený časový profil koncentrácie minocyklínu v krvnom sére jednak tretí postupný deň podávania minocyklínu vždy raz denne v orálnej jednotkovej dávkovacej forme podľa tohto vynálezu a jednak tretí postupný deň podávania minocyklínu, kedy boli prvý deň podané pre prvý pulz dve orálne jednotkové dávkovacie formy v súčasnosti dostupné od Lederle Laboratories a potom boli tieto orálne jednotkové dávkovacie formy podávané vždy po 12 hodinách, t. j. dvakrát denne.

Na obr. 13 je graficky znázornený časový profil koncentrácie minocyklínu v krvnom sére počas prvého dňa podávania minocyklínu ľudským subjektom, jednak raz za deň pri použití orálnej jednotkovej dávkovacej formy podľa vynálezu a jednak raz za deň pri použití dvoch orálnych jednotkových dávkovacích foriem, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii od Lederle Laboratories.

Na obr. 14 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania minocyklínu z kapsuliek obsahujúcich zmes granuliek prispôsobených pre rýchle uvoľňovanie minocyklínu v žalúdku a guľovitých granuliek vybavených poťahom polyméru citlivého na pH, ktoré sú prispôsobené pre uvoľňovanie minocyklínu v prostredí s pH vyšším ako asi 5,5 podľa vynálezu.

Na obr. 15 je graficky znázornený časový profil koncentrácie minocyklínu v krvnom sére počas jeho podávania hladujúcim a nehladujúcim ľudským subjektom vo forme kapsuliek obsahujúcich zmes granuliek prispôsobených pre rýchle uvoľňovanie minocyklínu v žalúdku a guľovitých granuliek vybavených poťahom polyméru citlivého na pH, ktoré s prispôsobené pre uvoľňovanie minocyklínu v prostredí s pH vyšším ako asi 5,5 podľa vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Miešaním pri nízkej rýchlosti v Hobartovom miešači sa vyrobí zmes 2500 g práškovitého, hydrochloridu minocyklínu (Minocin® - Lederle Laboratories) a 2500 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel® PH-101, FMC, Corporation). Prášková zmes sa granuluje na extrudovateľnú konzistenciu pomalým pridávaním 3000 ml vody a miešaním. Výsledný granulát sa vytlačí vysokou rýchlosťou cez dosku s 1,0 mm otvormi, ktorá jc súčasťou vytláčacieho a sféroidizačného zariadenia NICA Model S450 a vytlačený materiál sa pri vysokej rýchlosti sťéroidizuje. Vlhké guľôčky sa sušia v sušiarni s fluidným lôžkom Aeromatic, do ktorej sa vháňa vzduch s teplotou 70 °C, dokiaľ nie je obsah vlhkosti asi 1 až 7 %. Získajú sa nepotiahnuté granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, ktoré majú hladký povrch a v ktorých e tetracyklínová zlúčenina rovnomerne rozdelená.

Príklad 2

Vyrobí sa vodná polyméma poťahová hmota zmiešaním 71 dielov hydroxypropylmetylcelulózy prispôsobenej pre rozpustenie v prostredí s pH nižším ako asi 3,9, 4 dielov laurylsulfátu sodného a 25 dielov minerálneho oleja a vody v množstve zodpovedajúcom sedem až deväťnásobku celkovej hmotnosti vyššie uvedených pevných látok. Poťahovací roztok je v podstate úplne rozpustný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9. Roztok sa nastrieka na nepotiahnuté granulky s rýchlym uvoľňovaním vyrobené spôsobom opísaným v príklade 1 v množstve zodpovedajúcom prírastku 2 až +0 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nepotiahnutých granuliek s rýchlym uvoľňovaním. Získajú sa granulky s rýchlym uvoľňovaním vybavené poťahom, ktorý je prispôsobený pre rýchlu a v podstate úplnú eróziu v prostredí s pH nižším než ako asi 3,9.

Príklad 3

Vyrobí sa zmes zmiešaním 3000 g práškovitého minocyklínu hydrochloridu (Minocin® - Lederle Laboratories), 1650 g mikrokryštalickej celulózy (Avicel® PH-101, FMC, Corporation) a 350 g AC-DI-SOL sodnej soli kroskarmelózy v Hobartovom miešači pracujúcom s nízkou rýchlosťou miešania. Prášková zmes sa granuluje na extrudovateľnú konzistenciu pomalým pridávaním 3000 ml vody a miešaním. Výsledný granulát sa vytlačí vysokou rýchlosťou cez dosku s 1,0 mm otvormi, ktorá je súčasťou vytláčacieho a sféroidizačného zariadenia NICA Model S450 a vytlačený materiál sa pri vysokej rýchlosti sféroidizuje. Vlhké guľôčky sa sušia v sušiarni s fluidným lôžkom Aeromatic, do ktorej sa vháňa vzduch s teplotou 70 °C, dokiaľ nie je obsah vlhkosti asi 1 až 7 %. Získajú sa prekurzory potiahnutých guľovitých granuliek.

Poťahová hmota na vytvorenie poťahu z polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný v prostredí a pH približne 5,0 sa pripraví zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko), upraveného tak, aby bol rozpustný v prostredí s pH asi 5,0, 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového ťarbiva (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA) a zmes sa rozpustí v organickom rozpúšťadle.

Polyméma roztoková poťahová hmota sa nastrieka na 900 g usušeného prekurzora potiahnutých guľovitých granuliek. Nástrek sa uskutočňuje najprv rýchlosťou 7 ml/min, ktorá sa postupne zvýši na 9 ml/min vo fluidnom lôžku pri použití sušiarne Uni-Glatt Model 82/E. V nástreku sa pokračuje tak dlho, dokiaľ nevznikne na jadrách nános zodpovedajúci hmotnostnému prírastku 16 dielov, vztiahnuté na hmotnosť prekurzora potiahnutých guľovitých granuliek. Teplota privádzaného vzduchu sa nastaví na 54 °C a teplota odvádzaného vzduchu na 22 až 25 °C.

Vzniknú guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH, ktorých polymémy poťah je prispôsobený tak, že sa rýchlo a v podstate úplne eroduje v prostredí s pH približne 5,0.

Profily rozpustenia hydrochloridu minocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U. S. P. XXI pri použití rozpúšťacieho prostredia tvoreného simulovanou žalúdočnou tekutinou s pH 1,2, tlmeným médiom s pH 4,5 a 6,0 a simulovanou črevnou tekutinou s pH 7,2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 6.

Príklad 4

Opakuje sa postup opísaný v príklade 3, s tým rozdielom, že pred nanášaním poťahu polyméru citlivého na pH sa na prekurzory' potiahnutých guľovitých granuliek nanesie predbežný poťah z hydroxypropylmetylcelulózy. Predbežný poťah sa nanáša striekaním v množstve zodpovedajúcom prírastku asi 1 až asi 5 dielom hmotnostným, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek. tým sa zaistí, že prekurzory pre nasledujúce nanášanie poťahu polyméru citlivého na pH majú hladký povrch.

Príklad 5

Spôsobom opísaným v príklade 3 sa vyrobia potiahnuté guľovité granulky. Na tieto granulky sa dodatočne nanesie krycí poťah z hydroxypropylmetylcelulózy. Tento povlak sa aplikuje nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku asi 1 až 5 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek.

Príklad 6

Spôsob opísaný v príklade 4 sa vyrobia guľovité granulky vybavené predbežným poťahom a potiahnuté polymérom citlivým na pH. Na tieto granulky sa nanesie krycí poťah z hydroxypropylmetylcelulózy. Nanášanie sa uskutočňuje nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku asi 1 až 5 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých granuliek, ktoré sú vybavené predbežným poťahom.

Príklad 7

Opakuje sa postup opísaný v príklade 3, s tým rozdielom, že sa použije povlak z polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný pri pH vyššom ako asi 5,5. Poťahová hmota na výrobu tohto poťahu sa pripraví zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HP-55, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko) upraveného tak, aby bol rozpustný v prostredí s pH vyšším ako asi 5,5, 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva (Opaspray K-l-2562. Colorcon, Inc.) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle.

Profily rozpustenia hydrochloridu minocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U.

S. P. XXI pri použití rozpúšťacieho prostredia tvoreného simulovanou žalúdočnou tekutinou s pH 1,2, tlmeným médiom s pH 4,5 a 6,0 a simulovanou črevnou tekutinou s pH 7,2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 7.

Príklad 8

Opakuje sa postup opísaný v príklade 3, s tým rozdielom, že sa použije poťah z polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný pri pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5. Poťahová hmota na výrobu tohto povlaku sa pripraví zmiešaním 71, 25 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko), 3,75 dielu hydroxypropylmetylcelulózy (Shin-Etsu Chemical), 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva (Opaspray ΚΙ-2562, Colorcon, Inc.) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle. Vzniknutá poťahová hmota sa na granulky nanáša nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 10 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých častíc.

Profily rozpustenia hydrochloridu minocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U.

S. P. XXI pri použití tlmeného prostredia s pH 4,0, 4,5 a 6,0. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 8.

Príklad 9

Opakuje sa postup opísaný v príklade 8, s tým rozdielom, že sa poťah polyméru citlivého na pH nanáša v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 20 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek.

Príklad 10

Opakuje sa postup opísaný v príklade 3, s tým rozdielom, že sa použije poťah z polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný pri pH v rozmedzí od asi 4,0 do asi 7,5. Poťahová hmota na výrobu tohto povlaku sa pripraví zmiešaním 60 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko), 15 dielov hydroxypropylmetylcelulózy (Shin-Etsu Chemical), 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle. Vzniknutá poťahová hmota sa na granulky nanáša nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 10 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých častíc.

Príklad 11

Opakuje sa postup opísaný v príklade 10, s tým rozdielom, že sa povlak polyméru citlivého na pH nanáša v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 20 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek.

Profily rozpustenia hydrochloridu minocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U. S. P. XXI pri použití tlmeného prostredia s pH 4,0, 4,5 a 6,0. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 9.

Príklad 12

Spôsobom opísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovití granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH. Výsledné potiahnuté granulky sa zmiešajú s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom za vzniku orálnej jednotkovej dávkovacej formy.

Príklad 13

Spôsobom opísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH. Výslednými potiahnutými guľovitými granulkami sa naplnia tvrdé kapsulky. Získa sa orálna jednotková dávkovacia forma.

Príklad 14

Spôsobom opísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH. Výslednými potiahnutými granulkami sa naplnia mäkké kapsulky. Získa sa orálna jednotková dávkovacia forma.

Príklad 15

Spôsobom opísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým na pH. Výsledné potiahnuté guľovité granulky sa zlisujú na tablety. Získa sa orálna jednotková dávkovacia forma.

Príklad 16

Opakuje sa postup opísaný v príklade 3, stým rozdielom, že sa pri výrobe guľovitých granuliek potiahnutých polymé rom citlivým na pH použije ako polymér pre tento poťah aniónový kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylát (Eudragit® - Rhom Pharma).

Vzorka minocyklínhydrochloridového liečiva s hmotnosťou 185 mg, pripraveného spôsobom opísaným v príklade 16, sa podá ľudskému subjektu a v priebehu 24 hodín sa meria koncentrácia minocyklínhydrochloridu v jeho sére. výsledky sú uvedené na obr. 16 vo forme krivky označenej ako „príklad 16“. Tieto výsledky ukazujú, že v neprítomnosti minockylínovej dávky - s rýchlym uvoľňovaním pre začiatočným pulz klesne hladina minocyklínu v krvi pod minimálnu terapeuticky účinnú hodnotu požadovanú pri väčšine terapií pri použití minocyklínu už po asi 10 až 12 hodinách.

Príklad 17

V miešači s nízkym šmykovým účinkom sa počas 15 minút mieša 690 g granuliek s rýchlym uvoľňovaním pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 a 810 g guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH pripravených spôsobom opísaným v príklade 3. Získa sa sféroidizovaný farmaceutický prípravok.

Príklad 18

Zmes pripravená spôsobom opísaným v príklade 17 sa zmieša s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom za vzniku orálnej jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej celkovo 185 mg minocyklínu, z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým na pH.

Príklad 19

Zmesou vyrobenou spôsobom opísaným v príklade 17 sa naplnia tvrdé želatínové kapsulky, za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich celkovo 185 mg minocyklínu, z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým na pH.

Profily rozpustenia minocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U. S. P. XXI pri použití rozpúšťacich médií s pH 1,2 a 7,2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 11.

Priebeh koncentrácie minocyklínu v sére počas prvých 12 hodín je tiež uvedený na obr. 13 vo forme krivky označenej ako Priebeh koncentrácie minocyklínu v sére počas prvých 12 hodín je tiež uvedený na obr. 13 vo forme krivky označenej ako „príklad 19“.

Dávkovanie systémom „raz denne“ sa uskutočňuje celkovo počas 3 dni a sleduje sa priebeh koncentrácie minocyklínu v sére počas 24 hodín, začínajúc od začiatku tretieho dňa. Výsledky sú uvedené na obr. 12 vo forme krivky označenej ako „príklad 19“.

Porovnávací príklad 19A

Ľudskému subjektu sa podajú dve kapsulky, z ktorých každá obsahuje 100 mg práškového hydrochloridu minocyklínu (Minocin® - Lederlc Laboratories) ako dávka pre pôvodný pulz. Počas nasledujúcich troch dní sa každých 12 hodín podáva jedna kapsulka obsahujúca 100 mg práškového hydrochloridu minocyklínu (Minocin®).

Meria sa koncentrácia minocyklínu v sére počas prvých 12 hodín podávania. Výsledky sú uvedené na obr. 13 vo forme krivky označenej „porovnávací príklad 19A“.

Tiež sa sleduje priebeh koncentrácie minocyklínu v sére počas 24 hodín, začínajúc od začiatku tretieho dňa. Výsledky sú uvedené na obr. 12 vo forme krivky označenej ako „príklad 19 A*“.

Príklad 20

Zmes vyrobená spôsobom opísaným v príklade 17 sa zlisuje na tablety za vzniku orálnej jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej celkovo 185 mg minocyklínu, z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým na pH.

Príklad 21

V miešači s nízkym šmykovým účinkom sa počas 15 minút pomaly mieša 690 g granuliek s rýchlym uvoľňovaním pripravených spôsobom opísaným v príklade 1 a 810 guľovitých granuliek potiahnutých polymérom citlivým na pH pripravených spôsobom opísaným v príklade 7. Získa sa sféroidizovaný farmaceutický prípravok.

Príklad 22

Zmesou vyrobenou spôsobom opísaným v príklade 21 sa naplnia tvrdé želatínové kapsulky, za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich celkovo 185 mg minocyklínu, z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým na pH.

Biologická dostupnosť stanovená na základe merania plochy pod krivkou koncentrácie minocyklínu v plazme a porovnanie tejto plochy s plochou pod referenčnou krivkou, označenou ako „porovnávací príklad 22 A*“, je 76 %.

Profily rozpustenia minocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U. S. P. XXI pri použití rozpúšťacich médií s pH 1,2 a 7,2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 14.

Ľudskému subjektu sa podá jedna kapsulka a počas 24 hodín sa sleduje koncentrácia minocyklínu v sére. Výsledky sú uvedené na obr. 10 vo forme krivky označenej ako „príklad 22“. Maximálna koncentrácia minocyklínu v sére je 1,9 pg/ml a dosiahne sa po 3,8 hodine.

Jedna kapsulka sa podá hladujúcemu subjektu a jedna subjektu, ktorý je pravidelne. Koncentrácia tetracyklínovej zlúčeniny v sére sa meria počas 24 hodín. Výsledky ilustrujúce skutočnosť, že namerané koncentrácie minocyklínu v plazme sú počas celých 24 hodín vyššie ako minimálna terapeuticky účinná koncentrácia v sére, s grafickou formou uvedené na obr. 15.

Porovnávací príklad 22 A*

Ľudskému subjektu sa podá jedna kapsulka obsahujúca 100 mg práškovitého minocyklínhydrochloridu (Minocin® - Lederlc Laboratories) a počas nasledujúcich 12 hodín sa meria koncentrácia hydrochloridu minocyklínu v sére. Na konci tohto 12-hodinového obdobia sa ľudskému subjektu podá druhá kapsulka obsahujúca 100 mg práškového hydrochloridu minocyklínu (Minocin®) a opäť sa počas nasledujúcich 12 hodín meria koncentrácia hydrochloridu minocyklínu v sére. Výsledky sú uvedené na obr. 10 vo forme krivky označenej ako porovnávací príklad 22 A*“.

Vzhľadom na to, že tento pokus je pokusom referenčným, je pri ňom biologická dostupnosť definovaná ako 100%.

Maximálna koncentrácia hydrochloridu minocyklínu v sére počas prvého dvanásťhodinového obdobia je 1,78 pg/ml a dosiahne sa po 1,6 hodine. Maximálna koncentrácia hydrochloridu minocyklínu v sére počas druhého dvanásťhodinového obdobia je 2,65 pg/ml a dosiahne sa po 1,8 hodine od podania druhej kapsulky. Skutočnosť, že dochádza k veľkým fluktuáciám koncentrácie hydrochloridu minocyklínu v plazme, môže mať za následok nežiaduce vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť a podráždenie žalúdka.

Príklad 23

Vyrobí sa prípravok s niekoľkými poťahmi, ktorý· je ilustrovaný na obr. 4.

Jadrá sa vyrobia z minocyklínu 1.

Poťahová hmota na prípravu poťahu 3 polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný v prostredí s pH 5,0 sa vyrobí zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (MP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko) upraveného tak, aby sa rozpúšťal v prostredí s pH asi 5,0 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, Pennsylvania, USA) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle.

Polyméma roztoková poťahová hmota sa nastrieka na jadrá. Nástrek sa uskutočňuje najprv' rýchlosťou 7 ml/min, ktorá sa postupne zvýši na 9 ml/min vo fluidnom lôžku pri použití sušiarne Uni-Glatt Model 82 E. V nástreku sa pokračuje tak dlho, dokiaľ nevznikne na jadrách nános zodpovedajúci hmotnostnému pomeru 16 dielov, vztiahnuté na hmotnosť jadier. Teplota privádzaného vzduchu sa nastaví na 54 °C a teplota odvádzaného vzduchu na 22 až 25 °C.

Jadrá s jednoduchým poťahom sa potom potiahnu poťahom 5 pre rýchle uvoľňovanie, ktorý zahrnuje 85 mg minocyklínu.

Vyrobí sa vodná polyméma poťahová hmota zmiešaním 71 dielov hydroxypropylmetylcelulózy prispôsobenej pre rozpustenie v prostredí s pH nižším ako asi 3,9, 4 dielov laurylsulfátu sodného a 25 dielov minerálneho oleja a vody v množstve zodpovedajúcom sedem až dvanásťnásobku celkovej hmotnosti vyššie uvedených pevných látok. Poťahovací roztok je v podstate úplne rozpustný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9. Roztok sa nastrieka na suché potiahnuté jadrá s vrstvou minocyklínu pre rýchle uvoľňovanie v množstve zodpovedajúcom prírastku 2 až 10 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť suchých potiahnutých jadier s vrstvou minocyklínu pre rýchle uvoľňovanie. Vzniknutý poťah je na obr. 4 označený vzťahovou značkou.

Príklad 24

Vyrobí sa prípravok s niekoľkonásobným poťahom takého typu, ako je znázornený na obr. 5. Z kryštálov sacharózy sa vyrobia očkovacie častice „non pareille“ 9. Častice sa potiahnu 100 mg minocyklínu 1 za vzniku jadier, na ktoré sa potom nanesie poťah 3 polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný v prostredí s pH asi 5,0.

Poťahová hmota na prípravu poťahu 3 polyméru citlivého na pH, ktorý je rozpustný v prostredí s pH 5,0, sa vyrobí zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko), upraveného tak, aby sa rozpúšťal v prostredí s pH asi 5,0, 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point. Pennsylvania, USA) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle.

Polyméma roztoková poťahová hmota sa nastrieka na jadrá. Nástrek sa uskutočňuje najprv rýchlosťou 7 ml/min, ktorá sa postupne zvýši na 9 ml/min vo fluidnom lôžku pri použití sušiarne Uni-Glatt Model 82 E. V nástreku sa pokračuje tak dlho, dokiaľ nevznikne na jadrách nános zodpovedajúci hmotnostnému prírastku 16 dielov, vztiahnuté na hmotnosť jadier. Teplota privádzaného vzduchu sa nastaví na 54 °C a teplota odvádzaného vzduchu na 22 až 25 °C.

Jadrá s jednoduchým poťahom sa potom potiahnu poťahom 5 pre rýchle uvoľňovanie, ktorý zahrnuje 85 mg minocyklínu.

Vyrobí sa vodná polyméma poťahová hmota zmiešaním 71 dielov hydroxypropylmetylcelulózy prispôsobenej pre rozpúšťanie v prostredí s pH nižším ako asi 3,9 4 dielov laurylsuflátu sodného a 25 dielov minerálneho oleja a vody v množstve zodpovedajúcom sedem až deväťnásobku celkovej hmotnosti vyššie uvedených pevných látok. Poťahovací roztok je v podstate úplne rozpustný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9. Roztok sa nastrieka na suché potiahnuté jadrá s vrstvou minocyklínu pre rýchle uvoľňovanie v množstve zodpovedajúcom prírastku 2 až 10 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť suchých potiahnutých jadier s vrstvou minocyklínu pre rýchle uvoľňovanie. Vzniknutý poťah je na obr. 4 označený vzťahovou značkou 7.

Príklady 3 (obr. 6), 7 (obr. 7), 8 (obr. 8) a 11 (obr. 9) ukazujú selektívne vlastnosti guľovitých častíc vybavených poťahom polyméru citlivého na pH pri uvoľňovaní účinnej látky.

Príklad 22 ukazuje schopnosť prípravkov a orálnych dávkovacích foriem podľa tohto vynálezu výborne zachovávať predĺžené a regulované uvoľňovanie minocyklínu a teda schopnosť poskytovať pomerne rovnomernú, prinajmenšom minimálnu, terapeuticky účinnú koncentráciu minocyklínu v krvi počas asi 24 hodín pri jednom podaní za deň.

Porovnávacie príklady 19 a* a 22 A* ilustrujú nerovnomernú rýchlosť uvoľňovania a široké fluktuácie hladiny minocyklínu v krvi pri podávaní konvenčných minocyklínových dávok.

Príklad 22 ďalej ukazuje, že sa predĺžené a regulované uvoľňovanie môže dosiahnuť aj u hladujúceho pacienta, takže na to, aby bol dosiahnutý terapeutický účinok, nie je nutné, aby pacient pravidelne jedol.

Príklad 19 tiež ukazuje, že predĺžené regulované uvoľňovanie minocyklínu z jednotkových dávkovacích foriem podľa tohto vynálezu sa dosahuje aj po troch dňoch kontinuálneho podávania, teda že ani pri predĺženom používaní látkových foriem podľa vynálezu nedochádza k zhoršeniu charakteristiky uvoľňovania liečiva. Porovnávací príklad 19 A* oproti tomu ukazuje, že v prípade používania tradičných dávkovacích foriem pre minocyklín, dochádza ešte aj po troch dňoch podávania k nerovnomernému uvoľňovaniu s veľkými fluktuáciami minocyklínu v krvi, ktoré môžu mať za následok nežiaduce vedľajšie účinky.

Porovnávacie príklady 19 A* a 22 A* ďalej ilustrujú neschopnosť konvenčných orálnych jednotkových dávkovacích foriem udržiavať minimálnu terapeutickú koncentráciu minocyklínu v krvi dlhší čas. Účinnosť úvodnej dávky rýchle odznie po asi 12 hodinách, čo je zrejmé, z pomerne malého zvýšenia koncentrácie nad koncentráciu začiatočnú po podaní druhej dávky približne po 12 hodinách od podania úvodnej dávky.

Porovnávací príklad 19 A* pri porovnaní s príkladmi 19 a 22 ilustruje, že pomocou pomerne nízkych dávok lie kových foriem podľa vynálezu sa môže dosiahnuť pomerne rovnomerná terapeuticky účinná koncentrácia minocyklínu.

Príklady 20 a 22 ukazujú citlivosť prípravkov a orálnych jednotkových dávkovacích foriem podľa vynálezu na pH.

Vynález nie je obmedzený na konkrétne realizácie uvedené v opise a pre jeho rozsah sú rozhodujúce len nasledujúce nároky. Do rozsahu vynálezu teda patria aj rôzne variácie. Tak napríklad sa ako separátne aplikačné jednotky môžu používať rôzne orálne jednotkové dávkovacie formy, ako napríklad kvapaliny a kapsulky, tablety a kapsulky alebo tablety a kvapaliny a aj tieto realizácie patria do rozsahu vynálezu.

Claims (8)

PATENTOVÉ NÁROKY l. Farmaceutický aplikačný prostriedok prispôsobený na dosiahnutie terapeuticky účinnej hladiny 7-dimetylamino-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v krvi až na 24 hodín, vyznačujúci sa tým, že obsahuje

1) vehikulárny prostriedok na niekoľkonásobnú dodávku s tým, že zahrnuje

A) granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný pulz účinnej látky, ktoré obsahujú

a) i) účinné množstvo aspoň jedného farmaceu- tický vhodného excipienta ii) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri granuliek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a pripadne

b) rovnomerný polymémy poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, pričom tento poťah je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9,

A-l) jemne rozdelený prášok v terapeuticky účinnom množstve pre začiatočný pulz účinnej látky s tým, že zahrnuje

a) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou a prípadne

b) nezávisle účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odseku 1) A) a) i) alebo odlišný, alebo

A-2) kombináciu látok A) a A-l) terapeuticky účinnú pre začiatočný pulz účinnej látky a

B) guľovité granulky potiahnuté poťahom z polyméru citlivého voči hodnotu pH, kde tento polymér môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku I) A) b) alebo odlišný a je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5, v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny pulz účinnej látky, ktoré obsahujú

a) i) nezávislé účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odsekoch I) A) a) i) alebo I) A-I) b) alebo odlišný a ii) nezávislé antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyseli nou na povrchu alebo vnútri potiahnutých guľovitých granuliek a alebo

II) jeden alebo viac sféroidizovaných farmaceutických vehikulámych prípravkov na jednu dodávku s niekoľkonásobným poťahom s tým, že zahrnuje

A) jadro zložené z

a) 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom množstve pre sekundárny pulz účinnej látky alebo

b) aspoň jednej granulky zahrnujúcej

i) účinné množstvo jedného farmaceutický vhodného excipienta ii) 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou na povrchu alebo vnútri granulky v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antibakteriálnom množstve pre sekundárny pulz, pričom na túto granulku je nanesený

B) rovnomerný poťah polyméru citlivého na pH, ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s hodnou pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5, čím je toto jadro upravené tak, aby uvoľňovalo úplne 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín do prostredia s pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5 a na ňom je nanesený

C) poťah s rýchlym uvoľňovaním obsahujúci 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklin alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antibakteriálnom množstve pre začiatočný pulz a na ňom je prípadne nanesený

D) a) rovnomerný poťah polyméru, ktorý môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku B) alebo odlišný od neho a ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9.

b) polymémy krycí poťah, ktorý môže obsahovať rovnaký polymér ako je použitý v odseku B) alebo D) alebo odlišný od neho, alebo

c) kombinácia poťahov tvorená poťahom a) a na ňom naneseným poťahom b).

2. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je tvorený zmesou I) A), I) A-l) alebo I) A-2) a I) B).

3. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje separátne dávkovacie jednotky, zložky pre začiatočný pulz I) A), I) A-l) alebo I) A-2) určené na prvé podanie a zložky pre sekundárny pulz I) B) určené na podanie po až 120 minútach od podania I) A), I) A-l) alebo I) A-2).

4. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín v granulkách s rýchlym uvoľňovaním I) A) tvorí 10 až 70 dielov hmotnostných a aspoň jeden farmaceutický vhodný excipient v granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 90 až 30 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných tohto 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a excipienta celkovo a prípadný polymémy poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 0 až 10 % hmotnostných vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu a excipienta celkovo.

SK 279358 Β6

5. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 25 až 400 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

6. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že začiatočný pulz I) A), I) A-l), I) A-2) alebo II) C) zahrnuje 20 až 200 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

7. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný kvapalný nosič.

8. Spôsob prípravy farmaceutického aplikačného prostriedku podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa

A) vytvorí zložka pre začiatočný pulz

a) zmieša sa

i) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta a ii) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou,

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny,

c) vzniknutý granulát sa vytlačí,

d) vzniknutý extrudát sa sféroidizuje za vzniku granúl iek s rýchlym uvoľňovaním prispôsobených na úplné uvoľňovanie 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu v prostredí s pH nižším ako 3,9,

e) granulky s rýchlym uvoľňovaním sa vysušia a prípadne sa

f) granulky s rýchlym uvoľňovaním potiahnu rovnomerným polymémym poťahom, ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3,9 alebo

A-1) vytvorí zložka pre začiatočný pulz

a) rozdelením 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na jemný prášok a prípadne sa

b) vzniknutý prášok zmieša s účinným množstvom farmaceutický vhodného excipienta a

B) vytvorí zložka pre sekundárny pulz

a) zmiešaním

i) nezávislého účinného množstva aspoň jedného farmaceutický vhodného excipienta, ktorý môže byť rovnaký ako excipient v odsekoch A) a) i) alebo A-l) b) alebo odlišný od neho a ii) nezávislého antibakteriálneho účinného množstva 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou,

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granuíačncj kvapaliny,

c) výsledný granulát sa vytlačí,

d) výsledný extrudát sa sféroidizuje za vzniku prekurzorov potiahnutých guľovitých granuliek,

e) prekurzory sa vysušia

f) prekurzory sa potiahnu rovnomerným polymémym poťahom, pričom polymér v tomto poťahu obsiahnutý môže byť rovnaký ako polymér použitý v odseku A) f) alebo odlišný od neho a je úplne erodovateľný v prostredí s hodnotou pH v rozmedzí od 4,0 do 7,5.