FI96481C - Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi - Google Patents

Description

96481

Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien mino-sykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi

Jakamalla erotettu patenttihakemuksesta 904634 5

Keksintö koskee menetelmää kerran päivässä annettavan farmaseuttisen vapautussysteemin valmistamiseksi, joka on sovitettu antamaan terapeuttisesti tehokas veren 7-di-metyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen 10 myrkyttömän happoadditiosuolan pitoisuustaso aina noin 24 tuntiin asti kestävän ajanjakson ajan monipäällysteisenä koostumuksena.

7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä kutsutaan myös minosykliiniksi.

15 Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kulutta jalle suunniteltuja monipäällysteisiä sferonoituja farmaseuttisia koostumuksia, jotka sisältävät alkuannoksen ja sekundaarisen annoksen minosykliiniä.

Nämä farmaseuttiset vapautussysteemit ja oraaliset 20 annosyksikkömuodot saavat aikaan terapeuttiset plasman minosykliinipitoisuudet, jotka ovat bakteerienvastaiseen vaikutukseen tehokkaalla terapeuttisella alueella noin kaksikymmenenneljä tuntia.

Tetrasykliiniyhdistettä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-25 6-demetyylitetrasykliini ja sen myrkyttömiä happoadditio-suoloja on laajalti käytetty hoidossa johtuen pääasiassa niiden mikrobienvastaisista vaikutuksista. Usein viitatut Boothe et ai. US-patenttijulkaisu 3 148 212 ja Pesti et ai. US-patenttijulkaisu 3 226 436 selittävät minosykliinin 30 valmistamisen. Vaikka yhdisteet ovat saavuttaneet laajalle levinneen käytön oraalisissa annosyksikkömuodoissa, niillä on useita haittapuolia.

Pienin terapeuttisesti tehokas veriseerumin tai plasman minosykliinin pitoisuustaso ihmispotilaalla vaih-35 telee infektion aiheuttavan organismin mukaan. Pitoisuus 2 96481 määritetään in vivo kliinisillä arvioinneilla ja in vitro mikrobiologisilla määritysmenetelmillä. Nykyisin pienimmän terapeuttisesti tehokkaan pitoisuuden uskotaan olevan välillä noin 0,1 - noin 1,0 pg minosykliiniä/ml seerumia.

5 Organismeihin, joiden nykyisin tiedetään olevan herkkiä minosykliinihoidolle, kuuluvat laaja joukko gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, riketsioosien aiheuttajat (Kalliovuorten pilkkukuume, pilkkukuume ja tyfusryhmä, 10 Q-kuume, riketsirokko, punkkikuumeet), Mycoplasma pneumoniae (PPLO, Eaton agent), papukaijakuumeen ja lintukuumeen aiheuttajat, lokeronivusajoksen (lymphogranuloma venerum ja granuloma inguinale) aiheuttajat, toisintokuumeen spi-rokeetta-aiheuttaja (Borrelia recurrentis), Lyme-taudin 15 aiheuttaja (Borrelia burgdorfeni), aknen aiheuttajat (Pro-pionibacterium Corynebacterium acnes), mikro-organismit Haemophilus ducreyi(chancroid), Yersinia pestis ja Franci-sella tularensis, aikaisemmin Pasteurella pestis ja Pas-teurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides 20 species, Vibrio comma ja Vibrio fetus, Brucella-lajit, Escherichia coli, Enterbacter aerogenes (aikaisemmin Aero-bacter aerogenes), Shigella-lajit, Mima-lajit, Herellea-lajit, Haemophilus influenzae (hengitystieinfektiot), Klebsiella-lajit (hengitys- ja virtsatieinfektiot), monet 25 Streptokokkilajit mukaan lukien Streptococcus pyogenes- ja

Streptococcus faecaliskannat, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (iho- j a pehmytkudosinfektiot), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum ja Treponema pertenue (syfilis ja vaapukkasyylä-30 tauti), Listeria monocytogenes, Clostridium-lajit, Bacil lus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincentin infektio), Actinomyces-lajit; ja akuutin ameebapunataudin ja sidekalvontulehduksen hoidossa. Physicians's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 35 43. painos).

3 964 S'1

Uusi havainto osoittaa, että minosykliini imeytyy eri nopeuksilla ruoansulatuskanavan eri osissa. Intuboin-titutkimukset ihmispotilailla ovat osoittaneet, että mino-sykliinin hyötyosuus ruoansulatuskanavassa, jos imeytymi-5 nen mahalaukussa on 100 prosenttia, on 106 prosenttia poh-jukkaisuolessa, 80 prosenttia tyhjäsuolessa ja 58 prosenttia ileumissa, mikä osoittaa, että minosykliinillä on heikompi imeytyminen alemmassa ruoansulatuskanavassa.

Ihmisen mahalaukku tyhjenee noin yhdessä tunnissa 10 paastoavalla potilaalla ja ajassa noin yhdestä neljään tuntia ruokaa nauttivalla potilaalla. Minosykliinin puoliintumisaika otettaessa ilman ruokaa on suunnilleen 10 tuntia. Kun se otetaan ruoan kanssa, puoliintumisaika pi-tenee noin 14-16 tuntiin.

15 Ei ole ollut mahdollista saavuttaa kerran päivässä annettaessa terapeuttista veren minosykliinitasoa käyttämällä vain hidastetusti vapauttavia minosykliinirakeita ruoan nauttimisen kanssa tai ilman sitä. Minosykliiniä sisältävät perinteiset farmaseuttiset muodot ja perinteiset 20 hidastetusti vapauttavat muodot vaativat usean annoksen nauttimisen päivässä, mikä johtuu suurista vaihteluista seerumin pitoisuudessa hoidon aikana ja huonosta hoitomyöntyvyydestä potilaalla. Tämä osoittaa, että tarvitaan kuluttajalle suunniteltu kerran päivässä annettava mino-25 sykliinin vapautussysteemi optimaalisen terapeuttisen vaikutuksen ja potilaan hoitomyöntyvyyden saamiseksi.

Shepard, US-patenttijulkaisu 3 080 294, esittää hidastetusti vapauttavan farmaseuttisen tabletin, joka käsittää sisemmän ytimen, joka on päällystetty monella, vai-30 kuttavaa lääkeainetta sisältävästä seoksesta koostuvalla kerroksella, joista kukin edellisen jälkeen liuetessaan vapauttaa annoksen vaikuttavaa lääkeainetta. Tällaiset kerrokset eivät kuitenkaan ole pH:n mukaan sovitettuja.

Amann, US-patenttijulkaisu 3 865 935, esittää eryt-35 romysiinitabletteja, Jotka ovat stabiileja mahalaukun ui- 4 96481 kopuolella, mutta jotka saavat aikaan välittömän vaikutuksen hajotessaan mahalaukussa. Näissä tableteissa tarvitaan natriumsitraattia tai natriumsitraattidihydraattia eivätkä ne anna säädeltyä vapautumista tai pitkitettyä kestoa.

5 McAinsh et ai., US-patenttijulkaisu 4 138 475, esittävät, että propranololi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan formuloida hidastetusti vapauttavaksi farmaseuttiseksi koostumukseksi sekoittamalla vedessä turpoamattomaan mikrokiteiseen selluloosaan ja muovaa-10 mälla pallosiksi. Nämä pallot päällystetään paksulla hyd-roksipropyylimetyyliselluloosasta ja/tai pehmittimestä koostuvalla kalvolla, jotta eliminoidaan kaikki lääkkeen vapautuminen mahalaukussa. Kalvolla päällystetyt palloset täytetään sitten gelatiinikapseleihin. Paitsi että propra-15 nololla käytetään beetasalpaajana sydänongelmien hoitamiseksi eikä oraalisessa antimikrobisessa käytössä, McAins-hin et ai:n patenttijulkaisussa ei ole vihjausta tai ehdotusta, että farmaseuttisia koostumuksia tulisi käyttää tetrasykliiniyhdisteillä.

20 Dempski et ai., US-patenttijulkaisu 4 173 626, esittävät kapseleita, jotka sisältävät päällystämättömiä indometasiinipellettejä (US-patenttijulkaisu 3 161 654) välitöntä vapauttamista varten, päällystettyjä indometasiinipellettejä pitkitettyä vapauttamista varten ja lääk-25 keettömiä pellettejä tilan täytteenä. Indometasiini on prostaglandiinisyntetaasin estäjä, eikä se ole antibaktee-rinen aine. Lisäksi päällysteet eivät ole pH:n mukaan sovitettuja.

Hess et ai, US-patenttijulkaisu 4 353 887, esittä-30 vät jaettavan tabletin, jossa on lääkeainetta sisältäviä rakeita, jolloin tabletin pinta-ala ei tuntuvasti lisäänny jaettaessa.

Bechgaardin US-patentti julkaisussa 4 606 909 esitetään heikohkosti liukenevan vaikuttavan aineen kuten tet-35 rasykliinin laittamista oraaliseen säädellysti vapautta- 5 Γΐ / O "i ^04o : vaan annosmuotoon. Heikohkosti liukenevaa vaikuttavaa ainetta on käytettävä dispergoitumista edistävän aineen kuten anionisen pinta-aktiivisen aineen kanssa suolinesteisiin liukenemisen edistämiseksi. Koostumus muovataan pie-5 niksi palloiksi Ja päällystetään suolessa hajoavaksi, Jotta eliminoidaan kaikki lääkkeen vapautuminen mahalaukussa. Päällystetyt pallot tabletoidaan tai ladataan kapseleihin. Patenttijulkaisussa ei ole neuvoa, että tällaista annos-muotoa voidaan käyttää, Jotta saadaan kerran päivässä an-10 nettava terapeuttisesti tehokkaiden 7-dimetyyliamino-6- deoksi-6-demetyylitetrasykliini- tai sen myrkyttömien hap-poadditiosuolamäärien vapautussysteemi Ja erikoisesti va-pautussysteemi, Joka ei ole riippuvainen ruoan nauttimisesta. Sen lisäksi vaatimus dispergoitumista edistävästä 15 aineesta, erityisesti anionisesta pinta-aktiivisesta ai neesta, on negatiivinen tekijä.

Ventourasin US-patenttiJulkaisussa 4 784 858 esitetään säädellysti vapauttava tabletti, Joka sisältää (1) päällystettyjä ytimiä, ei välttämättä sferonoituja, Jotka 20 käsittävät ytimen, Jossa on vesiliukoista farmaseuttisesti vaikuttavaa ainetta dispergoituna veteen liukenemattomaan polymeeriseen täyteaineeseen ja turpoavaa veteen liukenematonta polymeeristä ainetta, ja (2) päällysteen elastisesta, veteen liukenemattomasta ja puoliläpäisevästä dif-25 fuusiokalvosta, joka on tehty polymeeristä. Tässä ydin on tehty veden kanssa laajenevaksi, mikä aiheuttaa päällysteen pinnan laajenemisen tehden sen läpäiseväksi ja vapauttaen siten ytimessä olevan lääkeaineen.

GB-patenttijulkaisu 2 041 222 esittää indoprofeenia 30 sisältävien mikrokapseleiden tabletoimisen. Tablettiin voidaan sisällyttää muita vaikuttavia lääkeaineita. Näitä mikrokapseleita ei muovata sferonoimalla, ja nämä tabletit ovat sopivia vain suuren annoksen vapauttamiseen.

Veteen liukenematonta lääkeainetta sisältävien pal-35 losien, jotka koostuvat mikrokiteisestä selluloosasta ja 6 96481 vähintään yhdestä selluloosajohdannaisesta, lisääminen kapseleihin, lääkepusseihin ja tärkkelyskapseleihin on esitetty GB-patenttijulkaisussa 2 202 143. Jatkuva vapautuminen saadaan aikaan vaadittavalla selluloosajohdannai-5 sen inkluusiolla.

Parke-Davis on äskettäin tarjonnut lääkärikunnan käytettäväksi kauppanimellä DORYXr kapseleita, jotka sisältävät erityisesti päällystettyjä doksisykliinihyklaatti-pellettejä oraalista antoa varten. Katso PDR 43. painos 10 (sivut 1487 - 1489). Päinvastoin kuin minosykliinihydro- kloridi ja sen isomeerit ja analogit, doksisykliinihyk-laatti ei sisällä alkyyliaminoryhmää joko 7- tai 9-asemas-sa. Parke-Davis-pellettien sanotaan sisältävän laktoosia, mikrokiteistä selluloosaa ja providonia (polyvinyylipyrro- 15 lidoni) doksisykliiniyhdisteen lisäksi. PDR 43. painoksen julkaisussa tällaisten kalvolla päällystettyjen pellettien käytön edut ovat epäselviä, mutta uskotaan, että kalvoa käytetään minimoimaan vapautuminen mahalaukussa ja siitä johtuvat mahdolliset vatsahäiriöt eikä siksi, että 20 saadaan kerran päivässä annettava annosmuoto.

Valorose et ai., US-patenttijulkaisu 4 837 030, esittävät minosykliiniä sisältävillä pallomaisilla rakeilla täytettyjä kovia gelatiinikapseleita tai pehmeitä gela-tiinikapseleita.

. 25 Nyt on havaittu, että voidaan formuloida erityinen minosykliinikoostumus, jotta saadaan vähintään pienimmät terapeuttiset seerumin minosykliinipitoisuudet ihmispoti-laalla noin 24 tunnin ajaksi kerran päivässä annettavalla kaksipulssisilla antosysteemeillä, jotka sisältävät alku-30 annoskomponentin, joka antaa ensimmäisen pulssin, joka imeytyy aina 100 prosenttiin asti mahalaukussa ja sekundaarisen annoskomponentin, joka antaa toisen pulssin, joka imeytyy aina 100 prosenttiin asti pohjukkaissuolessa ja ohutsuolen yläosassa.

35 Nämä valmisteet voidaan prosessoida myös oraalisik si annosyksikkömuodoksi, joka on neste, kapseli tai tabletti .

96481 7

Kuvio 1 on graafinen esitys tämän keksinnön mukaisen menetelmän vaiheesta, jossa valmistetaan pallomaisia rakeita.

Kuvio 2 on graafinen esitys tämän keksinnön mukai-5 sesta menetelmästä monipäällysteisten, kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemikoostumusten valmistamiseksi .

Kuvio 3 on graafinen esitys tämän keksinnön mukaisesti valmistetusta monipäällysteisestä kerran päivässä 10 annettavasta minosykliinin vapautussysteemistä, jossa on minosykliiniydin.

Kuvio 4 on graafinen esitys tämän keksinnön mukaisesti valmistetusta monipäällysteisestä kerran päivässä annettavasta minosykliinin vapautussysteemistä, jossa on 15 minosykliiniä nonparellisiemenytimen tai sokerikideytimen päällä.

Kuvio 5 on graafinen esitys minosykliinin vapautu-misnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu vapauttamaan 20 minosykliini väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 6 on graafinen esitys minosykliinihydroklori-din vapautumisnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu va-25 pauttamaan minosykliinihydrokloridi väliaineessa, jonka pH on suurempi kuin noin 5,5, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 7 on graafinen esitys minosykliinin vapautumisnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu vapauttamaan 30 minosykliini väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7.5, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 8 on graafinen esitys minosykliinin vapautumisnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu vapauttamaan 35 minosykliini väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7.5, tämän keksinnön mukaisesti.

9648'! 8

Kuvio 9 on graafinen esitys veriseerumin pitoisuustasoista, kun minosykliiniä annetaan kerran päivässä ih-mispotilaille ja kun minosykliiniä annetaan kaksi kertaa päivässä oraalisessa annosyksikkömuodossa, jota on tällä 5 hetkellä saatavissa valmistajalta Lederle Laboratories.

Kuvio 10 on graafinen esitys minosykliinin vapautumis nopeudesta kapseleista, jotka sisältävät seosta, jossa on nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini mahalaukussa, ja pH-herkällä poly-10 meerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini väliaineessa, jonka pH on suurempi kuin noin 5,5.

Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle kerran päivässä annettavan farmaseuttisen vapautussysteemin valmis-15 tamiseksi, joka on sovitettu antamaan terapeuttisesti tehokas veren 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasyk-liinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan pitoisuustaso aina noin 24 tuntiin asti kestävän ajanjakson ajan monipäällysteisenä koostumuksena, on tunnusomaista, että 20 (A) muodostetaan ydin yhdestä tai useammasta pallo maisesta rakeesta, jotka on valmistettu (a) sekoittamalla (i) tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja 25 (ii) kokonainen tai osittainen sekundaarinen annos, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan antibakteerisen määrän 7-dimetyy1iamino-6-deoksi-6-demetyy1itetrasyklii-niä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (b) rakeistamalla saatu seos rakeistusnesteen läs-30 näollessa, (c) suulakepuristamalla saatu granulaatti, ‘ (d) sferonoimalla saatu ekstrudaatti yhden tai useamman pallomaisen rakeen muodostamiseksi, ja (e) kuivaamalla mainitut pallomaiset rakeet, 35 (A-l) muodostetaan ydin kokonaisesta tai osittai sesta sekundaarisesta annoksesta, jossa on tehokas anti- 9 96481 bakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyyli-tetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, tai (A-2) muodostetaan ydin päällystämällä nonparelli-jyvänen tai sokerikide kokonaisella tai osittaisella se-5 kundaarisella annoksella, jossa on terapeuttisesti tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyy-litetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (B) päällystetään mainittu ydin oleellisesti yhtenäisellä, pH-herkällä polymeeripäällysteellä, joka kuluu 10 nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, jolloin ydin on näin sovitettu vapauttamaan mainittu minosykliini oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, niin että muodostuu yksipäällysteinen ydin, 15 (C) monipäällysteisen koostumuksen muodostamiseksi mainittu yksipäällysteinen ydin päällystetään nopeasti vapauttavalla päällysteellä, joka sisältää kokonaisena tai osittaisena alkuannoksena terapeuttisesti tehokkaan anti-bakteerisen määrän 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyyli-20 tetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, ja (D) mahdollisesti päällystetään mainittu monipääl-lysteinen koostumus (a) oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, jonka polymeeri voi olla sama tai erilainen kuin (B) ja joka kuluu nopeasti ja oleellisesti koko-25 naan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, (b) polymeeripäällyskerroksella, jonka polymeeri voi olla sama tai erilainen kuin (B) tai (D)(a), tai (c) yhdistelmällä, jossa on (a) ja sen päällä (b).

Voidaan valmistaa oraalisia annosyksiköitä, jotka 30 ovat yllä esitettyjä systeemejä sisältävien farmaseuttisesti hyväksyttävien nestemäisten kantajien muodossa, kova- tai pehmeäkuorisina kapseleina, jotka on ainakin osittain täytetty yllä esitetyillä systeemeillä, tai tabletteina, jotka on muodostettu yllä esitetyistä systeemeistä. 35 Yllä selitetyt farmaseuttiset vapautussysteemit ja nesteen, kapselin tai tabletin muodossa olevat oraaliset 96481 10 annosyksikkömuodot ovat kerran päivässä annettavia, pitkitetyn vaikutuksen omaavia, minosykliiniä säädellysti vapauttavia muotoja, jotka ylläpitävät terapeuttiset tasot veressä aina kahteenkymmeneenneljään tuntiin asti, mikä 5 johtaa toivottavaan ja tehokkaaseen antibakteeriseen hoitoon ja harvemmin tapahtuvaan annosteluun potilaalle. Niillä vältetään myös systeemin suuret paikalliset pitoisuudet, jotka voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia kuten mahalaukun ärtymistä.

10 On siis keksitty uusia farmaseuttisia vapautussys- teemeitä, jotka käsittävät monipäällysteisiä koostumuksia. Nämä systeemit ja koostumukset voidaan valmistaa yhtä hyvin nesteeksi, kapseliksi tabletiksi tai muuksi sellaiseksi annosyksikkömuodoksi. Näiden uusien vapautussysteemien 15 ja oraalisten annosyksikkömuotojen avulla saadaan aikaan monia etuja tavanomaisiin säädellysti vapauttaviin valmisteisiin verrattuna. Ne johtavat paljon paremmin säädeltyyn ja pitkitettyyn minosykliinin vapauttamiseen potilaalle, mikä puolestaan tekee mahdolliseksi 7-dimetyyliamino-6-20 deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömien hap-poadditiosuolojen annostelun kerran päivässä koostumuksissa ja oraalisissa annosyksikkömuodoissa, jotka ylläpitävät halutun veren pitoisuustason potilaalla suhteellisen pitkän, aina kahteenkymmeneenneljään tuntiin asti kestävän . 25 ajanjakson ajan. Siitä syystä ovat mahdollisia minosyklii- niyhdisteen harvemmin tapahtuva annostelu potilaalle, mahdollisesti harvemmat ja heikommat sivuvaikutukset, mukaan lukien vähentynyt mahalaukun ärsytys, ja lääkinnän hoito-järjestyksen parempi potilaan hoitomyöntyvyys.

30 Oraaliset annosyksikkömuodot ovat sellaisia, jotka annetaan suun kautta ja jotka sisältävät verenkiertoon * ruoansulatuskanavasta imeytyviä lääkkeitä.

Alkuannos, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän minosykliiniä, on se määrä, joka antaa välittömän 35 tai nopean ja oleellisesti täydellisen vapautumisen väli- 11 n < a o 'i yOHö ! aineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9 ja edullisesti välillä noin 1,0 - noin 2,5, kuten ihmisen vatsassa, ja joka siten vapauttaa ja ylläpitää suositellun 7-dimetyyli-amino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttö-5 män happoadditiosuolan annos- tai pitoisuustason potilaan verenkierrossa tai plasmassa suositellun ajanjakson ajan ja ylläpitää tuon tason tai muun suositellun tason vielä halutun ajanjakson ajan. Näin saadaan ensimmäinen minosyk-liinipulssi, edullisesti mahalaukussa, joka nopeasti saa-10 vuttaa plasmassa lääkkeen terapeuttiset pitoisuudet, eli vähintään sen määrän, jonka on määritetty kliinisessä arvioinnissa in vivo tai mikrobiologisessa määritysmenetelmässä in vitro hoitavan hyökkäävän organismin tai organismien aiheuttamat infektiot menestyksellisesti.

15 Sekundaarinen annos, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän minosykliiniä, on se määrä, joka antaa säädellyn vapautumisen väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5 ja edullisesti noin 4,0 - noin 6, kuten ihmisen suolen yläosassa ja erityisesti pohjukkaissuo-20 lessa, ja joka siten vapauttaa ja edelleen ylläpitää suositellun 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasyk-liinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan annos- tai pitoisuustason potilaan verenkierrossa tai plasmassa riippumattoman, suositellun ajanjakson ajan ja ylläpitää tuon 25 tason tai muun suositellun tason riippumattoman vielä suositellun ajanjakson ajan. Tämä toinen pulssi antaa mino-sykliinin sellaisen viivytetyn ja säädellyn vapautumisen, edullisesti pohjukka!ssuolessa, joka jatkaa alussa ensimmäisellä pulssilla aikaan saatuja plasman terapeuttisia 30 lääketasoja eli vähintään määriä, jotka on määritetty tehokkaaksi tietylle infektion aiheuttavalle organismille, kuten yllä selitettiin, kaikkiaan pidennetyn ajanjakson ajan eli aina 24 tuntiin asti.

Alkuannos minosykliiniä saadaan aikaan yhden tai 35 useamman monipäällysteisen koostumuksen nopeasti vapautta- 96481 12 valla päällysteellä. Sekundaarinen annos annetaan yhdessä tai useammassa monipäällysteisessä koostumuksessa tai niistä saaduissa oraalisissa annosykslkkömuodolssa. Kokonaisaika, jonka tämä lääkkeen terapeuttinen taso plasmassa 5 säilyy, eli kahdenlaisten erityyppisten rakeiden yhdistetty vaikutus, monipäällysteisistä koostumuksista, on edullisesti noin 24 tuntia. Siitä syystä yksi annosyksikkö antaa tehokkaan antimikrobisen hoidon koko päiväksi, jolloin terapeuttinen kokonaismäärä, eli alkuannoksena tera-10 peuttisesti tehokas määrä ja sekundaarisena annoksena terapeuttisesti tehokas määrä, on sellainen määrä, joka saa aikaan ja ylläpitää vähintään terapeuttisesti tehokkaan pitoisuuden 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetra-sykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa ml:11a 15 seerumia tai plasmaa ihmispotilaan veriseerumissa tai plasmassa noin 24 tunnin ajan.

Tässä keksinnössä käyttökelpoisia minosykliinin suoloja ovat myrkyttömät happoadditiosuolat, esim. sulfo-ni-, trikloorietikkahappo- ja vetykloridihapposuolat.

20 Viimeksi mainittu yhdiste tunnetaan myös minosyk- liinihydrokloridina. Tyypillisesti minosykliinihydroklori-di on annettu suun kautta päivittäisenä annoksena noin 100 - noin 400 mg vähintään kahtena ja usein useampana jaettuna annoksena päivässä normaalille aikuiselle ihmi-25 selle. Sitä on kaupallisesti saatavissa monissa muodoissa kauppanimellä Minocin* valmistajalta Lederle Laboratories Wayne, New Jersey (PDR 43. painos).

Lisäksi tulisi huomata, että minosykliinihydroklo-ridille tapahtuu helposti epimeroituminen ja hapettava 30 hajoaminen epiminosykliiniksi, farkologisesti tehottomaksi ja ei-toivotuksi tetrasykliiniyhdisteeksi. Epimeerin määrän tulisi olla minimaalinen, mutta se voi olla niinkin korkea kuin noin 1,5 - noin 10 prosenttia ilman, että se vaikuttaa tarkoitettuun tämän keksinnön mukaisesti saata-35 vana kerran päivässä otettavaan annokseen.

13 96481.

Tämän keksinnön mukaisesti saatavat farmaseuttiset vapautus systeemit ja oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa edullisesti noin 5 25 - noin 400 mg ja edullisimmin noin 80 - 280 mg. Alkuan- noskomponentin ja sekundaarisen annoskomponentin suhde vaihtelee välillä noin 20:80 - noin 80:20 yhdistetyn alku-annoskomponentin ja sekundaarisen annoskomponentin yhteispainosta laskettuna ja edullisimmin se on noin 30:70 -10 noin 70:30. Alkuannoskomponentti, sekundaarinen annoskom-ponentti tai kumpikin erikseen sisältävät edullisesti noin 20 - noin 200 mg minosykliiniä.

Alkuannoskomponentin nopea ja oleellisesti täydellinen vapautuminen on sellainen, että alkuannoskomponentti 15 vapauttaa enemmän kuin noin 70 prosenttia ja edullisesti enemmän kuin noin 80 prosenttia minosykliinistä alle 90 minuutissa ja edullisesti alle noin 60 minuutissa väliaineessa, joka on vesipitoinen puskuriliuos, esimerkiksi vetykloridihappo ja/tai asetaattipuskuri, jonka pH on pie-20 nempi kuin noin 3,9. Siitä syystä alkuannoskomponentin mahdollisen polymeeripäällysteen täytyy erityisen nopeasti ja oleellisesti kulua tai liueta, jotta alkuannoskomponentti täyttäisi nämä ehdot.

Sekundaarisen annoskomponentin eli yksipäällystei-25 sen ytimen nopea ja oleellisesti kokonaan tapahtuva vapautuminen on sellainen, että yksipäällysteinen sekundaarinen annoskomponenttiydin vapauttaa enemmän kuin noin 50 prosenttia ja edullisesti enemmän kuin noin 70 prosenttia minosykliinistä alle noin 90 minuutissa väliaineessa, joka 30 on vesipitoinen puskuriliuos, esim. asetaatti- ja/tai fosfaattipuskuri, jonka pH on välillä noin 4,0 - 7,5. Siitä syystä pH-herkän polymeeripäällysteen täytyy erityisen nopeasti ja oleellisesti kokonaan kulua tai liueta, jotta yksipäällysteinen ydin täyttäisi nämä ehdot.

35 Lisäksi tämän keksinnön edulliset suoritusmuodot esittävät vielä, että joko noin 5 - noin 20 prosenttia 96481 14 minosykliinistä yksipäällysteisessä sekundaarisessa annos-komponenttiytimessä vapautuu noin 2 tunnissa suspendoita-essa noin 37 °C:ssa väliaineeseen, joka on simuloitu maha-neste, jonka pH on noin 1,2, tai noin 20 - noin 50 pro-5 senttiä minosykliinistä yksipäällysteisessä sekundaarisessa annoskomponenttiytimessä vapautuu noin 2 tunnissa sus-pendoitaessa noin 37 °C:ssa väliaineeseen, joka on simuloitu mahaneste, jonka pH on noin 1,2.

Lääkeaine on vapautunut, kun se voidaan määrittää 10 tavanomaisella määritysmenetelmällä.

Monet farmaseuttiset täyteaineet ovat sopivia käytettäväksi tässä keksinnössä. Järkevä valinta on helppo, jos pidetään mielessä tässä esitetyt vaatimukset ja tes-tausmenettelyt. Tulisi käyttää täyteainetta, jolla on tun-15 nettu liukoisuus- ja turpoavuusaste mahanestettä ja ohutsuolen yläosan, erityisesti pohjukka!ssuolen nestettä vastaavissa nesteissä. Tällaisia täyteaineita joko nopeasti vapauttavissa rakeissa, pH-herkällä polymeerillä päällystetyissä pallomaisissa rakeissa, ytimessä tai minkä tahan-20 sa edellä esitettyjen yhdistelmässä ovat laktoosi, muut mono- tai disakkaridit, mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys, natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyli-selluloosa, hydroksietyyliselluloosa, natriumkarboksime-tyyliselluloosa (crosscarmellose sodium), esigelatinoitu 25 tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, silloitettu polyvinyy- lipyrrolidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, sellu-loosa-asetaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatti, polyvinyyliasetaattiftalaatti, mikrokiteinen selluloosa yhdistelmänä laktoosin kanssa, mikrokiteinen sel-30 luloosa yhdistelmänä natriumkarboksimetyyliselluloosan kanssa, mikrokiteinen selluloosa yhdistelmänä natriumkar-boksimetyyliselluloosan (crosscarmellose sodium) kanssa, minkä tahansa edellä esitettyjen seokset ja muut sellaiset samoin kuin ne, jotka ovat tuttuja tavalliselle alan am-35 mattimiehelle ja joista useimmat on lueteltu tavanomaisis-

:« il I J;lil I I I M ' I

96481 15 sa viitejulkaisuissa, esimerkiksi teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. painos, Philadelphia

College of Pharmacy and Science, kappale 68, Pharmaceutical Necessities, sivut 1278 - 1320.

5 Vaikka voidaan käyttää yhtä täyteainetta, esim.

mikrokiteistä selluloosaa, toivotut tulokset voivat vaatia enemmän huomiota sopivan pallosissa käytettävän minosyk-liinimäärän valinnassa. Siitä syystä yhden tai useamman täyteaineen yhdistelmät voivat olla toivottavia.

10 Sopivia mikrokiteisen selluloosan muotoja ovat esi merkiksi aineet, joita myydään nimellä Avicel" PH-101 ja Avicel" PH-105 (saatavissa FMC Corporationilta - American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA USA). Avi-celR PH-101:lie on tunnusomaista, että sen keskimääräinen 15 hiukkaskoko on 50 pm, hiukkaskokospesifikaatin mukaan 250 pm:n (60 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on alle 1 prosentti ja 74 pm:n (200 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on 30.0 prosenttia tai vähemmän, kosteusspesifikaatti on alle 5.0 prosenttia ja sillä on hyvät virtausominaisuudet.

20 AvicelR PH-105:lie on tunnusomaista, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on 20 pm, hiukkaskokospesifikaatin mukaan 37 pm:n (400 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on 1,0 prosentti tai vähemmän, kosteusspesifikaatti on alle 5,0 prosenttia ja sillä on huonot virtausominaisuudet.

25 Sopiva mikrokiteisen selluloosan ja natriumkarbok- simetyyliselluloosan seos on esimerkiksi aine, jota FMC Corporation myy nimellä AvicelR RC-581. Avicel" RC-581:lle on tunnusomaista, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on alle 0,2 pm, hiukkaskokospesifikaatin mukaan 250 pm:n (60 30 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on 0,1 prosenttia tai vähemmän ja kosteusspesifikaatti on alle 6 prosenttia.

Termi "palloset" on farmaseuttisella alalla hyvin tunnettu ja tarkoittaa pallomaisia rakeita, joiden halkaisija on välillä noin 0,1 - noin 2,5 millimetriä, edulli-35 sesti noin 0,5 - noin 2 millimetriä ja edullisimmin noin . 96481 16 0,8 - 1,2 millimetriä. Jos halutaan valmistaa pallosia, joissa lääkeaine on pintakerroksena, voidaan käyttää päällystettyjä siemenytimiä, esim. nonparellijyväsiä tai soke-rikiteitä. Tällaiset nonparellijyväset ovat kooltaan 5 yleensä noin 0,1 mm - noin 2,0 mm ja tyypillisesti noin 1,0 millimetriä. Ne voivat sisältää esimerkiksi sokerin ja tärkkelyksen seosta. Tällaiset kiteet ovat yleensä kooltaan 0,01 mm - noin 0,1 mm. Monipääl ly eteisen koostumuksen ytimet ovat edullisesti tällaisia siemenytimiä. Kuitenkin 10 ytimet voivat yhtä hyvin sisältää minosykliiniä yksin tai yhdistelmänä täyteaineen kanssa.

Monipäällysteisen koostumuksen nopeasti vapauttava päällyste on tyypillisesti päällystämätön. Kuitenkin se voi mahdollisesti olla päällystetty polymeeripäällysteel-15 lä, joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, ja erityisesti ihmisen mahalaukussa, jolloin päällyste jättää monipäällysteisen koostumuksen alkuannoksen nopeasti vapautta-misominaisuudet suhteellisen muuttumattomiksi.

20 Kalvon muodostava polymeeri voi vaihdella huomatta vasti tyypiltään ja määrältään, joka korreloi kalvon tai päällysteen paksuuteen. Kuvaavia mutta ei rajoittavia nopeasti vapauttavan pallomaisen rakeen päällystepolymeerejä ovat metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyli-25 selluloosa, hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, hydroksipropyylime-tyyliselluloosasukkinaatti, metakryylihapon tai metakryy-lihapon metyy lies terin polymeerit ja kopolymeerit, polyvi-30 nyyliasetaattiftalaatti tai polyvinyyliasetaatin, sellu-loosa-asetaatin, rasvahappojen ja niiden estereiden polymeerit tai kopolymeerit, selluloosa-asetaattitrimellitaat-ti ja mitkä tahansa edellä esitettyjen seokset, jotka on sovitettu liukenemaan oleellisesti kokonaan väliaineeseen, 35 jonka pH on pienempi kuin noin 3,9. Päällysteet voivat 96481 17 sisältää tavanomaisia lisäaineita kuten pehmittimiä, pigmenttejä, väriaineita jne. Pehmittimiä ovat mineraaliöljy, korkealla kiehuvat esterit, kasviöljyt ja muut sellaiset.

Kaupallisia päällystekoostumuksia, joiden on ha-5 vaittu olevan käyttökelpoisia, ovat EudragitR, Rohm Pharman (Westerstadt, Saksa) tuote, joka sisältää anionista me-takryylihapon ja metyylimetakrylaatin polymeraattia, Sure-leaseR, Colorcon, Inc.:n (West Point, PA) tuote, joka sisältää etyyliselluloosan, dibutyylisebasaatin, öljyhapon, 10 piidioksidin (fumed) ja ammoniumhydroksidin vesidisper- siota, Aquacoat", FMC Corporationin tuote, joka sisältää etyyliselluloosan vesidispersiota, CoatericR, Colorcon, Inc.:n tuote, joka sisältää polyvinyyliasetaattiftalaat-tia, Aquateric", FMC Corporationin tuote, joka sisältää 15 selluloosa-asetaattiftalaattia, Eastman" C-A-P, Eastman

Kodak Companyn (Rochester, New York) tuote, joka sisältää selluloosa-asetaattiftalaattia, ja Eastman" C-A-T, Eastman Kodak Companyn tuote, joka sisältää selluloosa-asetaatti-trimellitaattia. Nopeasti vapauttavien rakeiden päällyste-20 materiaalina edullinen on hydroksipropyylimetyyliselluloo- sa.

Vaikka päällysteestä johtuva enintään noin 1 - noin 10 paino-osan painonlisäys päällystämättömien nopeasti vapauttavien rakeiden painosta laskettuna on sopiva, noin 25 2 - noin 5 paino-osan lisäys on edullinen ja noin 2 paino- osan lisäys on edullisin.

Tämä polymeeripäällyste voi mahdollisesti sisältää myös aluspäällysteen, päällyskerroksen tai edellä mainittujen yhdistelmän. Parhaita tuloksia varten 1-10 paino-30 osan lisäys on edullinen tavanomaisen päällysteen lisäksi silloin, kun käytetään vesipitoisia päällystevalmisteita.

Päällystettyjen ytimien polymeeripäällyste on pH-herkkä, ja se kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, eri-35 tyisesti ihmisen ohutsuolen yläosassa ja erityisimmin pöh- χβ 56481 jukkaissuolessa, jolloin päällyste estää näin kulumisen tuon alueen ulkopuolella olevassa pH:ssa kuten ihmisen mahalaukussa, mutta jättää päällystettyjen ytimien säädellyn vapauttamisen ominaisuudet muuttumattomiksi sen jäl-5 keen, kun päällyste kuluu ohutsuolen yläosassa eli pohjuk-kaissuolessa.

Myös tämä pH-herkkä kalvon muodostava polymeeri voi vaihdella huomattavasti tyypiltään ja määrältään, joka korreloi kalvon tai päällysteen paksuuteen.

10 Kuvaavia esimerkkejä päällystetyn ytimen pH-herkis- tä päällystepolymeereistä ovat metyyliselluloosa, etyyli-selluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipropyyli-selluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, hydrok-sipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, selluloosa-asetaat-15 tiftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosasukkinaat- ti, metakryylihapon tai metakryylihapon metyyliesterin polymeerit ja kopolymeerit, polyvinyyliasetaattiftalaatti tai polyvinyyliasetaatin, selluloosa-asetaatin, rasvahappojen ja niiden estereiden polymeerit tai kopolymeerit, 20 selluloosa-asetaattitrimellitaatti ja mitkä tahansa edellä esitettyjen seokset, jotka on sovitettu liukenemaan oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7,5 ja edullisesti noin 4,0 - noin 6. Nämä päällysteet voivat samoin sisältää mitä tahansa yllä esitettyjä tavan-25 omaisia päällysteen lisäaineita.

Kaupallisia päällystekoostumuksia, joiden on havaittu olevan käyttökelpoisia, ovat EudragitR (Rohm Pharma, Westerstadt, Saksa), Surelease" (Colorcon, inc., West Point, PA), AquacoatR (FMC Corp.), Coateric" (Colorcon, 30 Inc) ja Aquateric" (FMC Corp.), Eastman" C-A-P™ (Eastman Kodak Company), ja Eastman" C-A-T (Eastman Kodak Company). Sopiva etyyliselluloosan muoto on sellainen, jonka viskositeetti on välillä 5 - 100 mPas 20 °C:ssa (U.S. National Formulary XIII) (etoksiryhmien osuus 44 - 51 painoprosent-35 tia) ja erityisemmin viskositeetti on 50 mPas 20 eC:ssa 19 9648 r (etoksiryhmien osuus 48 - 49 painoprosenttia). Sopiva hyd-roksipropyylimetyyliselluloosan muoto on sellainen, jonka viskositeetti on välillä 3 - 100 mPas 20 °C:ssa (U.S. National Formulary XIII) ja erityisemmin viskositeetti on 5 6 mPas 20 °C:ssa. Päällystemateriaalina edullinen on hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaatin ja hydroksipropyylime-tyyliselluloosan yhdistelmä, ja edullisesti nämä päällysteet sovitetaan liukenemaan oleellisesti kokonaan väli-10 aineessa, jonka pH on noin 5,0 tai suurempi kuin noin 5,5.

Vaikka pH-herkästä polymeeripäällysteestä johtuva noin 5 - noin 35 paino-osan painonlisäys päällystämättömien pallomaisten rakeiden (päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursorit) painosta tai ytimen painosta las-15 kettuna on sopiva, noin 5 - noin 25 paino-osan lisäys on edullinen ja noin 10 - 25 paino-osan lisäys on edullisin.

Polymeeripäällyste voi erikseen sisältää myös alus-päällysteen, päällyskerroksen tai edellä mainittujen yhdistelmän. Parhaita tuloksia varten 1-10 paino-osan li-20 säys on edullinen tavanomaisen päällysteen lisäksi, kun käytetään vesipitoista formulaattia.

Nopeasti vapauttavan osan monipäällysteisestä koostumuksesta muodostavien minosykliinin ja täyteaineen määrät voivat vaihdella hyvin laajasti, mutta tavallisesti ne 25 ovat noin 10 - noin 70 paino-osaa minosykliiniä ja noin 90 - noin 30 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa. Nopeasti vapauttavat osat sisältävät edullisesti noin 50 paino-osaa minosykliiniä ja noin 50 paino-osaa täyteainetta, kun mi-30 nosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä siinä on 100 paino-osaa.

Minosykliini- ja täyteainemäärät, jotka muodostavat pH-herkällä polymeerillä päällystetyt monipäällysteisten koostumusten ytimet, voivat myös vaihdella laajalti, mutta 35 tavallisesti ne ovat välillä noin 10 - noin 80 paino-osaa 96481 20 minosykliiniä ja noin 90 - noin 20 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa. pH-herkän polymeeripäällysteen määrä ytimien päällä vaihtelee laajasti samoin kuin yllä selitettiin.

5 Edullisesti päällystetyt pallomaiset rakeet tai ydin sisältävät noin 60 paino-osaa minosykliiniä ja noin 40 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa, ja pH-herkkä polymeeripääl-lyste muodostaa noin 10 - noin 25 paino-osan painonlisäyk-10 sen, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä siinä on 100 paino-osaa.

Lisäksi nopeasti vapauttavan alkuannoskomponentin määrä ja pH-herkällä polymeerillä päällystetyn sekundaarisen annoskomponenttiytimen määrä farmaseuttisissa vapau-15 tussysteemeissä, ts. oraalisissa annosyksikkömuodoissa tai monipäällysteisissä koostumuksissa, voi vaihdella laajasti, mutta yleensä määrät ovat noin 20 - noin 80 paino-osaa nopeasti vapauttavaa alkuannoskomponenttia ja noin 80 - noin 20 paino-osaa pH-herkällä polymeerillä päällys-20 tettyä sekundaarista annoskomponenttiydintä, kun nopeasti vapauttavan alkuannoskomponentin ja pH-herkällä polymeerillä päällystetyn sekundaarisen annoskomponenttiytimen yhteismäärä on 100 paino-osaa. Edullisimmin nopeasti vapauttava alkuannoskomponentti käsittää noin 30 - noin 70 25 paino-osaa ja pH-herkällä polymeerillä päällystetty sekundaarinen annoskomponenttiydin käsittää noin 70 - noin 30 paino-osaa, kun nopeasti vapauttavan alkuannoskomponentin ja pH-herkällä polymeerillä päällystetyn sekundaarisen annoskomponenttiytimen yhteismäärä on 100 paino-osaa.

30 pH-herkkä polymeeripäällyste monipäällysteisissä koostumuksissa muodostaa yleensä noin 5 - noin 35 paino-osan lisäyksen laskettuna ytimen painosta, edullisesti se muodostaa noin 5 - noin 25 paino-osan lisäyksen ja edullisimmin noin 10 - 25 paino-osan lisäyksen.

96481 21

Mahdollinen päällyskerros muodostaa noin 1 - noin 10 paino-osan lisäyksen tavanomaisen polymeeripäällysteen lisäksi, kun käytetään vesipitoista päällysteformulaattia.

Farmaseuttisten vapautussysteemien monipäällystei-5 set koostumukset voidaan sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävän, farmaseuttisten alojen tavallisen ammattimiehen tunteman nestemäisen kantajan kuten laimentimien, emul-gointiaineiden ja suspendointiaineiden kanssa yksin tai yhdessä muiden vaikuttavien lääkeaineiden, väriaineiden, 10 pigmenttien, makuaineiden, muiden täyteaineiden ja minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmän kanssa niin, että saadaan oraalinen annosyksikkömuoto. Monipäällysteiset sferonoidut farmaseuttiset koostumukset suspendoidaan edullisesti suuritiheyksiseen nestemäiseen farmaseuttiseen 15 kantajaan niin nestemäinen suspensiovapautussysteemin muo dostamiseksi .

Monipäällysteiset koostumukset voidaan myös täyttää joko kovakuorisiin gelatiinikapseleihin tai pehmeäkuori-siin gelatiinikapseleihin yksin tai muiden vaikuttavien 20 lääkeaineiden, liukuaineiden, hajotusaineiden, pehmitti- mien, väriaineiden, pigmenttien, makuaineen, muiden täyteaineiden tai minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmän kanssa millä tahansa tavanomaisella kapselin muovaus-ja/tai täyttökoneella, ja ne voidaan mahdollisesti sulkea 25 millä tahansa farmaseuttisten alojen tavanomaisten asiantuntijoiden tuntemilla keinoilla mukaan lukien pistehitsaus, gelatiinirenkaat ja sovitetut sulkurenkaat, niihin raj oittumatta.

Käytettävät kovakuoriset gelatiinikapselit sisäl-30 tävät yleensä gelatiinia, vettä ja mahdollisesti FD&C väriaineita, samentavia aineita kuten titaanidioksidia, rikkidioksidia mahdollisen hajoamisen estämiseksi tai minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmää. Yleensä ne sisältävät kaksi osaa, joista toinen liukuu toisen päälle ja 35 jotka siten ympäröivät täytteen kokonaan.

22 9 6 48i Käytettävät pehmeäkuoriset kapselit ovat yleensä pehmeitä, pallomaisia ja niiden gelatiinikuori on jonkin verran paksumpi kuin kovakuorisen kapselin kuori. Gelatiini on tavallisesti pehmitetty lisäämällä glyseriiniä, sor-5 hitolla tai samankaltaista polyolia. Ne voivat sisältää myös säilytysainetta sienten kasvun estämiseksi.

Monipäällysteiset koostumukset voidaan myös yksin tai lisäämällä liukuaineita, hajotusaineita, pehmittimiä, väriaineita, pigmenttejä, makuaineita, muita vaikuttavia 10 lääkeaineita, farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita tai minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmää muovata tabletin muodossa oleviksi oraalisiksi annosyksiköiksi tavanomaisilla tavallisen farmaseuttisten alojen asiantuntijan tuntemilla keinoilla, esim. puristamalla tai paina-15 maila. Tabletit voidaan sitten mahdollisesti päällystää päällyskerroksella, kuten yllä selitettiin.

Kaikki edellä kuvatut farmaseuttiset vapautussys-teemit, koostumukset tai oraaliset annosyksikkömuodot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia farmaseuttisia 20 tuotantolaitteita.

Kuvio 1 kuvaa tyypillisiä vaiheita sellaisten pääl lystämättömien pallomaisten rakeiden valmistuksessa, jotka on tarkoitettu käytettäväksi pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreina. En-25 simmäiseksi tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa sekoitetaan sekoittimes-sa. Saatua ensimmäisen vaiheen seos rakeistetaan nestemäi-30 sen väliaineen, esimerkiksi vesiliuoksen tai orgaanisen liuottimen ja edullisesti veden avulla, kunnes saadaan oikea sakeus suulakepuristusta varten. Sen jälkeen saatu rakeistettu massa suulakepuristetaan suulakepuristimessa tai suulakepuristin/sferonaattorissa sopivan kokoisen, 35 esim. 1,0 mm, rei’itetyn levyn läpi, ja sitä sferonoidaan 23 9648'! suurella nopeudella riittävä aika pallomaisten rakeiden muodostamiseksi. Sen jälkeen märät pallomaiset rakeet kuivataan tavanomaisessa laitteessa sopivassa lämpötilassa, esim. hyllykuivureissa 55 - 65 °C:ssa tai tavanomaisessa 5 leijupetikuivainsysteemissä 65 - 70 °C:ssa alhaiseen kosteuspitoisuuteen, esim. noin 1 - noin 7 prosenttia ja edullisesti noin 2 - noin 5 prosenttia.

Kuvio 2 esittää tyypilliset vaiheet tämän keksinnön mukaisessa monipäällysteisten koostumusten valmistuksessa. 10 Ensin valmistetaan ydin, joka käsittää kuivatun pallomaisen rakeen, niin kuin esitettiin kuviossa 1, minosyklii-nillä päällystetyt nonparellijyväset, sokerikiteet tai minosykliinin yhdistettynä sopivan sideaineen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän täyteaineen kanssa. Sen jälkeen 15 ydin päällystetään yllä selitetyllä tavalla oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7,5. Sen jälkeen alkuannos, terapeuttisesti tehokas määrä minosykliiniä päällystetään yksipäällystei-20 sen ytimen pinnalle yllä selitetyllä tavalla. Seuraavaksi laitetaan mahdollisesti polymeeripäällyste, päällyskerros tai edellä esitettyjen yhdistelmä yllä selitetyllä tavalla.

Kuvio 3 esittää monipäällysteisen koostumuksen, 25 joka on valmistettu siten, että siinä on minosykliiniydin (1), joka on päällystetty pH-herkällä polymeeripäällysteellä (3), joka puolestaan on päällystetty nopeasti vapauttavalla minosykliinipäällysteellä (5), ja lopuksi on päällystetty mahdollisella polymeeripäällysteellä (7), 30 joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9.

Kuvio 4 esittää monipäällysteisen koostumuksen, joka on valmistettu nonparellijyväsestä tai sokerikiteistä (9), jotka on päällystetty minosykliiniytimellä (1), joka 35 on päällystetty pH-herkällä polymeeripäällysteellä (3), 96481 24 joka on sen jälkeen päällystetty nopeasti vapauttavalla minosykliinipäällysteellä (5), ja lopuksi on päällystetty mahdollisella polymeerlpäällysteellä (7), joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on 5 pienempi kuin noin 3,9.

Monlpäällystelset koostumukset voidaan sitten mahdollisesti sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävän nestemäisen kantajan kanssa.

Vaihtoehtoisesti kovakuorinen tai pehmeäkuorinen 10 kapseli voi olla vähintään osittain täytetty ja mahdollisesti suljettu, kuten aikaisemmin selitettiin, kapselin muodossa olevan oraalisen annosyksikkömuodon muodostamiseksi .

Tabletoidut oraaliset annosyksikkömuodot voidaan 15 valmistaa mahdollisesti lisäämällä liukunainetta tai muuta farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja sen jälkeen puristamalla tai painamalla.

Farmaseuttiset vapautussysteemit, sferonoidut farmaseuttiset koostumukset, monlpäällystelset koostumukset 20 tai niitä sisältävät oraaliset annosyksikkömuodot voidaan antaaa suun kautta nauttimalla, jolloin ne ylläpitävät terapeuttisen minosykliinitason verenkierrossa tasalämpöisellä nisäkkäällä noin 24 tunnin ajan ja antavat siten noin 24 tunnin terapeuttisen tason veressä kerran päivässä 25 annettavalla annostussysteemillä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki osat on annettu paino-osina, ellei toisin ilmoiteta. Hyötyosuus on funktio ja absoluuttinen termi, joka ilmaisee mitan lääkkeen todelliselle nopeudelle ja yhteismäärälle (osuu-30 delle), joka saavuttaa verenkierron annetusta antomuodos-ta.

Esimerkki 1

Valmistetaan seos sekoittamalla 3000 grammaa mino-sykliinihydrokloridijauhetta (Minocin* - Lederle Laborato-35 ries) ja 1650 grammaa mikrokiteistä sellulosaa (AvicelR

96481 25 PH-101, FMC Corporation) ja 350 grammaa AC-DI-SOL (nat-riumkarboksimetyyliselluloosa (crosscarmellose sodium) Hobartsekoittimessa pienellä sekoitusnopeudella. Sen jälkeen jauhemainen seos rakeistetaan suulakepuristettavaan 5 sakeuteen lisäämällä hitaasti 3000 ml vettä ja sekoittamalla. Saatu granulaatti suulakepuristetaan suurella nopeudella 1,0 mm:n levyn läpi NICA-suulakepuristin/sfero-naattorissa mallia S450, ja sen jälkeen se sferonoidaan suurella nopeudella. Märkiä pallosia kuivataan Aeromatic-10 leijupetikuivaimessa 70 °C:ssa ilmasyötössä, kunnes kos teuspitoisuus on noin 1-7 prosenttia, jolloin muodostuu päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreita.

pH-herkkä polymeeripäällyste, joka liukenee väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, valmistetaan sekoittamalla 15 75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HP- 50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla 20 seos orgaaniseen liuottimeen.

Polymeeripäällysteliuosta suihkutetaan 900 gramman päälle kuivattuja päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreita alkunopeudella 7 ml/min, joka asteittain nostetaan arvoon 9 ml/min, Uni-Glatt-leijukerroksessa mal-25 lia 82/E niin kauan, että saavutetaan painonlisäys 16 paino-osaa laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden kokonaispainosta. Syöttöilma säädetään lämpötilaan 54 °C, kun taas ulostuleva ilma säädetään lämpötilaan 22 - 25 eC.

30 Muodostuu pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, joissa on polymeeripäällyste, joka on sovitettu kulumaan nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0.

Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit on 35 määritetty U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen 96481 26 liuotusväliaineina simuloitua mahanestettä, jonka pH on 1.2, puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,5 ja 6.0, ja simuloitua suolinestettä, jonka pH on 7,2. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 5.

5 Esimerkki 2

Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää vaihtaen pH-herkkään polymeeripäällysteeseen, joka liukenee pH:ssa, joka on yli noin 5,5, ja joka valmistetaan sekoittamalla 75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HP-10 55, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on yli noin 5,5, 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opas-pray K-l-2562, Colorcon, Inc.) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen.

15 Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit mää ritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen liuotusväliaineina simuloitua mahanestettä, jonka pH on 1.2, puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,5 ja 6.0, ja simuloitua suolinestettä, jonka pH on 7,2. Tulok-20 set on esitetty graafisesti kuviossa 6.

Esimerkki 3

Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää vaihtaen pH-herkkään polymeeripäällysteeseen, joka liukenee väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7,5, ja joka valmis-25 tetaan sekoittamalla 71,25 osaa hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), 3,75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Shin-Etsu Chemical), 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. ) 30 ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen ja suihkuttamalla polymeeripäällysteliuosta, kunnes saavutetaan 10 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden painosta.

Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit mää-35 ritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen 96481 27 puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,0, 4,5 ja 6.0. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 7.

Esimerkki 4

Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää vaihtaen pH-5 herkkään polymeeripäällysteeseen, joka liukenee väliai neessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, ja joka valmistetaan sekoittamalla 60 osaa hydroksipropyylimetyy-liselluloosaftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), 15 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 10 (Shin-Etsu Chemical), 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. ) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen ja suihkuttamalla polymeeripäällysteliuosta, kunnes saavutetaan 10 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten 15 rakeiden prekursoreiden painosta.

Esimerkki 5

Noudatetaan esimerkin 4 menetelmää, mutta pH-herk-kää polymeeripäällystettä laitetaan, kunnes saavutetaan 20 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten 20 rakeiden prekursoreiden painosta.

Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit määritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,0, 4,5 ja 6.0. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 8.

25 Esimerkki 6

Noudatetaan esimerkin 1 menetelmää korvaten pH-herkkä polymeeripäällyste metakryylihapon ja metyylimetak-rylaatin anionisella polymeraatilla (Eudragit* - Rhom Pharma) pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten 30 rakeiden muodostamiseksi.

185 mg:n minosykliinihydrokloridinäyte, joka on valmistettu esimerkin 6 menetelmän mukaan, annetaan ih-mispotilaalle, ja seerumin minosykliinipitoisuuksia mitataan 24 tunnin ajan. Tulokset on esitetty kuviossa 9 käy-35 rällä, joka on merkitty "esimerkki 6". Nämä tulokset 96481 28 osoittavat, että nopeasti vapauttavan minosykliinin alku-annoksen puuttuessa, veren minosykliinitaso laskee useimmissa minosykliinihoidoissa pienimmän terapeuttisesti tehokkaan määrän alapuolelle noin 10 - 12 tunnin kuluttua.

5 Vertailuesimerkki 1

Valmistetaan seos sekoittamalla 2500 grammaa mino-sykliinihydrokloridijauhetta (MinocinR - Lederle Laboratories) ja 2500 grammaa mikrokiteistä selluloosaa (AvicelR PH-101, FMC Corporation) Hobart-sekoittimessa pienellä 10 sekoitusnopeudella. Sen jälkeen jauhemainen seos rakeistetaan suulakepuristettavaan sakeuteen lisäämällä hitaasti 3000 ml vettä ja sekoittamalla. Saatu granulaatti suulake-puristetaan suurella nopeudella 1,0 mm:n levyn läpi NICA-suulakepuristin/sferonaattorissa mallia S450, ja sen jäl-15 keen se sferonoidaan suurella nopeudella. Märkiä pallosia kuivataan Aeromatic-leijupetikuivaimessa 70 °C:ssa ilma-syötössä, kunnes kosteuspitoisuus on noin 1-7 prosenttia, jolloin muodostuu päällystämättömiä nopeasti vapauttavia rakeita, joilla on sileä pinta ja homogeeninen tet-• 20 rasykliiniyhdisteen jakautuminen.

690 grammaa nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on valmistettu edellä kuvatulla tavalla, ja 810 grammaa pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka on valmistettu esimerkin 2 menetelmällä, sekoitetaan 25 pienen leikkausvoiman omaavassa sekoittimessa pienellä nopeudella 15 minuuttia sferonoidun farmaseuttisen koos-tumusseoksen valmistamiseksi.

Edellä valmistettu seos täytetään kovakuorisiin gelatiinikapseleihin sellaisten oraalisten annosyksikkö-30 muotojen valmistamiseksi, joiden kokonaisminosykliinisi- sältö on 185 mg, josta minosykliinistä 85 mg sisältyy nopeasti vapauttaviin rakeisiin ja 100 mg tetrasykliiniyh-disteestä sisältyy pH-herkällä polymeerillä päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

35 Hyötyosuudeksi määritetään 76 prosenttia mittaamal la plasman pitoisuuskäyrän alapuolelle jäävä pinta-ala ja 29 56481 vertaamalla tuota pinta-alaa vastaavaan vertailuesimerkis-sä 2 saatuun vertailukäyrän pinta-alaan.

Minosykliinin liukenemisprofiilit määritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen liuotusvä-5 naineita, joiden pH:t ovat 1,2 ja 7,2. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 10.

Yksi kapseli annetaan ihmispotilaalle, ja minosykliinin pitoisuustasoja seerumissa mitataan 24 tunnin ajan. Tulokset on esitetty kuviossa 9 käyrällä, joka on merkit-10 ty "vertailuesimerkki 14". Suurin seerumin minosykliinipi-toisuus 1,9 pg/ml seerumia saavutetaan 3,8 tunnin jälkeen.

Vertailuesimerkki 2

Yksi 100 mg minosykliinihydrokloridijauhetta (Mino-cinR - Lederle Laboratories) sisältävä kapseli annetaan 15 ihmispotilaalle, ja seerumin minosykliinihydrokloridin pitoisuustasoa mitataan kahdentoista tunnin ajan. Toinen 100 mg minosykliinihydrokloridijauhetta (MinocinR) sisältävä kapseli annetaan potilaalle kahdentoista tunnin jakson lopussa, ja seerumin minosykliinihydrokloridin pitoi-20 suustasoa mitataan seuraavan kahdentoista tunnin ajan.

Tulokset on esitetty kuviossa 9 käyrällä, joka on merkitty "vertailuesimerkki 2".

Hyötyosuus on 100 prosenttia, koska tämä on standardi vertailua varten.

25 Suurin seerumin minosykliinihydrokloridipitoisuus ensimmäisen kahdentoista tunnin jakson aikana, 1,78 pg/ml seerumia, saavutetaan 1,5 tunnin kuluttua, ja suurin seerumin minosykliinihydrokloridipitoisuus toisen kahdentoista tunnin jakson aikana, 2,65 pg/ml, saavutetaan 1,8 tun-30 nin kuluttua toisen kapselin antamisen jälkeen. Plasman minosykliinihydrokloriditason laaja vaihtelu voi johtaa ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin kuten pahoinvointiin ja mahalaukun ärtymiseen.

äo 9648'·

Esimerkki 7

Valmistetaan kuviossa 3 kuvatun kaltainen monipääl-lysteinen koostumus.

Ydin valmistetaan minosykliinistä (1).

5 pH-herkkä polymeeripäällyste (3), joka liukenee väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, valmistetaan sekoittamalla 75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaat-tia (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, 10 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen.

Polymeeripäällysteliuosta suihkutetaan ytimen päälle, ja päällystetään alkunopeudella 7 ml/min, joka asteit-15 tain nostetaan arvoon 9 ml/min, Uni-Glatt-kuivaimessa mallia 82/E niin kauan, että saavutetaan 16 prosentin pai-nonlisäys laskettuna ytimen painosta. Syöttöilma säädetään lämpötilaan 54 °C, kun taas ulostuleva ilma säädetään lämpötilaan 22 - 25 °C.

20 Yksipäällysteinen ydin päällystetään sitten nopeas ti vapauttavalla päällysteellä (5), joka sisältää 85 mg minosykliiniä.

Sen jälkeen valmistetaan polymeeripäällyste (7) sekoittamalla 71 osaaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, 25 joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, 4 osaa natriumlauryylisulfaattia ja 25 osaa mineraaliöljyä ja lisäämällä sen jälkeen 7-9 kertaa yllä esitettyjen kiinteiden aineiden kokonaispaino vettä. Päällysteliuos liukenee oleellisesti kokonaan väli-30 aineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9. Liuosta suihkutetaan nopeasti vapauttavan, kuivan, päällystetyn ytimen päälle niin, että painoniisäys on 2 - 10 paino-osaa laskettuna nopeasti vapauttavan, kuivan, päällystetyn ytimen painosta.

31 9648'!

Esimerkki 8

Valmistetaan kuviossa 4 kuvatun kaltainen monipääl-lysteinen koostumus. Nonpareil!jyvänen (9) muodostetaan sakkaroosikiteestä. Jyvänen päällystetään 100 mg:11a mino-5 sykliiniä (1) ytimen muodostamiseksi, joka sitten päällystetään pH-herkällä polymeeripäällysteellä (3), joka liukenee väliaineessa, jonka pH on noin 5,0. pH-herkkä polymee-ripäällyste valmistetaan sekoittamalla 75 osaa hydroksi-propyylimetyyliselluloosaftalaattia (HP-50, Shin-Etsu Che-10 mical, Tokio, Japani), joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen.

15 Polymeeripäällysteliuosta suihkutetaan ytimen pääl le, alkunopeudella 7 ml/min, joka asteittain nostetaan arvoon 9 ml/min, Uni-Glatt-kuivaimessa mallia 82/E niin kauan, että saavutetaan 16 prosentin painoniisäys laskettuna ytimen painosta. Syöttöilma säädetään lämpötilaan 20 54 °C, kun taas ulostuleva ilma säädetään lämpötilaan 22 - 25 °C.

Yksipäällysteinen ydin päällystetään sitten nopeasti vapauttavalla päällysteellä (5), joka sisältää 85 mg minosykliiniä.

, 25 Sen jälkeen valmistetaan polymeeripäällyste (7) sekoittamalla 71 osaaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, 4 osaa natriumlauryylisulfaattia ja 25 osaa mineraaliöljyä ja lisäämällä sen jälkeen 7-9 30 kertaa yllä esitettyjen kiinteiden aineiden kokonaispaino vettä. Päällysteliuos liukenee oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9. Liuosta suihkutetaan nopeasti vapauttavan, kuivan, päällystetyn ytimen päälle niin, että painonlisäys on 2 - 10 paino-osaa 35 laskettuna nopeasti vapauttavan, kuivan, päällystetyn ytimen painosta.

96481 32

Esimerkit 1 (kuvio 5), 2 (kuvio 6), 3 (kuvio 7) ja 5 (kuvio 8) kuvaavat pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden vapautusominaisuuksia.

Vertailuesimerkki 2 esittää tavanomaisista minosyk-5 liiniannostuksista johtuvan minosykliinin epätasaisen va-pautumisnopeuden ja laajat tason vaihtelut veressä.

Vertailuesimerkki 2 kuvaa lisäksi tavanomaisten annosyksikkömuotojoen kyvyttömyyttä ylläpitää pienimmät terapeuttiset pitoisuustasot pitkitettyjen ajanjaksojen 10 ajan. Alkuannoksen tehokkuus laskee nopeasti noin 12 tunnin kuluttua, kuten osoitetaan alkupitoisuuteen nähden suhteellisen vähäisellä kasvulla, joka saavutetaan ajan-hetkellä noin 12 tuntia suoritetun toisen annoksen antamisen jälkeen.

Claims (3)

96481

1. Menetelmä kerran päivässä annettavan farmaseuttisen vapautussysteemin valmistamiseksi, joka on sovitet-5 tu antamaan terapeuttisesti tehokas veren 7-dimetyyliami-no-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan pitoisuustaso aina noin 24 tuntiin asti kestävän ajanjakson ajan monipäällysteisenä koostumuksena, tunnettu siitä, että 10 (A) muodostetaan ydin yhdestä tai useammasta pallo maisesta rakeesta, jotka on valmistettu (a) sekoittamalla (i) tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja 15 (ii) kokonainen tai osittainen sekundaarinen annos, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan antibakteerisen määrän 7-dimetyy1iamino-6-deoksi-6-demetyy1itetrasyklii-niä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (b) rakeistamalla saatu seos rakeistusnesteen läs- 20 näollessa, (c) suulakepuristamalla saatu granulaatti, (d) sferonoimalla saatu ekstrudaatti yhden tai useamman pallomaisen rakeen muodostamiseksi, ja (e) kuivaamalla mainitut pallomaiset rakeet, 25 (A-l) muodostetaan ydin kokonaisesta tai osittai sesta sekundaarisesta annoksesta, jossa on tehokas anti-bakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyyli-tetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, tai (A-2) muodostetaan ydin päällystämällä nonparelli-30 jyvänen tai sokerikide kokonaisella tai osittaisella sekundaarisella annoksella, jossa on terapeuttisesti tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-deme-tyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (B) päällystetään mainittu ydin oleellisesti yhte-35 näisellä, pH-herkällä polymeeripäällysteellä, joka kuluu 96481 nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, jolloin ydin on näin sovitettu vapauttamaan mainittu minosykliini oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 5 7,5, niin että muodostuu yksipäällysteinen ydin, (C) monipäällysteisen koostumuksen muodostamiseksi mainittu yksipäällysteinen ydin päällystetään nopeasti vapauttavalla päällysteellä, joka sisältää kokonaisena tai osittaisena alkuannoksena terapeuttisesti tehokkaan anti- 10 bakteerisen määrän 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyyli- tetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, ja (D) mahdollisesti päällystetään mainittu monipääl-lysteinen koostumus (a) oleellisesti yhtenäisellä polymee-ripäällysteellä, jonka polymeeri voi olla sama tai erilai- 15 nen kuin (B) ja joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, (b) polymeeripäällyskerroksella, jonka polymeeri voi olla sama tai erilainen kuin (B) tai (D)(a), tai (c) yhdistelmällä, jossa on (a) ja sen päällä (b).

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen vapautussysteemi, joka sisältää noin 25 - noin 400 mg 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa. .25

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen vapautussysteemi, jossa alkuannos (C) sisältää noin 20 -noin 200 mg 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasyk-liiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa. 9648 ί Patervtkrav