NO177554B - Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem - Google Patents

Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem Download PDF

Info

Publication number
NO177554B
NO177554B NO942455A NO942455A NO177554B NO 177554 B NO177554 B NO 177554B NO 942455 A NO942455 A NO 942455A NO 942455 A NO942455 A NO 942455A NO 177554 B NO177554 B NO 177554B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
coated
coating
minocycline
core
release
Prior art date
Application number
NO942455A
Other languages
English (en)
Other versions
NO942455L (no
NO942455D0 (no
NO177554C (no
Inventor
Nitin Vadilal Sheth
Jr Joseph James Valorose
Keith Anthony Ellway
Madurai Gurusamy Ganesan
Kieran George Mooney
Jerry Bain Johnson
Original Assignee
American Cyanamid Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NO904099A external-priority patent/NO177038C/no
Publication of NO942455L publication Critical patent/NO942455L/no
Application filed by American Cyanamid Co filed Critical American Cyanamid Co
Priority to NO942455A priority Critical patent/NO177554C/no
Publication of NO942455D0 publication Critical patent/NO942455D0/no
Publication of NO177554B publication Critical patent/NO177554B/no
Publication of NO177554C publication Critical patent/NO177554C/no

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en multi-overtrukket sammensetning som utgjør et farmasøytisk doseringssystem for forlenget kontrollert frigjøring av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin (minocycline) eller ugiftige syreaddisjonssalter derav. Den tilveiebringer et doseringssystem som opprettholder terapeutiske konsentrasjoner av medikamentet i pasientens blod i 24 timer gjennom én daglig dose av skreddersydde formuleringer som omfatter en initial ladning, eller første puls, av et eventuelt overtrukket minocycline-pulver som et ytre lag, og en kjerne av sekundær ladning, eller andre puls, av monocycline-holdige, pH-følsomme, polymerovertrukne kuleformede granuler. Det er her således tale om multi-overtrukne kuleformede farmasøytiske preparater som omfatter initiale og sekundære minocycline-ladninger.
Disse farmasøytiske doseringssystemer vil gi terapeutiske plasmanivåer av minocycline i det terapeutiske området for effektiv antibakteriell aktivitet i opp til ca. 24 timer.
Tetracyklinforbindelsen, 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin og dens ugiftige syreaddisjonssalter, har utstrakt terapeutisk anvendelse, primært på grunn av deres antimikrobielle virkninger. US-patent 3.148.212 og 3.226.436 beskriver fremstillingen av minocycline. Selv om forbindelsene har oppnådd utstrakt bruk i perorale doseringsformer, har de flere svakheter.
Det terapeutisk effektive minimums-konsentrasjonsnivå av minocycline i blodserum eller plasma, varierer med hvilken organisme som forårsaker infeksjonen. Konsentrasjonen bestemmes in vivo ved klinisk vurdering og in vitro ved mikrobiologiske bestemmelser. For tiden antas den terapeutisk effektive minimums-konsentrasjon å ligge i området fra ca. 0,1 til ca. 1,0 jitg minocycline/ml serum.
Organismer som man vet responderer på monocycline-terapi, innbefatter et bredt område av Gram-negative og Gram-positive bakterier som innbefatter, men ikke er begrenset til, rickettsier (Rocky Mountain spotted fever, tyfus feber og tyfus gruppen: Q-feber, rickettsiakopper, "tick fevers"); Mycoplasma pneumoni (PPLO, Eaton agent); psittacosis og ornithosis; lymphogranuloma venereum og granuloma inguinale; spirochetale mikrober for "relapsing fever" (borrelia recurrentis); Lyme disease (Borrelia burgdorfeni), akne (Propionibacterium Corynebacterium acnes); mikroorganismene Haemophilus ducreyi (chancroid), Yersinia pestis og Francisella tularensis, tidligere Pasteurella pestis og Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides-arter, Vibrio comma, og Vibrio fetus, Brucella-arter, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (tidligere Aerobacter aerogenes), Shigella-arter, Mima-arter, Herellea-arter, Haemophilus influenzae (luftveisinfeksjoner), Klebsiella-arter (luftveis- og urinveisinfeksjoner), flere Streptococcus-arter innbefattet stammer av Streptococcus pyogenes og Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (hud- og bløtvevsinfeksjoner), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum og Treponema pertenue (syfilis og frambøsi), Listeria monocytogenes, Clostridium-arter, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincenfs infeksjon), Actinomyces-arter; og ved behandling av akutt intestinal amebiasis og inklusjons-konjunktivitt. Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43rd Ed.).
Nyligere oppdagelser viser at minocycline absorberes med forskjellig hastighet i ulike deler av den gastrointestinale trakt. Intuberings-undersøkelser i humane pasienter har vist at biotilgjengeligheten av minocycline i den gastrointestinale trakt, basert på 100% absorbsjon i mavesekken, er 106% i tolvfingertarmen, 80% i jejunum og 58% i ileum, hvilket indikerer at minocycline oppviser nedsatt absorbsjon i nedre del av gastrointestinaltractus.
Menneskets mavesekk tømmes i løpet av ca. 1 time ved faste og i ca. 1 til 4 timer ved matinntak. Halveringstiden av minocycline når den tas uten næring er ca. 10 timer. Tatt med næring er halveringstiden forlenget til omtrent 14 til 16 timer.
Det er nå blitt mulig å oppnå et terapeutisk blodnivå av minocycline ved kun én gang per dag å benytte doserings-systemet av minocycline med forlenget frigjøring enten det inntas næring eller ikke. Tradisjonelle farmasøytiske former og tradisjonelle retardformer som inneholder minocycline fordrer hyppig inntak av flere doser per dag, hvilket resulterer i store variasjoner i serumkonsentrasjonen i løpet av behandlingen og i mindre tilfredsstillende pasientmedvirkning. Dette tyder på et behov for et skreddersydd doseringssystem for administrasjon av minocycline én gang per dag for å gi optimal terapeutisk effekt og pasientmedvirkning.
US-patent 3.080.294 omtaler en farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring som omfatter en indre kjerne overtrukket med flere lag av en aktiv medikamentblanding, hvor hvert lag frigjør en del aktivt medikament etter hvert som det suksessivt går i oppløsning. Slike lag er imidlertid ikke pH-tilpasset.
US-patent 3.865.935 omtaler erytromycintabletter som er stabile utenfor mavesekken, men som medfører umiddelbar virkning ved disintegrasjon i mavesekken. Disse tablettene fordrer natriumcitrat eller natriumcitrat-dihydrat og gir ikke en kontrollert frigjøring av forlenget varighet.
US-patent 4.138.475 viser at propranolol eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, kan tilberedes som et preparat med forlenget frigjøring ved blanding med en mikrokrystallinsk cellulose som ikke er svellbar i vann, som så formes til kuler. Disse kulene overtrekkes med en sterk film av hydroksypropylmetylcellulose og/eller en mykgjører for å eliminere enhver frigjøring av medikamentet i mavesekken. De filmdrasjérte kulene anbringes deretter i gelatinkapsler. Bortsett fra at propranolol benyttes som en betablokker for å behandle hjerteproblemer og ikke for peroral antimikrobiell bruk, er det i sistnevnte patent ingen antydninger om at det farmasøytiske preparat skulle benyttes med
tetracyklinforbindelser.
US-patent 4.173.626 beskriver kapsler som omfatter ikke-overtrukne indometacin (US-patent 3.161.654)-pellets for umiddelbar frigjøring, overtrukne indometacin-pellets for forlenget frigjøring, og ikke-medikamentholdige pellets som fyllstoff. Indometacin er en prostaglandinsyntetase-hemmer og er ikke et antibakterielt middel. Overtrekkene er dessuten heller ikke pH-tilpasset.
US-patent 4.353.887 beskriver en delbar tablett som inneholder granuler, hvor tablettens overflate ikke økes gjennom oppdeling.
I US-patent 4.606.909 beskrives anbringelse av et sparsomt oppløselig virkestoff, så som tetracyklin, i en peroral doseringsform med kontrollert frigjøring. Det sparsomt oppløselige virkestoff må benyttes med en dispersjonsforbedrende substans, så som et anionisk overflateaktivt middel, for å påskynde oppløseligheten i intestinalvæskene. Sammensetningen formes til små kuler og gis et enterisk overtrekk for å eliminere enhver frigjøring av medikamentet i mavesekken. De overtrukne kuler tabletteres og fylles på kapsler. Det fremgår intet'om at en slik doseringsform kan benyttes til å gi et system for dosering én gang per dag av terapeutisk effektive mengder 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin eller dets ugiftige syreaddisjonssalter, eller et doseringssystem som ikke er avhengig av næringsinntak. Nødvendigheten av et dispersjonsforbedrende stoff, spesielt et anionisk overflateaktivt middel, er dessuten en negativ faktor.
I US-patent 4.784.858 beskrives en tablett for kontrollert frigjøring som omfatter (1) overtrukne kjerner, ikke nødvendigvis sfæroidisert, som utgjøres av en kjerne av en vann-oppløselig farmasøytisk virksom forbindelse dispergert i et polymert hjelpestoff som ikke er oppløselig i vann, og en svellbar polymersubstans som ikke er oppløselig i vann; og (2) et overtrekk av en elastisk, vann-uoppløselig og semipermeabel diffusjonsfilm av en polymer. I dette tilfelle får vann
kjernen til å ekspandere slik at overflaten av overtrekket
utvides og gjøres permeabelt, hvorved medikamentet i kjernen frigjøres.
UK-patent GB 2.041.222 omtaler tablettering av mikrokapsler av indoprofen. Andre virkestoffer kan også inngå i tabletten. Mikrokapslene dannes ikke ved sfæroidisering, og disse tablettene er kun egnet for dosering av høye doser.
Inkorporering av vann-uoppløselige medikamentholdige kuler bestående av mikrokrystallinsk cellulose og minst ett cellulosederivat i kapsler, puter og "cachets" er beskrevet i UK-patent GB 2.202.143. Forlenget frigjøring oppnås ved den nødvendige innblanding av cellulosederivatet.
Park-Davis har nylig kommet med kapsler under varemerket DORYX(<R>) som inneholder spesielt overtrukne pellets av doxycycline-hyclate for peroral administrasjon. Se PDR 43rd. ed. (s. 1487-1489). I motsetning til minocycline-hydroklorid og dets isomerer og analoge forbindelser inneholder ikke doxycycline-hyclate en alkylaminogruppe hverken i 7- eller 9-stillingen. Disse Park-Davis-pellets sies å bestå av laktose, mikrokrystallinsk cellulose og povidone (polyvinylpyrrolidon) i tillegg til doxycycline-forbindelsen. Beskrivelsen i PDR 43rd. ed. er uklar med hensyn til fordelene ved å benytte slike filmovertrukne pellets, men det antas at filmen benyttes for å nedsette frigjøringen i mavesekken og derav følgende mave-ubehag, og ikke å gi en doseringsform beregnet for medikamenttilførsel én gang per dag.
US-patent 4.837.030 beskriver hårde eller myke gelatinkapsler fylt med minocycline-holdige kuleformede granuler.
Det er nå oppdaget at det kan formuleres en spesifikk minocycline-sammensetning for å gi minst de minimale terapeutiske serumnivåer av minocycline i ca. 24 timer, gjennom to-puls administrasjonssystemer for anvendelse én gang per dag, som omfatter en initial ladningskomponent som gir den første puls som opptil 100% absorberes i mavesekken, og en sekundær ladningskomponent som gir den andre puls som absorberes opptil 100% i tolvfingertarmen og i den øvre del av tynntarmen.
Disse formuleringene kan også inngå i væsker, kapsler eller tabletter for peroral dosering.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved de i kravet angitte trinn A, B, C og D. Fig. 1 er en grafisk illustrasjon av fremgangsmåtetrinn A for fremstilling av ikke-overtrukne granuler. Fig. 2 er en grafisk illustrasjon av en fremgangsmåte for fremstilling av multi-overtrukne minocycline-doseringssystemer, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 er en grafisk illustrasjon av et multi-overtrukket minocycline-doseringssystem, som har en minocycline-kjerne i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 4 er en grafisk illustrasjon av et multi-overtrukket doseringssystem som har minocycline på en "non-pareil seed" kjerne eller sukker- og/eller stivelseskrystall, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 5 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline fra pH-følsomme kjerner i form av polymer-overtrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på ca. 5,0, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 6 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline-hydroklorid fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline-hydroklorid i et miljø som har pH høyere enn 5,5, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 7 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på 4,0 til 7,5, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 8 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på 4,0 til 7,5, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 9 er en grafisk illustrasjon av blodserum-konsentrasjonsnivåer ved administrasjon én gang per dag av minocycline til forsøkspersoner i perorale enhetsdoseformer, i henhold til foreliggende oppfinnelse og av minocycline i enhetsdoseformer for peroral dosering to ganger per dag av preparat fra Lederle Laboratories.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske doseringssystemer beregnet på å gi terapeutisk effektive blodkonsentrasjonsnivåer av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, over et lengre tidsrom på opp til ca. 24 timer, i en enkelt dose som omfatter én eller flere multi-overtrukne, kuleformede farmasøytiske bæremiddelsammensetninger for individuell avgivning, som omfatter (A) en kjerne bestående av (a) en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; eller (b) i det minst én granul bestående av (i) en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav på eller i nevnte granul; hvor det på denne er påført (B) et tilnærmet uniformt pH-følsomt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorved kjernen tilpasses tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorpå det er påført (C) et hurtig-frigjørende overtrekk omfattende en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; og eventuelt på dette har (D)
(a) et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B), og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har en pH på mindre enn ca. 3,9; (b) et polymer-overtrekk, hvor polymeren
kan være lik eller forskjellig fra (B) eller (D)(a); eller (c) en kombinasjon av (a) og på dette (b).
Det kan også tenkes perorale doseringsenheter i form av farmasøytisk akseptable flytende bæremidler som inneholder ovennevnte sammensetninger eller systemer, hårde eller myke kapsler som i det minste delvis er fylt med ovennevnte sammensetninger eller systemer, samt tabletter dannet av de ovennevnte sammensetninger eller systemer.
Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av multi-overtrukne farmasøytiske doseringssystemer som omfatter
(A) forming av en kjerne (I) fra én eller flere kuleformede granuler fremstillet ved (a) blanding av (i) en effektiv
mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering; (c) ekstrudering; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne én eller flere kuleformede granuler; og (e) tørking av de kuleformede granulene; eller (2) fra en full eller partiell sekundær ladning av en effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; eller (3) ved å overtrekke en non-pareil kim eller en sukkerkrystall med en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig
syreaddisjonssalt derav; (B) overtrekking av kjernen med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorved kjernen tilpasses tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5; for å danne en enkelt overtrukket kjerne; (C) overtrekking av den enkelt overtrukne kjerne med et hurtig-frigjørende overtrekk som omfatter en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, for å danne en multi-
overtrukket sammensetning; og eventuelt (D) overtrekking av den multi-overtrukne sammensetning med (a) et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B) og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbar i et miljø som har pH på mindre enn 3,9; (b) et polymerovertrekk, hvor polymeren kan være den samme som (B) eller (D)(a); eller (c) en kombinasjon av (a) og på denne (b).
De ovenfor beskrevne farmasøytiske doseringssystemene og de flytende perorale enhetsdoseformer av kapsler og tabletter, gir kontrollerte frigjøringsformer av minocycline som gis én gang per dag og som har forlenget virkning og opprettholder terapeutiske blodnivåer i opp til 24 timer, hvilket fører til ønskelig og effektiv antibakteriell terapi og mindre hyppig administrasjon. De motvirker også høye lokale konsentrasjoner i et system som kan forårsake bivirkninger så som gastro-irritabilitet.
De nye farmasøytiske doseringssystemer medfører flere fordeler i forhold til konvensjonelle formuleringer med kontrollert frigjøring. De resulterer i en bedre kontrollert og forlenget avgivning av minocycline som i sin tur muliggjør dosering én gang per dag av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller ugiftige syreaddisjonssalter derav, for å opprettholde en ønsket blodnivåkonsentrasjon i et så relativt langt tidsrom som opptil 24 timer. Dette muliggjør mindre hyppig administrasjon av minocycline-forbindelsen, færre og reduserte bivirkninger, innbefattet redusert gastro-irritabilitet og bedre pasientmedvirkning.
Perorale enhetsdoseformer er slike som administreres per os og inneholder medikamenter som absorberes i blodstrømmen fra fordøyelsestrakten.
En initial ladning av et hurtig-frigjørende overtrekk inneholdene en terapeutisk effektiv mengde minocycline-pulver eller antall hurtig-frigjørende granuler, er den mengde eller det antall som gir en umiddelbar eller hurtig og tilnærmet fullstendig frigjøring i et miljø som har pH på mindre enn 3,9 og, fortrinnsvis i området fra 1,0 til 2,5, så som i mavesekken, og derved avgir og opprettholder en anbefalt dosering eller konsentrasjonsnivå av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, til pasientens blodstrøm eller plasma innen et anbefalt tidsrom og opprettholder dette nivå eller et annet anbefalt nivå i et annet anbefalt tidsrom. Dette gir en første puls av minocycline, fortrinnsvis i mavesekken, som hurtig nærmer seg det terapeutiske plasmanivå av medikamentet, dvs. minst den mengde som bestemmes ved klinisk vurdering in vivo eller ved mikrobiologisk bestemmelse in vitro, for behandling av infeksjoner forårsaket av invaderende organismer.
En sekundær ladning i kjernen omfatter terapeutisk effektive mengder av minocycline-pulver eller antall pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, i en mengde eller et antall som gir en kontrollert frigjøring i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5, fortrinnsvis fra 4,0 til 6, som i den humane øvre intestinaltrakt og spesielt i duodenum, og derved avgir og opprettholder en ytterligere anbefalt dose eller konsentrasjonsnivå av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, til pasientens blodstrøm eller plasma innen et uavhengig, anbefalt tidsrom og opprettholder dette nivå, eller et annet anbefalt nivå, i et uavhengig ytterligere anbefalt tidsrom. Denne andre puls gir en forsinket frigjøring og en kontrollert frigjøring av minocycline, fortrinnsvis i duodenum, som forlenger de terapeutiske plasmanivåer som initialt ble oppnådd gjennom den første puls, dvs. minst den mengde som har vist seg effektiv for den spesielle organisme som forårsaker infeksjonen beskrevet ovenfor, for et totalt forlenget tidsrom, dvs. opp til ca. 24 timer.
Salter av minocycline egnet for foreliggende oppfinnelse er ugiftige syreaddisjonssalter, f.eks. sulfonsyre, trikloreddiksyre, saltsyre-salter.
Sistnevnte forbindelse er også kjent som minocycline-hydroklorid. Typisk administrasjon av minocycline-hydroklorid har vært som daglige perorale doseringer på ca. 100 til ca. 400 mg i minst to, og ofte flere, avdelte doser, til en vanlig voksen person. Det er kommersielt tilgjengelig i mange former under handelsbetegnelsen Minocin(<R>) fra Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey (PDR 43rd Ed.).
Det skal dessuten bemerkes at minocycline-hydroklorid lett undergår epimerisering og oksydativ degradering til epiminocycline, en farmakologisk inaktiv og uønsket tetracyklin-forbindelse. Mengden av epimeren bør være minst mulig, men kan utgjøre så meget som fra 1,5% til 10% uten å påvirke den tiltenkte daglige dosering i henhold til foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytiske doseringssystemene og perorale enhetsdoseformene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis inneholde fra 25 mg til 400 mg, helst fra 80 mg til 280 mg, 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller ugiftige syreaddisjonssalter derav. Fortrinnsvis varierer forholdet mellom den initiale ladningskomponent, dvs. det hurtig-frigjørende overtrekk, og den sekundære ladningskomponent, dvs. pH-følsomme enkelt overtrukne kjerner, fra 20:80 til 80:20 vektdeler av den samlede vekt av initial og sekundær ladningskomponent, helst fra 30:70 til 70:30. Fortrinnsvis inneholder den initiale ladningskomponent, den sekundære ladningskomponent eller begge, fra 20 til 200 mg minocycline.
Den hurtige og tilnærmet fullstendige frigjøring av den initiale ladningskomponent er slik at den initiale ladningskomponent frigjør mer enn 70%, og fortrinnsvis mer enn 80% av minocycline-inneholdet på mindre enn 90 minutter og fortrinnsvis mindre enn 60 minutter i et vandig buffer-miljø, f.eks. saltsyre og/eller acetat-buffer med en pH på mindre enn ca. 3,9. Ethvert polymerovertrekk av den initiale ladningskomponent må derfor være hurtig og vesentlig eroderbar eller oppløselig.
Den hurtige og tilnærmet fullstendige frigjøring av den sekundære ladningskomponent i den enkelt overtrukne kjerne, er slik at den sekundære ladningskomponent i den enkelt over-trukne kjerne frigjør mer enn 50% og fortrinnsvis mer enn 70% av minocycline-mengden på mindre enn 90 minutter i et vandig buffermiljø, f.eks. acetat og/eller fosfat-buffer, som har en pH i området fra 4,0 til 7,5. Det pH-følsomme polymer-overtrekk må derfor være hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart eller oppløselig for å la den sekundære ladningskomponent i den enkelt overtrukne kjerne oppfylle disse betingelsene.
Andre foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse bevirker dessuten at fra 5 til 2 0% av minocycline-mengden i den sekundære ladningskomponent i den enkelt overtrukne kjerne frigjøres i ca. 2 timer ved suspensjon i et miljø av simulert mavesaft som har en pH på ca. 1,2 ved ca. 37°C eller fra 20 til 50% av minocycline-mengden i den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne, frigjøres på ca. 2 timer når den suspenderes i miljø av simulert mavesaft som har en pH på ca. 1,2 ved ca. 37°C.
Medikamentet er frigjort når det lar seg bestemme etter en standardmetode. Mange farmasøytiske hjelpestoffer vil være egnet for bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse. Et hjelpestoff med kjent oppløselighet og svellbarhet i henholdsvis mavesaft og saft fra den øvre tynntarm, spesielt duodenum, bør benyttes. Slike hjelpestoffer enten i de hurtig-frigjørende granuler, de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, kjernene eller kombinasjoner av disse, innbefatter laktose, andre mono- eller disakkarider, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, croscarmellose natrium, pregelatinisert stivelse, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, celluloseacetat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, mikrokrystallinsk celullose i kombinasjon med laktose, mikrokrystallinsk cellulose i kombinasjon med natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose i kombinasjon med croscarmellose natrium, blandinger av disse og lignende, som for eksempel angitt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Chapter 68, Pharmaceutical Necessities, pages 1278-1320.
Selv om det kan benyttes et enkelt hjelpestoff, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, kan ønskelige resultater fordre mer omhyggelig utvelgelse av en passende mengde minocycline for anvendelse i kulene. Kombinasjoner av mer enn ett hjelpestoff kan derfor være ønskelig.
Egnede former av mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel produkter som omsettes som Avicel(<R*> PH-101 og Avicel(<R*> PH-105 (fra FMC Corporation - American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, U.S.A.) Avicel(<R>) PH-101 karakteriseres ved å ha en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på 50 /im, partikkelstørrelsesspesifikasjon på
+60 mesh, mindre enn 1%, og 200 mesh mindre enn eller lik 30,0%, fuktighetsinnhold på mindre enn 5,0% og akseptable flytegenskaper. Avicel(<R>> PH-105 har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20 /im, partikkelstørrelsesspesif ikas jon på 400 mesh mindre enn eller lik 1,0%, fuktighetsinnhold på mindre enn 1,0% og dårlige strømningsegenskaper.
En passende blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose er for eksempel produktet solgt som Avicel(<R>) RC-581 fra FMC Corporation. Avicel(<R>> RC-581 karakteriseres ved en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 0,2 mikron, partikkelstørrelsesspesifikasjon på 60 mesh mindre enn eller lik 0,1% og fuktighetsinnhold på mindre enn 6%.
Med betegnelsen "kuler" menes her kuleformede granuler som har en diameter i området fra 0,1 til 2,5 mm, fortrinnsvis fra 0,5 til 2 mm og helst fra 0,8 til 1,2 mm. Fortrinnsvis er de hurtig-frigjørende granuler også kuleformede. Dersom det skal fremstilles kuler som har medikamentet som et overflate-lag, kan det benyttes overtrukne kimer, f.eks. non-pareil-kimer eller sukkerkrystaller. Slike non-pareil kimer har i alminnelighet en størrelse på 0,1 mm til 2,0 mm, typisk ca. 1,0 mm. De kan for eksempel bestå av en blanding av sukker og stivelse. Slike krystaller har i alminnelighet en størrelse på 0,01 mm til 0,1 mm. Kjernene i multi-overtrukne preparater er fortrinnsvis slike kimer. Kjernene kan imidlertid bestå av minocycline alene eller i kombinasjon med hjelpestoff.
Den filmdannende polymer kan, dersom den benyttes, variere betydelig med hensyn til type og mengde som avgjør film- eller overtrekkstykkelse. Illustrerende, men ikke begrensende hurtig frigjørende kuleformede granul-overtrekkspolymerer er metylcellulsoe, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, polymerer og kopolymerer av (met)akrylsyre eller (met)akrylsyremetylester, polyvinylacetatftalat eller polymerer eller kopolymerer av polyvinylacetat, celluloseacetat, fettsyrer og estere derav, celluloseacetat-trimellitat og blandinger av disse, beregnet på tilnærmet fullstendig oppløsning i et miljø med pH på mindre enn 3,9. Overtrekkene kan innbefatte konvensjonelle tilsetningsstoffer, så som myknere, pigmenter, farvestoffer, etc. Myknerne innbefatter mineralolje, høytkokende estere, vegetabilske, oljer og lignende.
Egnede kommersielle overtrekkssammensetninger innbefatter Eudragit(<R>), et produkt fra Rohm Pharma, Westerstadt, Tyskland, som består av et anionisk polymerisat av (met)akrylsyre og (met)metylmetakrylat; Surelease(<R>> et produkt fra Colorcon Inc., West Point, PA, som består av en vandig dispersjon av etylcellulose, dibutylsebacate, oljesyre, silika og ammonium-hydroksyd; Aquacoat(<R>) et produkt fra FMC Corp. som består av en vandig dispersjon av etylcellulose; Coateric(<R>) fra Colorcon Inc. , som omfatter polyvinylacetatftalat; Aquateric^<R>^ et produkt fra FMC Corp. som består av celluloseacetatftalat; Eastman<*R>) C-A-P™ et produkt fra Eastman Kodak Company, Rochester, New York, som består av celluloseacetatftalat og Eastman-C-A-T, et produkt fra Eastman Kodak Company som består av celluloseacetat-trimellitat. Foretrukket som overtrekks-materiale for de hurtig-frigjørende granuler er hydroksypropylmetylcellulose.
Selv om en vektøkning på opp til 1 til 10 deler av vekten av de ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler er passende, foretrekkes en vektøkning fra 2 til 5 vektdeler, helst 2 vektdeler.
Dette polymerovertrekk kan eventuelt også inneholde et underlag, et dekklag eller en kombinasjon av disse. Best resultater oppnås ved en vektøkning på 1 til 10 deler i tillegg til standardovertrekket, når det benyttes vandige overtrekksformuleringer.
Polymerovertrekket av de overtrukne kuleformede granuler (kjerner) er pH-følsomt og er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0, til 7,5, spesielt i den øvre tynntam og særlig i duodenum, hvorved erosjon ved pH utenfor dette området, f.eks. i mavesekken, hindres, mens de hurtige, kontrollerte frigjøringskarakteristika av de overtrukne kuleformede granuler forblir upåvirket etter at polymerovertrekket er erodert i øvre del av tynntarmen, dvs. duodenum.
Denne pH-følsomme filmdannende polymer kan også variere betydelig med hensyn til type og mengde som har sammenheng med film- eller overtrekkstykkelse.
Illustrative, men ikke begrensende pH-følsomme overtrekkspolymerer er metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, en polymer eller kopolymer av (met)akrylsyre eller (met)akrylsyremetylester, polyvinylacetatftalat eller polymerer eller kopolymerer av polyvinylacetat, celluloseacetat, fettsyrer og estere derav, celluloseacetat-trimellitat og blandinger av disse, beregnet for å oppløses fullstendig i et miljø som har pH fra 4,0 til 7,5, fortrinnsvis fra 4,0 til 6. Disse overtrekk kan dessuten innbefatte ethvert av de ovenfor nevnte konvensjonelle tilsetningsstoffer.
Kommersielle overtrekkssammensetninger som har vist seg egnet innbefatter Eudragit(<R>) (Rohm Pharma, Westerstadt, Tyskland), Surelease(<R>) (Colorcon Inc., West Point, PA), Aquacoat(<R>), (FMC Corp.), Coateric(<R>) (Colorcon Inc.), Aquateric<<R>) (FMC Corp.) / Eastman<<R>> C-A-P™ (Eastman Kodak Company) og Eastman-C-A-T (Eastman Kodak Company). En egnet etylcellulose har viskositet i området fra 5 til 100 eps ved 20°C (US National Formulary XIII) (innholdet av etoksygrupper 44 til 51 vektprosent) og særlig en viskositet på 50 eps ved 20°C (innhold av etoksygrupper 48 til 49 vektprosent). En egnet hydroksypropylmetylcellulose har en viskositet i området 3 til 100 eps ved 100°C (US National Formulary XIII), spesielt en viskositet på 6 eps ved 20°C. Foretrukket som overtrekk er hydroksypropylmetylcelulloseftalat eller en kombinasjon av hydroksypropylmetylcelluloseftalat og hydroksypropylmetylcellulose, og helst bør disse overtrekk oppløses tilnærmet fullstendig i et miljø som har pH på 5,0 eller høyere enn 5,5.
Selv om en vektøkning fra 5 til 35 vektdeler basert på vekten av de ikke-overtrukne kuleformede granuler (prekursorer for overtrukne kuleformede granuler) er egnet, foretrekkes en vektøkning på fra 5 til 25 vektdeler, spesielt 10 til ca. 25 vektdeler.
Polymerovertrekket kan også innbefatte et underlag, et dekklag eller en kombinasjon av disse. For å oppnå de beste resultater foretrekkes en vektøkning på 1 til 10 vektdeler i tillegg til standardovertrekket når en vandig formulering benyttes.
Mengdene av minocycline og hjelpestoff som omfatter de hurtig-frigjørende granuler, kan variere betydelig men vil i alminnelighet ligge i området fra 10 til 70 vektdeler minocycline og fra 90 til 30 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt. Fortrinnsvis omfatter de hurtig-frigjørende granuler ca. 50 vektdeler minocycline og ca. 50 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt.
"Mengden av minocycline og hjelpestoff som utgjør pre-kursorene for de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede kjerner av de multi-overtrukne sammensetninger kan også variere betydelig, men vil i alminnelighet være i området fra 10 til 90 vektdeler minoccyline og fra 90 til 20 vektdeler
hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt. Mengden av pH-følsomt polymerovertrekk på kjernene varierer likeledes betydelig, og disse er beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis vil de overtrukne kuleformede kjerner bestå av 60 vektdeler minocycline og 40 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt, og det pH-følsomme polymerovertrekk omfatte en vektøkning på 10 til 25 vektdeler basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt.
De multi-overtrukne preparatene kan blandes med et kjent farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel, så som fortynningsmidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, eventuelt sammen med ytterligere virkestoffer, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere hjelpestoffer eller en' kombinasjon av disse for å gi en peroral enhetsdoseform. De multi-overtrukne kuleformede farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis suspendert i et flytende farmasøytisk bæremiddel av høy densitet, for å danne et væskeformet suspensjons-doseringssystem.
De multi-overtrukne preparatene kan dessuten fylles over i hårde eller myke gelatinkapsler, eventuelt sammen med ytterligere virkestoffer, glattemidler, sprengmidler, myknere, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse, ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell kapselformende og/eller fyllende maskin og eventuelt på kjent måte forsegles ved f.eks. punktsveising, ved gelatinbånd med tilpassede låseringer.
Hård-gelatinkapslene benyttet i denne sammenheng er i alminnelighet sammensatt av gelatin, vann og eventuelt FD&C-farvestoffer, opasitetsbevirkende midler, så som titanoksyd, svoveldioksyd for å forhindre dekomponering, eller en kombinasjon av disse. De består i alminnelighet av to seksjoner, hvorav den ene glir over den andre, som fullstendig omgir innholdet.
De myke kapslene utgjøres i alminnelighet av et mykt, kuleformet gelatinskall som er noe tykkere enn skallet i de hårde kapslene. Gelatinen er vanligvis myknet ved tilsetning av glycerol, sorbitol eller et lignende polyol. De kan også inneholde et konserveringsmiddel for å forhindre soppvekst.
De multi-overtrukne sammensetningene kan dessuten bli formet som sådanne, eller tilsettes glattemidler, sprengmidler, myknere, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere virkestoffer, farmasøytisk akseptable hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse, til tabletter av perorale enhetsdoseformer på konvensjonell måte, f.eks. ved komprimering eller pressing. Tablettene kan deretter eventuelt overtrekkes med et dekklag som forklart ovenfor.
Samtlige farmasøytiske doseringssystemer, sammensetninger eller perorale enhetsdoseformer, kan fremstilles ved bruk av konvensjonelt farmasøytisk produksjonsutstyr. Fig. 1 illustrerer de typiske trinn ved fremstilling av ikke-overtrukne kuleformede granuler for bruk som prekursorer for pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede kjerner. I første omgang blandes en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og en effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, i et blandeapparat. Den resulterende blanding fra det første trinn granuleres med et flytende medium, f.eks. en vandig oppløsning eller et organisk oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis vann, inntil passende konsistens for ekstrudering er oppnådd. Den resulterende granulerte masse ekstruderes deretter i en ekstruder eller ekstruder/sfæroidiserer, gjennom en passende dimensjonert, f.eks. 1,0 mm, perforert plate og sfæroidiseres med høy hastighet i tilstrekkelig tid til å danne kuleformede granuler. De fuktige kuleformede granulene tørkes deretter i konvensjonelt utstyr ved passende temperaturer, f.eks. tørking i bakker ved 55 til 65°C eller i et konvensjonelt hvirvelskikt-tørkesystem ved 65 til 70°C, til en lavt fuktighetsnivå, f.eks. 1 til 7%, fortrinnsvis ca. 2 til ca. 5%. Fig. 2 illustrerer de typiske trinn ved fremstillingen av multi-overtrukne sammensetninger i henhold til oppfinnelsen. I første omgang fremstilles en kjerne som består av en tørket kuleformet granul, som illustrert i Fig. 1, minocycline-overtrukne non-pareil kimer, sukkerkrystaller eller minocycline i kombinasjon med et passende bindemiddel eller farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. Kjernen overtrekkes deretter med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH fra 4,0 til 7,5, på en tilsvarende måte som ovenfor. En initial ladning av en terapeutisk effektiv mengde minocycline belegges deretter på den enkelt overtrukne kjerne på tilsvarende måte som ovenfor. Eventuelt påføres suksessivt et polymerovertrekk, et dekklag eller en kombinasjon av disse, på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor. Fig. 3 illustrerer den multi-overtrukne sammensetning fremstillet med en minocycline (1)-kjerne overtrukket med et pH-følsomt polymerovertrekk (3) som igjen er dekket med et hurtig-frigjørende minocycline-overtrekk (5) og tilslutt overtrukket med et eventuelt polymerovertrekk (7) som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH på mindre enn ca. 3,9. Fig. 4 illustrerer den multi-overtrukne sammensetning fremstillet fra en kjerne av en non-pareil kime eller sukkerkrystaller (9) overtrukket med minocycline (1), som er overtrukket med et pH-følsomt polymerovertrekk (3), deretter overtrukket med et hurtig-frigjørende monocycline-overtrekk (5) og tilslutt overtrukket med et eventuelt polymerovertrekk (7) som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har en pH på mindre enn ca. 3,9.
Multi-overtrukne sammensetninger, kan deretter eventuelt blandes med et farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel.
Alternativt kan en hård-kapsel eller myk-kapsel fylles i det minste delvis og eventuelt forsegles som beskrevet tidligere, for å danne en peroral kapsel av enhetsdoseform.
Tabletterte enhetsdoseformer for peroral anvendelse kan fremstilles ved eventuell tilsetning av et glattemiddel eller et annet farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og påfølgende komprimering eller pressing.
De multi-overtrukne sammensetninger eller perorale enhetsdoseformer som inneholder disse, kan administreres ved at de svelges, hvorved et terapeutisk minocycline-nivå opprettholdes i blodstrømmen til et varmblodig pattedyr, i ca. 24 timer og derved i ca. 24 timer gir et terapeutisk blodnivå ved hjelp av et doseringssystem som tas én gang per dag.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Deler er uttrykt på vektbasis om intet annet er angitt. Biotilgjengelighet er en funksjon av, og er et absolutt begrep som indikerer måling av, både den sanne hastighet og den totale mengde av medikament fra en administrert doseringsform som når blodstrømmen.
Eksempel 1
En blanding fremstilles ved å blande 2500 g minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>) - Lederle Laboratories) og 2500 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel(<R>) PH-101, FMC Corporation) i en Hobart-blander med lav hastighet. Pulverblandingen granuleres deretter til en ekstruderbar konsistens ved langsomt å tilsette og blande inn 3 00 ml vann. Det resulterende granulat ekstruderes under høy hastighet gjennom en 1,0 mm plate i en NICA-ekstruder/sfæroidiserer modell S450, og sfæroidiseres deretter ved høy hastighet. De fuktige kulene tørkes i en Aeromatic hvirvelskikts-tørker ved tilførsel av 70°C luft inntil fuktighetsinnholdet er ca. 1 til 7% for å danne ikke-overtrukne granuler som har en glatt overflate og en homogen fordeling av tetracyklinforbindelsen.
Eksempel 2
En multi-overtrukket sammensetning som illustrert i Fig.
3, fremstilles
En kjerne dannes av minocycline (1) som angitt i Eksempel 1
Et pH-følsomt polymerovertrekk (3) som er oppløselig i et miljø med en pH på ca. 5,0 fremstilles ved å blande 75 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) beregnet for oppløsning i et miljø med pH på ca. 5,0, 15 deler mineralolje og 10 deler orange farvestoff
(Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. West Point, PA), hvoretter blandingen oppløses i et organisk oppløsningsmiddel.
Polymerovertrekksoppløsningen påføres som spray på kjernen overtrukket med en starthastighet på 7 ml/min. som gradvis økes til 9 ml/min. i en Uni-Glatt Model 82/E tørker inntil det oppnås en 16% vektøkning, basert på vekten av kjernen. Innløpsluften reguleres til 54°C mens utløpsluften reguleres til mellom 22 og 25°C.
Den enkeltovertrukne kjerne overtrekkes deretter med et hurtig-frigjørende overtrekk (5) inneholdende 85 mg minocycline.
Et polymerovertrekk (7) fremstilles deretter ved å blande 71 deler hydroksypropylmetylcellulose beregnet for oppløsning i et miljø med pH på mindre enn ca. 3,9, 4 deler natriumlaurylsulfat og 25 deler mineralolje og deretter tilsette vann i en mengde på 7 til 9 ganger totalvekten av faststoffene. Overtrekksoppløsningen er praktisk talt helt oppløselig i et miljø som har pH på mindre enn 3,9. Oppløsningen påføres som spray på den hurtig-frigjørende tørre overtrukne kjerne til det oppnås en 2 til 10 deler vektøkning, basert på vekten av den hurtig-
frigjørende tørre overtrukne kjerne.
Eksempel 3
En multi-overtrukket sammensetning som illustrert i Fig. 4, fremstilles.
En non-pareil kim dannes av en sukrosekrystall (9).
Kimen overtrekkes med 100 mg minocycline (1) for å danne en kjerne som så overtrekkes med et pH-følsomt polymerovertrekk (3) som er oppløselig i et miljø med en pH på ca. 5,0. Det pH-følsomme polymerovertrekk fremstilles ved å blande 75 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) beregnet for oppløsning i et miljø med pH på ca. 5,0, 15 deler mineralolje og 10 deler orange farvestoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. West Point, PA), hvoretter blandingen oppløses i et organisk oppløsningsmiddel.
Polymerovertrekksoppløsningen sprayes på kjernen med en starthastighet på 7 ml/min. som gradvis økes til 9 ml/min. i en Uni-Glatt Model 82/E tørker inntil det oppnås en 16% vektøkning, basert på vekten av kjernen. Innløpsluften reguleres til 54°C mens utløpsluften reguleres til mellom 22 og 25°C.
Den enkelt overtrukne kjerne overtrekkes deretter med et hurtig-frigjørende overtrekk (5) inneholdende 85 mg minocycline.
Et polymerovertrekk (7) fremstilles deretter ved å blande 71 deler hydroksypropylmetylcellulose beregnet for oppløsning i et miljø med pH på mindre enn ca. 3,9, 4 deler natriumlaurylsulfat og 2 5 deler mineralolje og deretter tilsette vann i en mengde på 7 til 9 ganger totalvekten av faststoffene. Overtrekksoppløsningen er praktisk talt helt oppløselig i et miljø som har pH på mindre enn 3,9. Oppløsningen sprayes på den hurtig-frigjørende tørre over-trukne kjerne til det oppnås en 2 til 10 deler vektøkning, basert på vekten av den hurtigfrigjørende tørre overtrukne kjerne.
Figurene 5, 6, 7 og 8 viser de selektive frigjørings-egenskaper av de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler som utgjør kjernen.
Alle patenter, anvendelser, publikasjoner og testmetoder som er nevnt ovenfor, inkorporeres herved i foreliggende beskrivelse med hele deres innhold.
Flere varianter av foreliggende oppfinnelse vil være innlysende for fagmannen.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av en multi-overtrukket sammensetning som utgjør et farmasøytisk doseringssystem, karakterisert ved(A) dannelse av en kjerne, enten (1) fra én eller flere kuleformede granuler fremstillet ved (a) blanding av (i) en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell
    mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering av den resulterende blanding i nærvær av en granuleringsvæske; (c) ekstrudering av det resulterende granulat; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne én eller flere kuleformede granuler; og (e) tørking av nevnte kuleformede granuler; (2) fra en full eller partiell sekundær ladning av en effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; eller (3) ved å overtrekke en non-pareil kim eller en sukkerkrystall med en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (B) overtrekking av kjernen med et tilnærmet uniformt pH-følsomt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorved kjernen tilpasses tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5; for å danne en enkelt overtrukket kjerne; (C) overtrekking av den enkelt overtrukne kjerne med et hurtig-frigjørende overtrekk som omfatter en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, for å danne en multi-overtrukket sammensetning; og eventuelt (D) overtrekking av den multi-overtrukne sammensetning med (a) et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B) og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbar i et miljø som har pH på mindre enn 3,9; (b) et polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B) eller (D)(a); eller (c) en kombinasjon av (a) og på denne (b) .
NO942455A 1989-09-21 1994-06-29 Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem NO177554C (no)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NO942455A NO177554C (no) 1989-09-21 1994-06-29 Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41070889A 1989-09-21 1989-09-21
NO904099A NO177038C (no) 1989-09-21 1990-09-20 Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem
NO942455A NO177554C (no) 1989-09-21 1994-06-29 Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO942455L NO942455L (no) 1991-03-22
NO942455D0 NO942455D0 (no) 1994-06-29
NO177554B true NO177554B (no) 1995-07-03
NO177554C NO177554C (no) 1995-10-11

Family

ID=27353150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO942455A NO177554C (no) 1989-09-21 1994-06-29 Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem

Country Status (1)

Country Link
NO (1) NO177554C (no)

Also Published As

Publication number Publication date
NO942455L (no) 1991-03-22
NO942455D0 (no) 1994-06-29
NO177554C (no) 1995-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3140764B2 (ja) ミノサイクリンの脈動性1日1回放出系
AU656841B2 (en) Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline
US4837030A (en) Novel controlled release formulations of tetracycline compounds
NO177554B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem
NO177553B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem
FI96481C (fi) Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired