NO177554B - Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem - Google Patents
Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem Download PDFInfo
- Publication number
- NO177554B NO177554B NO942455A NO942455A NO177554B NO 177554 B NO177554 B NO 177554B NO 942455 A NO942455 A NO 942455A NO 942455 A NO942455 A NO 942455A NO 177554 B NO177554 B NO 177554B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- coated
- coating
- minocycline
- core
- release
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 claims description 67
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 56
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 53
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 52
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 38
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 21
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 21
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 14
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 11
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 claims 1
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 73
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 12
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 11
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 11
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 11
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 11
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 11
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 11
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 11
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2C1CC1C(N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)C1(O)C2=O WTJXVDPDEQKTCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 7
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 7
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 7
- 229960002421 minocycline hydrochloride Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 6
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- -1 tetracycline compound Chemical class 0.000 description 6
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 5
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 5
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 5
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 5
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N doxycycline hyclate Chemical compound O.[Cl-].[Cl-].CCO.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H]([NH+](C)C)[C@@H]1[C@H]2O HALQELOKLVRWRI-VDBOFHIQSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 3
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 3
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 2
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 2
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 2
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 206010037151 Psittacosis Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 2
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N acrylic acid methyl ester Natural products COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920001688 coating polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229960001172 doxycycline hyclate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 229940110254 minocin Drugs 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000001048 orange dye Substances 0.000 description 2
- 201000000901 ornithosis Diseases 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 241000606685 Bartonella bacilliformis Species 0.000 description 1
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 1
- 241000180135 Borrelia recurrentis Species 0.000 description 1
- 241000589562 Brucella Species 0.000 description 1
- 241000589874 Campylobacter fetus Species 0.000 description 1
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 1
- 241000186427 Cutibacterium acnes Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 241000605986 Fusobacterium nucleatum Species 0.000 description 1
- 206010018693 Granuloma inguinale Diseases 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000186779 Listeria monocytogenes Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000275031 Nica Species 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035673 Pneumonia chlamydial Diseases 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010037688 Q fever Diseases 0.000 description 1
- 241000606723 Rickettsia akari Species 0.000 description 1
- 201000004282 Rickettsialpox Diseases 0.000 description 1
- 206010039207 Rocky Mountain Spotted Fever Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589884 Treponema pallidum Species 0.000 description 1
- 241000589904 Treponema pallidum subsp. pertenue Species 0.000 description 1
- 241000607626 Vibrio cholerae Species 0.000 description 1
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 229940065181 bacillus anthracis Drugs 0.000 description 1
- 229940092528 bartonella bacilliformis Drugs 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 description 1
- 239000007931 coated granule Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 235000018823 dietary intake Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940075059 doryx Drugs 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009474 immediate action Effects 0.000 description 1
- 201000001371 inclusion conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000001581 lymphogranuloma venereum Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100691 oral capsule Drugs 0.000 description 1
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000007865 relapsing fever Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002627 tracheal intubation Methods 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000003466 welding Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av en multi-overtrukket sammensetning som utgjør et farmasøytisk doseringssystem for forlenget kontrollert frigjøring av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin (minocycline) eller ugiftige syreaddisjonssalter derav. Den tilveiebringer et doseringssystem som opprettholder terapeutiske konsentrasjoner av medikamentet i pasientens blod i 24 timer gjennom én daglig dose av skreddersydde formuleringer som omfatter en initial ladning, eller første puls, av et eventuelt overtrukket minocycline-pulver som et ytre lag, og en kjerne av sekundær ladning, eller andre puls, av monocycline-holdige, pH-følsomme, polymerovertrukne kuleformede granuler. Det er her således tale om multi-overtrukne kuleformede farmasøytiske preparater som omfatter initiale og sekundære minocycline-ladninger.
Disse farmasøytiske doseringssystemer vil gi terapeutiske plasmanivåer av minocycline i det terapeutiske området for effektiv antibakteriell aktivitet i opp til ca. 24 timer.
Tetracyklinforbindelsen, 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin og dens ugiftige syreaddisjonssalter, har utstrakt terapeutisk anvendelse, primært på grunn av deres antimikrobielle virkninger. US-patent 3.148.212 og 3.226.436 beskriver fremstillingen av minocycline. Selv om forbindelsene har oppnådd utstrakt bruk i perorale doseringsformer, har de flere svakheter.
Det terapeutisk effektive minimums-konsentrasjonsnivå av minocycline i blodserum eller plasma, varierer med hvilken organisme som forårsaker infeksjonen. Konsentrasjonen bestemmes in vivo ved klinisk vurdering og in vitro ved mikrobiologiske bestemmelser. For tiden antas den terapeutisk effektive minimums-konsentrasjon å ligge i området fra ca. 0,1 til ca. 1,0 jitg minocycline/ml serum.
Organismer som man vet responderer på monocycline-terapi, innbefatter et bredt område av Gram-negative og Gram-positive bakterier som innbefatter, men ikke er begrenset til, rickettsier (Rocky Mountain spotted fever, tyfus feber og tyfus gruppen: Q-feber, rickettsiakopper, "tick fevers"); Mycoplasma pneumoni (PPLO, Eaton agent); psittacosis og ornithosis; lymphogranuloma venereum og granuloma inguinale; spirochetale mikrober for "relapsing fever" (borrelia recurrentis); Lyme disease (Borrelia burgdorfeni), akne (Propionibacterium Corynebacterium acnes); mikroorganismene Haemophilus ducreyi (chancroid), Yersinia pestis og Francisella tularensis, tidligere Pasteurella pestis og Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides-arter, Vibrio comma, og Vibrio fetus, Brucella-arter, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (tidligere Aerobacter aerogenes), Shigella-arter, Mima-arter, Herellea-arter, Haemophilus influenzae (luftveisinfeksjoner), Klebsiella-arter (luftveis- og urinveisinfeksjoner), flere Streptococcus-arter innbefattet stammer av Streptococcus pyogenes og Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (hud- og bløtvevsinfeksjoner), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum og Treponema pertenue (syfilis og frambøsi), Listeria monocytogenes, Clostridium-arter, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincenfs infeksjon), Actinomyces-arter; og ved behandling av akutt intestinal amebiasis og inklusjons-konjunktivitt. Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43rd Ed.).
Nyligere oppdagelser viser at minocycline absorberes med forskjellig hastighet i ulike deler av den gastrointestinale trakt. Intuberings-undersøkelser i humane pasienter har vist at biotilgjengeligheten av minocycline i den gastrointestinale trakt, basert på 100% absorbsjon i mavesekken, er 106% i tolvfingertarmen, 80% i jejunum og 58% i ileum, hvilket indikerer at minocycline oppviser nedsatt absorbsjon i nedre del av gastrointestinaltractus.
Menneskets mavesekk tømmes i løpet av ca. 1 time ved faste og i ca. 1 til 4 timer ved matinntak. Halveringstiden av minocycline når den tas uten næring er ca. 10 timer. Tatt med næring er halveringstiden forlenget til omtrent 14 til 16 timer.
Det er nå blitt mulig å oppnå et terapeutisk blodnivå av minocycline ved kun én gang per dag å benytte doserings-systemet av minocycline med forlenget frigjøring enten det inntas næring eller ikke. Tradisjonelle farmasøytiske former og tradisjonelle retardformer som inneholder minocycline fordrer hyppig inntak av flere doser per dag, hvilket resulterer i store variasjoner i serumkonsentrasjonen i løpet av behandlingen og i mindre tilfredsstillende pasientmedvirkning. Dette tyder på et behov for et skreddersydd doseringssystem for administrasjon av minocycline én gang per dag for å gi optimal terapeutisk effekt og pasientmedvirkning.
US-patent 3.080.294 omtaler en farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring som omfatter en indre kjerne overtrukket med flere lag av en aktiv medikamentblanding, hvor hvert lag frigjør en del aktivt medikament etter hvert som det suksessivt går i oppløsning. Slike lag er imidlertid ikke pH-tilpasset.
US-patent 3.865.935 omtaler erytromycintabletter som er stabile utenfor mavesekken, men som medfører umiddelbar virkning ved disintegrasjon i mavesekken. Disse tablettene fordrer natriumcitrat eller natriumcitrat-dihydrat og gir ikke en kontrollert frigjøring av forlenget varighet.
US-patent 4.138.475 viser at propranolol eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, kan tilberedes som et preparat med forlenget frigjøring ved blanding med en mikrokrystallinsk cellulose som ikke er svellbar i vann, som så formes til kuler. Disse kulene overtrekkes med en sterk film av hydroksypropylmetylcellulose og/eller en mykgjører for å eliminere enhver frigjøring av medikamentet i mavesekken. De filmdrasjérte kulene anbringes deretter i gelatinkapsler. Bortsett fra at propranolol benyttes som en betablokker for å behandle hjerteproblemer og ikke for peroral antimikrobiell bruk, er det i sistnevnte patent ingen antydninger om at det farmasøytiske preparat skulle benyttes med
tetracyklinforbindelser.
US-patent 4.173.626 beskriver kapsler som omfatter ikke-overtrukne indometacin (US-patent 3.161.654)-pellets for umiddelbar frigjøring, overtrukne indometacin-pellets for forlenget frigjøring, og ikke-medikamentholdige pellets som fyllstoff. Indometacin er en prostaglandinsyntetase-hemmer og er ikke et antibakterielt middel. Overtrekkene er dessuten heller ikke pH-tilpasset.
US-patent 4.353.887 beskriver en delbar tablett som inneholder granuler, hvor tablettens overflate ikke økes gjennom oppdeling.
I US-patent 4.606.909 beskrives anbringelse av et sparsomt oppløselig virkestoff, så som tetracyklin, i en peroral doseringsform med kontrollert frigjøring. Det sparsomt oppløselige virkestoff må benyttes med en dispersjonsforbedrende substans, så som et anionisk overflateaktivt middel, for å påskynde oppløseligheten i intestinalvæskene. Sammensetningen formes til små kuler og gis et enterisk overtrekk for å eliminere enhver frigjøring av medikamentet i mavesekken. De overtrukne kuler tabletteres og fylles på kapsler. Det fremgår intet'om at en slik doseringsform kan benyttes til å gi et system for dosering én gang per dag av terapeutisk effektive mengder 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin eller dets ugiftige syreaddisjonssalter, eller et doseringssystem som ikke er avhengig av næringsinntak. Nødvendigheten av et dispersjonsforbedrende stoff, spesielt et anionisk overflateaktivt middel, er dessuten en negativ faktor.
I US-patent 4.784.858 beskrives en tablett for kontrollert frigjøring som omfatter (1) overtrukne kjerner, ikke nødvendigvis sfæroidisert, som utgjøres av en kjerne av en vann-oppløselig farmasøytisk virksom forbindelse dispergert i et polymert hjelpestoff som ikke er oppløselig i vann, og en svellbar polymersubstans som ikke er oppløselig i vann; og (2) et overtrekk av en elastisk, vann-uoppløselig og semipermeabel diffusjonsfilm av en polymer. I dette tilfelle får vann
kjernen til å ekspandere slik at overflaten av overtrekket
utvides og gjøres permeabelt, hvorved medikamentet i kjernen frigjøres.
UK-patent GB 2.041.222 omtaler tablettering av mikrokapsler av indoprofen. Andre virkestoffer kan også inngå i tabletten. Mikrokapslene dannes ikke ved sfæroidisering, og disse tablettene er kun egnet for dosering av høye doser.
Inkorporering av vann-uoppløselige medikamentholdige kuler bestående av mikrokrystallinsk cellulose og minst ett cellulosederivat i kapsler, puter og "cachets" er beskrevet i UK-patent GB 2.202.143. Forlenget frigjøring oppnås ved den nødvendige innblanding av cellulosederivatet.
Park-Davis har nylig kommet med kapsler under varemerket DORYX(<R>) som inneholder spesielt overtrukne pellets av doxycycline-hyclate for peroral administrasjon. Se PDR 43rd. ed. (s. 1487-1489). I motsetning til minocycline-hydroklorid og dets isomerer og analoge forbindelser inneholder ikke doxycycline-hyclate en alkylaminogruppe hverken i 7- eller 9-stillingen. Disse Park-Davis-pellets sies å bestå av laktose, mikrokrystallinsk cellulose og povidone (polyvinylpyrrolidon) i tillegg til doxycycline-forbindelsen. Beskrivelsen i PDR 43rd. ed. er uklar med hensyn til fordelene ved å benytte slike filmovertrukne pellets, men det antas at filmen benyttes for å nedsette frigjøringen i mavesekken og derav følgende mave-ubehag, og ikke å gi en doseringsform beregnet for medikamenttilførsel én gang per dag.
US-patent 4.837.030 beskriver hårde eller myke gelatinkapsler fylt med minocycline-holdige kuleformede granuler.
Det er nå oppdaget at det kan formuleres en spesifikk minocycline-sammensetning for å gi minst de minimale terapeutiske serumnivåer av minocycline i ca. 24 timer, gjennom to-puls administrasjonssystemer for anvendelse én gang per dag, som omfatter en initial ladningskomponent som gir den første puls som opptil 100% absorberes i mavesekken, og en sekundær ladningskomponent som gir den andre puls som absorberes opptil 100% i tolvfingertarmen og i den øvre del av tynntarmen.
Disse formuleringene kan også inngå i væsker, kapsler eller tabletter for peroral dosering.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kjennetegnes ved de i kravet angitte trinn A, B, C og D. Fig. 1 er en grafisk illustrasjon av fremgangsmåtetrinn A for fremstilling av ikke-overtrukne granuler. Fig. 2 er en grafisk illustrasjon av en fremgangsmåte for fremstilling av multi-overtrukne minocycline-doseringssystemer, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 er en grafisk illustrasjon av et multi-overtrukket minocycline-doseringssystem, som har en minocycline-kjerne i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 4 er en grafisk illustrasjon av et multi-overtrukket doseringssystem som har minocycline på en "non-pareil seed" kjerne eller sukker- og/eller stivelseskrystall, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 5 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline fra pH-følsomme kjerner i form av polymer-overtrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på ca. 5,0, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 6 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline-hydroklorid fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline-hydroklorid i et miljø som har pH høyere enn 5,5, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 7 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på 4,0 til 7,5, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 8 er en grafisk illustrasjon av
frigjøringshastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på 4,0 til 7,5, fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse.
Fig. 9 er en grafisk illustrasjon av blodserum-konsentrasjonsnivåer ved administrasjon én gang per dag av minocycline til forsøkspersoner i perorale enhetsdoseformer, i henhold til foreliggende oppfinnelse og av minocycline i enhetsdoseformer for peroral dosering to ganger per dag av preparat fra Lederle Laboratories.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes farmasøytiske doseringssystemer beregnet på å gi terapeutisk effektive blodkonsentrasjonsnivåer av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, over et lengre tidsrom på opp til ca. 24 timer, i en enkelt dose som omfatter én eller flere multi-overtrukne, kuleformede farmasøytiske bæremiddelsammensetninger for individuell avgivning, som omfatter (A) en kjerne bestående av (a) en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; eller (b) i det minst én granul bestående av (i) en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav på eller i nevnte granul; hvor det på denne er påført (B) et tilnærmet uniformt pH-følsomt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorved kjernen tilpasses tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorpå det er påført (C) et hurtig-frigjørende overtrekk omfattende en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; og eventuelt på dette har (D)
(a) et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B), og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har en pH på mindre enn ca. 3,9; (b) et polymer-overtrekk, hvor polymeren
kan være lik eller forskjellig fra (B) eller (D)(a); eller (c) en kombinasjon av (a) og på dette (b).
Det kan også tenkes perorale doseringsenheter i form av farmasøytisk akseptable flytende bæremidler som inneholder ovennevnte sammensetninger eller systemer, hårde eller myke kapsler som i det minste delvis er fylt med ovennevnte sammensetninger eller systemer, samt tabletter dannet av de ovennevnte sammensetninger eller systemer.
Foreliggende fremgangsmåte for fremstilling av multi-overtrukne farmasøytiske doseringssystemer som omfatter
(A) forming av en kjerne (I) fra én eller flere kuleformede granuler fremstillet ved (a) blanding av (i) en effektiv
mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering; (c) ekstrudering; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne én eller flere kuleformede granuler; og (e) tørking av de kuleformede granulene; eller (2) fra en full eller partiell sekundær ladning av en effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; eller (3) ved å overtrekke en non-pareil kim eller en sukkerkrystall med en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig
syreaddisjonssalt derav; (B) overtrekking av kjernen med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorved kjernen tilpasses tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5; for å danne en enkelt overtrukket kjerne; (C) overtrekking av den enkelt overtrukne kjerne med et hurtig-frigjørende overtrekk som omfatter en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, for å danne en multi-
overtrukket sammensetning; og eventuelt (D) overtrekking av den multi-overtrukne sammensetning med (a) et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B) og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbar i et miljø som har pH på mindre enn 3,9; (b) et polymerovertrekk, hvor polymeren kan være den samme som (B) eller (D)(a); eller (c) en kombinasjon av (a) og på denne (b).
De ovenfor beskrevne farmasøytiske doseringssystemene og de flytende perorale enhetsdoseformer av kapsler og tabletter, gir kontrollerte frigjøringsformer av minocycline som gis én gang per dag og som har forlenget virkning og opprettholder terapeutiske blodnivåer i opp til 24 timer, hvilket fører til ønskelig og effektiv antibakteriell terapi og mindre hyppig administrasjon. De motvirker også høye lokale konsentrasjoner i et system som kan forårsake bivirkninger så som gastro-irritabilitet.
De nye farmasøytiske doseringssystemer medfører flere fordeler i forhold til konvensjonelle formuleringer med kontrollert frigjøring. De resulterer i en bedre kontrollert og forlenget avgivning av minocycline som i sin tur muliggjør dosering én gang per dag av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller ugiftige syreaddisjonssalter derav, for å opprettholde en ønsket blodnivåkonsentrasjon i et så relativt langt tidsrom som opptil 24 timer. Dette muliggjør mindre hyppig administrasjon av minocycline-forbindelsen, færre og reduserte bivirkninger, innbefattet redusert gastro-irritabilitet og bedre pasientmedvirkning.
Perorale enhetsdoseformer er slike som administreres per os og inneholder medikamenter som absorberes i blodstrømmen fra fordøyelsestrakten.
En initial ladning av et hurtig-frigjørende overtrekk inneholdene en terapeutisk effektiv mengde minocycline-pulver eller antall hurtig-frigjørende granuler, er den mengde eller det antall som gir en umiddelbar eller hurtig og tilnærmet fullstendig frigjøring i et miljø som har pH på mindre enn 3,9 og, fortrinnsvis i området fra 1,0 til 2,5, så som i mavesekken, og derved avgir og opprettholder en anbefalt dosering eller konsentrasjonsnivå av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, til pasientens blodstrøm eller plasma innen et anbefalt tidsrom og opprettholder dette nivå eller et annet anbefalt nivå i et annet anbefalt tidsrom. Dette gir en første puls av minocycline, fortrinnsvis i mavesekken, som hurtig nærmer seg det terapeutiske plasmanivå av medikamentet, dvs. minst den mengde som bestemmes ved klinisk vurdering in vivo eller ved mikrobiologisk bestemmelse in vitro, for behandling av infeksjoner forårsaket av invaderende organismer.
En sekundær ladning i kjernen omfatter terapeutisk effektive mengder av minocycline-pulver eller antall pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, i en mengde eller et antall som gir en kontrollert frigjøring i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5, fortrinnsvis fra 4,0 til 6, som i den humane øvre intestinaltrakt og spesielt i duodenum, og derved avgir og opprettholder en ytterligere anbefalt dose eller konsentrasjonsnivå av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, til pasientens blodstrøm eller plasma innen et uavhengig, anbefalt tidsrom og opprettholder dette nivå, eller et annet anbefalt nivå, i et uavhengig ytterligere anbefalt tidsrom. Denne andre puls gir en forsinket frigjøring og en kontrollert frigjøring av minocycline, fortrinnsvis i duodenum, som forlenger de terapeutiske plasmanivåer som initialt ble oppnådd gjennom den første puls, dvs. minst den mengde som har vist seg effektiv for den spesielle organisme som forårsaker infeksjonen beskrevet ovenfor, for et totalt forlenget tidsrom, dvs. opp til ca. 24 timer.
Salter av minocycline egnet for foreliggende oppfinnelse er ugiftige syreaddisjonssalter, f.eks. sulfonsyre, trikloreddiksyre, saltsyre-salter.
Sistnevnte forbindelse er også kjent som minocycline-hydroklorid. Typisk administrasjon av minocycline-hydroklorid har vært som daglige perorale doseringer på ca. 100 til ca. 400 mg i minst to, og ofte flere, avdelte doser, til en vanlig voksen person. Det er kommersielt tilgjengelig i mange former under handelsbetegnelsen Minocin(<R>) fra Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey (PDR 43rd Ed.).
Det skal dessuten bemerkes at minocycline-hydroklorid lett undergår epimerisering og oksydativ degradering til epiminocycline, en farmakologisk inaktiv og uønsket tetracyklin-forbindelse. Mengden av epimeren bør være minst mulig, men kan utgjøre så meget som fra 1,5% til 10% uten å påvirke den tiltenkte daglige dosering i henhold til foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytiske doseringssystemene og perorale enhetsdoseformene fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse vil fortrinnsvis inneholde fra 25 mg til 400 mg, helst fra 80 mg til 280 mg, 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller ugiftige syreaddisjonssalter derav. Fortrinnsvis varierer forholdet mellom den initiale ladningskomponent, dvs. det hurtig-frigjørende overtrekk, og den sekundære ladningskomponent, dvs. pH-følsomme enkelt overtrukne kjerner, fra 20:80 til 80:20 vektdeler av den samlede vekt av initial og sekundær ladningskomponent, helst fra 30:70 til 70:30. Fortrinnsvis inneholder den initiale ladningskomponent, den sekundære ladningskomponent eller begge, fra 20 til 200 mg minocycline.
Den hurtige og tilnærmet fullstendige frigjøring av den initiale ladningskomponent er slik at den initiale ladningskomponent frigjør mer enn 70%, og fortrinnsvis mer enn 80% av minocycline-inneholdet på mindre enn 90 minutter og fortrinnsvis mindre enn 60 minutter i et vandig buffer-miljø, f.eks. saltsyre og/eller acetat-buffer med en pH på mindre enn ca. 3,9. Ethvert polymerovertrekk av den initiale ladningskomponent må derfor være hurtig og vesentlig eroderbar eller oppløselig.
Den hurtige og tilnærmet fullstendige frigjøring av den sekundære ladningskomponent i den enkelt overtrukne kjerne, er slik at den sekundære ladningskomponent i den enkelt over-trukne kjerne frigjør mer enn 50% og fortrinnsvis mer enn 70% av minocycline-mengden på mindre enn 90 minutter i et vandig buffermiljø, f.eks. acetat og/eller fosfat-buffer, som har en pH i området fra 4,0 til 7,5. Det pH-følsomme polymer-overtrekk må derfor være hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart eller oppløselig for å la den sekundære ladningskomponent i den enkelt overtrukne kjerne oppfylle disse betingelsene.
Andre foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse bevirker dessuten at fra 5 til 2 0% av minocycline-mengden i den sekundære ladningskomponent i den enkelt overtrukne kjerne frigjøres i ca. 2 timer ved suspensjon i et miljø av simulert mavesaft som har en pH på ca. 1,2 ved ca. 37°C eller fra 20 til 50% av minocycline-mengden i den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne, frigjøres på ca. 2 timer når den suspenderes i miljø av simulert mavesaft som har en pH på ca. 1,2 ved ca. 37°C.
Medikamentet er frigjort når det lar seg bestemme etter en standardmetode. Mange farmasøytiske hjelpestoffer vil være egnet for bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse. Et hjelpestoff med kjent oppløselighet og svellbarhet i henholdsvis mavesaft og saft fra den øvre tynntarm, spesielt duodenum, bør benyttes. Slike hjelpestoffer enten i de hurtig-frigjørende granuler, de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, kjernene eller kombinasjoner av disse, innbefatter laktose, andre mono- eller disakkarider, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, croscarmellose natrium, pregelatinisert stivelse, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, celluloseacetat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, mikrokrystallinsk celullose i kombinasjon med laktose, mikrokrystallinsk cellulose i kombinasjon med natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose i kombinasjon med croscarmellose natrium, blandinger av disse og lignende, som for eksempel angitt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Chapter 68, Pharmaceutical Necessities, pages 1278-1320.
Selv om det kan benyttes et enkelt hjelpestoff, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, kan ønskelige resultater fordre mer omhyggelig utvelgelse av en passende mengde minocycline for anvendelse i kulene. Kombinasjoner av mer enn ett hjelpestoff kan derfor være ønskelig.
Egnede former av mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel produkter som omsettes som Avicel(<R*> PH-101 og Avicel(<R*> PH-105 (fra FMC Corporation - American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, U.S.A.) Avicel(<R>) PH-101 karakteriseres ved å ha en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på 50 /im, partikkelstørrelsesspesifikasjon på
+60 mesh, mindre enn 1%, og 200 mesh mindre enn eller lik 30,0%, fuktighetsinnhold på mindre enn 5,0% og akseptable flytegenskaper. Avicel(<R>> PH-105 har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20 /im, partikkelstørrelsesspesif ikas jon på 400 mesh mindre enn eller lik 1,0%, fuktighetsinnhold på mindre enn 1,0% og dårlige strømningsegenskaper.
En passende blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose er for eksempel produktet solgt som Avicel(<R>) RC-581 fra FMC Corporation. Avicel(<R>> RC-581 karakteriseres ved en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 0,2 mikron, partikkelstørrelsesspesifikasjon på 60 mesh mindre enn eller lik 0,1% og fuktighetsinnhold på mindre enn 6%.
Med betegnelsen "kuler" menes her kuleformede granuler som har en diameter i området fra 0,1 til 2,5 mm, fortrinnsvis fra 0,5 til 2 mm og helst fra 0,8 til 1,2 mm. Fortrinnsvis er de hurtig-frigjørende granuler også kuleformede. Dersom det skal fremstilles kuler som har medikamentet som et overflate-lag, kan det benyttes overtrukne kimer, f.eks. non-pareil-kimer eller sukkerkrystaller. Slike non-pareil kimer har i alminnelighet en størrelse på 0,1 mm til 2,0 mm, typisk ca. 1,0 mm. De kan for eksempel bestå av en blanding av sukker og stivelse. Slike krystaller har i alminnelighet en størrelse på 0,01 mm til 0,1 mm. Kjernene i multi-overtrukne preparater er fortrinnsvis slike kimer. Kjernene kan imidlertid bestå av minocycline alene eller i kombinasjon med hjelpestoff.
Den filmdannende polymer kan, dersom den benyttes, variere betydelig med hensyn til type og mengde som avgjør film- eller overtrekkstykkelse. Illustrerende, men ikke begrensende hurtig frigjørende kuleformede granul-overtrekkspolymerer er metylcellulsoe, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, polymerer og kopolymerer av (met)akrylsyre eller (met)akrylsyremetylester, polyvinylacetatftalat eller polymerer eller kopolymerer av polyvinylacetat, celluloseacetat, fettsyrer og estere derav, celluloseacetat-trimellitat og blandinger av disse, beregnet på tilnærmet fullstendig oppløsning i et miljø med pH på mindre enn 3,9. Overtrekkene kan innbefatte konvensjonelle tilsetningsstoffer, så som myknere, pigmenter, farvestoffer, etc. Myknerne innbefatter mineralolje, høytkokende estere, vegetabilske, oljer og lignende.
Egnede kommersielle overtrekkssammensetninger innbefatter Eudragit(<R>), et produkt fra Rohm Pharma, Westerstadt, Tyskland, som består av et anionisk polymerisat av (met)akrylsyre og (met)metylmetakrylat; Surelease(<R>> et produkt fra Colorcon Inc., West Point, PA, som består av en vandig dispersjon av etylcellulose, dibutylsebacate, oljesyre, silika og ammonium-hydroksyd; Aquacoat(<R>) et produkt fra FMC Corp. som består av en vandig dispersjon av etylcellulose; Coateric(<R>) fra Colorcon Inc. , som omfatter polyvinylacetatftalat; Aquateric^<R>^ et produkt fra FMC Corp. som består av celluloseacetatftalat; Eastman<*R>) C-A-P™ et produkt fra Eastman Kodak Company, Rochester, New York, som består av celluloseacetatftalat og Eastman-C-A-T, et produkt fra Eastman Kodak Company som består av celluloseacetat-trimellitat. Foretrukket som overtrekks-materiale for de hurtig-frigjørende granuler er hydroksypropylmetylcellulose.
Selv om en vektøkning på opp til 1 til 10 deler av vekten av de ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler er passende, foretrekkes en vektøkning fra 2 til 5 vektdeler, helst 2 vektdeler.
Dette polymerovertrekk kan eventuelt også inneholde et underlag, et dekklag eller en kombinasjon av disse. Best resultater oppnås ved en vektøkning på 1 til 10 deler i tillegg til standardovertrekket, når det benyttes vandige overtrekksformuleringer.
Polymerovertrekket av de overtrukne kuleformede granuler (kjerner) er pH-følsomt og er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0, til 7,5, spesielt i den øvre tynntam og særlig i duodenum, hvorved erosjon ved pH utenfor dette området, f.eks. i mavesekken, hindres, mens de hurtige, kontrollerte frigjøringskarakteristika av de overtrukne kuleformede granuler forblir upåvirket etter at polymerovertrekket er erodert i øvre del av tynntarmen, dvs. duodenum.
Denne pH-følsomme filmdannende polymer kan også variere betydelig med hensyn til type og mengde som har sammenheng med film- eller overtrekkstykkelse.
Illustrative, men ikke begrensende pH-følsomme overtrekkspolymerer er metylcellulose, etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, en polymer eller kopolymer av (met)akrylsyre eller (met)akrylsyremetylester, polyvinylacetatftalat eller polymerer eller kopolymerer av polyvinylacetat, celluloseacetat, fettsyrer og estere derav, celluloseacetat-trimellitat og blandinger av disse, beregnet for å oppløses fullstendig i et miljø som har pH fra 4,0 til 7,5, fortrinnsvis fra 4,0 til 6. Disse overtrekk kan dessuten innbefatte ethvert av de ovenfor nevnte konvensjonelle tilsetningsstoffer.
Kommersielle overtrekkssammensetninger som har vist seg egnet innbefatter Eudragit(<R>) (Rohm Pharma, Westerstadt, Tyskland), Surelease(<R>) (Colorcon Inc., West Point, PA), Aquacoat(<R>), (FMC Corp.), Coateric(<R>) (Colorcon Inc.), Aquateric<<R>) (FMC Corp.) / Eastman<<R>> C-A-P™ (Eastman Kodak Company) og Eastman-C-A-T (Eastman Kodak Company). En egnet etylcellulose har viskositet i området fra 5 til 100 eps ved 20°C (US National Formulary XIII) (innholdet av etoksygrupper 44 til 51 vektprosent) og særlig en viskositet på 50 eps ved 20°C (innhold av etoksygrupper 48 til 49 vektprosent). En egnet hydroksypropylmetylcellulose har en viskositet i området 3 til 100 eps ved 100°C (US National Formulary XIII), spesielt en viskositet på 6 eps ved 20°C. Foretrukket som overtrekk er hydroksypropylmetylcelulloseftalat eller en kombinasjon av hydroksypropylmetylcelluloseftalat og hydroksypropylmetylcellulose, og helst bør disse overtrekk oppløses tilnærmet fullstendig i et miljø som har pH på 5,0 eller høyere enn 5,5.
Selv om en vektøkning fra 5 til 35 vektdeler basert på vekten av de ikke-overtrukne kuleformede granuler (prekursorer for overtrukne kuleformede granuler) er egnet, foretrekkes en vektøkning på fra 5 til 25 vektdeler, spesielt 10 til ca. 25 vektdeler.
Polymerovertrekket kan også innbefatte et underlag, et dekklag eller en kombinasjon av disse. For å oppnå de beste resultater foretrekkes en vektøkning på 1 til 10 vektdeler i tillegg til standardovertrekket når en vandig formulering benyttes.
Mengdene av minocycline og hjelpestoff som omfatter de hurtig-frigjørende granuler, kan variere betydelig men vil i alminnelighet ligge i området fra 10 til 70 vektdeler minocycline og fra 90 til 30 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt. Fortrinnsvis omfatter de hurtig-frigjørende granuler ca. 50 vektdeler minocycline og ca. 50 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt.
"Mengden av minocycline og hjelpestoff som utgjør pre-kursorene for de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede kjerner av de multi-overtrukne sammensetninger kan også variere betydelig, men vil i alminnelighet være i området fra 10 til 90 vektdeler minoccyline og fra 90 til 20 vektdeler
hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt. Mengden av pH-følsomt polymerovertrekk på kjernene varierer likeledes betydelig, og disse er beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis vil de overtrukne kuleformede kjerner bestå av 60 vektdeler minocycline og 40 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt, og det pH-følsomme polymerovertrekk omfatte en vektøkning på 10 til 25 vektdeler basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt.
De multi-overtrukne preparatene kan blandes med et kjent farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel, så som fortynningsmidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, eventuelt sammen med ytterligere virkestoffer, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere hjelpestoffer eller en' kombinasjon av disse for å gi en peroral enhetsdoseform. De multi-overtrukne kuleformede farmasøytiske preparatene er fortrinnsvis suspendert i et flytende farmasøytisk bæremiddel av høy densitet, for å danne et væskeformet suspensjons-doseringssystem.
De multi-overtrukne preparatene kan dessuten fylles over i hårde eller myke gelatinkapsler, eventuelt sammen med ytterligere virkestoffer, glattemidler, sprengmidler, myknere, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse, ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell kapselformende og/eller fyllende maskin og eventuelt på kjent måte forsegles ved f.eks. punktsveising, ved gelatinbånd med tilpassede låseringer.
Hård-gelatinkapslene benyttet i denne sammenheng er i alminnelighet sammensatt av gelatin, vann og eventuelt FD&C-farvestoffer, opasitetsbevirkende midler, så som titanoksyd, svoveldioksyd for å forhindre dekomponering, eller en kombinasjon av disse. De består i alminnelighet av to seksjoner, hvorav den ene glir over den andre, som fullstendig omgir innholdet.
De myke kapslene utgjøres i alminnelighet av et mykt, kuleformet gelatinskall som er noe tykkere enn skallet i de hårde kapslene. Gelatinen er vanligvis myknet ved tilsetning av glycerol, sorbitol eller et lignende polyol. De kan også inneholde et konserveringsmiddel for å forhindre soppvekst.
De multi-overtrukne sammensetningene kan dessuten bli formet som sådanne, eller tilsettes glattemidler, sprengmidler, myknere, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere virkestoffer, farmasøytisk akseptable hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse, til tabletter av perorale enhetsdoseformer på konvensjonell måte, f.eks. ved komprimering eller pressing. Tablettene kan deretter eventuelt overtrekkes med et dekklag som forklart ovenfor.
Samtlige farmasøytiske doseringssystemer, sammensetninger eller perorale enhetsdoseformer, kan fremstilles ved bruk av konvensjonelt farmasøytisk produksjonsutstyr. Fig. 1 illustrerer de typiske trinn ved fremstilling av ikke-overtrukne kuleformede granuler for bruk som prekursorer for pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede kjerner. I første omgang blandes en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og en effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, i et blandeapparat. Den resulterende blanding fra det første trinn granuleres med et flytende medium, f.eks. en vandig oppløsning eller et organisk oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis vann, inntil passende konsistens for ekstrudering er oppnådd. Den resulterende granulerte masse ekstruderes deretter i en ekstruder eller ekstruder/sfæroidiserer, gjennom en passende dimensjonert, f.eks. 1,0 mm, perforert plate og sfæroidiseres med høy hastighet i tilstrekkelig tid til å danne kuleformede granuler. De fuktige kuleformede granulene tørkes deretter i konvensjonelt utstyr ved passende temperaturer, f.eks. tørking i bakker ved 55 til 65°C eller i et konvensjonelt hvirvelskikt-tørkesystem ved 65 til 70°C, til en lavt fuktighetsnivå, f.eks. 1 til 7%, fortrinnsvis ca. 2 til ca. 5%. Fig. 2 illustrerer de typiske trinn ved fremstillingen av multi-overtrukne sammensetninger i henhold til oppfinnelsen. I første omgang fremstilles en kjerne som består av en tørket kuleformet granul, som illustrert i Fig. 1, minocycline-overtrukne non-pareil kimer, sukkerkrystaller eller minocycline i kombinasjon med et passende bindemiddel eller farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff. Kjernen overtrekkes deretter med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH fra 4,0 til 7,5, på en tilsvarende måte som ovenfor. En initial ladning av en terapeutisk effektiv mengde minocycline belegges deretter på den enkelt overtrukne kjerne på tilsvarende måte som ovenfor. Eventuelt påføres suksessivt et polymerovertrekk, et dekklag eller en kombinasjon av disse, på tilsvarende måte som beskrevet ovenfor. Fig. 3 illustrerer den multi-overtrukne sammensetning fremstillet med en minocycline (1)-kjerne overtrukket med et pH-følsomt polymerovertrekk (3) som igjen er dekket med et hurtig-frigjørende minocycline-overtrekk (5) og tilslutt overtrukket med et eventuelt polymerovertrekk (7) som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH på mindre enn ca. 3,9. Fig. 4 illustrerer den multi-overtrukne sammensetning fremstillet fra en kjerne av en non-pareil kime eller sukkerkrystaller (9) overtrukket med minocycline (1), som er overtrukket med et pH-følsomt polymerovertrekk (3), deretter overtrukket med et hurtig-frigjørende monocycline-overtrekk (5) og tilslutt overtrukket med et eventuelt polymerovertrekk (7) som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har en pH på mindre enn ca. 3,9.
Multi-overtrukne sammensetninger, kan deretter eventuelt blandes med et farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel.
Alternativt kan en hård-kapsel eller myk-kapsel fylles i det minste delvis og eventuelt forsegles som beskrevet tidligere, for å danne en peroral kapsel av enhetsdoseform.
Tabletterte enhetsdoseformer for peroral anvendelse kan fremstilles ved eventuell tilsetning av et glattemiddel eller et annet farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og påfølgende komprimering eller pressing.
De multi-overtrukne sammensetninger eller perorale enhetsdoseformer som inneholder disse, kan administreres ved at de svelges, hvorved et terapeutisk minocycline-nivå opprettholdes i blodstrømmen til et varmblodig pattedyr, i ca. 24 timer og derved i ca. 24 timer gir et terapeutisk blodnivå ved hjelp av et doseringssystem som tas én gang per dag.
De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Deler er uttrykt på vektbasis om intet annet er angitt. Biotilgjengelighet er en funksjon av, og er et absolutt begrep som indikerer måling av, både den sanne hastighet og den totale mengde av medikament fra en administrert doseringsform som når blodstrømmen.
Eksempel 1
En blanding fremstilles ved å blande 2500 g minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>) - Lederle Laboratories) og 2500 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel(<R>) PH-101, FMC Corporation) i en Hobart-blander med lav hastighet. Pulverblandingen granuleres deretter til en ekstruderbar konsistens ved langsomt å tilsette og blande inn 3 00 ml vann. Det resulterende granulat ekstruderes under høy hastighet gjennom en 1,0 mm plate i en NICA-ekstruder/sfæroidiserer modell S450, og sfæroidiseres deretter ved høy hastighet. De fuktige kulene tørkes i en Aeromatic hvirvelskikts-tørker ved tilførsel av 70°C luft inntil fuktighetsinnholdet er ca. 1 til 7% for å danne ikke-overtrukne granuler som har en glatt overflate og en homogen fordeling av tetracyklinforbindelsen.
Eksempel 2
En multi-overtrukket sammensetning som illustrert i Fig.
3, fremstilles
En kjerne dannes av minocycline (1) som angitt i Eksempel 1
Et pH-følsomt polymerovertrekk (3) som er oppløselig i et miljø med en pH på ca. 5,0 fremstilles ved å blande 75 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) beregnet for oppløsning i et miljø med pH på ca. 5,0, 15 deler mineralolje og 10 deler orange farvestoff
(Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. West Point, PA), hvoretter blandingen oppløses i et organisk oppløsningsmiddel.
Polymerovertrekksoppløsningen påføres som spray på kjernen overtrukket med en starthastighet på 7 ml/min. som gradvis økes til 9 ml/min. i en Uni-Glatt Model 82/E tørker inntil det oppnås en 16% vektøkning, basert på vekten av kjernen. Innløpsluften reguleres til 54°C mens utløpsluften reguleres til mellom 22 og 25°C.
Den enkeltovertrukne kjerne overtrekkes deretter med et hurtig-frigjørende overtrekk (5) inneholdende 85 mg minocycline.
Et polymerovertrekk (7) fremstilles deretter ved å blande 71 deler hydroksypropylmetylcellulose beregnet for oppløsning i et miljø med pH på mindre enn ca. 3,9, 4 deler natriumlaurylsulfat og 25 deler mineralolje og deretter tilsette vann i en mengde på 7 til 9 ganger totalvekten av faststoffene. Overtrekksoppløsningen er praktisk talt helt oppløselig i et miljø som har pH på mindre enn 3,9. Oppløsningen påføres som spray på den hurtig-frigjørende tørre overtrukne kjerne til det oppnås en 2 til 10 deler vektøkning, basert på vekten av den hurtig-
frigjørende tørre overtrukne kjerne.
Eksempel 3
En multi-overtrukket sammensetning som illustrert i Fig. 4, fremstilles.
En non-pareil kim dannes av en sukrosekrystall (9).
Kimen overtrekkes med 100 mg minocycline (1) for å danne en kjerne som så overtrekkes med et pH-følsomt polymerovertrekk (3) som er oppløselig i et miljø med en pH på ca. 5,0. Det pH-følsomme polymerovertrekk fremstilles ved å blande 75 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) beregnet for oppløsning i et miljø med pH på ca. 5,0, 15 deler mineralolje og 10 deler orange farvestoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. West Point, PA), hvoretter blandingen oppløses i et organisk oppløsningsmiddel.
Polymerovertrekksoppløsningen sprayes på kjernen med en starthastighet på 7 ml/min. som gradvis økes til 9 ml/min. i en Uni-Glatt Model 82/E tørker inntil det oppnås en 16% vektøkning, basert på vekten av kjernen. Innløpsluften reguleres til 54°C mens utløpsluften reguleres til mellom 22 og 25°C.
Den enkelt overtrukne kjerne overtrekkes deretter med et hurtig-frigjørende overtrekk (5) inneholdende 85 mg minocycline.
Et polymerovertrekk (7) fremstilles deretter ved å blande 71 deler hydroksypropylmetylcellulose beregnet for oppløsning i et miljø med pH på mindre enn ca. 3,9, 4 deler natriumlaurylsulfat og 2 5 deler mineralolje og deretter tilsette vann i en mengde på 7 til 9 ganger totalvekten av faststoffene. Overtrekksoppløsningen er praktisk talt helt oppløselig i et miljø som har pH på mindre enn 3,9. Oppløsningen sprayes på den hurtig-frigjørende tørre over-trukne kjerne til det oppnås en 2 til 10 deler vektøkning, basert på vekten av den hurtigfrigjørende tørre overtrukne kjerne.
Figurene 5, 6, 7 og 8 viser de selektive frigjørings-egenskaper av de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler som utgjør kjernen.
Alle patenter, anvendelser, publikasjoner og testmetoder som er nevnt ovenfor, inkorporeres herved i foreliggende beskrivelse med hele deres innhold.
Flere varianter av foreliggende oppfinnelse vil være innlysende for fagmannen.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av en multi-overtrukket sammensetning som utgjør et farmasøytisk doseringssystem, karakterisert ved(A) dannelse av en kjerne, enten (1) fra én eller flere kuleformede granuler fremstillet ved (a) blanding av (i) en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriellmengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering av den resulterende blanding i nærvær av en granuleringsvæske; (c) ekstrudering av det resulterende granulat; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne én eller flere kuleformede granuler; og (e) tørking av nevnte kuleformede granuler; (2) fra en full eller partiell sekundær ladning av en effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; eller (3) ved å overtrekke en non-pareil kim eller en sukkerkrystall med en full eller partiell sekundær ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (B) overtrekking av kjernen med et tilnærmet uniformt pH-følsomt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0 til 7,5; hvorved kjernen tilpasses tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5; for å danne en enkelt overtrukket kjerne; (C) overtrekking av den enkelt overtrukne kjerne med et hurtig-frigjørende overtrekk som omfatter en full eller partiell initial ladning av en terapeutisk effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, for å danne en multi-overtrukket sammensetning; og eventuelt (D) overtrekking av den multi-overtrukne sammensetning med (a) et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B) og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbar i et miljø som har pH på mindre enn 3,9; (b) et polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra (B) eller (D)(a); eller (c) en kombinasjon av (a) og på denne (b) .
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
NO942455A NO177554C (no) | 1989-09-21 | 1994-06-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US41070889A | 1989-09-21 | 1989-09-21 | |
NO904099A NO177038C (no) | 1989-09-21 | 1990-09-20 | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem |
NO942455A NO177554C (no) | 1989-09-21 | 1994-06-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO942455L NO942455L (no) | 1991-03-22 |
NO942455D0 NO942455D0 (no) | 1994-06-29 |
NO177554B true NO177554B (no) | 1995-07-03 |
NO177554C NO177554C (no) | 1995-10-11 |
Family
ID=27353150
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO942455A NO177554C (no) | 1989-09-21 | 1994-06-29 | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
NO (1) | NO177554C (no) |
-
1994
- 1994-06-29 NO NO942455A patent/NO177554C/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
NO942455L (no) | 1991-03-22 |
NO942455D0 (no) | 1994-06-29 |
NO177554C (no) | 1995-10-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3140764B2 (ja) | ミノサイクリンの脈動性1日1回放出系 | |
AU656841B2 (en) | Improved pulsatile once-a-day delivery systems for minocycline | |
US4837030A (en) | Novel controlled release formulations of tetracycline compounds | |
NO177554B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en multiovertrukket sammensetning som utgjör et farmasöytisk doseringssystem | |
NO177553B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem | |
FI96481C (fi) | Menetelmä pulssittaisten kerran päivässä annettavien minosykliinin vapautussysteemien valmistamiseksi |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK1K | Patent expired |