FI96170C - Menetelmä kerran päivässä annettavan farmaseuttisen vapautussysteemin valmistamiseksi minosykliinille - Google Patents

Description

, - 96170

Menetelmä kerran päivässä annettavan farmaseuttisen va-pautussysteemln valmistamiseksi minosykliinille

Keksintö koskee menetelmää kerran päivässä annetta-5 van farmaseuttisen vapautussysteemin valmistamiseksi, joka on sovitettu antamaan terapeuttisesti tehokas veren 7-di-metyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan pitoisuustaso aina noin kahteenkymmeneenneljään tuntiin asti kestävän ajanjakson 10 ajan.

7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä kutsutaan myös minosykliiniksi.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan kuluttajalle suunniteltuja valmisteita, jotka sisältävät alkuan-15 noksena tai ensimmäisenä pulssina minosykliinijauhetta tai minosykliiniä sisältäviä päällystettyjä tai päällystämättömiä nopeasti vapauttavia rakeita ja sekundaarisena annoksena tai toisena pulssina minosykliiniä sisältäviä pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita. 20 Nämä farmaseuttiset vapautussysteemit saavat aikaan terapeuttiset plasman minosykliinipitoisuudet, jotka ovat bakteerienvastaiseen vaikutukseen tehokkaalla terapeuttisella alueella noin kaksikymmenenneljä tuntia.

Tetrasykliiniyhdistettä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-25 6-demetyylitetrasykliini ja sen myrkyttömiä happoadditio- suoloja on laajalti käytetty hoidossa johtuen pääasiassa niiden mikrobienvastaisista vaikutuksista. Usein viitatut Boothe et ai. US-patenttijulkaisu 3 148 212 ja Pesti et ai. US-patentti julkaisu 3 226 436 selittävät minosykliinin 30 valmistamisen. Vaikka yhdisteet ovat saavuttaneet laajalle levinneen käytön oraalisissa annosyksikkömuodoissa, niillä on useita haittapuolia.

Pienin terapeuttisesti tehokas veriseerumin tai plasman minosykliinin pitoisuustaso ihmispotilaalla vaih-35 telee infektion aiheuttavan organismin mukaan. Pitoisuus 2 96170 määritetään in vivo kliinisillä arvioinneilla ja in vitro mikrobiologisilla määritysmenetelmillä. Nykyisin pienimmän terapeuttisesti tehokkaan pitoisuuden uskotaan olevan välillä noin 0,1 - noin 1,0 pg minosykliiniä/ml seerumia.

5 Organismeihin, joiden nykyisin tiedetään olevan herkkiä minosykliinihoidolle, kuuluvat laaja joukko gram-negatiivisia ja gram-positiivisia bakteereita mukaan lukien, mutta ei niihin rajoittuen, riketsioosien aiheuttajat (Kalliovuorten pilkkukuume, pilkkukuume ja tyfusryhmä, 10 Q-kuume, riketsirokko, punkkikuumeet), Mycoplasma pneumoniae (PPLO, Eaton agent), papukaijakuumeen ja lintukuumeen aiheuttajat, lokeronivusajoksen (lymphogranuloma venerum ja granuloma inguinale) aiheuttajat, toisintokuumeen spi-rokeetta-aiheuttaja (Borrelia recurrentis), Lyme-taudin 15 aiheuttaja (Borrelia burgdorfeni), aknen aiheuttajat (Pro-pionibacterium Corynebacterium acnes), mikro-organismit Haemophilus ducreyi(chancroid), Yersinia pestis ja Franci-sella tularensis, aikaisemmin Pasteurella pestis ja Pas-teurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides 20 species, Vibrio comma ja Vibrio fetus, Brucella-lajit,

Escherichia coli, Enterbacter aerogenes (aikaisemmin Aero-bacter aerogenes), Shigella-lajit, Mima-lajit, Herellea-lajit, Haemophilus influenzae (hengitystieinfektiot), Klebsiella-lajit (hengitys- ja virtsatieinfektiot), monet 25 Streptokokkilajit mukaan lukien Streptococcus pyogenes- ja Streptococcus faecaliskannat, Streptococcus pneumoniae. Staphylococcus aureus (iho- ja pehmytkudosinfektiot), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis. Treponema pallidum ja Treponema pertenue (syfilis ja vaapukkasyylä-30 tauti), Listeria monocytogenes, Clostridium-lajit, Bacil- | lus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincentin infek tio), Actinomyces-lajit; ja akuutin ameebapunataudin ja sidekalvontulehduksen hoidossa. Physicians's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 35 43. painos).

3 96170

Uusi havainto osoittaa, että minosykliini imeytyy eri nopeuksilla ruoansulatuskanavan eri osissa. Intuboin-titutkimukset ihmispotilailla ovat osoittaneet, että mino-sykliinin hyötyosuus ruoansulatuskanavassa, jos imeytymi-5 nen mahalaukussa on 100 prosenttia, on 106 prosenttia poh-jukkaisuolessa, 80 prosenttia tyhjäsuolessa ja 58 prosenttia ileumissa, mikä osoittaa, että minosykliinillä on heikompi imeytyminen alemmassa ruoansulatuskanavassa.

Ihmisen mahalaukku tyhjenee noin yhdessä tunnissa 10 paastoavalla potilaalla ja ajassa noin yhdestä neljään tuntia ruokaa nauttivalla potilaalla. Minosykliinin puoliintumisaika otettaessa ilman ruokaa on suunnilleen 10 tuntia. Kun se otetaan ruoan kanssa, puoliintumisaika pi-tenee noin 14 - 16 tuntiin.

15 Ei ole ollut mahdollista saavuttaa kerran päivässä annettaessa terapeuttista veren minosykliinitasoa käyttämällä vain hidastetusti vapauttavia minosykliinirakeita ruoan nauttimisen kanssa tai ilman sitä. Minosykliiniä sisältävät perinteiset farmaseuttiset muodot ja perinteiset 20 hidastetusti vapauttavat muodot vaativat usean annoksen nauttimisen päivässä, mikä johtuu suurista vaihteluista seerumin pitoisuudessa hoidon aikana ja huonosta hoitomyöntyvyydestä potilaalla. Tämä osoittaa, että tarvitaan kuluttajalle suunniteltu kerran päivässä annettava mino-25 sykliinin vapautussysteemi optimaalisen terapeuttisen vai-kutuksen ja potilaan hoitomyöntyvyyden saamiseksi.

Shepard, US-patenttijulkaisu 3 080 294, esittää hidastetusti vapauttavan farmaseuttisen tabletin, joka käsittää sisemmän ytimen, joka on päällystetty monella, vai-30 kuttavaa lääkeainetta sisältävästä seoksesta koostuvalla : kerroksella, joista kukin edellisen jälkeen liuetessaan vapauttaa annoksen vaikuttavaa lääkeainetta. Tällaiset kerrokset eivät kuitenkaan ole pH:n mukaan sovitettuja.

Amann, US-patentti julkaisu 3 865 935, esittää eryt-35 romysiinitabletteja, jotka ovat stabiileja mahalaukun ui- • 4 96170 kopuolella, mutta jotka saavat aikaan välittömän vaikutuksen hajotessaan mahalaukussa. Näissä tableteissa tarvitaan natriumsitraattia tai natriumsitraattidihydraattia eivätkä ne anna säädeltyä vapautumista tai pitkitettyä kestoa.

5 McAinsh et ai., US-patenttijulkaisu 4 138 475, esittävät, että propranololi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan formuloida hidastetusti vapauttavaksi farmaseuttiseksi koostumukseksi sekoittamalla vedessä turpoamattomaan mikrokiteiseen selluloosaan ja muovaa-10 maila pallosiksi. Nämä pallot päällystetään paksulla hyd-roksipropyylimetyyliselluloosasta ja/tai pehmittimestä koostuvalla kalvolla, jotta eliminoidaan kaikki lääkkeen vapautuminen mahalaukussa. Kalvolla päällystetyt palloset täytetään sitten gelatiinikapseleihin. Paitsi että propra-15 nololia käytetään beetasalpaajana sydänongelmien hoitamiseksi eikä oraalisessa antimikrobisessa käytössä, McAins-hin et ai:n patenttijulkaisussa ei ole vihjausta tai ehdotusta, että farmaseuttisia koostumuksia tulisi käyttää tetrasykliiniyhdisteillä.

20 Dempski et ai., US-patenttijulkaisu 4 173 626, esittävät kapseleita, jotka sisältävät päällystämättömiä indometasiinipellettejä (US-patenttijulkaisu 3 161 654) välitöntä vapauttamista varten, päällystettyjä indometasiinipellettejä pitkitettyä vapauttamista varten ja lääk-25 keettömiä pellettejä tilan täytteenä. Indometasiini on prostaglandiinisyntetaasin estäjä, eikä se ole antibaktee-rinen aine. Lisäksi päällysteet eivät ole pH:n mukaan sovitettuja.

Hess et ai, US-patenttijulkaisu 4 353 887, esittä-30 vät jaettavan tabletin, jossa on lääkeainetta sisältäviä j rakeita, jolloin tabletin pinta-ala ei tuntuvasti lisäänny jaettaessa.

Bechgaardin US-patenttijulkaisussa 4 606 909 esitetään heikohkosti liukenevan vaikuttavan aineen kuten tet-35 rasykliinin laittamista oraaliseen säädellysti vapautta- * >« 5 96170 vaan annosmuotoon. Heikohkosti liukenevaa vaikuttavaa ainetta on käytettävä dispergoitumista edistävän aineen kuten anionisen pinta-aktiivisen aineen kanssa suolinesteisiin liukenemisen edistämiseksi. Koostumus muovataan pie-5 niksi palloiksi ja päällystetään suolessa hajoavaksi, jotta eliminoidaan kaikki lääkkeen vapautuminen mahalaukussa. Päällystetyt pallot tabletoidaan tai ladataan kapseleihin. Patenttijulkaisussa ei ole neuvoa, että tällaista annos-muotoa voidaan käyttää, jotta saadaan kerran päivässä an-10 nettava terapeuttisesti tehokkaiden 7-dimetyyliamino-6- deoksi-6-demetyylitetrasykliini- tai sen myrkyttömien hap-poadditiosuolamäärien vapautussysteemi ja erikoisesti va-pautussysteemi, joka ei ole riippuvainen ruoan nauttimisesta. Sen lisäksi vaatimus dispergoitumista edistävästä 15 aineesta, erityisesti anionisesta pinta-aktiivisesta ai neesta, on negatiivinen tekijä.

Ventourasin US-patenttijulkaisussa 4 784 858 esitetään säädellystä vapauttava tabletti, joka sisältää (1) päällystettyjä ytimiä, ei välttämättä sferonoituja, jotka 20 käsittävät ytimen, jossa on vesiliukoista farmaseuttisesti vaikuttavaa ainetta dispergoituna veteen liukenemattomaan polymeeriseen täyteaineeseen ja turpoavaa veteen liukenematonta polymeeristä ainetta, ja (2) päällysteen elastisesta, veteen liukenemattomasta ja puoliläpäisevästä dif-. 25 fuusiokalvosta, joka on tehty polymeeristä. Tässä ydin on tehty veden kanssa laajenevaksi, mikä aiheuttaa päällysteen pinnan laajenemisen tehden sen läpäiseväksi ja vapauttaen siten ytimessä olevan lääkeaineen.

GB-patenttijulkaisu 2 041 222 esittää indoprofeenia 30 sisältävien mikrokapseleiden tabletoimisen. Tablettiin _ .· voidaan sisällyttää muita vaikuttavia lääkeaineita. Näitä mikrokapseleita ei muovata sferonoimalla, ja nämä tabletit ovat sopivia vain suuren annoksen vapauttamiseen.

Veteen liukenematonta lääkeainetta sisältävien pal-35 losien, jotka koostuvat mikrokiteisestä selluloosasta ja 6 96170 vähintään yhdestä selluloosajohdannaisesta, lisääminen kapseleihin, lääkepusseihin ja tärkkelyskapseleihin on esitetty GB-patenttijulkaisussa 2 202 143. Jatkuva vapautuminen saadaan aikaan vaadittavalla selluloosajohdannai-5 sen inkluusiolla.

Parke-Davis on äskettäin tarjonnut lääkärikunnan käytettäväksi kauppanimellä DORYXr kapseleita, jotka sisältävät erityisesti päällystettyjä doksisykliinihyklaatti-pellettejä oraalista antoa varten. Katso PDR 43. painos 10 (sivut 1487 - 1489). Päinvastoin kuin minosykliinihydro-kloridi ja sen isomeerit ja analogit, doksisykliinihyk-laatti ei sisällä alkyyliaminoryhmää joko 7- tai 9-asemas-sa. Parke-Davis-pellettien sanotaan sisältävän laktoosia, mikrokiteistä selluloosaa ja providonia (polyvinyylipyrro-15 lidoni) doksisykliiniyhdisteen lisäksi. PDR 43. painoksen julkaisussa tällaisten kalvolla päällystettyjen pellettien käytön edut ovat epäselviä, mutta uskotaan, että kalvoa käytetään minimoimaan vapautuminen mahalaukussa ja siitä johtuvat mahdolliset vatsahäiriöt eikä siksi, että 20 saadaan kerran päivässä annettava annosmuoto.

Valorose et ai., US-patenttijulkaisu 4 837 030, esittävät minosykliiniä sisältävillä pallomaisilla rakeilla täytettyjä kovia gelatiinikapseleita tai pehmeitä gela-tiinikapseleita.

25 Nyt on havaittu, että voidaan formuloida erityinen minosykliinikoostumus, jotta saadaan vähintään pienimmät terapeuttiset seerumin minosykliinipitoisuudet ihmispoti-laalla noin 24 tunnin ajaksi kerran päivässä annettavalla kaksipulssisilla antosysteemeillä, jotka sisältävät alku-30 annoskomponentin, joka antaa ensimmäisen pulssin, joka ·, imeytyy aina 100 prosenttiin asti mahalaukussa ja sekun daarisen annoskomponentin, joka antaa toisen pulssin, joka imeytyy aina 100 prosenttiin asti pohjukkaissuolessa ja ohutsuolen yläosassa.

7 96170 Nämä valmisteet voidaan prosessoida myös oraalisiksi annosyksikkömuodoksi, joka on neste, kapseli tai tabletti.

Kuvio 1 on graafinen esitys tämän keksinnön mukai-5 sesta menetelmästä päällystämättömien nopeasti vapauttavien rakeiden ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden valmistamiseksi.

Kuvio 2 on graafinen esitys tämän keksinnön mukaisesta menetelmästä päällystettyjen nopeasti vapauttavien 10 rakeiden ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden valmistamiseksi.

Kuvio 3 on graafinen esitys minosykliinin vapautu-misnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu vapauttamaan 15 minosykliini väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 4 on graafinen esitys minosykliinihydroklori-din vapautumisnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu va-20 pauttamaan minosykliinihydrokloridi väliaineessa, jonka pH on suurempi kuin noin 5,5, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 5 on graafinen esitys minosykliinin vapautumisnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu vapauttamaan 25 minosykliini väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7.5, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 6 on graafinen esitys minosykliinin vapautumisnopeudesta pH-herkällä polymeerillä päällystetyistä pallomaisista rakeista, jotka on sovitettu vapauttamaan 30 minosykliini väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7.5, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 7 on graafinen esitys veriseerumin pitoisuustasoista, kun minosykliiniä annetaan kerran päivässä ih-mispotilaille tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa 35 oraalisissa annosyksikkömuodoissa ja kun minosykliiniä e 96170 annetaan kaksi kertaa päivässä oraalisessa annosyksikkö-muodossa, jota on tällä hetkellä saatavissa valmistajalta Lederle Laboratories.

Kuvio 8 on graafinen esitys minosykliinin vapautu-5 misnopeudesta kapseleista, jotka sisältävät seosta, jossa on nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini välittömästi mahalaukussa, ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini väliaineessa, 10 jonka pH on noin 5,0, tämän keksinnön mukaisesti.

Kuvio 9 on graafinen esitys veriseerumin pitoisuustasoista kolmantena peräkkäisenä päivänä, kun minosyklii-niä on annettu kerran päivässä ihmispotilaille tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa oraalisissa annosyksikkö-15 muodoissa, ja kolmantena peräkkäisenä päivänä, kun mino-sykliiniä on annettu siten, että alkuannos sisältää kahden tällä hetkellä valmistajalta Lederle Laboratories saatavan oraalisen annosyksikkömuodon antamisen kerralla ja sen jälkeen yhden tällä hetkellä valmistajalta Lederle Labora-20 tories saatavan oraalisen antomuodon antamisen joka 12 tunti (kahdesti päivässä).

Kuvio 10 on graafinen esitys veriseerumin pitoisuustasoista ensimmäisenä päivänä, kun minosykliiniä on annettu kerran päivässä ihmispotilaille tämän keksinnön . 25 mukaisesti valmistetussa oraalisessa annosyksikkömuodossa ja kun yhdellä kerralla on annettu kaksi tällä hetkellä Lederle Laboratories-yhtiöltä saatavaa oraalista annosyk-sikkömuotoa.

Kuvio 11 on graafinen esitys minosykliinin vapautu- 30 misnopeudesta kapseleista, jotka sisältävät seosta, jossa .· on nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on sovitettu va- . · pauttamaan minosykliini mahalaukussa, ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini väliaineessa, jonka pH 35 on suurempi kuin noin 5,5, tämän keksinnön mukaisesti.

• 9 · 96170

Kuvio 12 on graafinen esitys veriseerumin minosyk-liinin pitoisuustasoista, kun sitä on annettu paastoaville ja paastoamattomille ihmispotilaille oraalisissa annosyk-sikkömuotokapseleissa, jotka sisältävät seosta, jossa on 5 nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini mahalaukussa, ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka on sovitettu vapauttamaan minosykliini väliaineessa, jonka pH on suurempi kuin noin 5,5, tämän keksinnön mukaisesti.

10 Tämän keksinnön mukaiselle menetelmälle kerran päi vässä annettavan farmaseuttisen vapautussysteemin valmistamiseksi, joka on sovitettu antamaan terapeuttisesti tehokas veren 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetra-sykliinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan pitoi- 15 suustaso aina noin kahteenkymmeneenneljään tuntiin asti kestävän ajanjakson ajan, on tunnusomaisa, että se käsittää seuraavat vaiheet: (A) muodostetaan alkuannoskomponentti (a) sekoittamalla 20 (i) tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (ii) tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliami-no-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, • 25 (b) rakeistamalla saatu seos rakeistusnesteen läsnä ollessa, (c) suulakepuristamalla saatu granulaatti, (d) sferonoimalla saatu ekstrudaatti sellaisten nopeasti vapauttavien rakeiden muodostamiseksi, jotka on 30 sovitettu vapauttamaan mainittu minosykliini oleellisesti .· kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, (e) kuivaamalla mainitut nopeasti vapauttavat rakeet ja mahdollisesti (f) päällystämällä mainitut nopeasti vapauttavat 35 rakeet oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, 10 96170 joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, tai (A-l) muodostetaan alkuannoskomponentti (a) jauhamalla 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyy- 5 litetrasykliini tai sen myrkytön happoadditiosuola hieno jakoiseksi jauheeksi ja mahdollisesti (b) sekoittamalla jauhe tehokkaan määrän kanssa farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (B) muodostetaan sekundaarinen annoskomponentti 10 (a) sekoittamalla (i) riippumaton määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, joka voi olla sama tai erilainen kuin (A)(a)(i) tai (A-l)(b), ja (ii) riippumaton, tehokas antibakteerinen määrä 7- 15 dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (b) rakeistamalla saatu seos rakeistusnesteen läsnä ollessa, (c) suulakepuristamalla saatu granulaatti, 20 (d) sferonoimalla saatu ekstrudaatti päällystetty jen pallomaisten rakeiden prekursoreiden muodostamiseksi, (e) kuivaamalla mainitut prekursorit ja (f) päällystämällä mainitut prekursorit oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, jonka polymeeri 25 voi olla sama tai erilainen kuin mahdollisessa vaiheessa (A)(f) ja joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5.

Voidaan valmistaa oraalisia annosyksiköitä, jotka ovat yllä esitettyjä koostumuksia tai systeemejä sisältä-30 vien farmaseuttisesti hyväksyttävien nestemäisten kanta-.· jien muodossa, kova- tai pehmeäkuorisina kapseleina, jotka on ainakin osittain täytetty yllä esitetyillä systeemeillä, tai tabletteina, jotka on muodostettu yllä esitetyistä systeemeistä.

35 Minosykliinin terapeuttisen tason ylläpitämiseksi verenkierrossa noin 24 tuntia tasalämpöisellä nisäkkäällä 11 96170 keksinnön mukaisesti valmistetun farmaseuttisen vapautus-systeemin alkuannoskomponentti ja sekundaarinen annoskom-ponentti annetan samanaikaisesti.

Keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan edulli-5 sesti farmaseuttinen vapautussysteemi, joka sisältää seos ta, jossa on (A) alkuannoksena terapeuttisesti tehokas lukumäärä nopeasti vapauttavia rakeita, jotka sisältävät (a)(i) tehokkaan määrän vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (ii) tehokkaan antibakteeri-10 sen määrän 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasyk- liiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa nopeasti vapauttavissa rakeissa, ja (b) oleellisesti yhtenäisen poly-meeripäällysteen, joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin 3,9, jol-15 loin nopeasti vapauttavat rakeet on sovitettu vapauttamaan minosykliini oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, ja (B) sekundaarisena annoksena terapeuttisesti tehokas lukumäärä pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka 20 sisältävät (a) (i) riippumattoman, tehokkaan määrän vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, joka voi olla sama tai erilainen kuin (A)-(a)(i), ja (ii) riippumattoman, tehokkaan antibakteerisen määrän 7-dime-tyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myr-25 kytöntä happoadditiosuolaa päällystetyissä pallomaisissa rakeissa, ja (b) päällystettyjen pallomaisten rakeiden pinnalla oleellisesti yhtenäisen pH-herkän polymeeripääl-lysteen, jonka polymeeri voi olla sama tai erilainen kuin (A)(b) ja joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan 30 väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, . ,· jolloin päällystetyt pallomaiset rakeet on sovitettu va pauttamaan minosykliini oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5.

7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin 35 tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan terapeuttisten tasojen ylläpitämiseksi verenkierrossa noin 24 tuntia tasa- 12 96170 lämpöisellä nisäkkäällä, voidaan myös menetellä siten, että alkuannoksena nautitaan terapeuttisesti tehokas lukumäärä nopeasti vapauttavia rakeita joko samanaikaisesti tai enintään noin 120 minuuttia ja edullisesti enintään 60 5 minuuttia ennen kuin nautitaan sekundaarisena annoksena terapeuttisesti tehokas lukumäärä pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita vapautussysteemeissä tai oraalisissa annosyksikkömuodoissa.

Keksinnön mukaisesti valmistetusta farmaseuttisesta 10 vapautussysteemistä voidaan muodostaa nestettä sisältävä, oraalisessa annosyksikkömuodossa oleva farmaseuttinen koostumus sekoittamalla alkuannoskomponentti ja sekundaarinen annoskomponentti, joko yhdessä tai toisistaan riippumatta, farmaseuttisesti hyväksyttävän nestemäisen kanta-15 jän kanssa, kapselina oleva annosyksikkömuoto täyttämällä kova- tai pehmeäkuorinen kapseli ainakin osittain alkuan-noskomponentilla ja sekundaarisella annoskomponentilla, joko yhdessä tai erikseen, ja mahdollisesti sulkemalla kapselit, tai tablettina oleva annosyksikkömuoto lisäämäl-20 lä liukuainetta ja muodostamalla tabletti alkuannoskompo-nentista ja sekundaarisesta annoskomponentista.

Yllä selitetyt farmaseuttiset vapautussysteemit ja nesteen, kapselin tai tabletin muodossa olevat oraaliset annosyksikkömuodot ovat kerran päivässä annettavia, pitki-25 tetyn vaikutuksen omaavia, minosykliiniä säädellysti va- « pauttavia muotoja, jotka ylläpitävät terapeuttiset tasot veressä aina kahteenkymmeneenneljään tuntiin asti, mikä johtaa toivottavaan ja tehokkaaseen antibakteeriseen hoitoon ja harvemmin tapahtuvaan annosteluun potilaalle-30 Niillä vältetään myös systeemin suuret paikalliset pitoi-.· suudet, jotka voivat aiheuttaa sivuvaikutuksia kuten maha laukun ärtymistä.

On siis keksitty uusia farmaseuttisia vapautussys-teemeitä, jotka käsittävät sekoitettuja seoksia, joissa on 35 alkuannoksena terapeuttisesti tehokas lukumäärä päällystettyjä ja/tai päällystämättömiä nopeasti vapauttavia ra- « 96170 keitä ja sekundaarisena annoksena terapeuttisesti tehokas määrä pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, tai sekoitettuja seoksia, joissa on alkuannoksena terapeuttisesti tehokas määrä hienojakoista minosykliini-5 jauhetta ja sekundaarisena annoksena terapeuttisesti te hokas lukumäärä pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita. Nämä systeemit ja koostumukset voidaan valmistaa yhtä hyvin nesteeksi, kapseliksi tabletiksi tai muuksi sellaiseksi annosyksikkömuodoksi. Näiden uusien 10 vapautussysteemien ja oraalisten annosyksikkömuotojen avulla saadaan aikaan monia etuja tavanomaisiin säädellystä vapauttaviin valmisteisiin verrattuna. Ne johtavat paljon paremmin säädeltyyn ja pitkitettyyn minosykliinin vapauttamiseen potilaalle, mikä puolestaan tekee mahdolli-15 seksi 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömien happoadditiosuolojen annostelun kerran päivässä koostumuksissa ja oraalisissa annosyksikkö-muodoissa, jotka ylläpitävät halutun veren pitoisuustason potilaalla suhteellisen pitkän, aina kahteenkymmeneennel-20 jään tuntiin asti kestävän ajanjakson ajan. Siitä syystä ovat mahdollisia minosykliiniyhdisteen harvemmin tapahtuva annostelu potilaalle, mahdollisesti harvemmat ja heikommat sivuvaikutukset, mukaan lukien vähentynyt mahalaukun ärsytys, ja lääkinnän hoito-järjestyksen parempi potilaan hoi-. 25 tomyöntyvyys.

Oraaliset annosyksikkömuodot ovat sellaisia, jotka annetaan suun kautta ja jotka sisältävät verenkiertoon ruoansulatuskanavasta imeytyviä lääkkeitä.

Alkuannos, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan 30 määrän minosykliinijauhetta tai nopeasti vapauttavia rakeita, on se määrä, joka antaa välittömän tai nopean ja oleellisesti täydellisen vapautumisen väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9 ja edullisesti välillä noin 1,0 - noin 2,5, kuten ihmisen vatsassa, ja joka siten va-35 pauttaa ja ylläpitää suositellun 7-dimetyyliamino-6-deok-si-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömän happoad- 96170 14 ditlosuolan annos- tai pitoisuustason potilaan verenkierrossa tai plasmassa suositellun ajanjakson ajan ja ylläpitää tuon tason tai muun suositellun tason vielä halutun ajanjakson ajan. Näin saadaan ensimmäinen minosykliini-5 pulssi, edullisesti mahalaukussa, joka nopeasti saavuttaa plasmassa lääkkeen terapeuttiset pitoisuudet, eli vähintään sen määrän, jonka on määritetty kliinisessä arvioinnissa in vivo tai mikrobiologisessa määritysmenetelmässä in vitro hoitavan hyökkäävän organismin tai organismien 10 aiheuttamat infektiot menestyksellisesti.

Sekundaarinen annos, joka sisältää terapeuttisesti tehokkaan määrän minosykliinijauhetta tai pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, on se määrä, joka antaa säädellyn vapautumisen väliaineessa, jonka 15 pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5 ja edullisesti noin 4,0 - noin 6, kuten ihmisen suolen yläosassa ja erityisesti pohjukkaissuolessa, ja joka siten vapauttaa ja edelleen ylläpitää suositellun 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyy-litetrasykliinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan 20 annos- tai pitoisuustason potilaan verenkierrossa tai plasmassa riippumattoman, suositellun ajanjakson ajan ja ylläpitää tuon tason tai muun suositellun tason riippumattoman vielä suositellun ajanjakson ajan. Tämä toinen pulssi antaa minosykliinin sellaisen viivytetyn ja säädellyn 25 vapautumisen, edullisesti pohjukkaissuolessa, joka jatkaa alussa ensimmäisellä pulssilla aikaan saatuja plasman terapeuttisia lääketasoja eli vähintään määriä, jotka on määritetty tehokkaaksi tietylle infektion aiheuttavalle organismille, kuten yllä selitettiin, kaikkiaan pidennetyn 30 ajanjakson ajan eli aina 24 tuntiin asti.

. Alkuannos minosykliiniä saadaan aikaan antamalla « minosykliiniä sisältäviä nopeasti vapauttavia rakeita tai hienojakoisella minosykliinijauheella. Sekundaarinen annos annetaan samanaikaisesti, alkuannoskomponentin ja sekun-35 daarisen komponentin sisältävissä sekoitetuissa seoksissa. Kokonaisaika, jonka tämä lääkkeen terapeuttinen taso plas- » 15 96170 massa säilyy, kuten kahdenlaisten erityyppisten rakeiden yhdistetty vaikutus on edullisesti noin 24 tuntia. Siitä syystä vain yksi annosyksikkö antaa tehokkaan antimikrobi-sen hoidon koko päiväksi, jolloin terapeuttinen kokonais-5 määrä, eli alkuannoksena terapeuttisesti tehokas määrä tai lukumäärä ja sekundaarisena annoksena terapeuttisesti tehokas lukumäärä, on sellainen määrä ja/tai lukumäärä, joka saa aikaan ja ylläpitää vähintään terapeuttisesti tehokkaan pitoisuuden 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitet-10 rasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa ml:ssa seerumia tai plasmaa ihmispotilaan veriseerumissa tai plasmassa noin 24 tunnin ajan.

Tässä keksinnössä käyttökelpoisia minosykliinin suoloja ovat myrkyttömät happoadditiosuolat, esim. sulfo-15 ni-, trikloorietikkahappo- ja vetykloridihapposuolat.

Viimeksi mainittu yhdiste tunnetaan myös minosyk-liinihydrokloridina. Tyypillisesti minosykliinihydroklori-di on annettu suun kautta päivittäisenä annoksena noin 100 - noin 400 mg vähintään kahtena ja usein useampana 20 jaettuna annoksena päivässä normaalille aikuiselle ihmiselle. Sitä on kaupallisesti saatavissa monissa muodoissa kauppanimellä MinocinR valmistajalta Lederle Laboratories — Wayne, New Jersey (PDR 43. painos).

Lisäksi tulisi huomata, että minosykliinihydroklo-25 ridille tapahtuu helposti epimeroituminen ja hapettava < hajoaminen epiminosykliiniksi, farkologisesti tehottomaksi ja ei-toivotuksi tetrasykliiniyhdisteeksi. Epimeerin määrän tulisi olla minimaalinen, mutta se voi olla niinkin korkea kuin noin 1,5 - noin 10 prosenttia ilman, että se 30 vaikuttaa tarkoitettuun tämän keksinnön mukaisesti saata- ,· vaan kerran päivässä otettavaan annokseen.

* # Tämän keksinnön mukaisesti saatavat farmaseuttiset vapautussysteemit ja oraaliset annosyksikkömuodot sisältävät 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä 35 tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa edullisesti noin 25 - noin 400 mg ja edullisimmin noin 80 - 280 mg. Alkuan- 16 96170 noskomponentin eli minosykliinijauheen tai nopeasti vapauttavien, mahdollisesti päällystettyjen rakeiden ja sekundaarisen annoskomponentin eli pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden suhde vaihtelee vä-5 Iillä noin 20:80 - noin 80:20 yhdistetyn alkuannoskompo-nentin ja sekundaarisen annoskomponentin yhteispainosta laskettuna ja edullisimmin se on noin 30:70 - noin 70:30. Alkuannoskomponentti, sekundaarinen annoskomponentti tai kumpikin erikseen sisältävät edullisesti noin 20 - noin 10 200 mg minosykliiniä.

Alkuannoskomponentin nopea ja oleellisesti täydellinen vapautuminen on sellainen, että alkuannoskomponentti vapauttaa enemmän kuin noin 70 prosenttia ja edullisesti enemmän kuin noin 80 prosenttia minosykliinistä alle 90 15 minuutissa ja edullisesti alle noin 60 minuutissa väliaineessa, joka on vesipitoinen puskuriliuos, esimerkiksi vetykloridihappo ja/tai asetaattipuskuri, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9. Siitä syystä alkuannoskomponentin mahdollisen polymeeripäällysteen täytyy erityisen nopeasti 20 ja oleellisesti kulua tai liueta, jotta alkuannoskomponentti täyttäisi nämä ehdot.

Sekundaarisen annoskomponentin nopea ja oleellisesti kokonaan tapahtuva vapautuminen on sellainen, että sekundaarinen annoskomponentti vapauttaa enemmän kuin noin 25 50 prosenttia ja edullisesti enemmän kuin noin 70 prosent- tia minosykliinistä alle noin 90 minuutissa väliaineessa, joka on vesipitoinen puskuriliuos, esim. asetaatti- ja/tai fosfaattipuskuri, jonka pH on välillä noin 4,0 - 7,5. Siitä syystä pH-herkän polymeeripäällysteen täytyy erityisen 30 nopeasti ja oleellisesti kokonaan kulua tai liueta, jotta ·. alkuannoskomponentti täyttäisi nämä ehdot.

Lisäksi tämän keksinnön edulliset suoritusmuodot esittävät vielä, että joko noin 5 - noin 20 prosenttia minosykliinistä sekundaarisessa annoskomponentissa vapau-35 tuu noin 2 tunnissa suspendoitaessa noin 37 °C:ssa väliaineeseen, joka on simuloitu mahaneste, jonka pH on noin • 17 96170 1,2, tai noin 20 - noin 50 prosenttia minosykliinistä sekundaarisessa annoskomponentissa vapautuu noin 2 tunnissa suspendoitaessa noin 37 °C:ssa väliaineeseen, joka on simuloitu mahaneste, jonka pH on noin 1,2.

5 Lääkeaine on vapautunut, kun se voidaan määrittää tavanomaisella määritysmenetelmällä.

Monet farmaseuttiset täyteaineet ovat sopivia käytettäväksi tässä keksinnössä. Järkevä valinta on helppo, jos pidetään mielessä tässä esitetyt vaatimukset ja tes-10 tausmenettelyt. Tulisi käyttää täyteainetta, jolla on tunnettu liukoisuus- ja turpoavuusaste mahanestettä ja ohutsuolen yläosan, erityisesti pohjukkaissuolen nestettä vastaavissa nesteissä. Tällaisia täyteaineita joko nopeasti vapauttavissa rakeissa, pH-herkällä polymeerillä päällys-15 tetyissä pallomaisissa rakeissa, ytimessä tai minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmässä ovat laktoosi, muut mono- tai disakkaridit, mikrokiteinen selluloosa, tärkkelys, natriumkarboksimetyyliselluloosa, hydroksipropyyli-selluloosa, hydroksietyyliselluloosa, natriumkarboksime-20 tyyliselluloosa (crosscarmellose sodium), esigelatinoitu tärkkelys, polyvinyylipyrrolidoni, silloitettu polyvinyy-lipyrrolidoni, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, sellu-loosa-asetaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatti, polyvinyyliasetaattiftalaatti, mikrokiteinen sel-. 25 luloosa yhdistelmänä laktoosin kanssa, mikrokiteinen sei- luloosa yhdistelmänä natriumkarboksimetyyliselluloosan kanssa, mikrokiteinen selluloosa yhdistelmänä natriumkar-boksimetyyliselluloosan (crosscarmellose sodium) kanssa, minkä tahansa edellä esitettyjen seokset ja muut sellaiset 30 samoin kuin ne, jotka ovat tuttuja tavalliselle alan ammattimiehelle ja joista useimmat on lueteltu tavanomaisissa viitejulkaisuissa, esimerkiksi teoksessa Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17. painos, Philadelphia

College of Pharmacy and Science, kappale 68, Pharmaceuti-35 cal Necessities, sivut 1278 - 1320.

18 96170

Vaikka voidaan käyttää yhtä täyteainetta, esim. mikrokiteistä selluloosaa, toivotut tulokset voivat vaatia enemmän huomiota sopivan pallosissa käytettävän minosyk-liinimäärän valinnassa. Siitä syystä yhden tai useamman 5 täyteaineen yhdistelmät voivat olla toivottavia.

Sopivia mikrokiteisen selluloosan muotoja ovat esimerkiksi aineet, joita myydään nimellä Avicel* PH-101 ja Avicel* PH-105 (saatavissa FMC Corporationilta — American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA USA). Avi-10 celR PH-101:lle on tunnusomaista, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on 50 pm, hiukkaskokospesifikaatin mukaan 250 pm:n (60 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on alle 1 prosentti ja 74 pm:n (200 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on 30,0 prosenttia tai vähemmän, kosteusspesifikaatti on 15 alle 5,0 prosenttia ja sillä on hyvät virtausominaisuudet. Avicel* PH-105:lie on tunnusomaista, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on 20 pm, hiukkaskokospesifikaatin mukaan 37 pm:n (400 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on 1,0 prosentti tai vähemmän, kosteusspesifikaatti on alle 5,0 pro-20 senttiä ja sillä on huonot virtausominaisuudet.

Sopiva mikrokiteisen selluloosan ja natriumkarbok-simetyyliselluloosan seos on esimerkiksi aine, jota FMC Corporation myy nimellä Avicel* RC-581. Avicel* RC-581:lle on tunnusomaista, että sen keskimääräinen hiukkaskoko on . 25 alle 0,2 pm, hiukkaskokospesifikaatin mukaan 250 pm:n (60 meshin) koon ylittäviä hiukkasia on 0,1 prosenttia tai vähemmän ja kosteusspesifikaatti on alle 6 prosenttia.

Termi "palloset" on farmaseuttisella alalla hyvin tunnettu ja tarkoittaa pallomaisia rakeita, joiden halkai-30 sija on välillä noin 0,1 - noin 2,5 millimetriä, edullisesti noin 0,5 - noin 2 millimetriä ja edullisimmin noin 0,8 - 1,2 millimetriä. Samoin nopeasti vapauttavat rakeet ovat edullisesti pallomaisia.

Nopeasti vapauttavat rakeet ovat tyypillisesti 35 päällystämättömiä. Kuitenkin ne voivat mahdollisesti olla 19 96170 päällystettyjä polymeeripäällysteellä, joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, ja erityisesti ihmisen mahalaukussa, jolloin päällyste jättää rakeiden nopeasti vapauttamisomi-5 naisuudet suhteellisen muuttumattomiksi.

Kalvon muodostava polymeeri voi vaihdella huomattavasti tyypiltään ja määrältään, joka korreloi kalvon tai päällysteen paksuuteen. Kuvaavia mutta ei rajoittavia nopeasti vapauttavan pallomaisen rakeen päällystepolymeerejä 10 ovat metyyliselluloosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyli- selluloosa, hydroksipropyyliselluloosan, hydroksipropyyli-metyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosafta-laatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, hydroksipropyylime-tyyliselluloosasukkinaatti, metakryylihapon tai metakryy-15 lihapon metyyliesterin polymeerit ja kopolymeerit, polyvi- nyyliasetaattiftalaatti tai polyvinyyliasetaatin, sellu-loosa-asetaatin, rasvahappojen ja niiden estereiden polymeerit tai kopolymeerit, selluloosa-asetaattitrimellitaat-ti ja mitkä tahansa edellä esitettyjen seokset, jotka on 20 sovitettu liukenemaan oleellisesti kokonaan väliaineeseen, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9. Päällysteet voivat sisältää tavanomaisia lisäaineita kuten pehmittimiä, pigmenttejä, väriaineita jne. Pehmittimiä ovat mineraaliöljy, korkealla kiehuvat esterit, kasviöljyt ja muut sellaiset.

. 25 Kaupallisia päällystekoostumuksia, joiden on ha- vaittu olevan käyttökelpoisia, ovat EudragitR, Rohm Pharman (Westerstadt, Saksa) tuote, joka sisältää anionista metakryylihapon ja metyylimetakrylaatin polymeraattia, SureleaseR, Colorcon, Inc.:n (West Point, PA) tuote, joka 30 sisältää etyyliselluloosan, dibutyylisebasaatin, öljyha- pon, piidioksidin (fumed) ja ammoniumhydroksidin vesidis-persiota, AquacoatR, FMC Corporationin tuote, joka sisältää etyyliselluloosan vesidispersiota, CoatericR, Colorcon, Inc.:n tuote, joka sisältää polyvinyyliasetaattiftalaat-35 tia, AquatericR, FMC Corporationin tuote, joka sisältää 20 9 6 1 70 selluloosa-asetaattiftalaattia, Eastman1* C-A-P™, Eastman Kodak Companyn (Rochester, New York) tuote, joka sisältää selluloosa-asetaattiftalaattia, ja Eastman1* C-A-T, Eastman Kodak Companyn tuote, joka sisältää selluloosa-asetaatti-5 trimellitaattia. Nopeasti vapauttavien rakeiden päällyste-materiaalina edullinen on hydroksipropyylimetyyliselluloo-sa.

Vaikka päällysteestä johtuva enintään noin 1 - noin 10 paino-osan painonlisäys päällystämättömien nopeasti 10 vapauttavien rakeiden painosta laskettuna on sopiva, noin 2 - noin 5 paino-osan lisäys on edullinen ja noin 2 paino-osan lisäys on edullisin.

Tämä polymeeripäällyste voi mahdollisesti sisältää myös aluspäällysteen, päällyskerroksen tai edellä mainit-15 tujen yhdistelmän. Parhaita tuloksia varten 1-10 paino-osan lisäys on edullinen tavanomaisen päällysteen lisäksi silloin, kun käytetään vesipitoisia päällystevalmisteita.

Sekundaarisen annoskomponentin muodostavien päällystettyjen pallomaisten rakeiden polymeeripäällyste on 20 pH-herkkä, ja se kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, erityisesti ihmisen ohutsuolen yläosassa ja erityisimmin pohjukkaissuolessa, jolloin päällyste estää näin kulumisen tuon alueen ulkopuolella olevassa pH:ssa kuten ihmisen . 25 mahalaukussa, mutta jättää päällystettyjen pallomaisten rakeiden säädellyn vapauttamisen ominaisuudet muuttumattomiksi sen jälkeen, kun päällyste kuluu ohutsuolen yläosassa eli pohjukkaissuolessa.

Myös tämä pH-herkkä kalvon muodostava polymeeri voi 30 vaihdella huomattavasti tyypiltään ja määrältään, joka . korreloi kalvon tai päällysteen paksuuteen.

Kuvaavia esimerkkejä päällystetyn pallomaisen rekeen pH-herkistä päällystepolymeereistä ovat metyylisellu-loosa, etyyliselluloosa, hydroksietyyliselluloosa, hydrok-35 sipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, 2i 96170 hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti, selluloosa-asetaattiftalaatti, hydroksipropyylimetyyliselluloosasuk-kinaatti, metakryylihapon tai metakryylihapon metyylieste-rin polymeerit ja kopolymeerit, polyvinyyliasetaattifta-5 laatti tai polyvinyyliasetaatin, selluloosa-asetaatin, rasvahappojen ja niiden estereiden polymeerit tai kopolymeerit, selluloosa-asetaattitrimellitaatti ja mitkä tahansa edellä esitettyjen seokset, jotka on sovitettu liukenemaan oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 10 4,0 - noin 7,5 ja edullisesti noin 4,0 - noin 6. Nämä päällysteet voivat samoin sisältää mitä tahansa yllä esitettyjä tavanomaisia päällysteen lisäaineita.

Kaupallisia päällystekoostumuksia, joiden on havaittu olevan käyttökelpoisia, ovat EudragitR (Rohm Phar-15 ma, Westerstadt, Saksa), SureleaseR (Colorcon, Inc., West Point, PA), AquacoatR (FMC Corp.), CoatericR (Colorcon, Inc) ja AquatericR (FMC Corp.), Eastman" C-A-P™ (Eastman Kodak Company), ja Eastman" C-A-T (Eastman Kodak Company). Sopiva etyyliselluloosan muoto on sellainen, jonka visko-20 siteetti on välillä 5 - 100 mPas 20 °C:ssa (U.S. National Formulary XIII) (etoksiryhmien osuus 44 - 51 painoprosenttia) ja erityisemmin viskositeetti on 50 mPas 20 °C:ssa (etoksiryhmien osuus 48 - 49 painoprosenttia). Sopiva hydroksipropyylimetyyliselluloosan muoto on sellainen, 25 jonka viskositeetti on välillä 3 - 100 mPas 20 °C:ssa « (U.S. National Formulary XIII) ja erityisemmin viskositeetti on 6 mPas 20 °C:ssa. Päällystemateriaalina edullinen on hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti tai hyd-roksipropyylimetyyliselluloosaftalaatin ja hydroksipropyy-30 limetyyliselluloosan yhdistelmä, ja edullisesti nämä pääl-lysteet sovitetaan liukenemaan oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0 tai suurempi kuin noin 5,5.

Vaikka pH-herkästä polymeeripäällysteestä johtuva noin 5 - noin 35 paino-osan painonlisäys päällystämättömi-35 en pallomaisten rakeiden (päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursorit) painosta laskettuna on sopiva, noin 4 22 9 6 1 70 5 - noin 25 paino-osan lisäys on edullinen ja noin 10 - 25 paino-osan lisäys on edullisin.

Polymeeripäällyste voi erikseen sisältää myös alus-päällysteen, päällyskerroksen tai edellä mainittujen yh-5 distelmän. Parhaita tuloksia varten 1-10 paino-osan lisäys on edullinen tavanomaisen päällysteen lisäksi, kun käytetään vesipitoista formulaattia.

Nopeasti vapauttavat rakeet muodostavien minosyk-liinin ja täyteaineen määrät voivat vaihdella hyvin laa-10 jasti, mutta tavallisesti ne ovat noin 10 - noin 70 paino-osaa minosykliiniä ja noin 90 - noin 30 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa. Nopeasti vapauttavat rakeet sisältävät edullisesti noin 50 paino-osaa minosykliiniä ja noin 50 15 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa.

Minosykliini- ja täyteainemäärät, jotka muodostavat pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursorit, voivat myös vaihdella laajalti, mutta 20 tavallisesti ne ovat välillä noin 10 - noin 80 paino-osaa minosykliiniä ja noin 90 - noin 20 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa. pH-herkän polymeeripäällysteen määrä prekur-soreiden päällä vaihtelee laajasti samoin kuin yllä seli-. 25 tettiin. Edullisesti päällystetyt pallomaiset rakeet si sältävät noin 60 paino-osaa minosykliiniä ja noin 40 paino-osaa täyteainetta, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 paino-osaa, ja pH-herkkä polymeeripäällyste muodostaa noin 10 - noin 25 paino-osan painonlisäyk-30 sen, kun minosykliinin ja täyteaineen yhteismäärä on 100 . paino-osaa.

' Lisäksi nopeasti vapauttavien rakeiden tai alkuan- noskomponentin määrä ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden tai sekundaarisen annoskom-35 ponentin määrä farmaseuttisissa vapautussysteemeissä tai 23 96170 oraalisissa annosyksikkömuodoissa voi vaihdella laajasti, mutta yleensä määrät ovat noin 20 - noin 80 paino-osaa nopeasti vapauttavia rakeita tai alkuannoskomponenttia ja noin 80 - noin 20 paino-osaa pH-herkällä polymeerillä 5 päällystettyjä pallomaisia rakeita tai sekundaarisia an-noskomponentteja, kun nopeasti vapauttavien rakeiden tai alkuannoskomponentin ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden tai sekundaarisen annos-komponentin yhteismäärä on 100 paino-osaa. Edullisimmin 10 nopeasti vapauttavat rakeet tai alkuannoskomponentti käsittää noin 30 - noin 70 paino-osaa ja pH-herkällä polymeerillä päällystetyt pallomaiset rakeet tai sekundaarinen annoskomponentti käsittää noin 70 - noin 30 paino-osaa, kun nopeasti vapauttavien rakeiden tai alkuannoskomponen-15 tin ja pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden tai sekundaarisen annoskomponentin yhteismäärä on 100 paino-osaa.

Farmaseuttisten vapautussysteemien alkuannoskomponentti ja sekundaarinen annoskomponentti voidaan, erikseen 20 tai yhdistelmänä, itsenäisesti sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävän, farmaseuttisten alojen tavallisen ammattimiehen tunteman nestemäisen kantajan kuten laimentimien, emulgointiaineiden ja suspendointiaineiden kanssa yksin tai yhdessä muiden vaikuttavien lääkeaineiden, väriainei-25 den, pigmenttien, makuaineiden, muiden täyteaineiden ja ♦ minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmän kanssa niin, että saadaan oraalinen annosyksikkömuoto.

Farmaseuttisten vapautussysteemien komponentit voidaan myös, erikseen tai yhdistelmänä, itsenäisesti täyttää 30 joko kovakuorisiin gelatiinikapseleihin tai pehmeäkuori-. siin gelatiinikapseleihin yksin tai muiden vaikuttavien lääkeaineiden, liukuaineiden, hajotusaineiden, pehmitti-mien, väriaineiden, pigmenttien, makuaineen, muiden täyteaineiden tai minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmän 35 kanssa millä tahansa tavanomaisella kapselin muovaus- ja/- • 24 96170 tai täyttökoneella, ja ne voidaan mahdollisesti sulkea millä tahansa farmaseuttisten alojen tavanomaisten asiantuntijoiden tuntemilla keinoilla mukaan lukien pistehitsaus, gelatiinirenkaat ja sovitetut sulkurenkaat, niihin 5 rajoittumatta.

Käytettävät kovakuoriset gelatiinikapselit sisältävät yleensä gelatiinia, vettä ja mahdollisesti FD&C väriaineita, samentavia aineita kuten titaanidioksidia, rikkidioksidia mahdollisen hajoamisen estämiseksi tai minkä 10 tahansa edellä esitettyjen yhdistelmää. Yleensä ne sisältävät kaksi osaa, joista toinen liukuu toisen päälle ja jotka siten ympäröivät täytteen kokonaan.

Käytettävät pehmeäkuoriset kapselit ovat yleensä pehmeitä, pallomaisia ja niiden gelatiinikuori on jonkin 15 verran paksumpi kuin kovakuorisen kapselin kuori. Gelatii ni on tavallisesti pehmitetty lisäämällä glyseriiniä, sorbitolia tai samankaltaista polyolia. Ne voivat sisältää myös säilytysainetta sienten kasvun estämiseksi.

Farmaseuttisten vapautussysteemien komponentit voi-20 daan myös, erikseen tai yhdistelmänä, itsenäisesti yksin tai lisäämällä liukuaineita, hajotusaineita, pehmittimiä, väriaineita, pigmenttejä, makuaineita, muita vaikuttavia lääkeaineita, farmaseuttisesti hyväksyttäviä täyteaineita tai minkä tahansa edellä esitettyjen yhdistelmää muovata 25 tabletin muodossa oleviksi oraalisiksi annosyksiköiksi tavanomaisilla tavallisen farmaseuttisten alojen asiantuntijan tuntemilla keinoilla, esim. puristamalla tai painamalla. Tabletit voidaan sitten mahdollisesti päällystää päällyskerroksella, kuten yllä selitettiin.

30 Kaikki edellä kuvatut farmaseuttiset vapautussys- teemit, koostumukset tai oraaliset annosyksikkömuodot voidaan valmistaa käyttämällä tavanomaisia farmaseuttisia tuotantolaitteita.

Kuvio 1 kuvaa tyypillisiä vaiheita sellaisten pääl-35 lystämättömien pallomaisten rakeiden valmistuksessa, jotka • 25 96170 on tarkoitettu käytettäväksi joko päällystämättöminä nopeasti vapauttavina rakeina tai pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreina. Ensimmäiseksi tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti 5 hyväksyttävää täyteainetta ja tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa sekoitetaan sekoittimes-sa. Saatu ensimmäisen vaiheen seos rakeistetaan nestemäisen väliaineen, esimerkiksi vesiliuoksen tai orgaanisen 10 liuottimen ja edullisesti veden avulla, kunnes saadaan oikea sakeus suulakepuristusta varten. Sen jälkeen saatu rakeistettu massa suulakepuristetaan suulakepuristimessa tai suulakepuristin/sferonaattorissa sopivan kokoisen, esim. 1,0 mm, rei’itetyn levyn läpi, ja sitä sferonoidaan 15 suurella nopeudella riittävä aika pallomaisten rakeiden muodostamiseksi. Sen jälkeen märät pallomaiset rakeet kuivataan tavanomaisessa laitteessa sopivassa lämpötilassa, esim. hyllykuivureissa 55 - 65 °C:ssa tai tavanomaisessa leijupetikuivainsysteemissä 65 - 70 °C:ssa alhaiseen kos-20 teuspitoisuuteen, esim. noin 1 - noin 7 prosenttia ja edullisesti noin 2 - noin 5 prosenttia.

Kuvio 2 esittää, että nopeasti vapauttavat rakeet voidaan sen jälkeen mahdollisesti päällystää oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, joka kuluu nopeasti 25 ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, halutun päällysteen muodostavan polymeerin vesiliuoksen tai orgaanista liuotinta, esim. metylee-nikloridia ja/tai metanolia sisältävän liuoksen avulla käyttäen leijupetiteknologiaa, kastopäällystystä tai muuta 30 sellaista. Edullisesti käytetään leijupetita. Kuvio 2 esittää myös, että päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursorit päällystetään itsenäisesti oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 4,0 -35 noin 7,5, yllä selitetyllä tavalla.

26 96170

Alkuannos, terapeuttisesti tehokas lukumäärä päällystämättömiä nopeasti vapauttavia rakeita, päällystettyjä nopeasti vapauttavia rakeita, alkuannos, terapeuttisesti tehokas määrä minosykliiniä tai niiden yhdistelmä voidaan 5 sitten sekoittaa pienen leikkausvoiman omaavassa sekoitti-messa sekundaarisen annoksen, terapeuttisesti tehokkaan lukumäärän kanssa pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita.

Alkuannoskomponentin ja sekundaarisen annoskompo-10 nentin seos tai niiden erilliset yksiköt voidaan sitten mahdollisesti sekoittaa farmaseuttisesti hyväksyttävän nestemäisen kantajan kanssa.

Vaihtoehtoisesti kovakuorinen tai pehmeäkuorinen kapseli voi olla vähintään osittain täytetty ja mahdolli-15 sesti suljettu, kuten aikaisemmin selitettiin, kapselin muodossa olevan oraalisen annosyksikkömuodon muodostamiseksi .

Tabletoidut oraaliset annosyksikkömuodot voidaan valmistaa mahdollisesti lisäämällä liukunainetta tai muuta 20 farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja sen jälkeen puristamalla tai painamalla.

Farmaseuttiset vapautussysteemit, sferonoidut farmaseuttiset koostumukset tai niitä sisältävät oraaliset annosyksikkömuodot voidaan antaaa suun kautta nauttimalla, 25 jolloin ne ylläpitävät terapeuttisen minosykliinitason verenkierrossa tasalämpöisellä nisäkkäällä noin 24 tunnin ajan ja antavat siten noin 24 tunnin terapeuttisen tason veressä kerran päivässä annettavalla annostussysteemillä.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Kaikki osat 30 on annettu paino-osina, ellei toisin ilmoiteta. Hyötyosuus • on funktio ja absoluuttinen termi, joka ilmaisee mitan lääkkeen todelliselle nopeudelle ja yhteismäärälle (osuudelle), joka saavuttaa verenkierron annetusta antomuodos-ta.

♦ 96170

Esimerkki 1

Valmistetaan seos sekoittamalla 2500 grammaa mino-sykliinihydrokloridijauhetta (MinocinR - Lederle Laboratories) ja 2500 grammaa mikrokiteistä sellulosaa (AvicelR PH-5 101, FMC Corporation) Hobart-sekoittimessa pienellä sekoi- tusnopeudella. Sen jälkeen jauhemainen seos rakeistetaan suulakepuristettavaan sakeuteen lisäämällä hitaasti 3000 ml vettä ja sekoittamalla. Saatu granulaatti suulake-puristetaan suurella nopeudella 1,0 mm:n levyn läpi NICA-10 suulakepuristin/sferonaattorissa mallia S450, ja sen jälkeen se sferonoidaan suurella nopeudella. Märkiä pallosia kuivataan Aeromatic-leijupetikuivaimessa 70 °C:ssa ilma-syötössä, kunnes kosteuspitoisuus on noin 1-7 prosenttia, jolloin muodostuu päällystämättömiä nopeasti vapaut-15 tavia rakeita, joilla on sileä pinta ja homogeeninen tet-rasykliiniyhdisteen jakautuminen.

Esimerkki 2

Polymeeripäällyste valmistetaan sekoittamalla 71 osaaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa, joka on sovitet-20 tu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, 4 osaa natriumlauryylisulfaattia ja 25 osaa mineraaliöljyä ja lisäämällä sen jälkeen 7-9 kertaa yllä esitettyjen kiinteiden aineiden kokonaispaino vettä. Pääl-lysteliuos liukenee oleellisesti kokonaan väliaineessa, 25 jonka pH on pienempi kuin noin 3,9. Liuosta suihkutetaan esimerkin 1 menetelmällä valmistettujen päällystämättömien nopeasti vapauttavien rakeiden päälle niin, että painonli-säys on 2 - 10 paino-osaa laskettuna päällystämättömien nopeasti vapauttavien rakeiden kokonaispainosta, jolloin 30 muodostuu nopeasti vapauttavia rakeita, joissa on päällyste, joka on sovitettu kulumaan nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9.

Esimerkki 3

Valmistetaan seos sekoittamalla 3000 grammaa mino-35 sykliinihydrokloridijauhetta (MinocinR - Lederle Laborato- 28 96170 ries) ja 1650 grammaa mikrokiteistä sellulosaa (Avicel" PH-101, FMC Corporation) ja 350 grammaa AC-DI-SOL (natrium-karboksimetyyliselluloosa (crosscarmellose sodium) Hobart-sekoittimessa pienellä sekoitusnopeudella. Sen jälkeen 5 jauhemainen seos rakeistetaan suulakepuristettavaan sakeu-teen lisäämällä hitaasti 3000 ml vettä ja sekoittamalla. Saatu granulaatti suulakepuristetaan suurella nopeudella 1,0 mm:n levyn läpi NICA-suulakepuristin/sferonaattorissa mallia S450, ja sen jälkeen se sferonoidaan suurella no-10 peudella. Märkiä pallosia kuivataan Aeromatic-leijupeti-kuivaimessa 70 °C:ssa ilmasyötössä, kunnes kosteuspitoisuus on noin 1-7 prosenttia, jolloin muodostuu päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreita.

pH-herkkä polymeeripäällyste, joka liukenee väliai-15 neessa, jonka pH on noin 5,0, valmistetaan sekoittamalla 75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0, 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta 20 (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen.

Polymeeripäällysteliuosta suihkutetaan 900 gramman päälle kuivattuja päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreita alkunopeudella 7 ml/min, joka asteittain 25 nostetaan arvoon 9 ml/min, Uni-Glatt-leijukerroksessa mallia 82/E niin kauan, että saavutetaan painonlisäys 16 paino-osaa laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden kokonaispainosta. Syöttöilma säädetään lämpötilaan 54 °C, kun taas ulostuleva ilma säädetään lämpö-30 tilaan 22 - 25 °C.

Muodostuu pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä « pallomaisia rakeita, joissa on polymeeripäällyste, joka on sovitettu kulumaan nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on noin 5,0.

35 Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit on määritetty U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen • 29 96170 liuotusväliaineina simuloitua mahanestettä, jonka pH on 1,2, puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,5 ja 6,0, ja simuloitua suolinestettä, jonka pH on 7,2. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 3.

5 Esimerkki 4

Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää, mutta ennen, kuin pH-herkkä polymeeripäällyste laitetaan päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden päälle, laitetaan aluspäällyste hydroksipropyylimetyyliselluloosasta suih-10 kuttamalla, kunnes saavutetaan noin 1 - noin 5 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden painosta. Näin prekursoreille saadaan sileä pinta seuraavaa pH-herkällä polymeerillä päällystämistä varten.

15 Esimerkki 5 Päällystetyt pallomaiset rakeet valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaan. Sen jälkeen laitetaan päällys-kerros hydroksipropyylimetyyliselluloosasta suihkuttamalla, kunnes saavutetaan noin 1 - noin 5 paino-osan lisäys 20 laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden painosta.

Esimerkki 6 pH-herkällä polymeerillä päällystetyt pallomaiset rakeet, joissa on aluspäällyste, valmistetaan esimerkin 4 . 25 menetelmän mukaan. Seuraavaksi laitetaan päällyskerros hydroksipropyylimetyyliselluloosasta suihkuttamalla, kunnes saavutetaan noin 1 - noin 5 paino-osan lisäys laskettuna päällyskerroksettomien mutta aluspäällysteen sisältävien päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden 30 painosta.

Esimerkki 7

Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää vaihtaen pH-herkkään polymeeripäällysteeseen, joka liukenee pH:ssa, joka on yli noin 5,5, ja joka valmistetaan sekoittamalla 35 75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaattia (HP- 30 96170 55, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), joka on sovitettu liukenemaan väliaineessa, jonka pH on yli noin 5,5, 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) ja liuottamalla seos 5 orgaaniseen liuottimeen.

Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit määritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen liuotusväliaineina simuloitua mahanestettä, jonka pH on 1,2, puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,5 ja 10 6,0, ja simuloitua suolinestettä, jonka pH on 7,2. Tulok set on esitetty graafisesti kuviossa 4.

Esimerkki 8

Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää vaihtaen pH-herkkään polymeeripäällysteeseen, joka liukenee väliai-15 neessa, jonka pH on noin 4,0 - noin 7,5, ja joka valmistetaan sekoittamalla 71,25 osaa hydroksipropyylimetyyli-selluloosaftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), 3,75 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa (Shin-Etsu Chemical), 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa 20 oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc. ) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen ja suihkuttamalla polymeeripäällysteliuosta, kunnes saavutetaan 10 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden painosta.

25 Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit mää ritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,0, 4,5 ja 6,0. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 5.

Esimerkki 9 30 Noudatetaan esimerkin 8 menetelmää, mutta pH-herk- . kää polymeeripäällystettä laitetaan, kunnes saavutetaan 20 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden painosta.

Esimerkki 10 35 Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää vaihtaen pH- herkkään polymeeripäällysteeseen, joka liukenee väliai- ax 96170 neessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5, ja joka valmistetaan sekoittamalla 60 osaa hydroksipropyylimetyy-liselluloosaftalaattia (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokio, Japani), 15 osaa hydroksipropyylimetyyliselluloosaa 5 (Shin-Etsu Chemical), 15 osaa mineraaliöljyä ja 10 osaa oranssia väriainetta (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen ja suihkuttamalla polymeeripäällysteliuosta, kunnes saavutetaan 10 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten 10 rakeiden prekursoreiden painosta.

Esimerkki 11

Noudatetaan esimerkin 10 menetelmää, mutta pH-herk-kää polymeeripäällystettä laitetaan, kunnes saavutetaan 20 paino-osan lisäys laskettuna päällystettyjen pallomaisten 15 rakeiden prekursoreiden painosta.

Minosykliinihydrokloridin liukenemisprofiilit määritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen puskuroituja väliaineita, joiden pH:t ovat 4,0, 4,5 ja 6,0. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 6.

20 Esimerkki 12 pH-herkällä polymeerillä päällystetyt pallomaiset rakeet valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaan. Saadut päällystetyt pallomaiset rakeet sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän nestemäisen väliaineen kanssa oraali-. 25 sen annosyksikkömuodon saamiseksi.

Esimerkki 13 pH-herkällä polymeerillä päällystetyt pallomaiset rakeet valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaan. Saadut päällystetyt pallomaiset rakeet täytetään kovakuoriseen 30 kapseliin oraalisen annosyksikkömuodon saamiseksi.

Esimerkki 14 pH-herkällä polymeerillä päällystetyt pallomaiset rakeet valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaan. Saadut päällystetyt pallomaiset rakeet täytetään pehmeäkuoriseen 35 kapseliin oraalisen annosyksikkömuodon saamiseksi.

32 9 6 1 70

Esimerkki 15 pH-herkällä polymeerillä päällystetyt pallomaiset rakeet valmistetaan esimerkin 3 menetelmän mukaan. Saadut päällystetyt pallomaiset rakeet puristetaan tabletiksi 5 oraalisen annosyksikkömuodon saamiseksi.

Esimerkki 16

Noudatetaan esimerkin 3 menetelmää korvaten pH-herkkä polymeeripäällyste metakryylihapon ja metyylimetak-rylaatin anionisella polymeraatilla (EudragitR - Rhom Phar-10 ma) pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden muodostamiseksi.

185 mg:n minosykliinihydrokloridinäyte, joka on valmistettu esimerkin 16 menetelmän mukaan, annetaan ih-mispotHaalle, ja seerumin minosykliinipitoisuuksia mita-15 taan 24 tunnin ajan. Tulokset on esitetty kuviossa 7 käyrällä, joka on merkitty "esimerkki 16". Nämä tulokset osoittavat, että nopeasti vapauttavan minosykliinin alku-annoksen puuttuessa, veren minosykliinitaso laskee useimmissa minosykliinihoidoissa pienimmän terapeuttisesti te-20 hokkaan määrän alapuolelle noin 10 - 12 tunnin kuluttua.

Esimerkki 17 690 grammaa nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on valmistettu esimerkin 1 menetelmällä, ja 810 grammaa pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, • 25 jotka on valmistettu esimerkin 3 menetelmällä, sekoitetaan pienen leikkausvoiman omaavassa sekoittimessa pienellä nopeudella 15 minuuttia sferonoidun farmaseuttisen koos-tumusseoksen muodostamiseksi.

Esimerkki 18 30 Esimerkin 17 menetelmällä valmistettu seos sekoite- • taan farmaseuttisesti hyväksyttävän nestemäisen kantajan kanssa sellaisten oraalisten annosyksikkömuotojen valmistamiseksi, joiden kokonaisminosykliinisisältö on 185 mg, josta minosykliinistä 85 mg sisältyy nopeasti vapauttaviin 35 rakeisiin ja 100 mg tetrasykliiniyhdisteestä sisältyy pH- 96170 33 herkällä polymeerillä päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

Esimerkki 19

Esimerkin 17 menetelmällä valmistettu seos täyte-5 tään kovakuorisiin gelatiinikapseleihin sellaisten oraalisten annosyksikkömuotojen valmistamiseksi, joiden koko-naisminosykliinisisältö on 185 mg, josta minosykliinistä 85 mg sisältyy nopeasti vapauttaviin rakeisiin ja 100 mg tetrasykliiniyhdisteestä sisältyy pH-herkällä polymeerillä 10 päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

Minosykliinin liukenemisprofiilit määritetään U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen liuotusvä-liaineita, joiden pH:t ovat 1,2 ja 7,2. Tulokset on esitetty graafisesti kuviossa 8.

15 Minosykliinin pitoisuustasot seerumissa ensimmäisen 12 tunnin aikana on esitetty myös kuviossa 10 käyrällä, joka on merkitty "esimerkki 19".

Kerran päivässä annostusta toteutetaan kolme päivää, ja seerumin pitoisuustasoja 24 tunnin aikana alkaen 20 kolmannen päivän alusta mitataan seuraavan 24 tunnin ajan. Tulokset on esitetty kuviossa 9 käyrällä, joka on merkitty "esimerkki 19".

Vertailuesimerkki 19A*

Kaksi kapselia, jotka sisältävät 100 mg minosyklii- . 25 nihydrokloridijauhetta (MinocinR — Lederle Laboratories) « annetaan alkuannoksena ihmispotilaalle. Seuraavan kolmen päivän aikana annetaan joka 12 tunti yksi kapseli, joka sisältää 100 mg minosykliinihydrokloridijauhetta (Mino-cinR).

30 Seerumin pitoisuustasoja mitataan annostelun 12 ensimmäisen tunnin ajan. Tulokset on esitetty kuviossa 10 käyrällä, joka on merkitty "vertailuesimerkki 19A*".

Seerumin pitoisuustasoja 24 tunnin aikana alkaen kolmannen päivän alusta mitataan seuraavan 24 tunnin ajan.

35 Tulokset on esitetty kuviossa 9 käyrällä, joka on merkitty "vertailuesimerkki 19A*".

« 34 9 6 1 70

Esimerkki 20

Esimerkin 17 menetelmällä valmistettu seos puristetaan tableteiksi sellaisten oraalisten annosyksikkömuoto-jen muodostamiseksi, joiden kokonaisminosykliinisisältö on 5 185 mg, josta minosykliinistä 85 mg sisältyy nopeasti va pauttaviin rakeisiin ja 100 mg tetrasykliiniyhdisteestä sisältyy pH-herkällä polymeerillä päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

Esimerkki 21 10 690 grammaa nopeasti vapauttavia rakeita, jotka on valmistettu esimerkin 1 menetelmällä, ja 810 grammaa pH-herkällä polymeerillä päällystettyjä pallomaisia rakeita, jotka on valmistettu esimerkin 7 menetelmällä, sekoitetaan pienen leikkausvoiman omaavassa sekoittimessa pienellä 15 nopeudella 15 minuuttia sferonoidun farmaseuttisen koos-tumusseoksen valmistamiseksi.

Esimerkki 22

Esimerkin 21 menetelmällä valmistettu seos täytetään kovakuorisiin gelatiinikapseleihin sellaisten oraa-20 listen annosyksikkömuotojen valmistamiseksi, joiden kokonaisminosykliinisisältö on 185 mg, josta minosykliinistä 85 mg sisältyy nopeasti vapauttaviin rakeisiin ja 100 mg tetrasykliiniyhdisteestä sisältyy pH-herkällä polymeerillä päällystettyihin pallomaisiin rakeisiin.

♦ 25 Hyötyosuudeksi määritetään 76 prosenttia mittaamal- la plasman pitoisuuskäyrän alapuolelle jäävä pinta-ala ja vertaamalla tuota pinta-alaa vastaavaan vertailuesimerkis-sä 22A1 saatuun vertailukäyrän pinta-alaan.

Minosykliinin liukenemisprofiilit määritetään 30 U.S.P. XXI:n testausmenetelmien avulla käyttäen liuotusvä-.· liaineita, joiden pH:t ovat 1,2 ja 7,2. Tulokset on esi tetty graafisesti kuviossa 11.

Yksi kapseli annetaan ihmispotilaalle, ja minosykliinin pitoisuustasoja seerumissa mitataan 24 tunnin ajan. 35 Tulokset on esitetty kuviossa 7 käyrällä, joka on merkit- 35 96170 ty "esimerkki 22". Suurin seerumin minosykliinipitoisuus 1,9 pg/ml seerumia saavutetaan 3,8 tunnin jälkeen.

Yksi kapseli annetaan kullekin paastoavalle potilaalle ja potilaalle, joka syö säännöllisesti. Tetrasyk-5 liiniyhdisteen pitoisuustasoja seerumissa mitataan 24 tunnin ajan. Nämä tulokset, jotka osoittavat, että seerumin pienimmän terapeuttisen minosykliinipitoisuuden ylittävät pitoisuustasot plasmassa säilyivät noin 24 tuntia, on esitetty graafisesti kuviossa 12.

10 Vertailuesimerkki 22A*

Yksi 100 mg minosykliinihydrokloridijauhetta (Mino-cinR — Lederle Laboratories) sisältävä kapseli annetaan ihmispotilaalle, ja seerumin minosykliinihydrokloridin pitoisuustasoa mitataan kahdentoista tunnin ajan. Toinen 15 100 mg minosykliinihydrokloridijauhetta (Minocin") sisältä vä kapseli annetaan potilaalle kahdentoista tunnin jakson lopussa, ja seerumin minosykliinihydrokloridin pitoisuustasoa mitataan seuraavan kahdentoista tunnin ajan. Tulokset on esitetty kuviossa 7 käyrällä, joka on merkitty 20 "vertailuesimerkki 22A*".

Hyötyosuus on 100 prosenttia, koska tämä on standardi vertailua varten.

Suurin seerumin minosykliinihydrokloridipitoisuus ensimmäisen kahdentoista tunnin jakson aikana, 1,78 pg/ml • 25 seerumia, saavutetaan 1,5 tunnin kuluttua, ja suurin see rumin minosykliinihydrokloridipitoisuus toisen kahdentoista tunnin jakson aikana, 2,65 pg/ml, saavutetaan 1,8 tunnin kuluttua toisen kapselin antamisen jälkeen. Plasman minosykliinihydrokloriditason laaja vaihtelu voi johtaa 30 ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin kuten pahoinvointiin ja \ mahalaukun ärtymiseen.

Esimerkit 3 (kuvio 3), 7 (kuvio 4), 8 (kuvio 5) ja 11 (kuvio 6) kuvaavat pH-herkällä polymeerillä päällystettyjen pallomaisten rakeiden vapautusominaisuuksia.

35 Esimerkki 22 osoittaa tämän keksinnön mukaisesti saatavien koostumusten ja oraalisten annosyksikkömuoto- 36 9 6 1 70 jenkyvyn ylläpitää erinomainen pitkitetty ja säädelty mi-nosykliinin vapautuminen ja niin ollen niiden kyvyn antaa suhteellisen tasainen, vähintään pienin minosykliinin terapeuttinen pitoisuustaso veressä noin 24 tuntia annet-5 taessa vain kerran päivässä.

Vertailuesimerkit 19A* ja 22A* esittävät tavanomaisista minosykliiniannostuksista johtuvan minosykliinin epätasaisen vapautumisnopeuden ja laajat tason vaihtelut veressä.

10 Esimerkki 22 osoittaa lisäksi, että pitkitetyn ja säädellyn vapautumisen ominaisuudet säilyvät myös paastoavalla potilaalla, joten potilaan ei tarvitse enää syödä säännöllisesti terapeuttisen vaikutuksen saamiseksi.

Esimerkki 19 osoittaa myös, että tämän keksinnön 15 mukaisesti saatavien annosyksikkömuotojen pitkitetyn, sää dellyn vapautumisen ominaisuudet säilyvät vielä kolme päivää jatkuneen annostelun jälkeen, ja se osoittaa, että tämän keksinnön mukaisesti saatavien valmisteiden jatkuva käyttö ei heikennä sen pitkitetyn ja säädellyn vapautumi-20 sen ominaisuuksia. Vertailuesimerkki 19A* sitä vastoin osoittaa, että perinteiset minosykliinin annosmuodot vielä kolmen päivän annostelun jälkeen antavat yhä epätasaisen vapautumisen suurin veren pitoisuuden vaihteluin, ja ne voivat niin ollen johtaa ei-toivottuihin sivuvaikutuksiin. 25 Vertailuesimerkit 19A* ja 22A* kuvaavat lisäksi tavanomaisten annosyksikkömuotojoen kyvyttömyyttä ylläpitää pienimmät terapeuttiset pitoisuustasot pitkitettyjen ajanjaksojen ajan. Alkuannoksen tehokkuus laskee nopeasti noin 12 tunnin kuluttua, kuten osoitetaan alkupitoisuuteen 30 nähden suhteellisen vähäisellä kasvulla, joka saavutetaan ajanhetkellä noin 12 tuntia suoritetun toisen annoksen antamisen jälkeen.

Vertailuesimerkki 19A* osoittaa verrattaessa esimerkkeihin 19 ja 22, että suhteellisen pienet tämän kek-35 sinnön mukaisesti saatavan valmisteen annokset antavat 37 ^6170 minosykliinin suhteellisen tasaiset terapeuttisesti tehokkaat pitoisuustasot.

Esimerkit 20 ja 22 selittävät tämän keksinnön mukaisesti saatavien koostumusten ja annosyksikkömuotojen 5 pH-herkkiä ominaisuuksia.

Kaikki yllä mainitut patenttijulkaisut, patenttihakemukset, julkaisut ja testausmenetelmät liitetään täten viitejulkaisuiksi.

Alan asiantuntijan mieleen johtuu yllä esitetyn 10 yksityiskohtaisen selitysosan valossa monia tämän keksinnön muunnelmia. Esimerkiksi erilliset annosteluyksiköt voivat olla erilaisia oraalisia annosyksikkömuotoja kuten neste ja kapseli, tabletti ja kapseli tai tabletti ja neste. Kaikki tällaiset modifikaatiot kuuluvat liitettyjen 15 patenttivaatimusten täyden tarkoitetun suoja-alan piiriin.

*

Claims (5)

38 9 6 1 70

1. Menetelmä kerran päivässä annettavan farmaseuttisen vapautussysteemin valmistamiseksi, joka on sovitet-5 tu antamaan terapeuttisesti tehokas veren 7-dimetyyliami-no-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliinin tai sen myrkyttömän happoadditiosuolan pitoisuustaso aina noin kahteenkymme-neenneljään tuntiin asti kestävän ajanjakson ajan, tunnettu siitä, että se käsittää seuraavat vaiheet: 10 (A) muodostetaan alkuannoskomponentti (a) sekoittamalla (i) tehokas määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja (ii) tehokas antibakteerlnen määrä 7-dimetyyliami-15 no-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (b) rakeistamalla saatu seos rakeistusnesteen läsnä ollessa, (c) suulakepuristamalla saatu granulaatti, 20 (d) sferonoimalla saatu ekstrudaatti sellaisten nopeasti vapauttavien rakeiden muodostamiseksi, jotka on sovitettu vapauttamaan mainittu minosykliini oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, (e) kuivaamalla mainitut nopeasti vapauttavat ra- . 25 keet ja mahdollisesti » (f) päällystämällä mainitut nopeasti vapauttavat rakeet oleellisesti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on pienempi kuin noin 3,9, tai 30 (A-l) muodostetaan alkuannoskomponentti • (a) jauhamalla 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyy- litetrasykliini tai sen myrkytön happoadditiosuola hienojakoiseksi jauheeksi ja mahdollisesti (b) sekoittamalla jauhe tehokkaan määrän kanssa 35 farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta ja 39 96170 (B) muodostetaan sekundaarinen annoskomponentti (a) sekoittamalla (i) riippumaton määrä vähintään yhtä farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta, joka voi olla sama tai 5 erilainen kuin (A)(a)(i) tai (A-l)(b), ja (ii) riippumaton, tehokas antibakteerinen määrä 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa, (b) rakeistamalla saatu seos rakeistusnesteen läsnä 10 ollessa, (c) suulakepuristamalla saatu granulaatti, (d) sferonoimalla saatu ekstrudaatti päällystettyjen pallomaisten rakeiden prekursoreiden muodostamiseksi, (e) kuivaamalla mainitut prekursorit ja 15 (f) päällystämällä mainitut prekursorit oleellises ti yhtenäisellä polymeeripäällysteellä, jonka polymeeri voi olla sama tai erilainen kuin mahdollisessa vaiheessa (A)(f) ja joka kuluu nopeasti ja oleellisesti kokonaan väliaineessa, jonka pH on välillä noin 4,0 - noin 7,5.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen vapau-tussysteemi, joka sisältää (I)(A):n tai (I)(A-l):n ja (I)(B):n sekoitettua seosta.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-25 n e t t u siitä, että valmistetaan farmaseuttinen vapau-tussysteemi, jossa nopeasti vapauttavissa rakeissa (A) mainittu minosykliini muodostaa noin 10 - noin 70 paino-osaa ja mainittu vähintään yksi farmaseuttisesti hyväksyttävä täyteaine mainituissa nopeasti vapauttavissa rakeissa 30 muodostaa noin 90 - noin 30 paino-osaa, kun mainitun mino-. sykliinin ja mainitun täyteaineen yhteispaino on 100 pai- no-osaa, ja mainittu mahdollinen polymeeripäällyste mainittujen nopeasti vapauttavien rakeiden pinnalla muodostaa nollasta 10:een paino-osaa, kun mainitun minosykliinin ja 35 mainitun täyteaineen yhteispaino on 100 paino-osaa. ♦ 4 40 9 6 1 70

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen vapau-tussysteemi, joka sisältää noin 25 - noin 400 mg 7-dime-tyyliamino-6-deoksi-6-demetyylitetrasykliiniä tai sen myr- 5 kytöntä happoadditiosuolaa.

5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan farmaseuttinen vapau-tussysteemi, jossa alkuannos (A) tai (A-l) sisältää noin 20 - noin 200 mg 7-dimetyyliamino-6-deoksi-6-demetyyli- 10 tetrasykliiniä tai sen myrkytöntä happoadditiosuolaa. ♦ i « 41 96170