JPH03112930A - ミノサイクリンの脈動性１日１回放出系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、７−ジメチルアミノ−６−デオキシ６−デメ
チルトテトラサイクリン（ミノサイクリン）またはその
無毒の酸付加塩の延長した制御した解放のための製剤学
的放出系に関する。本発明は、同時に投与されるか、あ
るいは約１２０分まで離れて別々に投与される、ミノサ
イクリン粉末、あるいはミノサイクリンを含有するコー
ティングしたまたはコーティングしない急速解放性顆粒
の初期の負荷の（ｌｏａｄｉｎｇ）または第１のパルス
、およびｐＨ感受性ポリマーのコーティングした球状顆
粒を含有する第２の負荷のまたは第２のパルスのミノサ
イクリンからなる、カスタム−ブザインド（ｃｕｓｔｏ
ｍ　　ｄｅｓｉｇｎｅｄ）配合物の１日１回投与により
、患者において薬物の治療学的血液レベル濃度を維持す
る１日１回放出系を提供する。初期のおよび第２のミノ
サイクリンの負荷ならびに前述のすべての経口的投与単
位形態からなる、マルチ−コーテッド（ｍｕｌｔｉ−ｃ
ｏａｔｅｄ）球状化製剤学的組成物を、また、提供する
。

これらの製剤学的放出系は、組成物および経口的投与単
位形態は、約２４時間までの間、有効な抗バクテリア活
性のための治療学的範囲のミノサイクリンの治療学的血
漿レベルの濃度を提供する。

本発明は、要約すれば、次の通りである＝７ジメチルア
ミノー６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩を含有し、約４．０〜約７．
５の範囲のｐＨを有する媒質中でミノサイクリンを解放
するために適合したｐＨ感受性ポリマーのコーティング
した球状顆粒および約３．９より小さいｐＨを有する媒
質中でミノサイクリンを解放するために適合したコーテ
ィングしたまたはコーティングしない急速解放性顆粒ま
たはミノサイクリン粉末からなる製剤学的放出系、上の
ものを含有するｐＨ適合したマルチ−コーテッド組成物
および経口的投与単位形態の液体、カプセル剤または錠
剤が提供される。これらの系および配合物は、被検体に
わずかに１日１回投与したとき、少なくとも約２４時間
の間少な・くとも最小治療学的血液レベルのミノサイク
リンを提供する。系および配合物の調製の方法を同様に
提供する。

テトラサイクリン化合物、７−ジメチルアミノ６−デオ
キシ−６−デメチルトテトラサイクリン、およびその無
毒の酸付加塩は、それらの抗微生物作用のＩ；めの治療
において主として広く使用されている。米国特許筒３．
１４８．２１２号（Ｂｏｏｔｈｅ　　ｅｔ　　ａｌ、）
および米国特許筒３゜２２６、　４３６　号　（Ｐｅｓ
ｔｉ　　　　ｅｔ　　　　ａｌ、）は、ミノサイクリン
の調製を記載している。これらの化合物は経口的投与単
位形態において広く使用されているが、いくつかの欠点
を有する。

ヒトの被検体における最小治療学的に有効な血液血清ま
たは血漿濃度レベルは、感染を引き起こす有機体に従い
変化する。濃度は生体内において臨床的評価により、そ
して生体外において微生物学的アッセイにより決定され
る。現在、最小治療学的有効濃度は、血清の１ｍ１２当
たり約０．１〜約１．０μｇのミノサイクリンの範囲で
あると信じられる。

ミノサイクリンの治療に対して感受性であることが現在
知られている有機体は、広い範囲のダラム陰性およびダ
ラム陽性のバクテリアを包含し、これらのバクテリアは
次のものを包含するか、これらに限定されない：リケッ
チア属の因子［コツキー山紅班熱（Ｒｏｃｋｙ　　Ｍｏ
ｕｎｔａｉｎｓｐｏｔｔｅｄ　　ｆｅｖｅｒ）、発疹チ
フスおよびチフス群、Ｑ熱、リケッチア痘、ダニ熱］　
；肺炎マイクプラズマ（Ｍｙｃｏｐｌａｓｍａ　　ｐｎ
ｅｕｍｏｎｉａｅ）（ＰＰＬＯ、イートン因子（Ｅａｔ
ｏｎ　　ａｇｅｎｔ）Ｈオーム秒およびオルニド−シス
の因子：性病性リンパ性肉芽腫および鼠径部肉芽腫の因
子；再発性熱のスピロヘーター因子（回帰熱ボレリア）
；ライム病の因子［ボレリア・プルグドルフエニ（Ｂｏ
ｒｒｅｌｉａｂｕｔｇｄｏｒｆｅｎｉ）、座唐の因子（
プロピオン酸座危、座唐菌）；微生物へモフイルスデＴ
目つクレー菌（軟性丁度）、エルジニアペストおよび野
兎の病気（Ｆｒａｎｃｉｓｅｌｌａ　　ｔｕｌａｒｅｎ
ｓｉｓ）、以前にはペスト菌（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌｌａ
　　ｐｅｓｔ）および野兎の病気（Ｐａｓｔｅｕｒｅｌ
ｌａ　　ｔｕｌａｒｅｎｓｉｓｉ）、杆菌状バルトネラ
、バタテロイデス種、コンマ菌（Ｖｉｂｒｉｏ　　ｃｏ
ｍｍａ）およびビブリオ・フェラス（Ｖｉｂｒｉｏ　　
ｆｅｔｕｓ）、プルセラ種、大腸菌、エンテロバクタ−
・アエロゲネス（以前にはアエロバクタ−・アエロゲネ
ス）、赤痢菌属（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）種、ミマ（Ｍｉｍ
ａ）種、ヘレレア（Ｈｅ　ｒｅ　ｌ　１ｅａ）種、イン
フルエンザ菌（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ　　１ｎｆｌｕ
ｅｎｚａｅ）（呼吸器の感染）、タレブシエラ属（Ｋｌ
ｅｂｓｉｅｌｌａ）（呼吸器および泌尿器の感染）、多
くの連鎖法菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ）種、例
えば、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　
ｐｙｏｇｅｎｅＳ）および糞便連鎖球菌（Ｓヒｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｕｓ　　ｆａｅｃａｌｉｓ）、肺炎連鎖球菌
（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　　　ｐｎｅｕｍｏｎｉ
ａｅ）、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕ
ｓ　　ａｕｒｅｕｓ）：皮膚および柔軟な組織の感染）
、淋菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　　ｇｏｎ。

ｒｒｈａｅａｅ）、髄膜炎菌（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ　　
ｍｅｎｉｇｉｔｉｄｉｓ）、梅毒ポネーマ（Ｔｒｅｐｏ
ｎｅｍａ　　ｐａｌｌｉｄｕｍ）および７ランベジア・
トレボネーマ（Ｔ　ｒ　ｅ　ｐ　ｏ　ｎ　ｅｍａｐｅｒ
ｔｅｎｕｅ）（梅毒およびフランベジア）、リステリア
菌（Ｌｉｓｔｅｒｉａ　　ｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ
）、クロストリジウム（Ｃｌｏｓｔｒｉｄｉｕｍ）種、
炭厄菌（ＢａｃｉｌＩｕｓ　　ａｎｔｒａｃｉｓ）、紡
錘菌（Ｆｕｓ。

ｂａｃｔｅｒｉｕｍ　　ｆｕｓｉｆｏｒｍｅ）（ヴアン
サン感染）、アクチノミセテス（Ａｃｔｉｎ。

ｍｙｃｅｔｅｓ）種；および急性腸アメーバー症ｄｉｃ
ａｌ　　　Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ　　　Ｃｏｍｐａｎｙ１
ニュージャーシイ州オラデル（ＰＤＲ第４３版）。

最近の発見は、ミノサイクリンが異なる速度で胃腸の異
なる部分において吸収されることを示す。

ヒトの患者における挿管の研究において、胃腸中のミノ
サイクリンの生物有効性は、胃における１００％の吸収
に基づいて、十二指腸において１０６％であり、空腸に
おいて８０％であり、モして回腸において５８％であり
、ミノサイクリンがより下の胃腸における減少した吸収
を示すことが明らかにされた。

ヒトの胃が空になる時間は、断食している被検体におい
て約１時間であり、そして食物が存在するときにおいて
約１〜約４時間である。食物が存在しないときのミノサ
イクリンの半減期はほぼ１０時間である。食物をとった
とき、半減期はほぼ１４〜１６時間である。

食物の摂取を伴うかか、あるいは伴わないでミノサイク
リンの遅延した解放の顆粒のみを使用して、ミノサイク
リンの１日１回の治療学的血液レベルを達成することは
不可能であった。ミノサイクリンを含有する伝統的製剤
学的形態および伝統的遅延した解放の形態は、１日当た
り多数の投与量の頻繁な摂取を必要とし、処置の過程を
通じて血清の広い変動および劣った患者のコンプライア
ンスを生じｔ；。これが示すように、最適な治療効果お
よび患者コンプライアンスを提供するために、ミノサイ
クリンのためのカスタムブザインド（Ｃｕｓｔｏｍ　　
ｄｅｓｉｇｎｅｄ）１日１回の放出系を必要とする。

米国特許第３，０８０，２９４号（Ｓｈｅｐａｒｄ）は
、各層が順次に溶解するとき活性薬物の一部分を解放す
る、活性薬物の多数の層でコーティングされた内部のコ
アからなる、持続解放性の製剤学的錠剤を開示している
。しかしながら、このような層はｐＨ適合性ではない。

米国特許筒３，８６５，９３５号（Ａｍａｎｎ）は、胃
の外部では安定であるか、胃内の崩壊のとき直ちの作用
を生成する、エリスロマイシンの錠剤を開示している。

これらの錠剤は、クエン酸ナトリウムまたはクエン酸ナ
トリウムニ水和物を必要とし、そして延長した期間の制
御した解放を生じない。

米国特許筒４．１３８，４７５号（ＭｃＡｉｎｓｈ　　
ｅｔ　　ａｔ、）は、プロプラノールまたはその製薬学
的に許容されうる塩を、非水膨潤性微結晶質セルロース
と混合し、そして回転楕円体に形成することによって、
持続解放性の製剤学的組成物に配合することができるこ
とを開示している。

これらの球はヒドロキシルメチルセルロースおよび／ま
たは可塑剤の厚いフィルムでコーティングして、胃内の
薬物の解放を排除されている。次いで、フィルムでコー
ティングした球をゼラチンカプセル中に充填する。プロ
プラノールを心臓の問題を処置するためのベーター遮断
薬として使用し、そして口の抗微生物剤として使用しな
いという事実を除外して、この米国特許は製剤学的組成
物をテトラサイクリン化合物とともに使用すべきである
ということを示唆していない。

米国特許筒４１７３．６２６号（Ｄｅｍｐｓｋｉ　　ｅ
ｔ　　ａｌ、）は、直ちの解放のためのコーティングさ
れていないインドメタシン（米国特許筒３．１６１．６
５４号）のベレット、延長した解放のためのコーティン
グしたインドメタシンのベレット、および体積充填充填
のための薬物添加しないベレットからなるカプセル剤を
開示している。インドメタシンはプロスタグランジンシ
ンセターゼ阻害因子であり、モして抗バクテリア剤では
ない。さらに、コーティングはｐｉ−を適合性ではない
。

米国特許筒４．３５３，８８７号（Ｈｅｓｓｅｔ　　ａ
ｌ、）は、錠剤の表面積が分割により実質的に増力Ｈし
ない、薬物含有顆粒からなる分割可能な錠剤を開示して
いる。

米国特許筒４，６０６．９０９号（Ｂｅｃｈｇａａｒｄ
）において、難溶性の活性物質、例えば、テトラサイク
リンを経口的制御された解放性投与形態中に配置するこ
とを開示している。難溶性の活性物質は、分散増強物質
、例えば、アニオン性洗浄剤とともに使用して、腸液中
の溶解を促進しなくてはならない。この組成物は小さい
球に成形し、モして腸溶コーティングを施して胃内の薬
物の解放を排除する。コーティングした球を錠剤にする
か、あるいはカプセル剤中に充填する。このような投与
形態を使用して、治療学的に有効量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
たはその無毒の酸付加塩の１日１回の放出系、とくに食
物の摂取に依存しない放出系を形成できるという教示は
存在しない。

そのうえ、分散増強物質、ことにアニオン性洗浄剤はマ
イナスの因子である。

米国特許筒４．７８４．８５８号（Ｖｅ　ｎ　ｔ　。

ｕｒａｓ）ｊ：おいて、（Ｉ）水不溶性ポリマーの賦形
剤中に分散した水溶性の製剤学的に活性な物質のコアお
よび膨潤性のポリマー物質からなる、必ずしも球状であ
る必要がない、コーティングされたコア、および（２）
ポリマーの弾性の水不溶性および半透過性の拡散フィル
ムからなる、制御された解放性の錠剤が開示されている
。ここで、コアを水で膨張し、コーティングの表面を膨
張させ、透過性とし、これによりコア中の薬物を解放す
る。

英国特許公開第ＧＢ２，０４］、、２２２号は、インド
プロ７エンのマイクロカプセル剤の錠剤化を開示してい
る。マイクロカプセル剤は球状化により形成されず、そ
してこれらの錠剤は高い投与量の放出のためにのみ適す
る。

微結晶質セルロースおよび少なくとも１種のセルロース
誘導体から構成された球を含有する水不溶性薬物をカプ
セル剤、サシェ（ｓａｃｈｅｔ）、およびカシェ剤中に
組み込むことは、英国特許公開筒ＧＢ２，２０２，１４
３号に開示されている。

持続解放はセルロースの必要な封入により達成される。

最近、バーケーデイビス（Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ）は
医学同業者から使用のため、経口的投与のためのドキシ
サイクリンハイグレートの特別にコーティングしたペレ
ットを含有する商標ＤＯＲＹＸＯのカプセル剤を提供さ
れた。参照、ＰＤＲ第４３版（ｐ、１４８７−１４８９
）。ミノサイクリン塩酸塩およびその異性体および類似
体と対照的に、ドキシサイクリンハイグレートは７−ま
たは９−位置のいずれにもアルキルアミノ基を含有しな
い。バーケーデイビスのペレットは、ドキシサイクリン
化合物に加えて、ラクトース、微結晶質セルロースおよ
びポビドン（ポリビニルピロリドン）からなると言われ
ている。ＰＤＲ第４３版中の開示は、このようなフィル
ムコーテッドペレットの使用についての利点に関して不
明瞭であるか、フィルムを使用して胃内の解放および生
ずる胃の苦痛を最小にすることであり、そして１日１回
の投与の形態を提供することではない。

米国特許第４，８３７，０３０号（Ｖａｌｏｒｏｓｅ　
　ｅｔ　　ａｌ、）は、球状顆粒からなるミノサイクリ
ンを充填した硬質ゼラチンまたは軟質ゼラチンのカプセ
ル剤を開示している。

今回、特定のミノサイクリン組成物を配合して、１日１
回の２パルスの投与系により約２４時間の間ヒトの被検
体においてミノサイクリンの少なくとも最小治原学的血
清肝臓を供給できることが発見され、この投与系は胃内
で１００％まで吸収される第１パルスを供給する初期の
負荷成分、および十二指腸および小腸の上部内で１００
％まで吸収される第２パルスを供給する第２負荷成分か
らなる。

これらの配合物は、また、液体、カプセル剤、または錠
剤の経口的投与形態に加工することができる。

本発明によれば、治療学的に有効な血液濃度レベルの７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６デメチルトテトラ
サイクリンまたはその無毒の酸付加塩を約２４時間まで
の持続した期間の間供給するために適合した製剤学的放
出系であって、（Ｉ）多放出賦形剤系、前把多放出賦形
剤系は、（Ａ）初期の負荷の治療学的に有効な数の急速
解放性顆粒、前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効
量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、
および（ｉ　ｉ）前記急速解放顆粒の上および中の有効
抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付
加塩、および必要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の
、実質的に均一なポリマーのコーティング、前記ポリマ
ーのコーティングは約３．９より小さいｐＨを有する媒
質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する、からなる、
前記急速解放性顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する
媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放する
ために適合している、 （Ａ−１）初期の負荷の治療学的に有効な量の微細な粉
末、前記微細な粉末は、（ａ）有効抗バクテリア量の７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必要に
応じて（ｂ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）（ａ
）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる
、からなる、または （Ａ−２）（Ａ）および−（Ａ−１）の初期の負荷の治
療学的に有効な組み合わせ、および（Ｂ）第２の負荷の
治療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリマーでコーティン
グした球状顆粒、前記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）独立の
有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形
剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）（ａ）（ｉ）または（Ｉ
）（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なるこ
とができる、および（ｉ　ｉ）前記急速解放性顆粒の上
および中の独立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記コーティ
ングした球状顆粒上の、実質的に均一なｐＨ感受性ポリ
マーのコーティング、前記前記コーティングのポリマー
は（Ｉ）（Ａ）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なる
ことができ、そして前記コーティングは約４．０〜約７
．５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的に
完全に腐食することができ、前記コーティングした球状
顆粒はこれにより約４．０〜約７゜５の範囲のｐＨを有
する媒質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを解放
するために適合する、 からなるか、あるいは （ＴＩ）１または２以上のマルチ−コーテッドの球状の
製剤学的単一放出賦形剤組成物、前記組成物は、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的な
第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメ
チルアミノ−６−デオキシ６−デメチルトテトラサイク
リンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少なくと
も１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくとも１
種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉｉ）前
記顆粒の上および中の完全なまたは部分的な第２の負荷
の治療学的に有効抗ノ（クチリア量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
たはその無毒の酸付加塩、から構成されている、および
その上に適用された、 （Ｂ）実質的に均一なｐＨ感受性ポリマーのコーティン
グ、前記コーティングは約４，０〜約７．５の範囲のｐ
Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
ことができ、前記コアはこれにより約４．０〜約７．５
の範囲のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実
質的に完全に解放するために適合している、およびその
上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは完
全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バ
クテリア量の７−シメチルアミノー６−デオキシ−６−
デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
、および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）実質的に均一なポリマーのコーティング、
前記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、
あるいは異なることができ、そして前記コーティングは
約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で実質的に完全
に腐食することができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコ
ート、前記オーバーコートのポリマーは（Ｂ）または（
Ｄ）（ａ）と同一であるか、あるいは異なることができ
る、または（ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合
わせ、 かもなる、 からなる、製剤学的放出系が提供される。

本発明は、さらに、上の組成物または系を含有する製剤
学的に許容されうる液状の担体の形態の経口的投与単位
、上の組成物または系を少なくとも部分的に充填した硬
質または軟質の外殻のカプセル剤、および上の組成物ま
たは系から形成した錠剤を包含する。

本発明は、また、上の製剤学的放出系または経口的投与
単位の摂取からなる、約２４時間の間温血動物の血液の
流れ中にミノサイクリンの治療学的レベルを維持する方
法を提供する。初期の負荷成分は、第２負荷成分の前の
約１２０分まで、好ましくは約６０分までに投与するこ
とができるか、あるいは２つの成分を同時に投与するこ
とができる。

本発明の好ましい実施態様は、（Ａ）初期の治療学的に
有効な数の急速解放性顆粒、前記急速解放性顆粒は、（
ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容さ
れうる賦形剤、および（ｉｉ）前記急速解放顆粒の上お
よび中の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６
−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはそ
の無毒の酸付加塩、および必要に応じて（ｂ）前記急速
解放顆粒上の、実質的に均一なポリマーのコーティング
、前記ポリで−のコーティングは約３．９より小さいｐ
Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
、からなる、前記急速解放性顆粒は約３．９より小さい
ｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完
全に解放するために適合している、および（Ｂ）第２の
負荷の治療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリマーでコー
ティングした球状顆粒、前記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）
独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されう
る賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であ
るか、あるいは異なることができる、および（Ｉ１）前
記急速解放性顆粒の上および中の、独立の有効抗バクテ
リア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、お
よび（ｂ）前記コーティングした球状顆粒上の、実質的
に均一なｐＨ感受性ポリマーのコーティング、前記前記
コーティングのポリマーは（Ａ）（ｂ）と同一であるか
、あるいは異なることができ、そして前記コーティング
は約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質中で急
速にかつ実質的に完全に腐食することができ、前記コー
ティングした球状顆粒はこれにより約４．０〜約７．５
の範囲のｐＨを有する媒質中で実質的に完全に前記ミノ
サイクリンを解放するために適合する、の混合物、から
なる、製剤学的放出系を包含する。

さらに、本発明は、初期の負荷の治療学的に有効な数の
急速解放性顆粒を、放出系または経口的投与単位の形態
の第２の負荷の治療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリマ
ーでコーティングした球状顆粒と同時に摂取するか、わ
るいは前記急速解放性顆粒を摂取し、次いで約１２０分
以内に前記球状顆粒を摂取することからなる、温血動物
の血流中に７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩の
治療学的レベルを維持する方法を提供する。

製剤学的放出系を調製する方法は、工程：（Ａ）（ａ）
（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されう
る賦形剤、および（Ｉ１）有効抗バクテリア量の７−ジ
メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサ
イクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、（ｂ）生
ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、（ｃ）生
ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を造粒して、約
３．９より小さいｐＨを有する媒質中で前記ミノサイク
リンを実質的に完全に解放するために適合した急速解放
性顆粒を形成し、（ｅ）前記急速解放性顆粒を乾燥し、
そして必要に応じて（ｆ）前記急速解放性顆粒を、約３
．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的
に完全に腐食することができる、実質的に均一なポリマ
ーのコーティングでコーティングすることによって、初
期の負荷成分を形成するか、あるいは（Ａ−１）（ａ）
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を微細な粉末
の分割し、そして必要に応じて（ｂ）前記粉末を有効量
の製剤学的に許容されうる賦形剤と混合することによっ
て、初期の負荷成分を形成し、そして （Ｂ）（ａ）（ｉ）独立の量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）（
ｉ）または（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるいは
異なることができる、および（Ｉ１）独立の有効抗バク
テリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を
配合し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に
造粒し、（Ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出
物を造粒して、コーティングした球状顆粒の前駆体を形
成し、（ｅ）前記前駆体を乾燥し、そして（ｆ）前記前
駆体を実質的に均一なポリマーのコーティングでコーテ
ィングする、前記コーティングのポリマーは任意の工程
（Ａ）（ｆ）におけるものと同一であるか、あるいは異
なることができ、そして約４．０〜約７．５の範囲のｐ
Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
ことができる、ことによって、初期の負荷成分を形成す
る、 からなる。

初期の負荷成分または第２負荷成分または両者を、−緒
にまたは独立に、製剤学的に許容されうる液状の担体と
混合する追加の工程からなる、液体からなる経口的投与
単位の製剤学的組成物を調製する方法、初期の負荷成分
または第２負荷成分または両者を、−緒にまたは独立に
、硬質または軟質の外殻のカプセル中に少なくとも部分
的に充填し、次いで必要に応じてカプセルを密封する追
加の工程からなる、カプセル剤からなる経口的投与単位
の製剤学的組成物を調製する方法、および滑剤を添加し
、そして初期の負荷成分または第２負荷成分または両者
から、−緒にまたは独立に、錠剤を形成する追加の工程
からなる、錠剤からなる経口的投与単位の製剤学的組成
物を調製する方法が提供される。

また、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、および（ｉ　ｉ）完全なまたは
部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量
の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルト
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、
（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、
（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を造粒
して、■または２以上の球状顆粒を形成し、そして（ｅ
）前記球状顆粒を乾燥することによって調製されたｌま
たは２以上の球状顆粒からコアを形成する、 （Ａ−１）完全なまたは部分的な第２の負荷の有効抗バ
クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
からコアを形成するか、あるいは （Ａ−２）ノンバレイユ（ｎｏｎ−ｐａ　ｒｅ　ｉｌ）
の種子または糖結晶を、完全なまたは部分的な第２の負
荷の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デ
オキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無
毒の酸付加塩でコーティングすることによって、コアを
形成し、（Ｂ）前記コアを、約４．０〜約７．５の範囲
のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食
することができる、実質的に均一なｐＨ感受性ポリマー
のコーティングでコーティングして、単一コーテッドコ
アを形成し、前記コアはこれにより約４．０〜約７．５
の範囲のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実
質的に完全に解放するために適合しており、 （Ｃ）前記単一コーテッドコアを、完全なまたは部分的
な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−
ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラ
サイクリンまたはその無毒の酸付加塩からなる急速解放
性コーティングでコーティングして、マルチ−コーテッ
ド組成物を形成し、そして必要に応じて （Ｄ）前記マルチ−コーテッド組成物を、（ａ）実質的
に均一なポリマーのコーティングでコーティング、前記
コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、ある
いは異なることができ、そして約３．９より小さいｐＨ
を有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食するこ
とができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記オ
ーバーコートのポリマーは（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と
同一であるか、あるいは異なることができる、または（
Ｃ）（ａ）またはその上の（ｂ）の組み合わせ、でコー
ティングする、 からなる、マルチ−コーテッド組成物の製剤学的放出系
を調製する方法が提供される。

前述の製剤学的放出系および液体、カプセル剤および錠
剤の経口的投与単位の形態は、治療学的血液レベルを２
４時間までの期間の間維持し、所望の有効な抗バクテリ
ア治療および被検体へのより小さい頻繁の投与を生ずる
、１日１回の延長した作用の制御されたミノサイクリン
の解放形態を提供する。

新規な製剤学的放出系が発見され、この製剤学的放出系
は、初期の負荷の治療学的に有効な数のコーティングし
たおよび／またはコーティングしない急速解放性顆粒お
よび第２の負荷の治療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリ
マーでコーティングした球状顆粒の混合したブレンドま
たは別々の投与単位、初期の負荷の治療学的に有効な量
の微細なミノサイクリン粉末および第２の負荷の治療学
的に有効な数のｐＨ感受性ポリマーでコーティングした
球状顆粒混合したブレンドまたは別々の投与単位、また
はマルチ−コーテッド組成物からなる。これらの系およ
び組成物は、液体、カプセル剤、錠剤などの経口的投与
単位の形態に同様によく形成することができる。これら
の新規な放出系および経口的投与単位の形態は、従来の
制御された解放性の配合物を越えた多数の利益を実現す
ることができる。それらは被検体へのよりすぐれた制御
されかつ延長したミノサイクリンの放出を生じ、こうし
て組成物または経口的投与単位の形態中の７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩の１日１回の投与量は、被
検体において２４時間までの比較的長い期間の間所望の
血液濃度レベルを持続することができる。したがって、
被検体へのミノサイクリン化合物のより小さい頻度の頻
度の投与、多分より少ないかつ低下された副作用、なら
びに胃の刺激の減少、および薬物養生法を使用する被検
体のよりよいコンプライアンスが可能である。

経口的投与単位の形態は、経口的に投与され、そして食
道から血流中に吸収される薬物を含有する単位である。

ミノサイクリン粉末の初期の負荷の治療学的に有効な量
または急速解放性顆粒の初期の負荷の治療学的に有効な
数は、約３．９より小さいｐＨを有する媒質、好ましく
は約１，０〜約２．５の範囲のｐＨを有する媒質、例え
ば、ヒトの胃の中で直ちにまたは急速にかつ実質的に完
全に解放し、これにより被検体の血流または血漿中に７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
ラサイクリ／またはその無毒の酸付加塩を放出させ、そ
してその推奨される投与量または濃度レベルを推奨され
る時間の間維持し、そしてさらに推奨される時間の間そ
のレベルまたはさらに推奨されるレベルを維持する量ま
たは数である。これは、好ましくは胃内に、第１パルス
のミノサイクリンを提供し、これは治療学的血漿薬物レ
ベル、すなわち、侵入する有機体により引き起こされる
感染を首尾よく処置するために生体内で臨床的評価によ
りまたは生体外で微生物学的アッセイにより決定される
量に少なくとも相当するレベルを急速に達成する。

ミノサイクリン粉末の第２の負荷の治療学的に有効な量
またはｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒
の第２の負荷の治療学的に有効な数は、ヒトの上部の腸
管、とくに十二指腸におけるように、約４．０〜約７．
５の範囲のｐＨを有する媒質、好ましくは約４．０〜約
６の範囲のｐＨを有する媒質の中で制御された解放を提
供し、そして被検体の血流または血漿にそれ以上の推奨
される投与量または濃度レベルの７−ジメチルアミノ−
６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたは
その無毒の酸付加塩を放出し、そしてそれを独立の推奨
される時間以内に維持し、そして独立の追加の推奨され
る時間の間そのレベルまたは異なる推奨されるレベルを
維持する量または膜である。この第２パルスは、ミノサ
イクリンの遅延した解放および制御された解放を、好ま
しくは十二指腸において、提供し、これは第１パルスに
より最初に達成される治療学的血漿薬物レベル、すなわ
ち、前述のような感染を引き起こす特定の有機体のため
に有効な、決定される量を、合計の延長した時間、すな
わち、約２４時間まで延長する。

ミノサイクリンの初期の負荷は、ミノサイクリンを含有
する急速解放性顆粒の投与により、ミノサイクリンの微
細な粉末により、ミノサイクリン化合物を含有す他の組
成物によるか、あるいは１または２以上のマルチ−コー
テッド組成物により達成することができる。第２の負荷
は、同時に、初期の負荷成分および第２負荷成分の混合
したブレンドで、または１または２以上のマルチ−コー
テッド組成物で、またはそれらから誘導される経口的投
与単位の形態で投与することができるか、あるいは順次
に、初期の負荷後、約１２０分までに、好ましくは約６
０分までに、初期の負荷成分および第２負荷成分の別々
の投与単位で投与することができる。この治療学的血漿
薬物レベルを維持する合計の時間、すなわち、本発明の
２つの異なる形態の顆粒の組み合わせた作用から、マル
チ−コーテッド組成物からか、あるいは製剤学的放山系
または経口的投与単位の形態のｐＨ感受性ポリマーでコ
ーティングした球状顆粒と同時にまたはその前に投与さ
れた任意の他の初期の負荷成分から治療学的血漿薬物レ
ベルを維持する合計の時間は、好ましくは約２４時間で
ある。したがって、わずかに１つの投与単位は１日令体
の間有効な抗微生物の治療を提供し、合計の治療学的量
、すなわち、初期の負荷の治療学的に有効な量または初
期の負荷の治療学的に有効な数十第２の負荷の治療学的
に有効な数は、約２４時間の間ヒトの被検体の血液血清
または血漿中で血清または血漿の１ｍＱ当たり７−ジメ
チルアミノ−６−デオキシ６−デメチルトテトラサイク
リンまｔ；はその無毒の酸付加塩の少なくとも治療学的
に有効な濃度を達成しかつそれを維持する量および／ま
たは数である。

本発明において有用なミノサイクリンの塩は、無毒の酸
付加塩、例えば、スルホン酸、トリクロロ酢酸、塩酸の
塩である。

最後に述べＩ：化合物は、また、ミノサイクリン塩酸塩
として知られている。典型的には、ミノサイクリン塩酸
塩は経口的に約１００〜約４００ｍｇの毎日の投与量で
１当たり少なくとも２つ、しばしばそれより多い分割し
た投与量で正常の大人のヒトに投与されてきている。そ
れはレーデルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ　　
Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）−二ュージャージイ州ワイ
ン−から商品名Ｍ　ｉ　ｎ　ｏ　ｃ　ｉ　ｎ■で多数の
形態で商業的に入手可能である（ＰＤＲ第４３版）。

さらに、ミノサイクリン塩酸塩は容易にエピマー化およ
び酸化的に劣化してエビミノサイクリン、すなわち、製
剤学的に不活性化なかつ望ましくないテトラサイクリン
化合物となることに注意すべきである。エピマーの量は
、最小であるべきであるか、本発明の意図する１回の１
日量に影響を与えないで約１．５〜約１０％程度に高い
範囲であることができる。

好ましくは、本発明の製剤学的放出系および経口的投与
単位の形態は、約１００〜約４００　ｍｇ。

最も好ましくは約８０ｍｇ〜２８０ｍｇの７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩を含有するであろう。好ま
しくは、初期の負荷成分、すなわち、ミノサイクリン粉
末、急速解放性顆粒、急速解放性コーティングなど／第
２負荷成分、すなわち、ｐＨ感受性ポリマーでコーティ
ングした球状顆粒または単一コーテッドコアの比は、約
２０：８０〜約８０　：　２０重量の組み合わせた初期
の負荷成分および第２負荷成分、最も好ましくは約３０
　：　７０〜約７０　：　３０の範囲である。好ましく
は、初期の負荷成分、第２負荷成分、または両者は、独
立に、約２０〜約２００ｍｇのミノサイクリンを含有す
ることができる。

初期の負荷成分の急速にかつ実質的に完全な解放は、初
期の負荷成分が、約３．９より小さいｐＨを有する水性
緩衝液、例えば、塩酸および／またはアセテート緩衝液
の媒質中で、約９０分より少ない、好ましくは約６０分
より少ない時間に、ミノサイクリンの約７０％より多く
、好ましくは約８０％より多くを解放するような解放で
ある。

したがって、初期の負荷成分の任意のポリマーのコーテ
ィングは、特別に急速にかつ実質的に完全に腐食または
溶解することができて、初期の負荷成分がこれらの条件
に満足するようにさせなくてはならない。

第２負荷成分または単一コーテッドコアの急速にかつ実
質的に完全な解放は、第２負荷成分または単一コーテッ
ドコアが、約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する水
性緩衝液、例えば、アセテートおよび／またはホスフェ
ート緩衝液の媒質中で、約９０分より少ない時間に、ミ
ノサイクリンの約５０％より多く、好ましくは約７０％
より多くを解放するような解放である。したがって、ｐ
Ｈ感受性ポリマーのコーティングは、特別に急速にかつ
実質的に完全に腐食または溶解することができて、第２
負荷成分または単一コーテッドコアがこれらの条件に満
足するようにさせなくてはならない。

本発明のそれ以上の好ましい実施態様において、さらに
、約３７°Ｃにおいて約１．２のｐＨを有するシミュレ
ーションした胃液の媒質中に懸濁したとき、第２負荷成
分または単一コーテッドコア中のミノサイクリンの約５
〜約２０％が約２時間で解放されるか、あるいは約３７
°Ｃにおいて約１゜２のｐＨを有するシミュレーション
した胃液の媒質中に懸濁したとき、第２負荷成分または
単一コーテッドコア中のミノサイクリンの約２０〜約５
０％が約２時間で解放される。

薬物は標準のアッセイにより決定することができるとき
、解放される。

多数の製剤学的賦形剤は本発明における使用に適当であ
る。賢明な選択は、ここに述べた要件および試験手順を
留意すると、容易であろう。胃および上の小腸、とくに
十二指腸中のそれぞれの液中で既知の程度の溶解度およ
び膨潤度を有する賦形剤を使用すべきである。急速解放
性顆粒、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆
粒、コアまたはそれらの任意の組み合わせ中のこのよう
な賦形剤は、次のものを包含する：ラクトース、他の七
ノーまたはジ−サツカリド、微結晶質セルロース、澱粉
、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシ
グロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ク
ロスカルメロースナトリウム、予備ゼラチン化澱粉、ポ
リビニルピロリドン、架橋したポリビニルピロリドン、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、セルロースアセ
テート、ヒドロキシメチルセルロースフタレート、ポリ
ビニルアセテートフラレート、微結晶質セルロースとラ
クトースとの組み合わせ、微結晶質セルロースと大トリ
ウムカルボキシメチルセルロースとの組み合わせ、微結
晶質セルロースとクロスカルメロースナトリウムとの組
み合わせ、上の化合物の任意の混合物などならびにこの
分野において知られている他のもの、それらの大部分は
参考文献、例えば、次の参考文献に記載されている：１
９８５、第１７版、ＰｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａＣｏｌｌ
ｅｇｅ　　　ｏｆ　　　Ｐｈａｒｍａｃｙｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第６８章、Ｐｈａｒｍｃｅｕｔｉｃ
ａｌ　　　　Ｎｅｃｅｓｓｉｔｉｅｓｓｐｐ、　　１２
７８−１３２０゜ 単一の賦形剤、例えば、微結晶質セルロースを使用する
ことができるが、望ましい結果を得るためには球中に使
用すべきミノサイクリンの適当な量を注意して選択する
ことが必要なことがある。

したがって、ｌより多い賦形剤の組み合わせは望ましい
ことがある。

微結晶質セルロースの適当な形態は、例えば、Ａｖｉｃ
ｅ　ｌ＠ＰＨ−１０１およびＡｖｉｃｅｌ’　Ｐ　Ｈ２
Ｏ２（ＦＭＣコーポレーション−アメリカン・ビスコー
ス・デイビジョン、アビセル・セールス、米国ペンンル
ベニア州マーカスフックス、から入手可能である）とし
て販売されている材料である。

Ａｖｉｃｅｌ＠ＰＨ１０１は、５０μｍの平均の粒子サ
イズ、＋６０メツシユ、１％より少ない、および＋２０
０メツシユ、３０．０％以下の粒子サイズの規格、５．
０％より少ない湿気の規格および許容されうる流れ性質
を有するとして特性決定される。ＡｖｉｃｅｌのＰＨ−
１０５は、２０μｍの平均の粒子サイズ、＋４００メツ
シユ、１％以下の粒子サイズの規格、５．０％より少な
い湿気の規格および劣った流れ性質を有するとして特性
決定される。

微結晶質セルロースおよびナトリウムカルボキシメチル
セルロースの適当な混合物は、例えば、ＦＭＣコーポレ
ーションによりＡｖｉｃｅｌ■Ｒｃ−５８１として販売
されている材料である。Ａｖｉｃｅ　ｌ０Ｒｃ−５８１
は、０．２ミクロンより小さい平均の粒子サイズ、＋６
０メツシユ、１％以下の粒子サイズの規格、および６％
より少ない湿気の規格を有するとして特性決定される。

用語「球」は、製剤学の分野においてよく知られており
、そして約０．１〜約２．５ｍｍ、好ましくは約０．５
〜約２ｍｍ、最も好ましくは約０゜８〜約１．２ｍｍの
範囲の直径を有する球状顆粒を意味する。好ましくは、
急速解放性顆粒は同様によく球状である。表面層として
薬物を有する球を調製すべきとき、コーティングした種
子、例えば、ノンパレイユの種子（ｎｏｎ−ｐａ　ｒｅ
　ｉ　１５ｅｅｄ）または糖結晶を使用することができ
る。

ノンバレイユの種子は、一般に、約０．１ｍｍ〜約２．
０ｍｍ、典型的には約１．０ｍｍの大きさである。それ
らは、例えば、糖および澱粉のブレンドからなることが
できる。このような結晶は一般に０．Ｏ１〜約０．ｌｒ
ｒ＋ｍの大きさである。マルチ−コーテッド組成物のコ
アは好ましくはこのような種子である。しかしながら、
コアはミノサイクリン単独か、あるいはそれと賦形剤と
の組み合わせからなることができる。

急速解放性顆粒は、典型的には、コーティングされてい
ない。しかしながら、それらは必要に応じてポリマーの
コーティングでコーティングすることができ、このポリ
マーのコーティングは約３゜９より小さいｐＨを有する
媒質中で、とくにヒトの胃内で、急速にかつ実質的に完
全に腐食することができ、これによりそれらの直ちのま
たは急速な解放特性を比較的変化させないで残す。

フィルム形成ポリマーを、使用する場合、フィルムまた
はコーティングの厚さに関連するタイプおよび量で広く
変化させることができる。急速解放性顆粒のコーティン
グのポリマーの例は、次のものを包含するか、これらに
限定されない：メチルセルロース、エチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート、セルロース
アセテート７タレート、ヒドロキシグロビルメチルセル
ローススクシネート、（メト）アクリル酸または（メト
）アクリル酸メチルエステルのポリマーおよびコポリマ
ー、ポリビニルアセテート７タレートまたはポリビニル
アセテート、セルロースアセテート、脂肪酸およびその
エステルのポリマーまたはコポリマー、セルロースアセ
テートトリメリテート、およびそれらの任意の混合物、
約３，９より小さいｐＨを有する媒質中で実質的に完全
に溶解するために適合したもの。コーティングは、普通
の添加剤、例えば、可塑剤、顔料、着色剤などを包含す
ることができる。可塑剤は、鉱油、高沸点のエステル、
植物注油などを包含する。

有用であることが発見された商用コーティング組成物は
、次のものを包含する：Ｅｕｄｒａｇｉｔ■　ローム・
７アーマ（ドイツ国ウニステルスタット）の製品、これ
はメタクリル酸およびメチルメタクリレートのアニオン
性重合物からなる；５ｕｒｅｌｅａｓｅＯ、コロルコン
・インコーホレーテッド（ペンシルベニア州ウェストポ
イント）の製品、これはジブチルスズセバケート、オレ
イン酸、ヒユームドシリカ、および水際化アンモニウム
からなる；Ａｑｕａｃｏａｔ”、ＦＭＣコーポレーンヨ
ンの製品、これはエチルセルロースの水性分散液からな
る；Ｃｏａｔｅｒｉｃ■、コロルコン・インコーホレー
テッドの製品、これはポリビニルアセテートフタレート
からなる；ＡｑｕａｔｅｒｉｃＯ１ＦＭＣコーポレーシ
ョンの製品、これはセルロースアセテート７タレートの
水性分散液からなるＨＥａｓｔｍａｎ■Ｃ−Ａ−ＰＴＭ
イーストマン・コダック・カンパニーにューヨーク州、
ロチニスター）の製品、これはセルロースアセテートフ
タレートからなる；およびＥａｓｔ　ｍ　ａ　ｎ　０（
−Ａ−Ｔ、イーストマン・コダック・カンパニーの製品
、これはセルロースアセテートトリメリテートからなる
。急速解放性顆粒として、ヒドロキシメチルセルロース
は好ましい。

コーティングしない急速解放性顆粒の重量に基づいてコ
ーティングによる約１〜約１０重量部の重量増加は適当
であるか、約２〜約５重量部の重量増加は好ましく、そ
して約２重量部の重量増加は最も好ましい。

このポリマーのコーティングは、また、必要に応じて予
備コーティング、オーバーコートまたはそれらの組み合
わせを包含することができる。最良の結果のためには、
１〜１０重量部の重量増加は、水性コーティング配合物
を使用するとき、標準のコーティングに加えて、好まし
い。

コーティングした球状顆粒のポリマーのコーティングは
、ｐＨ感受性であり、そして約４．０〜約７．５の範囲
のｐＨを有する媒質中で、とくにヒトの小腸の上部中で
、最もとくに十二指腸中で急速にかつ実質的に完全に腐
食することができ、これによりその範囲外のｐＨ，例え
ば、ヒトの胃における腐食を抑制するか、ポリマーのコ
ーティングが小腸の上部、すなわち、十二指腸中の腐食
後、影響を受けないコーティングした球状顆粒の急速な
、制御された解放特性を残す。

このｐＨ感受性フィルム形成ポリマーは、また、フィル
ムまたはコーティング厚さに関連するタイプおよび量が
広く変化することができる。

コーティングした球状顆粒のｐＨ感受性のコーティング
のポリマーの例は、次のものを包含するか、これらに限
定されない：メチルセルロース、エチルセルロース、ヒ
ドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、セルロースア
セテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ーススクシ不−ト、（メト）アクリル酸または（メト）
アクリル酸メチルエステルのポリマーまたはコポリマー
、ポリビニルアセテートフタレートまたはポリビニルア
セテート、セルロースアセテート、脂肪酸およびそれら
のエステルのポリマーまたはコポリマー、セルロースア
セテートトリメリテート、および前述の任意の混合物、
約４．０〜約７．５、好ましくは約４．０〜約６の範囲
のｐＨを有する媒質中で実質的に完全に溶解するために
適合したもの。それらのコーティングは、上からの普通
のコーティング添加剤を包含することができる。

有用であることが発見された商用コーティング組成物は
、次のものを包含する：Ｅｕｄｒａｇｉｔ■（ローム・
ファーマ、ドイツ国ウニステルスタット）、５ｕｒｅｌ
ｅａｓｅ■（フロルコン０インコーポレーテツド、ペン
シルベニア州ウェストポイント）　、Ａｑｕａｃｏａ　
ｔ＠　（ＦＭＣコーポレーション）、Ｃｏａｔｅｒｉｃ
■（コロルコン・インコーホレーテッド）、Ａｑｕａｔ
ｅｒｉＣ■（ＦＭＣコーポレーション）、Ｅａｓｔｍａ
ｎ■Ｃ−Ａ−ＰＴＭ（イーストマン・コダック・カンパ
＝−）　、Ｅａ　ｓ　ｔｍａｎ■Ｃ−Ａ−Ｔ　（イース
トマン・コダック・カンパニー）。エチルセルロースの
適当な形態は、２０°Ｃにおいて５〜１０Ｑｃｐｓ範囲
の粘度（Ｕ、Ｓ、Ｎａｔｏｎａ　ＩＦｏｒｍｕｌａｒｙ
　　Ｘ１ｌｌ）（４４−５１重量％のエポキシ基の含量
）、およびよりとくに２０℃において５０ｃｐｓの粘度
（４８〜４９重量％のエポキシ基の含量）を有するもの
である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの適当な
形態は、２０°Ｃにおいて３〜１ｏｏｃｐｓ範囲の粘度
（Ｕ、Ｓ、Ｎａｔｏｎａｌ　　ＦｏｒｍｕｌａｒｙＸＩ
ＩＩ）、およびよりとくに２０°Ｃにおいて５ｃｐｓの
粘度を有するものである。コーティングとして好ましい
ものは、次の通りである：ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレートまたはヒドロキンプロピルメチルセ
ルロースフタレートとヒドロキンプロピルメチルセルロ
ースとの組み合わせ。そして、最も好ましくは、これら
のコーティングは約５または約５．５より大きいのｐＨ
を有する媒質中で溶解するために適合しているであろう
。

コーティングしない球状顆粒（コーティングした球状顆
粒の前駆体）またはコアの重量に基づいてｐＨ感受性ポ
リマーのコーティングによる約５〜約３５重量部の重量
増加は適当であるか、約５〜約２５重量部の重量増加は
好ましく、そして約ｌＯ〜約２５重量部の重量増加は最
も好ましい。

このポリマーのコーティングは、また、独立に予備コー
ティング、オーバーコートまたはそれらの組み合わせを
包含することができる。最良の結果のためには、１−１
０重量部の重量増加は、水性コーティング配合物を使用
するとき、標準のコーティングに加えて、好ましい。

急速解放性顆粒を構成するミノサイクリンおよび賦形剤
の量は、広く変化するか、通常、組み合わせたミノサイ
クリンおよび賦形剤の１００重量部に基づいて、約ｌＯ
〜約７０重量部のミノサイクリンおよび約９０〜約３０
重量部の賦形剤であろう。好ましくは、急速解放性顆粒
は、組み合わせたミノサイクリンおよび賦形剤の１００
重量部に基づいて、約５０重量部のミノサイクリンおよ
び約５０重量部の賦形剤からなる。

ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒の前駆
体またはマルチ−コーテッド組成物のコアからなるミノ
サイクリンおよび賦形剤の量は、また、広く変化するこ
とができるが、通常、組み合わせたミノサイクリンおよ
び賦形剤の１００重量部に基づいて、約２０〜約８０重
量部のミノサイクリンおよび約８０〜約２０重量部の賦
形剤であろう。前駆体またはコア上のｐＨ感受性ポリマ
ーのコーティングの量は、同様によく広く変化すること
ができるが、前述した通りである。好ましくは、コーテ
ィングした球状顆粒またはコアは組み合わせたミノサイ
クリンおよび賦形剤の１００重量部に基づいて、約６０
重量部のミノサイクリンおよび約４０重量部の賦形剤か
らなり、そしてｐＨ感受性ポリマーのコーティングは組
み合わせたミノサイクリンおよび賦形剤の１００重量部
に基づいて、約ｌＯ〜約２５重量部の重量増加であろう
。

さらに、製剤学的放出系における急速解放性顆粒または
初期の負荷成分の量およびｐＨ感受性ポリマーでコーテ
ィングした球状顆粒、単一コーテッドコアまたは第２負
荷成分の量は、広く変化するであろうが、組み合わせた
急速解放性顆粒または初期の負荷成分およびｐＨ感受性
ポリマーでコーティングした球状顆粒、単一コーテッド
コアまたは第２負荷成分の１００重量部に基づいて、２
０〜約８０重量部の範囲の急速解放性顆粒または初期の
負荷成分の量および約８０〜約２０重量部の範囲のｐＨ
感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒、単一コー
テッドコアまたは第２負荷成分であろう。最も好ましく
は、組み合わせた急速解放性顆粒または初期の負荷成分
およびｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒
、単一コーテッドコアまたは第２負荷成分の１００重量
部に基づいて、急速解放性顆粒または初期の負荷成分の
量は約３０〜約７０重量部を構成し、そしてｐＨ感受性
ポリマーでコーティングした球状顆粒、単一コーテッド
コアまたは第２負荷成分は約７０〜約３０重量部を構成
する。

マルチ−コーテッド組成物におけるｐＨ感受性ポリマー
のコーティングは、コアの重量に基づいて、約５〜約３
５重量部からなり、好ましくは約５〜約２５重量部、最
も好ましくは約１０〜約２５からなる。

任意のオーバーコートは、水性コーティング配合物を使
用するとき、標準のポリマーのコーティングに加えて、
約１〜約１０重量部の増加を構成する。

製剤学的放出系のマルチ−コーテッド組成物または初期
の負荷成分および／または第２負荷成分は、別々にまた
は組み合わせで、独立に、製剤学の分野において知られ
ている製薬学的に許容されうる液状担体、例えば、希釈
剤、乳化剤および懸濁剤と混合することができるか、あ
るいは追加の活性薬物、着色剤、顔料、香味剤、追加の
賦形剤または前述の任意の組み合わせと混合して、経口
的投与単位の形態を構成することができる。マルチ−コ
ーテッド球状製剤学的組成物は、好ましくは、高い密度
の液状の製薬学的に許容されうる担体中に懸濁させて、
流体の懸濁液の放出系を形成する。

製剤学的放出系のマルチーコーテンド組成物または成分
は、別々にまたは組み合わせで、また、独立に、硬質の
外殻ゼラチンまたは軟質の外殻ゼラチン中に、単独であ
るいは追加の活性薬物、滑剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤
、顔料、香味剤、追加の賦形剤または前述の任意の組み
合わせとともに、普通のカプセル剤形成装置および／ま
たは充填装置により充填することができ、そして必要に
応じて製剤学の分野において知られている任意の手段に
より密封することができ、これらの手段は次のものを包
含するか、これらに限定されないニスポット溶接、ゼラ
チンバンドおよび合致したロッキングイング。

本発明において使用する硬質外殻のカプセル剤は、一般
に、ゼラチン、水および必要に応じて、ＦＤ＆Ｃ着色剤
、不透明化剤、例えば、酸化チタン、二酸化硫黄から構
成して、分解または前述の任意の組み合わせを防止する
。それらは、一般に、２つの区画からなり、一方は他方
の上をすべり、完全に充填物を取り囲む。

本発明において使用する軟質外殻のカプセル剤は、一般
に、硬質外殻のカプセル剤の外殻より多少厚く、軟質の
球状のゼラチン外殻である。ゼラチンは、通常、グリセ
リンまたは同様なポリオールの添加により可塑化する。

それらは、また、防腐剤を含有して菌類の増殖を防止す
る。製剤学的放出系のマルチ−コーテッド組成物または
成分は、別々にまたは組み合わせで、また、独立に、単
独でか、あるいは滑剤、崩壊剤、可塑剤、着色剤、顔料
、香味剤、追加の賦形剤または前述の任意の組み合わせ
とともに、製剤学の分野において知られている普通の手
段、例えば、圧縮またはプレスにより、錠剤の経口的投
与単位の形態に成形することができる。次いで、錠剤を
、必要に応じて、前述のオーバーコートでコーティング
することができる。

本発明の製剤学的放出系、組成物または経口的投与単位
の形態のすべては、普通の製剤学的製造装置を使用して
調製することができる。

第１図は、コーティングしない急速解放性顆粒として、
あるいはｐＨ感受性ポリマーでコーティングしｊ；球状
顆粒の前駆体として使用するためのコーティングしない
球状顆粒の調製において典型的な工程を示す。第１に、
有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形
剤および有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６
−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはそ
の無毒の酸付加塩をミキサー内で配合する。第１工程の
生ずるブレンドを液状媒質、例えば、水溶液または有機
溶媒および好ましい水で造粒して、押出に適切なコンシ
スチンシーを実現する。次いで、生ずる造粒した塊を押
出機／球状化機により、適当な大きさ、例えば、１．０
ｍｍの有孔板を通して押出し、そして高い速度で十分な
時間球状化して球状顆粒を形成する。次いで、湿った球
状顆粒を普通の装置で適当な温度において、例えば、ト
レー式ドライヤーで５５〜６５°Ｃにおいて乾燥するか
、あるいは普通の流動床系で６５〜７０°Ｃにおいて乾
燥して、湿分を低いレベル、例えば、約１〜約７％、好
ましくは約２〜約５％にする。

第２図は、急速解放性顆粒を次いで、必要に応じて、約
３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質
的に完全に腐食することができる実質的に均一なポリマ
ーで、所望のコーティング形成ポリマーの水溶液または
有機溶媒、例えば、塩化メチレンおよび／またはメタノ
ール、の溶液を使用して、流動床技術、パン−コーティ
ングなどに従いコーティングすることができることを示
す。好ま゛しくは、流動床を使用する。第２図は、また
、コーティングした球状顆粒の前駆体を、独立に、約４
．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にか
つ実質的に完全に腐食することができる実質的に均一な
ポリマーのコーティングで前述の方法に従いコーティン
グすることを示す。

次いで、初期の負荷の治療学的に有効な数のコーティン
グしない急速解放性顆粒、初期の負荷の治療学的に有効
な量のミノサイクリン、またはそれらの組み合わせを、
低い剪断のミキサーにより、第２の負荷の治療学的に有
効な数のｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆
粒と混合することができる。

第３図は、本発明のマルチ−コーテッド組成物の調製に
おける典型的な工程を示す。第１に、第１図に示されて
いるような合成した球状顆粒、ミノサイタリンコーテッ
ドノンバレイユの種子、糖結晶、または適当な結合剤ま
たは製剤学的に許容されうる賦形剤との組み合わせから
なるコアを調製する。次いで、このコアを、約４．０〜
約７゜５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質
的に完全に腐食することができる、実質的に均一なポリ
マーのコーティングで、前述の方法に従いコーティング
する。次いで、初期の負荷の治療学的に有効な量のミノ
サイクリンを単一コーテッドコア上に前述の方法に従い
コーティングする。必要に応じて、ポリマーのコーティ
ングまたはオーバーコートまたはそれらの組み合わせを
前述の方法で順次に適用する。

第４図は、ミノサイクリン（Ｉ）およびそれをコーティ
ングするｐＨ感受性ポリマーのコーティング（３）およ
びそれをコーティングする急速解放性ミノサイタリンコ
ーティング（５）および最後にコーティングする、約３
．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的
に完全に腐食することができる任意のポリマーのコーテ
ィング（７）を使用して調製されたマルチ−コーテッド
組成物を示す。

第５図は、ノンバレイユの種子または糖結晶（９）、お
よびそれをコーティングするミノサイクリン（Ｉ）およ
びそれをコーティングするｐＨ感受性ポリマーのコーテ
ィング（３）およびそれをコーティングする急速解放性
ミノサイタリンコーティング（５）および最後にコーテ
ィングする、約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で
急速にかつ実質的に完全に腐食することができる任意の
ポリマーのコーティング（７）を使用して調製されたマ
ルチ−コーテッド組成物を示す。

次いで、初期の負荷成分および第２負荷成分の混合物ま
たは別々の単位、またはマルチ−コーテッド組成物を必
要に応じて製薬学的に許容されうる液状担体と混合する
ことができる。

あるいは、硬質外殻または軟質外殻のカプセルを、前に
記載したように、少なくとも部分的に充填しそして必要
に応じて密封して、カプセル剤の経口的投与単位の形態
を形成する。錠剤にした経口的投与単位の形態は、必要
に応じて滑剤または他の製剤学的に許容されうる賦形剤
を添加し、次いで圧縮またはプレスすることによって調
製することができる。

製剤学的放出系、球状化製剤学的組成物、マルチ−コー
テッド組成物またはそれらを含有する経口的投与単位の
形態は摂取により投与することができ、これにより治療
学的ミノサイクリンのレベルを温血動物の血流中に約２
４時間維持し、そしてこれにより１日１回の投与合成か
ら約２４時間の治療学的血液レベル供給することができ
る。

次の実施例によって、本発明をさらに説明する。

これらの実施例は本発明を制限しない。特記しない限り
、すべての部は重量による。バイオアベイラビリティは
絶対項の関数であり、そして絶対項であり、この絶対項
は投与された投与形態から血流に到達する薬物の真の速
度および合計量（程度）の両者の測定値を示す。

実施例１ ２５００ｇのミノサイクリン塩嫌塩粉末（Ｍｉｎｏｃｉ
ｎ＠−レーデルレｅラボラトリーズ）および２５００ｇ
の微結晶質セルロース（ＡｖｉｃｅｌｏＰＨ−１０１、
ＦＭＣコーポレーション）を、ホバートミキサー中で低
い速度で混合することによって、ブレンドを調製する。

次いで、粉末のブレンドを、３０００ｍＱの水のゆっく
りした添加および混合により、押出可能なコンシスチン
シーに造粒する。生ずる顆粒を高い速度でＮＩＣＡＩＣ
様／球状化機５４５０型において１．０ｍｍの板を通し
て押出し、引き続いて高い速度で球状化する。湿った球
をアエロマチンク（Ａｅｒ。

ｍａｔｉｃ）流動床のドライヤー内で７０℃の空気入力
で約１〜７％の湿分に乾燥して、平滑な表面および均質
なテトラサイクリン化合物の分布を有する、コーティン
グしない急速解放性顆粒を形成する。

実施例２ ７１部の約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で溶解
するために適合したヒドロキシグロビルメチルセルロー
ス、４部のラウリル硫酸ナトリウムおよび２５部の鉱油
を混合し、次いで上の固体の合計重量の７〜９倍の水を
添加することによって、ポリマーのコーティングを調製
する。引き続いて、コーティングの溶液は約３．９より
小さいｐＨを有する媒質中で完全に溶解することができ
る。この溶液を実施例の方法により調製したコーティン
グしない急速解放性顆粒上に、コーティングしない急速
解放性顆粒の重量に基づいて２〜１０重量部の増加に噴
霧して、約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速
にかつ実質的に完全に腐食するために適合したコーティ
ングを有する急速解放性顆粒を形成する。

実施例３ ３０００ｇのミノサイタリン塩酸塩粉末（Ｍｉｎｏｃｉ
ｎ■−レーデルレ・ラボラトリーズ）、１６５０ｇの微
結晶質セルロース（Ａｖｉｃｅｌ■ＰＨ−１０１ＳＦＭ
Ｃコーポレーション）および３５０ｇのＡＣ−ＤＩ−３
ＱＬ　（クロスカルメロースナトリウム）を、ホバート
ミキサー中で低い速度で混合することによって、ブレン
ドを調製する。次いで、粉末のブレンドを、３０００ｍ
（２の水のゆっくりした添加および混合により、押出可
能なコンシスチンシーに造粒する。生ずる顆粒を高い速
度でＮＩＣＡ押出機／球状化機５４５０型において１．
０ｍｍの板を通して押出し、引き続いて高い速度で球状
化する。湿った球をアエロマチック（Ａｅ　ｒ　ｏｍａ
　ｔ　ｉ　ｃ）流動床のドライヤー内で７０°Ｃの空気
入力で約１〜７％の湿分に乾燥して、コーティングした
球状顆粒の前駆体を形成する。

７５部の約５．０のｐＨを有する媒質中で溶解するため
に適合したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（ＨＰ　−５０、信Ｍ化学、東京）、１５部の鉱油
、および１０部のオレンジ着色剤（Ｏｐａｓｐｒａｙ　
　Ｋ　　ｌ　　２５６２、コロルコン・インコーボレー
テソド、ペンシルベニア州ウェストポイント）を混合し
、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解することによっ
て、約５゜０のｐＨを有する媒質中に溶解可能なｐＨ感
受性ポリマーを調製する。

このポリマーのコーティングの溶液を９００ｇのコーテ
ィングした球状顆粒の乾燥した前駆体上にＵｎｉ−ＧＩ
ａｔｔ８２／Ｅ型の流動床内で７ｍＱ１分の初期速度で
噴霧し、この速度を徐々に９ｍＱ１分に増加して、コー
ティングした球状顆粒の前駆体の重量に基づいて１６重
量部の増加を達成する。入力の空気を５４℃に調節し、
そして出力の空気を２２〜２５℃に調節する。

約５．０のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的に完
全に腐食するために適合したポリマーのコーティングを
有する、ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆
粒を形成する。

ミノサイタリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、ｐＨ１，
２のシミュレーションした胃液、ｐＨ４゜５および６．
０の緩衝化媒質、およびｐＨ７，２のシミュレーション
した腸液の溶解媒質を使用して、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸ！試
験法により決定する。

結果を第６図にグラフで示す。

実施例４ 実施例３の手順に従うが、ｐＨ感受性ポリマーのコーテ
ィングをコーティングした球状顆粒の前駆体に適用する
前に、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの予備コー
ティングを噴霧により適用して、コーティングした球状
顆粒の前駆体の重量に基づいて約１〜約５重量部の増加
を達成する。

これにより、引き続＜ｐＨ感受性ポリマーのコーティン
グ上に平滑な表面が形成する。

実施例５ コーティングしｔ；球状顆粒を実施例３の手順に従い調
製する。引き続いて、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのオーバーコートを噴霧により適用して、コーティ
ングした球状顆粒の前駆体の！ｉ量に基づいて約１〜約
５重量部の増加を達成する。

実施例６ ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の手順に従い調製する。引き続いて、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースのオーバーコートを噴霧により
適用して、コーティングした球状顆粒の前駆体の重量に
基づいて約１〜約５重量部の増加を達成する。

実施例７ 実施例３の手順に従うが、約５．５より大きいのｐＨを
有する媒質中で溶解可能なｐＨ感受性ポリマーのコーテ
ィングを代わりに使用し、このコーティングは７５部の
約５．Ｑ（７）ｐＨを有する媒質中で溶解するために適
合したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰ−５０，信越化学、東京）、１５部の鉱油、およ
び１０部のオレンジ着色剤（Ｏｐａｓｐｒａｙ　　Ｋ　
　ｌ　　２５６２、コロルコン・インコーボレーテント
、ペンシルベニア州ウェストポイント）を混合し、そし
てこの混合物を有機溶媒中に溶解することによって調製
する。

ミノサイタリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、ｐＨ１，
，２のシミュレーションした胃液、ｐＨ４゜５および６
．０の緩衝化媒質、およびｐＨ７，２のシミュレーショ
ンした腸液の溶解媒質を使用して、Ｕ、Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ
試験法により決定する。

結果を第７図にグラフで示す。

実施例８ 実施例３の手順に従うが、約４０〜約７．５の範囲のｐ
Ｈを有する媒質中で溶解可能なｐＨ感受性ポリマーのコ
ーティングを代わりに使用し、このコーティングは７１
．２５部のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（ＨＰＭＣＰ−５０、信越化学、東京）、３．７５
部のヒドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学）
、１５部の鉱油、および１０部のオレンジ着色剤（Ｏｐ
ａｓｐｒａｙ　　Ｋ−１２５６２、フロルコン・インコ
ーホレーテッド、ペンシルベニア州ウェストポイント）
を混合し、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解するこ
とによって調製し、そしてこのポリマーのコーティング
溶液を噴霧して、コーティングした球状顆粒の重量に基
づいて１０重量部の増加を達成する。

ミノサイタリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、ｐＨ４，
０，４，５および６．０の緩衝化媒質を使用して、Ｕ、
Ｓ、Ｐ、ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第８図に
グラフで示す。

実施例９ 実施例８の手順に従うが、コーティングした球状顆粒の
前駆体の重量に基づいて２０重量部の増加が達成される
まで、ｐＨ感受性ポリマーのコーティングを適用する。

実施例１０ 実施例３の手順に従うが、約４．０〜約７．５の範囲の
ｐＨを有する媒質中で溶解可能なｐＨ感受性ポリマーの
コーティングを代わりに使用し、このコーティングは６
０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（）（ＰＭＣＰ−５０゜信越化学、東京）、１５部のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（信越化学）、１５
部の鉱油、および１０部のオレンジ着色剤（Ｏｐａｓｐ
ｒａｙＫ−１−２５６２、フロルコン・インコーホレー
テッド、ペンシルベニア州ウェストポイント）を混合し
、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解することによっ
て調製し、そしてこのポリマーのコーティング溶液を噴
霧して、コーティングした球状顆粒の重量に基づいて１
０重量部の増加を達成する。

実施例１種 実施例１０の手順に従うが、コーティングした球状顆粒
の前駆体の重量に基づいて２０重量部の増加が達成され
るまで、ｐＨ感受性ポリで−のコーティングを適用する
。

ミノサイタリン塩酸塩の溶解のプロフィルは、ｐＨ４，
０，４，５および６．０の緩衝化媒質を使用して、Ｕ、
Ｓ、Ｐ、ＸＸＩにより決定する。

結果を第９図にグラフで示す。

実施例１２ ｐＨｇ受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を製剤学的に許容されうる液状媒質と混合して経
口的投与単位の形態を形成する。

実施例ｌ３ ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を硬質外殻のカプセル剤中に充填して経口的投与
単位の形態を形成する。

実施例１４ ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を軟質外殻のカプセル剤中に充填して経口的投与
単位の形態を形成する。

実施例１５ ｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を実施
例３の方法に従い調製する。生ずるコーティングした球
状顆粒を錠剤に圧縮して、経口的投与単位の形態を形成
する。

実施例１６ 実施例３の手順に従うが、ｐＨ感受性ポリマーのコーテ
ィングの代わりにメタクリル酸およびメチルメタクリレ
ートのアニオン性重合物（Ｅｕｄｒａｇｉｔ■−ローム
・ファーマ）ヲ使用シて、ｐＨ感受性ポリマーでコーテ
ィングした球状顆粒を形成する。

実施例１６の手順に従い調製したミノサイクリン塩酸塩
の１８５ｍｇの試料をヒトの被検体に投与し、そしてミ
ノサイクリン塩酸塩の血清濃度レベルを２４時間にわた
って測定する。結果を「実施例１６Ｊ　と呼ぶ曲線で第
１０図に示す。これらの結果が示すように、ミノサイク
リンの急速解放の初期の負荷投与量の不存在下に、ミノ
サイクリンの血液レベルは、約１０〜１２時間後、ミノ
サイクリンの治療の大部分について所望の最小の治療学
的に有効量より下に低下する。

実施例ｌ７ ６９０ｇの実施例１の方法により調製した急速解放性顆
粒および８１０ｍｇの実施例３の方法により調製したｐ
Ｈ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を、低い
剪断のブレンダー内で低い速度で１５分間混合して、球
状化した製剤学的組成物の混合物を形成する。

実施例１８ 実施例１７の方法により調製した混合物を製薬学的に許
容されうる液状担体と混合して１８５ｍｇの合計のミノ
サイクリン含量を有する経口的投与単位の形態を形成し
、ここでミノサイクリンの８５ｍｇは急速解放性顆粒中
に含有され、そしてテトラサイクリン化合物の１００ｍ
ｇはｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒中
に含有されている。

実施例１９ 実施例１７の方法により調製した混合物を硬質外殻のカ
プセル中に充填して、製薬学的に許容されうる液状担体
と混合して１８５ｍｇの合計のミノサイクリン含量を有
する経口的投与単位の形態を形成し、ここでミノサイク
リンの８５ｍｇは急速解放性顆粒中に含有され、そして
テトラサイクリン化合物のｌ　ＯＯｍｇはｐＨ感受性ポ
リマーでコーティングした球状顆粒中に含有されている
。

ミノサイクリンの溶解のプロフィルは、ｐＨｔ。

２および７．２の溶解媒質を使用して、Ｕ、Ｓ。

Ｐ、ＸＸＩにより決定する。結果を第１種図にグラフで
示す。

初期の１２時間にわたるミノサイクリンの血清濃度レベ
ルを、また、「実施例１９」と呼ぶ曲線で第１２図に示
す。

１日１回の養生法を３日間実施し、そして第３日から開
始した２４時間の間の血清濃度レベルを引き続く２４時
間の期間にわたって測定する。結果を［実施例１９Ｊと
呼ぶ曲線で第１２図に示す。

比較例１９Ａ＊ 各々が１００ｍｇのミノサイクリン塩・酸塩粉末（Ｍｉ
ｎｏｃｉｒ＋’ｌＤ−レーデルレ・ラボラトリーズ）を
含量する２つのカプセル剤を、負荷投与量としてヒトの
被検体に投与する。次の３日にわたって、１００ｍｇミ
ノサイクリン塩酸塩粉末（Ｍｉｎｏｃｉｎ＠）を含有す
る１つのカプセル剤を、１２時間毎に投与する。

血清濃度レベルを初期の１２時間の投与期間にわたって
測定する。結果を「実施例１９Ａ＊Ｊと呼ぶ曲線で第１
３図に示す。

第３日で開始する２４時間の期間の間の血清濃度レベル
を、引き続く２４時間にわたって測定する。結果を「実
施例１９Ａ＊Ｊと呼ぶ曲線で第１２図に示す。

実施例２０ 実施例１７の方法により調製した混合物をプレスして１
８５ｍｇの合計のミノサイクリン含量を有する経口的投
与単位の形態を形成し、ここでミノサイクリンの８５ｍ
ｇは急速解放性顆粒中に含有され、そしてテトラサイク
リン化合物の１００ｍｇはｐＨ感受性ポリマーでコーテ
ィングした球状顆粒中に含有されている。

実施例２１ ６９０ｇの実施例１の方法により調製した急速解放性顆
粒および８１０ｍｇの実施例７の方法により調製したｐ
Ｈ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒を、低い
剪断のブレンダー内で低い速度で１５分間混合して、球
状化した製剤学的組成物の混合物を形成する。

実施例２２ 実施例２１の方法により調製した混合物を硬質外殻のカ
プセル中に充填して１８５ｍｇの合計のミノサイクリン
含量を有する経口的投与単位の形態を形成し、ここでミ
ノサイクリンの８５ｍｇは急速解放性顆粒中に含有され
、そしてテトラサイクリン化合物の１００ｍｇはｐＨ感
受性ポリマーでコーティングした球状顆粒中に含有され
ている。

バイオアベイラビリティは、血漿濃度曲線の下の面積を
測定し、そしてその面積を比較例２２Ａ＊からの参照曲
線のそれと比較することによって、７６％であると決定
される。

ミノサイクリンの溶解のプロフィルは、ｐＨ１゜２およ
び７．２の溶解媒質を使用して、Ｕ、Ｓ。

Ｐ、ＸＸＩ試験法により決定する。結果を第１４図にグ
ラフで示す。

１つのカプセル剤をヒトの被検体に投与し、そしてミノ
サイクリンの血清濃度レベルを２４時間にわたって測定
する。結果を「実施例２２」と呼ぶ曲線で第１Ｏ図に示
す。血清の１ｍｆｆ当たりｌ。

９μｇのミノサイクリンの最大血清濃度に３．５時間後
に到達する。

１つのカプセル剤を、断食している被検体および規則的
に食事をとっている被検体の各々に投与する。結果を第
１５図にグラフで示し、これから明らかなように、最小
の治療学的に有効な血清濃度より大きいミノサイクリン
の血漿濃度レベルが約２４時間にわたって維持された。

比較例２２Ａ＊ １００ｍｇのミノサイクリン塩酸塩粉末（Ｍｉｎｏｃｉ
ｎ■−レーデルレ・ラボラトリーズ）を含有するカプセ
ル剤をヒトの被検体に投与し、そしてミノサイクリン塩
酸塩の血清濃度レベルを１２時間にわたって測定する。

１００ｍｇのミノサイクリン塩酸塩粉末（Ｍｉｎｏｃｉ
ｎ■）を含有する第２のカプセル剤をその被検体に１２
時間の期間の終わりに投与し、そしてミノサイクリン塩
酸塩の血清濃度レベルを次の１２時間にわたって測定す
る。結果を「比較例２２Ａ＊Ｊと表示する曲線で第１Ｏ
図に示す。

バイオアベイラビリティは、比較のための参照であるの
で、１００％である。

最初の１２時間の間のミノサイクリン塩酸塩の血清の１
ｍｇ当たり１．７８μｇの最大血清濃度は１．５時間後
に到達し、そして第２の１２１２時間の間のミノサイク
リン塩酸塩の血清の１ｒｒｌ当たり２．６５μｇの最大
血清濃度は第２のカプセル剤の投与後１．８時間後に到
達する。ミノサイクリン塩酸塩の血漿レベル濃度の広い
は、望ましくない副作用、例えば、吐気および胃の刺激
を引き起こすことがある。

実施例２３ 第４図に示すようなマルチ−コーテッド組成物を調製す
る。

コアをミノサイクリン（Ｉ）から調製する。

７５部の約５．０のｐＨを有する媒質中で溶解するため
に適合したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（ＨＰ−５０、信越化学、東京）、１５部の鉱油、
および１０部のオレンジ着色剤（Ｏｐａｓｐｒａｙ　　
Ｋ−１２５６２、コロルコン・インコーホレーテッド、
ペンシルベニア州ウェストポイント）を混合し、そして
この混合物を有機溶媒中に溶解することによって、約５
゜０のｐＨを有する媒質中で溶解可能なｐＨ感受性ポリ
マーのコーティング（３）を調製する。

このポリマーのコーティング溶液をコア上に噴霧し、Ｕ
ｎｉ−Ｇｌａｔｔ８２／Ｅドライヤーで７ｍｇ１分の初
期の速度でコーティングし、この速度を９ｍ（２部分に
徐々に増加して、コアの重量に基づいて１６％の重量増
加を達成する。久方空気を５４℃に調節し、そして出方
空気を２２〜２５℃に調節する。

次いで、単一コーテッドコアを８５ｍｇのミノサイクリ
ンを含有する急速解放性コーティング（５）でコーティ
ングする。

７１部の約３．９より小さいＰＨを有する媒質中で溶解
するために適合したヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、４部のラウリル硫酸ナトリウムおよび２５部の鉱油
を混合し、次いで上の固体の合計の重量の７〜９倍の水
を添加することにょって、ポリマーのコーティング（７
）を調製する。

このコーティング溶液は、約３．９より小さいｐＨを有
する媒質中で実質的に完全に溶解することができる。こ
の溶液を急速解放性の乾燥コーティングしたコア上に噴
霧して、急速解放性の乾燥コーティングしたコアの重量
に基づく増加を２〜１０重量部とする。

実施例２４ 第５図に示されているようなマルチ−コーチ・ンド徂成
物を調製する。ノンパレイユ種子（ｎｏｎｐａｒｅｉｌ
　　５ｅｅｄ）をスクロース結晶から形成する。種子を
１．００ｍｇのミノサイクリン（））でコーティングし
、次いでこれを約５．０のｐＨを有する媒質中で溶解可
能なｐＨ感受性ポリマーのコーティング（３）でコーチ
インクスル。

７５部の約５．０のｐＨを有する媒質中で溶解するため
に適合したヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート（ＨＰ−５０、信越化学、東京）、１５部の鉱油、
および１０部のオレンジ着色剤（Ｏｐａｓｐｒａｙ　　
　　Ｋ−１２５６２、コ　ロ　ルコン・インコーホレー
テッド、ペンシルベニア州ウェストポイント）を混合し
、そしてこの混合物を有機溶媒中に溶解することによっ
て、約５．０のｐＨを有する媒質中で溶解可能なｐＨ感
受性ポリマーのコーティングを調製する。

このポリマーのコーティング溶液をコア上に噴霧し、Ｕ
ｎｉ−Ｇｌａｔ　ｔ８２／Ｅドライヤーで７ｍＱ１分の
初期の速度でコーティングし、この速度を９ｍＱＺ分に
徐々に増加して、コアの重量に基づいて１６％の重量増
加を達成する。入力空気を５４°Ｃに調節し、そして出
力空気を２２〜２５°Ｃに調節する。

次いで、単一コーテッドコアを８５ｍｇのミノサイクリ
ンを含有する急速解放性コーティング（５）でコーティ
ングする。

７１部の約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で溶解
するために適合したヒドロキシグロビルメチルセルロー
ス、４部のラウリル硫酸ナトリウムおよび２５部の鉱油
を混合し、次いで上の固体の合計の重量の７〜９倍の水
を添加することによって、ポリマーのコーティング（７
）を調製する。

このコーティング溶液は、約３．９より小さいｐＨを有
する媒質中で実質的に完全に溶解することができる。こ
の溶液を急速解放性の乾燥コーティングしたコア上に噴
霧して、急速解放性の乾燥コーティングしたコアの重量
に基づく増加を２〜ＩＯ重量部とする。

実施例３（第６図）、７（第７図）、８（第８図）、お
よび１種（第９図）は、ｐＨ感受性ポリマーでコーティ
ングした球状顆粒の選択的解放性質を実証する。

実施例２２は、ミノサイクリンのよりすぐれた延長しか
つ制御した解放を維持する本発明の組成物および経口的
投与単位の形態の能力、こうしてわずかに１日１回の投
与で約２４時間までミノサイクリンの比較的均一な、少
なくとも最小の治療学的血液濃度レベルを提供する能力
を実証する。

比較例１９Ａ＊および２２Ａ＊は、普通のミノサイクリ
ンの投与から生ずる、ミノサイクリンの不均一な解放速
度および血液レベルにおける広い変動を示す。

実施例２２は、さらに、延長し制御した解放性質が、ま
た、断食している患者において維持され、これにより治
療効果のために患者が規則正しく食事をとる必要性を排
除することを実証する。

実施例１９は、また、本発明の投与単位形態の延長し制
御した解放性質が３日の連続的投与後でさえ維持される
ことを実証し、そして本発明の連続した使用がその延長
し制御した解放性質を障害しないことを示す。比較例１
９Ａ＊は、対照的に、伝統的なミノサイクリンの投与形
態が、３日の投与後でさえ、なお不均一な解放を与え、
大きい血液レベルの変動を伴い、そして結局望ましくな
い副作用を生じうろことを実証する。

比較例１９Ａ＊および２２Ａ＊は、さらに、普通の経口
的投与単位の形態が延長した時間にわたって最小の治療
学的濃度レベルを維持することができないことを実証す
る。最初の投与の有効性は、はぼ１２時間における第２
投与量の投与後に達成される初期の濃度を越えた比較的
わずかの増加により明らかにされるように、急速に低下
する。

比較例１９Ａ＊は、実施例１９および２２と比較したと
き、本発明の比較的低い投与量がミノサイクリンの比較
的均一な治療学的に有効な濃度レベルを提供することを
示す。

実施例２０および２２は、本発明の組成物および経口的
投与単位の形態のｐＨ感受性質を実証する。

前述のすべての特許、出願、刊行物および試験方法をこ
こに引用によって加える。

本発明の多くの変化は、上の詳細な説明に照らして当業
者にとって明らかであろう。例えば、別々の投与単位は
異なる経口的投与単位の形態であることができ、例えば
、液体およびカプセル剤、錠剤およびカプセル剤、また
は錠剤および液体であることができる。すべてのこのよ
うな変更は、特許請求の範囲内に入ることを意図する。

本発明の主な特徴および態様は、次の通りである。

■、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルア
ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
またはその無毒の酸付加塩を約２４時間までの持続した
期間の間供給するために適合した製剤学的放出系であっ
て、 （ｒ）多放出賦形剤系、前記多放出賦形剤系は、（Ａ）
初期の負荷の治療学的に有効な数の急速解放性顆粒、前
記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも
１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉ　ｉ
）前記急速解放顆粒の上および中の有効抗バクテリア量
の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルト
テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必
要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的に均一
なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコーティン
グは約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速にか
つ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解放性
顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で前記ミ
ノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合して
いる、 （Ａ−１）初期の負荷の治療学的に有効な量の微細な粉
末、前記＠細な粉末は、（ａ）有効抗バクテリア量の７
−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必要に
応じて（ｂ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ｉ）（Ａ）（ａ
）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができる
、からなる、または （Ａ−２）（Ａ）および（Ａ−１）の初期の負荷の治療
学的に有効な組み合わせ、および（Ｂ）第２の負荷の治
療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリマーでコーティング
した球状顆粒、前記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）独立の有
効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤
、前記賦形剤はＣＩ）（Ａ）（ａ）（ｉ）または（Ｉ）
（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なること
ができる、および（］１）前記急速解放性顆粒の上およ
び中の独立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ
−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまた
はその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記コーティング
した球状顆粒上の、実質的に均一なｐＨ感受性ポリマー
のコーティング、前記前記コーティングのポリマーは（
Ｉ）（Ａ）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なること
ができ、そして前記コーティングは約４．０〜約７．５
の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全
に腐食することができ、前記コーティングした球状顆粒
はこれにより約４、Ｏ〜約７゜５の範囲のｐＨを有する
媒質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを解放する
ために適合する、 からなるか、あるいは （ＩＩ）１または２以上のマルチ−コーテッドの球状の
製剤学的単一放出賦形剤組成物、前記組成物は、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的な
第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメ
チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイ
クリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少なく
とも１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくとも
１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（Ｉ１）
前記顆粒の上および中の完全なまたは部分的な第２の負
荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
たはその無毒の酸付加塩、から構成されている、および
その上に適用された、 （Ｂ）実質的に均一なｐＨ感受性ポリマーのコーティン
グ、前記コーティングは約４．０〜約７．５の範囲のｐ
Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
ことができ、前記コアはこれにより約４．０〜約７．５
の範囲のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実
質的に完全に解放するために適合している、およびその
上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは完
全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バ
クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
、および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）実質的に均一なポリマーのコーティング、
前記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、
あるいは異なることができ、そして前記コーティングは
約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で実質的に完全
に腐食することができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコ
ート、前記オーバーコートのポリマーは（Ｂ）または（
Ｄ）（ａ）と同一であるか、あるいは異なることができ
る、または（Ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合
わせ、 からなる、 からなる、製剤学的放出系。

２、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）、または（Ｉ）（
Ａ−２）および（Ｉ）（Ｂ）の混合ブレンドからなる、
上記第１項記載の製剤学的放出系。

３、別々の投与単位の初期の投与のための初期の負荷成
分（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）、または（Ｉ）（Ａ
−２）および（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）、または
（Ｉ）（Ａ−２）の投与後約１２０分までの投与のだめ
の第２の負荷成分（Ｉ）（Ｂ）からなる、上記第１項記
載の製剤学的放出系。

４、組み合わせた前記ミノサイクリンおよび前記賦形剤
の１００重量部に基づいて、前記急速解放性顆粒（Ｉ）
（Ａ）中の前記ミノサイクリンは、約１０〜約７０重量
部からなり、そして前記急速解放性顆粒中の少なくとも
１種の製剤学的に許容されうる賦形剤は約９０〜約３０
重量部からなり、そして前記急速解放性顆粒上の前記任
意のポリマのコーティングはゼロ−約ｌＯ重量部からな
る、上記第１項記載の製剤学的放出系。

５、約２５〜約４００ｍｇの７−ジメチルアミノ−６−
デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその
無毒の酸付加塩を含有し、上記第１項記載の製剤学的放
出系。

６、初期の負荷（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ａ−１）または
（ＩＩ）（Ｃ）は、約２０〜約２００ｍｇの７−ジメチ
ルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイク
リンまたはその無毒の酸付加塩を含有する、上記第５項
記載の製剤学的放出系。

７、上記第１項記載の製剤学的放出系と製剤学的に許容
されうる液状担体からなる、制御解放性製剤学的組成物
。

８、上記第１項記載の製剤学的放出系の摂取からなる、
７＝ジメチルアミノ−６−ジオキシ−６デメチルトテト
ラサイタリンまたはその無毒の酸付加塩の治療学的に有
効なレベルを維持する方法。

９、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、および（ｉ　ｉ）有効抗バクテ
リア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメ
チルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配
合し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造
粒し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物
を造粒して、約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で
前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するために適
合した急速解放性顆粒を形成し、（ｅ）前記急速解放性
顆粒を乾燥し、そして必要に応じて（ｆ）前記急速解放
性顆粒を、約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急
速にかつ実質的に完全に腐食することができる、実質的
に均一なポリマーのコーティングでコーティングするこ
とによって、初期の負荷成分を形成するか、あるいは（
Ａ　　１）（ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−
６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付
加塩を微細な粉末の分割し、そして必要に応じて（ｂ）
前記粉末を有効量の製剤学的に許容されうる賦形剤と混
合することによって、初期の負荷成分を形成し、そして （Ｂ）（ａ）（ｉ）独立の量の少なくとも１種の製剤学
的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）（
Ｉ）または（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるいは
異なることができる、および（Ｉ１）独立の有効抗バク
テリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を
配合し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に
造粒し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出
物を造粒して、コーティングした球状顆粒の前駆体を形
成し、（ｅ）前記前駆体を乾燥し、そして（ｆ）前記前
駆体を実質的に均一なポリマーのコーティングでコーテ
ィングする、前記コーティングのポリマーは任意の工程
（Ａ）（ｆ）におけるものと同一であるか、あるいは異
なることができ、そして約４，０〜約７．５の範囲のｐ
Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
ことができる、ことによって、初期の負荷成分を形成す
る、 からなる製剤学的放出系を調製する方法。

ｌＯ１工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
に許容されうる賦形剤、および（Ｉ１）完全なまたは部
分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の
７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、（
ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、（
ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を造粒し
て、ｌまたは２以上の球状顆粒を形成し、そして（ｅ）
前記球状顆粒を乾燥することによって調製された１また
は２以上の球状顆粒からコアを形成する、 （Ａ−１）完全なまたは部分的な第２の負荷の有効抗バ
クテリア量の７−ジメチルアミノ−６デオキシ−６−デ
メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩か
らコアを形成するか、あるいは （Ａ−２）ノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉ）の種子
または糖結晶を、完全なまたは部分的な第２の負荷の有
効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ
−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸
付加塩でコーティングすることによって、コアを形成し
、（Ｂ）前記コアを、約４．０〜約７．５の範囲のｐ　
Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
ことができる、実質的に均一なｐＨ感受性ポリマーのコ
ーティングでコーティングして、単一コーテッドコアを
形成し、前記コアはこれにより約４．０〜約７．５の範
囲のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的
に完全に解放するために適合しており、 （Ｃ）前記単一コーテッドコアを、完全なまたは部分的
な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−
ジメチルアミン−６−デオキシ６−デメチルトテトラザ
イクリンまたはその無毒の酸付加塩からなる急速解放性
コーティングでコーティングして、マルチ−コーテッド
組成物を形成し、そして必要に応じて （Ｄ）前記マルチ−コーテッド組成物を、（ａ）実質的
に均一なポリマーのコーティングでコーティング、前記
コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、ある
いは異なることができ、そして約３．９より小さいｐＨ
を有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食するこ
とができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記オ
ーバーコートのポリマーはＣＢ）またはＣＤ）（ａ）と
同一であるか、あるいは異なることができる、または（
Ｃ）（ａ）またはその上の（ｂ）の組み合わせ、でコー
ティングする、 からなる、マルチ−コーテッド組成物の製剤学的放出系
を調製する方法。

１種、（Ａ）初期の治療学的に有効な数の急速解放性顆
粒、前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少な
くとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（
Ｉ１）前記急速解放顆粒の上および中の有効抗バクテリ
ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、およ
び必要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的に
均一なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコーテ
ィングは約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速
にかつ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解
放性顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で前
記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合
している、および（Ｂ）第２の負荷の治療学的に有効な
数のｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒、
前記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくと
も１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は
（Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なるこ
とができる、および（ｉ　ｉ）前記急速解放性顆粒の上
および中の、独立の有効抗バクテリア量の７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記コーテ
ィングした球状顆粒上の、実質的に均一なｐＨ感受性ポ
リマーのコーティング、前記前記コーティングのポリマ
ーは（Ａ）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なること
ができ、そして前記コーティングは約４．０〜約７，５
の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全
に腐食することができ、前記コーティングした球状顆粒
はこれにより約４゜０〜約７．５の範囲のｐＨを有する
媒質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを解放する
ために適合する、 からなる、製剤学的放出系。

１２、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチル
アミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩を約２４時間までの持続し
た期間の間供給するために適合した製剤学的放出系であ
って、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的な
第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメ
チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイ
クリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少なく
とも１つの顆粒、前記顆粒は（Ｉ）有効量の少なくとも
１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉ　ｉ
）前記コアの上および中の、完全なまたは部分的な第２
の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−シメチル
アミ／−６−ジオキシ−６−ブメチルトテトラサイクリ
ンまたはその無毒の酸付加塩、から構成されてり・る、
およびその上に適用された、（Ｂ）実質的に均一なｐＨ
感受性ポリマーのコーティング、前記コーティングは約
４．０〜約７゜５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速に
かつ実質的に完全に腐食することができ、前記コアはこ
れにより約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質
中で前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するため
に適合している、およびその上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは完
全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バ
クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
、および必要に応じてその上に適用された、 （Ｄ）（ａ）実質的に均一なポリマーのコーティング、
前記コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、
あるいは異なることができ、そして前記コーティングは
約３．９より小さいｐ　Ｈを有する媒質中で実質的に完
全に腐食することができる、（ｂ）ポリマーのオーバー
コート、前記オーバーコートのポリマーは（Ｂ）または
（Ｄ）（ａ）と同一であるか、あるいは異なることがで
きる、または（Ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み
合わせ、 からなる、製剤学的放出系。

１３、第２の負荷の治療学的に有効な数のｐＨ感受性ポ
リマーのコーティングした球状顆粒からなり、前記球状
顆粒は、 （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的ｔコ許
容されうる賦形剤、および（ｉ］）前記コーティングし
た球状顆粒の上および中の、を効抗バクテリア量の７−
ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラ
サイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および （ｂ）前記コーティングした球状顆粒上の、実質的に均
一な、Ｈ感受性ポリマーのコーティング、前記コーティ
ングは約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質中
で急速にかつ実質的に完全に腐食することができ、前記
コーティングした球状顆粒はこれにより約４．０〜約７
．５の範囲のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリン
を実質的に完全に解放するために適合する、 を含む、球状化製剤学的組成物。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明によるコーティングしない急速解放性
顆粒およびｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状
顆粒の前駆体を製造する方法のグラフ的表示である。 第２図は、本発明によるコーティングした急速解放性顆
粒およびｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆
粒の前駆体を製造する方法のグラフ的表示である。 第３図は、本発明によるマルチ−コーテッド１日１回ミ
ノサイクリン放出系の組成物を製造する方法のグラフ的
表示である。 第４図は、本発明によるミノサイクリンコアををするマ
ルチ−コーテッド１日１回ミノサイクリン放出系のグラ
フ的表示である。 第５図は、本発明によるノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒ
ｅ　ｉ　ｌ）の種子のコアまたは糖および／または澱粉
の結晶のコア上にミノサイクリンを有する、マルチ−コ
ーテッド１日１回ミノサイクリン放出系のグラフ的表示
である。 ｌ　　　　　ミノサイクリン ３　　　　　ｐＨ感受性ポリマーのコーティング５　　
　　急速解放性ミノサイクリンコーティング ７　　　　任意のポリマーのコーティング９　　　　ノ
ンパレイユの種子または糖結晶第６図は、本発明による
約５．０のｐＨを有する媒質中でミノサイクリンを解放
するために適合した％　ｐＨ感受性ポリマーでコーティ
ングした球状顆粒からの解放速度のグラフ的表示である
。 第７図は、本発明による約５．５より大きい１）　Ｈを
有する媒質中でミノサイクリン塩酸塩を解放するために
適合した、ｐＨ感受性ポリマーのコーティングした球状
顆粒からの解放速度のグラフ的表示である。 第８図は、約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒
質中でミノサイクリンを解放するために適合した、ｐＨ
感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒からの解放
速度のグラフ的表示である。 第９図は、約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒
質中でミノサイクリンを解放するために適合した、ｐＨ
感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒からの解放
速度のグラフ的表示である。 第１０図は、ヒトの被検体への本発明による経口的投与
単位の形態のミノサイクリンの１日１回投与およびレー
デルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｃｌｅｒｌｅ　　Ｌａｂ
ｏｒａｔｏｒｉｅｓ）から入手可能な経口的投与単位の
形態の１日２回の投与の血液血清レベルのグラフ的表示
である。 第１種図は、本発明ｌこよる胃内で直ちにミノサイクリ
ンを解放するために適合した急速解放性顆粒および約５
．５より大きいｐＨを有する媒質中でミノサイクリンを
解放するために適合したｐＴ（感受性ポリマーでコーテ
ィングした球状顆粒の混合物を含有するカプセル剤から
のミノサイクリンの解放速度のグラフ的表示である。 第１２図は、ヒトの被検体への本発明による経口的投与
単位の形態の１日１回のミノサイタリン投与の第３連続
日、および現在レーデルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅ
ｒｌｅ　　Ｌａｂｏｒａｔ。 ｒ　ｉ　ｅ　ｓ）から入手可能な２つの経口的投与単位
の形態および引き続く現在レーデルレ・ラボラトリーズ
（Ｌｅｃｉｅｒｌｅ　　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）入
手可能な単一の投与形態の１２時間毎（Ｉ日２回）の初
期の負荷の単一の投与からなるミノサイクリン投与の第
３連続日における血液血清濃度レベルのグラフ的表示で
ある。 第１３図は、ヒトの被検体への本発明による経口的投与
単位の形態の１日１回ミノサイクリン投与、およびレー
デルレ・ラボラトリーズ（Ｌｅｄｅｒｌｅ　　Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｉｅｓ）から現在入手可能な２つの経口的投
与単位の形態の単一の投与の第１日の血液血清濃度レベ
ルのグラフ的表示である。 第１４図は、本発明による胃内でミノサイクリンを解放
するために適合した急速解放性顆粒および約５．５より
大きいｐＨを有する媒質中でミノサイクリンを解放する
ために適合したｐＨ感受性ポリマーでコーティングした
球状顆粒の混合物を含有するカプセル剤からのミノサイ
クリンの解放速度のグラフ的表示である。 第１５図は、本発明による胃内でミノサイクリンを解放
するために適合した急速解放性顆粒および約５．５より
大きいｐＨを有する媒質中でミノサイクリンを解放する
ために適合したｐＨ感受性ポリマーでコーティングした
球状顆粒の混合物を含有する経口的投与単位の形態のカ
プセル剤で、断食しているヒトおよび断食していないヒ
トの被検体に投与した、ミノサイクリンの血液血清濃度
レベルのグラフ的表示である。 釘す（「遜状顆仁 ＦＩＧ、　２ ｊ膠解（「；ミノすイ２リン 己　　８　　宕　　８　　宕　　８ （％） ４ＣＤ ＱＣ） ０二 〇。 解較ご本ｒ；千物 （％） 解粒Ｊれｎ等物 （”／、） ０６　苫　ぎ　８８８　ぎ　８８８　ｇ溶解１ｒ：毫物 （’、４　） ミノ丁イ２りン；！＋Ｉｒ　　　（Ｈ／７ｎｌ）ＣＩＪ
　　　　島　　　儲　　　Φ　　　Ｎ　　　ωＳＳパイ
２ソン度　（／ｌ／耐ン （Ｊｌ　　　　　・ム　　　　（ｎ　　　　Φ　　　　
Ｎ　　　　ω溶解（「：Ｃ掬 （’／） ｉ厚 （護／癒０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルア
   ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
   またはその無毒の酸付加塩を約２４時間までの持続した
   期間の間供給するために適合した製剤学的放出系であっ
   て、 （ I ）多放出賦形剤系、前記多放出賦形剤系は、（Ａ
   ）初期の負荷の治療学的に有効な数の急速解放性顆粒、
   前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少なくと
   も１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉｉ
   ）前記急速解放顆粒の上および中の有効抗バクテリア量
   の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルト
   テトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必
   要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的に均一
   なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコーティン
   グは約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速にか
   つ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解放性
   顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で前記ミ
   ノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合して
   いる、 （Ａ−１）初期の負荷の治療学的に有効な量の微細な粉
   末、前記微細な粉末は、（ａ）有効抗バクテリア量の７
   −ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテト
   ラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および必要に
   応じて（ｂ）独立の有効量の少なくとも１種の製剤学的
   に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（ I ）（Ａ）（
   ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なることができ
   る、からなる、または （Ａ−２）（Ａ）および（Ａ−１）の初期の負荷の治療
   学的に有効な組み合わせ、および（Ｂ）第２の負荷の治
   療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリマーでコーティング
   した球状顆粒、前記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）独立の有
   効量の少なくとも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤
   、前記賦形剤は（ I ）（Ａ）（ａ）（ｉ）または（ I
   ）（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なる
   ことができる、および（ｉｉ）前記急速解放性顆粒の上
   および中の独立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルア
   ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
   またはその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記コーティ
   ングした球状顆粒上の、実質的に均一なｐＨ感受性ポリ
   マーのコーティング、前記前記コーティングのポリマー
   は（ I ）（Ａ）（ｂ）と同一であるか、あるいは異な
   ることができ、そして前記コーティングは約４．０〜約
   ７．５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的
   に完全に腐食することができ、前記コーティングした球
   状顆粒はこれにより約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを
   有する媒質中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを解
   放するために適合する、 からなるか、あるいは （II）１または２以上のマルチ−コーテッドの球状の製
   剤学的単一放出賦形剤組成物、前記組成物は、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的な
   第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメ
   チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイ
   クリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少なく
   とも１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくとも
   １種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉｉ）
   前記顆粒の上および中の完全なまたは部分的な第２の負
   荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
   ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
   たはその無毒の酸付加塩、から構成されている、および
   その上に適用された、 （Ｂ）実質的に均一なｐＨ感受性ポリマーのコーティン
   グ、前記コーティングは約４．０〜約７．５の範囲のｐ
   Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
   ことができ、前記コアはこれにより約４．０〜約７．５
   の範囲のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実
   質的に完全に解放するために適合している、およびその
   上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは完
   全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バ
   クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
   デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
   、および必要に応じてその上に適用された、（Ｄ）（ａ
   ）実質的に均一なポリマーのコーティング、前記コーテ
   ィングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、あるいは異
   なることができ、そして前記コーティングは約３．９よ
   り小さいｐＨを有する媒質中で実質的に完全に腐食する
   ことができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記
   オーバーコートのポリマーは（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）
   と同一であるか、あるいは異なることができる、または
   （ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合わせ、 からなる、 からなる、製剤学的放出系。 ２、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
   に許容されうる賦形剤、および（ｉｉ）有効抗バクテリ
   ア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチ
   ルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合
   し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒
   し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を
   造粒して、約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で前
   記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合
   した急速解放性顆粒を形成し、（ｅ）前記急速解放性顆
   粒を乾燥し、そして必要に応じて（ｆ）前記急速解放性
   顆粒を、約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速
   にかつ実質的に完全に腐食することができる、実質的に
   均一なポリマーのコーティングでコーティングすること
   によって、初期の負荷成分を形成するか、あるいは（Ａ
   −１）（ａ）７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
   デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
   を微細な粉末の分割し、そして必要に応じて（ｂ）前記
   粉末を有効量の製剤学的に許容されうる賦形剤と混合す
   ることによって、初期の負荷成分を形成し、そして （Ｂ）（ａ）（ｉ）独立の量の少なくとも１種の製剤学
   的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（Ａ）（ａ）（
   ｉ）または（Ａ−１）（ｂ）と同一であるか、あるいは
   異なることができる、および（ｉｉ）独立の有効抗バク
   テリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デ
   メチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を
   配合し、（ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に
   造粒し、（ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出
   物を造粒して、コーティングした球状顆粒の前駆体を形
   成し、（ｅ）前記前駆体を乾燥し、そして（ｆ）前記前
   駆体を実質的に均一なポリマーのコーティングでコーテ
   ィングする、前記コーティングのポリマーは任意の工程
   （Ａ）（ｆ）におけるものと同一であるか、あるいは異
   なることができ、そして約４．０〜約７．５の範囲のｐ
   Ｈを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食する
   ことができる、ことによって、初期の負荷成分を形成す
   る、 からなる製剤学的放出系を調製する方法。 ３、工程： （Ａ）（ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的
   に許容されうる賦形剤、および（ｉｉ）完全なまたは部
   分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の
   ７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテ
   トラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩を配合し、（
   ｂ）生ずるブレンドを造粒用液体の存在下に造粒し、（
   ｃ）生ずる粒体を押出し、（ｄ）生ずる押出物を造粒し
   て、１または２以上の球状顆粒を形成し、そして（ｅ）
   前記球状顆粒を乾燥することによって調製された１また
   は２以上の球状顆粒からコアを形成する、 （Ａ−１）完全なまたは部分的な第２の負荷の有効抗バ
   クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
   デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
   からコアを形成するか、あるいは （Ａ−２）ノンパレイユ（ｎｏｎ−ｐａｒｅｉｌ）の種
   子または糖結晶を、完全なまたは部分的な第２の負荷の
   有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキ
   シ−６−デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の
   酸付加塩でコーティングすることによって、コアを形成
   し、 （Ｂ）前記コアを、約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを
   有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食すること
   ができる、実質的に均一なｐＨ感受性ポリマーのコーテ
   ィングでコーティングして、単一コーテッドコアを形成
   し、前記コアはこれにより約４．０〜約７．５の範囲の
   ｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に完
   全に解放するために適合しており、 （Ｃ）前記単一コーテッドコアを、完全なまたは部分的
   な初期の負荷の治療学的に有効な抗バクテリア量の７−
   ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラ
   サイクリンまたはその無毒の酸付加塩からなる急速解放
   性コーティングでコーティングして、マルチ−コーテッ
   ド組成物を形成し、そして必要に応じて （Ｄ）前記マルチ−コーテッド組成物を、（ａ）実質的
   に均一なポリマーのコーティングでコーティング、前記
   コーティングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、ある
   いは異なることができ、そして約３．９より小さいｐＨ
   を有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐食するこ
   とができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記オ
   ーバーコートのポリマーは（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）と
   同一であるか、あるいは異なることができる、または（
   ｃ）（ａ）またはその上の（ｂ）の組み合わせ、でコー
   ティングする、 からなる、マルチ−コーテッド組成物の製剤学的放出系
   を調製する方法。 ４、（Ａ）初期の治療学的に有効な数の急速解放性顆粒
   、前記急速解放性顆粒は、（ａ）（ｉ）有効量の少なく
   とも１種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉ
   ｉ）前記急速解放顆粒の上および中の有効抗バクテリア
   量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチル
   トテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩、および
   必要に応じて（ｂ）前記急速解放顆粒上の、実質的に均
   一なポリマーのコーティング、前記ポリマーのコーティ
   ングは約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で急速に
   かつ実質的に完全に腐食する、からなる、前記急速解放
   性顆粒は約３．９より小さいｐＨを有する媒質中で前記
   ミノサイクリンを実質的に完全に解放するために適合し
   ている、および（Ｂ）第２の負荷の治療学的に有効な数
   のｐＨ感受性ポリマーでコーティングした球状顆粒、前
   記球状顆粒は、（ａ）（ｉ）独立の有効量の少なくとも
   １種の製剤学的に許容されうる賦形剤、前記賦形剤は（
   Ａ）（ａ）（ｉ）と同一であるか、あるいは異なること
   ができる、および（ｉｉ）前記急速解放性顆粒の上およ
   び中の、独立の有効抗バクテリア量の７−ジメチルアミ
   ノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリンま
   たはその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記コーティン
   グした球状顆粒上の、実質的に均一なｐＨ感受性ポリマ
   ーのコーティング、前記前記コーティングのポリマーは
   （Ａ）（ｂ）と同一であるか、あるいは異なることがで
   き、そして前記コーティングは約４．０〜約７．５の範
   囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ実質的に完全に腐
   食することができ、前記コーティングした球状顆粒はこ
   れにより約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質
   中で実質的に完全に前記ミノサイクリンを解放するため
   に適合する、 からなる、製剤学的放出系。 ５、治療学的に有効な血液濃度レベルの７−ジメチルア
   ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
   またはその無毒の酸付加塩を約２４時間までの持続した
   期間の間供給するために適合した製剤学的放出系であっ
   て、 （Ａ）コア、前記コアは、（ａ）完全なまたは部分的な
   第２の負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメ
   チルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイ
   クリンまたはその無毒の酸付加塩、または（ｂ）少なく
   とも１つの顆粒、前記顆粒は（ｉ）有効量の少なくとも
   １種の製剤学的に許容されうる賦形剤、および（ｉｉ）
   前記コアの上および中の、完全なまたは部分的な第２の
   負荷の治療学的に有効抗バクテリア量の７−ジメチルア
   ミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサイクリン
   またはその無毒の酸付加塩、から構成されている、およ
   びその上に適用された、（Ｂ）実質的に均一なｐＨ感受
   性ポリマーのコーティング、前記コーティングは約４．
   ０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にかつ
   実質的に完全に腐食することができ、前記コアはこれに
   より約４．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質中で
   前記ミノサイクリンを実質的に完全に解放するために適
   合している、およびその上に適用された、 （Ｃ）急速解放性コーティング、前記コーティングは完
   全なまたは部分的な初期の負荷の治療学的に有効な抗バ
   クテリア量の７−ジメチルアミノ−６−デオキシ−６−
   デメチルトテトラサイクリンまたはその無毒の酸付加塩
   、および必要に応じてその上に適用された、（Ｄ）（ａ
   ）実質的に均一なポリマーのコーティング、前記コーテ
   ィングのポリマーは（Ｂ）と同一であるか、あるいは異
   なることができ、そして前記コーティングは約３．９よ
   り小さいｐＨを有する媒質中で実質的に完全に腐食する
   ことができる、（ｂ）ポリマーのオーバーコート、前記
   オーバーコートのポリマーは（Ｂ）または（Ｄ）（ａ）
   と同一であるか、あるいは異なることができる、または
   （ｃ）（ａ）およびその上の（ｂ）の組み合わせ、 からなる、製剤学的放出系。 ６、第２の負荷の治療学的に有効な数のｐＨ感受性ポリ
   マーのコーティングした球状顆粒からなり、前記球状顆
   粒は、 （ａ）（ｉ）有効量の少なくとも１種の製剤学的に許容
   されうる賦形剤、および（ｉｉ）前記コーティングした
   球状顆粒の上および中の、有効抗バクテリア量の７−ジ
   メチルアミノ−６−デオキシ−６−デメチルトテトラサ
   イクリンまたはその無毒の酸付加塩、および（ｂ）前記
   コーティングした球状顆粒上の、実質的に均一なｐＨ感
   受性ポリマーのコーティング、前記コーティングは約４
   ．０〜約７．５の範囲のｐＨを有する媒質中で急速にか
   つ実質的に完全に腐食することができ、前記コーティン
   グした球状顆粒はこれにより約４．０〜約７．５の範囲
   のｐＨを有する媒質中で前記ミノサイクリンを実質的に
   完全に解放するために適合する、 を含む、球状化製剤学的組成物。