KR100982753B1

KR100982753B1 - 테트라사이클린 화합물 및 테트라사이클린 유도체의 전달조절

Info

Publication number: KR100982753B1
Application number: KR1020037012966A
Authority: KR
Inventors: 로버트 에이. 애슐리
Original assignee: 콜라제넥스 파마슈티칼스, 인크
Priority date: 2001-04-05
Filing date: 2002-04-05
Publication date: 2010-09-16
Also published as: KR20040002896A; WO2002083106A1; JP2004525955A; JP2011157396A; JP2010047617A; US20040115261A1; CA2447008A1; EP1383483A4; EP1383483A1; NZ529308A; EP2311440A1; AU2002256092B2; AU2002256092C1; US20110262542A1

Abstract

테트라사이클린 화합물을 포유류에 전달하기 위한 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 항생성 테트라사이클린 화합물 및 하나 이상의 방출 조절제를 갖는 방출 조절제를 포함한다. 상기 테트라사이클린 화합물은 방출 조절 매트릭스와 조합되어 방출 프로파일을 제공함으로써 포유류가 실질적으로 항생 활성 없이 치료된다. 이렇게 방출 조절되는 테트라사이클린 조성물을 이용하여 테트라사이클린 화합물 및 투여 단위로 포유류를 치료하기 위한 방법들이 제공된다.

테트라사이클린, 독시사이클린, 방출 조절제, 투여 단위, 방출 프로파일

Description

테트라사이클린 화합물 및 테트라사이클린 유도체의 전달 조절{CONTROLLED DELIVERY OF TETRACYCLINE COMPOUNDS AND TETRACYCLINE DERIVATIVES}

관련 출원의 상호-참조

본 출원은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 2001년 4월 5일 출원된 미국 가출원 제 60/281,854호의 우선권을 주장한다.

본 발명은 포유류에 테트라사이클린을 전달하는 것에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항생 활성(즉, 항균 활성)이 없는 상태에서 포유류를 치료하기 위한 테트라사이클린 화합물 및 그의 유도체의 방출 조절에 관한 것이다.

테트라사이클린 및 그의 다수의 화학적 유사 화합물은 특히 성공적인 항생제류를 형성한다. 스포로사이클린 뿐 아니라 테트라사이클린 그 자체 등을 포함하는 몇몇 테트라사이클린 화합물들은 광범위한 박테리아에 대한 용도를 갖는 광범위한 항생제들이다.

종래의 테트라사이클린 조성물들은 항생제 특성을 최대한 활용하기 위해 사용된다. 이러한 종래의 조성물들은 혈청 농도에서 최대(spike)를 형성한 후, 혈청 농도에서 급격히 감소함으로써 기능을 발휘한다.

따라서, 짧은 혈청 농도 반감기(half-life)를 갖는 상대적으로 고투여량이 투여된다. 이렇게 짧은 혈청 반감기는 종래의 조성물로 하여금 빈번히 예를 들면 3-6시간 마다 투여하도록 한다.

테트라사이클린은 항생제 특성 이외에 다수의 다른 치료학적 용도를 갖는 것으로 기재되어 왔다. 예를 들면, 테트라사이클린은 포유류 콜라게나아제, 젤라티나아제, 대식세포(macrophage) 에라스타아제 및 박테리아 콜라게나아제와 같은 콜라겐 파괴 효소의 활성을 억제하는 것으로 또한 알려져 있다. Golub et al., J. Periodont. Res. 20: 12-23 (1985); Golub et al. Crit. Revs. Oral Biol. Med. 2: 297-322 (1991); 미국특허 제 4,666,897호; 제 4,704,383호; 제 4,935,411호; 제 4,935,412호. 또한, 테트라사이클린은 포유류의 골격근에서 노폐물 및 단백질 분해를 억제하는 것으로 미국특허 제 5,045,538호에 공지되어 있다.

더욱이, 미국특허 제 Re. 34,656호에는 테트라사이클린이 골 단백질 합성을 강화하고, 미국특허 제 4,704,383호에는 기관 배양(organ culture)에서 골 재흡수를 감소시키는 것으로 밝혀져 있다.

유사하게, Golub 등의 미국특허 제 5,532,227호는 테트라사이클린이 단백질의 과잉 글리코실화를 개선할 수 있음을 개시하고 있다. 특히, 테트라사이클린은 당뇨병 환자에서 콜라겐의 과도한 글리코실화에 기인하는 과도한 콜라겐 가교화를 억제한다.

이러한 특성들은 테트라사이클린으로 하여금 다수의 질환을 치료하는데 있어 유용하게 한다. 예를 들면, 비-항균성 테트라사이클린을 포함하는 테트라사이클린이 관절염(arthritis)을 치료하는데 있어 효과적이라는 것이 다수 보고되어 왔다. 예를 들면, Greenwald, et al. "Tetracyclines Suppress Metalloproteinase Activity in Adjuvant Arthritis and, in Combination with Flurbiprofen, Ameliorate Bone Damage, "Journal of Rheumatology 19: 927-938 (1992); Greenwald et al.,"Treatment of Destructive Arthritic Disorders with MMP Inhibitors: Potential Role of Tetracyclines in, Inhibition of Matrix Metalloproteinases: Therapeutic Potential", Annals of the New YorkAcademy of Sciences 732 : 181-198 (1994); Kloppenburg, et al."Minocycline in Active Rheumatoid Arthritis,". Arthritis Rheum 37: 629-636 (1994); Ryan et al., "Potential of Tetracycline to Modify Cartilage Breakdown in Osteoarthritis", Current Opinion in Rheumatology 8: 238-247 (1996); O'Dell et al, "Treatment of Early Rheumatoid Arthritis with Minocycline or Placebo", Arthritis. Rheum 40: 842-848 (1997) 참조.

테트라사이클린은 또한 피부 질환을 치료하는 용도로 제안되어 왔다. 예를 들면, White 등은 Lancet, Apr. 29, p. 966 (1989)에서 미노사이클린이 과잉 콜라게나아제와 관련이 있는 것으로 믿어지는 치명적인 피부 이상 상태인 영양 장애 수포 표피 박리증(dystrophic epidermolysis bullosa)을 치료하는데 유효한 것으로 보고하고 있다.

또한, 테트라사이클린의 피부 장애에 있어서의 효능은 Elewski 등에 의해 Journal of the American Academy of Dermatology 8: 807-812 (1983)에서 연구되어 왔다.

유사하게, Plewig 등은 Journal of Investigative Dermatology 65: 532 (1975)에서 항생제가 염증성 피부 질환(dermatose)을 치료하는데 유효하다는 가설을 시험하기 위해 의도된 실험들을 개시하고 있다. 이러한 Plewig 등의 실험은 테트라사이클린이 요오드화 칼륨 패치(patch)에 의해 유도된 농포(pustule)를 치료하는데 항-염증성을 갖는다는 것을 입증하고 있다.

비-스테로이드성 항-염증제와 조합한 테트라사이클린의 용도는 심상성 여드름(acne vulgaris)에 의해 유발되는 염증성 피부 장애의 치료에서 연구되어 왔다. Wong 등은 Journal of American Academy of Dermatology 1: 1076-1081 (1984)에서 테트라사이클린과 이부프로펜의 조합을 연구하였고, 테트라사이클린이 심상성 여드름에 대한 유효한 약제인 반면, 이부프로펜은 사이클로옥시게나아제의 억제작용에 의해 초래되는 염증을 감소시키는데 유용하다는 것을 밝혔다. Funt 등은 Journal of the American Academy of Dermatology 13: 524-525 (1985)에서 미노사이클린과 이부프로펜의 항생 투여량을 조합함으로써 유사한 결과를 개시하였다.

항생성 테트라사이클린 유도체 중 하나인 독시사이클린은 질산염의 생성을 억제하는데 사용되어 왔다. D'Agostino 등은 Journal of Infectious Diseases: 177: 489-92 (1998)에서 박테리아 지질다당류(lipopolysaccharide, 이하 LPS)를 주입한 쥐에게 투여된 독시사이클린이 IL-10 독립 기작에 의해 질산염의 생성을 억제함으로써 보호 효과를 발휘한다는 실험을 개시하고 있다.

따라서, 테트라사이클린 화합물의 항생 활성 이외에도 다양한 용도가 있다. 테트라사이클린 항생제는 일반적으로 감염 치료에 유효한 반면, 이들 화합물의 사 용은 원하지 않은 부작용을 유도할 수 있다. 예를 들면, 항생성 테트라사이클린을 장기간 투여하면 건강한 장내 세균(flora)과 같은 미생물 세균을 감소 또는 제거할 수 있으며, 항생제 내성 유기체가 출현하거나 효모 및 진균류가 과다하게 성장할 수 있다.

따라서, 종래의 조성물과 달리 장시간의 혈청 반감기를 갖고 상대적으로 일정한 혈청 수준에서 포유류에서의 항생 반응을 위해 필요한 것보다 적은 투여량을 제공하여 포유류에 테트라사이클린 화합물의 전달을 개선시키기 위한 조성물에 대한 필요성이 있다.

본 발명은 포유류에 테트라사이클린 화합물을 전달하기 위한 조성물을 포함한다. 상기 조성물은 항생성 테트라사이클린 화합물 및 하나 이상의 방출 조절제를 포함한다. 이러한 테트라사이클린 화합물은 방출 조절제와 회합되어 항생 활성(즉, 항균 활성)을 위해 요구되는 것보다 적은 투여량을 전달하는 것을 특징으로 하는 테트라사이클린-방출 프로파일(release profile)을 제공하여 항생 활성이 실질적으로 없는 테트라사이클린 화합물로 포유류를 치료하도록 한다.

상기 조성물에 의해 방출되는 테트라사이클린 화합물의 양이 항생 활성을 위해 필요한 역치(threshold) 혈청 농도 수준 이하라면 다양하게 변할 수 있다. 일반적으로, 혈청 수준은 약 0.1 내지 1.0㎍/ml, 바람직하게는 0.3 내지 0.8㎍/ml일 수 있다. 이러한 방출 프로파일은 약 6 내지 24시간 동안 실질적으로 일정한 속도로 유지되어야 한다.

바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 테트라사이클린은 독시사이클린이다. 독시사이클린의 바람직한 혈청 수준은 12-24 시간에 걸쳐 0.4-0.8㎍/ml이다.

상기 조성물은 또한 속방제(instantaneous-release agent), 서방제(sustained-release agent), 지연방출제(delayed-release agent) 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방출 조절제를 포함할 수 있다. 일실시형태에 있어서, 상기 조성물은 테트라사이클린 화합물과 함께 3개의 모든 방출제를 함유함으로써 소정의 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 투여 속도를 제공할 수 있다.

본 발명은 또한 테트라사이클린 화합물로 포유류를 치료하기 위한 방법을 포함한다. 상기 방법은 하나 이상의 방출 조절제와 회합된 테트라사이클린 화합물을 포유류에 투여하여 소정의 기간, 바람직하게는 6-24시간에 걸쳐 비-항생 활성을 갖는 방출 프로파일을 제공하는 것을 포함한다.

상기 방법은 또한 속방제, 서방제, 지연방출제 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 방출 조절제를 포함할 수 있다. 일실시형태에 있어서, 상기 조성물은 테트라사이클린 화합물과 함께 3개의 모든 방출제를 함유함으로써 소정의 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 투여 속도를 제공할 수 있다.

또한 테트라사이클린 화합물의 전달을 조절하기 위해 단위 투여가 제공된다. 이러한 단위 투여는 테트라사이클린 화합물 및 하나 이상의 방출 조절제를 포함한다. 상기 테트라사이클린 화합물은 방출 조절제와 회합되어 실질적으로 항생 활성이 없이 포유류에 있어 테트라사이클린 방출 프로파일을 제공한다. 바람직한 일실시형태에 있어서, 상기 단위 투여는 캡슐 또는 정제이다.

본 명세서에 기재되어 있는 바와 같이 포유류에 테트라사이클린 화합물을 전달하기 위한 조성물 및 테트라사이클린 화합물로 포유류를 치료하기 위한 방법은 테트라사이클린 화합물의 투여를 위해 종래부터 사용되어 온 전달이 조절되는 조성물에 비해 많은 이점을 제공한다.

먼저, 테트라사이클린 화합물을 항생 반응을 제공하기 위해 필요한 것보다 적은 투여량으로 투여함으로써, 인체내 건강한 세균의 감소, 항생제 내성 유기체의 출현, 또는 기회성(opportunistic) 효모 및 진균류의 과다 성장과 같은 원치 않는 부작용을 피할 수 있다.

두 번째로, 본 발명의 방출 조절 조성물은 환자 복약 이행(compliance)을 증가시킨다. 하루에 여러 번 테트라사이클린 화합물을 낮은 투여량으로 투여하는 대신, 본 발명의 조성물은 하루에 1 또는 2번 테트라사이클린 화합물을 환자에게 투여할 수 있다. 상기 테트라사이클린 화합물의 방출 조절은 포유류에 있어 항생 반응에 대해 필요한 것보다 적은 원하는 투여량 형태를 형성한다.

본 발명의 조성물은 또한 식후 테트라사이클린 흡수 감소를 회피할 수 있다. 종래의 테트라사이클린 화합물에서는 빈번한 일이지만, GI관으로부터 혈류에 도달하는 테트라사이클린 화합물의 백분율은 포유류가 식사한 이후로 감소할 것이다. 이러한 테트라사이클린 흡수의 감소는 하루에 1번 또는 2번 복용될 수 있는 조성물, 특히 소장에 대향하는 GI 관의 상부에 갇힌 채로 잔류할 수 있는 방출 조절된 제제에 의해 개선될 수 있다.

또한, 본 발명의 조성물을 함유하는 혈청 농도는 즉시 방출 제제로서 투여되 는 동일한 투여로부터 최대 혈청 농도보다 실질적으로 낮기 때문에, 종래의 테트라사이클린 조성물에 의한 광독성(phototoxicity) 발생 위험이 감소된다.

도 1은 본 발명에 따른 조성물에서 테트라사이클린 화합물과 회합되는 3개의 상이한 방출 조절제의 조합물을 이용하여 얻어지는 테트라사이클린 방출 프로파일을 나타내는 도면이다.

상술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 종래의 방출 프로파일과 정반대의 방출 프로파일을 제공하고자 하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 조성물은 포유류에 테트라사이클린 화합물의 조절된 방출을 제공함으로써 포유류에서 항생 활성이 실질적으로 없도록 한다. 본 발명의 조성물은 보다 장기간, 예를 들면 12-24시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 포유류에 항생 효과를 제공하기 위해 필요한 것보다 적은 테트라사이클린 화합물의 투여량을 제공함으로써 치료 효과를 제공한다.

본 발명의 조성물은 포유류에 투여된다. 포유류로서는 예를 들면 개, 고양이와 같은 애완동물, 쥐와 마우스와 같은 실험실 동물, 및 말 및 소와 같은 농장 동물 뿐 아니라 사람도 포함한다.

본 명세서에서 정의되어 있는 "테트라사이클린 화합물"은 본 기술분야에 공지되어 있는 바와 같이 필요 혈청 수준 한계값 이상으로 투여될 때 항생 활성을 갖는 상술한 테트라사이클린 또는 임의의 테트라사이클린 유도체를 의미한다.

모(parent) 화합물 테트라사이클린은 하기 일반 구조를 갖는다:

다중 고리 핵에 있어 번호 체계는 다음과 같다:

5-OH(옥시테트라사이클린, 예를 들면 테라마이신(Terramycin)) 및 7-Cl(클로로테트라사이클린, 예를 들면 아우레오마이신(Aureomycin)) 유도체 뿐 아니라 테트라사이클린은 자연 상태에 존재하고, 항생제로서도 잘 알려져 있다. 7-디메틸아미노-테트라사이클린(미노사이클린) 및 6α-데옥시-5-히드록시-테트라사이클린(독시사이클린)과 같은 반합성(semi-synthetic) 유도체가 또한 테트라사이클린 항생제로 잘 알려져 있다. 천연 테트라사이클린은 구조 중 일부 요소가 유지되어야 하지만, 항생제 특성을 상실하는 것 없이 변형될 수 있다. 바람직한 항생성 테트라사이클린은 테트라사이클린, 독시사이클린, 데메클로사이클린, 미노사이클린 및 리메사이클린을 포함한다.

항생성 테트라사이클린과 구조적으로 관련이 있지만, 화학 변형에 의해 그들의 항생 활성이 실질적으로 또는 완전하게 상실된 화합물군이 정의되어 왔다. 기 본 테트라사이클린 구조에 대한 변형 가능성 여부가 Mitscher, L. A.에 의해 The Chemistry of the Tetracycline Antibiotics, Marcel Dekker, New York (1978), Ch. 6.에서 논의되었다. Mitscher에 의하면, 테트라사이클린 고리계의 5-9 위치에서의 변형이 항생제 특성의 완전한 상실을 유발하지 않고 수행될 수 있다. 그러나, 상기 고리계의 기본 구조의 변화, 1-4 및 10-12 위치에서 치환기를 치환하면, 실질적으로 항균성이 적거나 또는 실질적으로 없는 합성 테트라사이클린을 얻을 수 있다.

본 발명의 조성물은 테트라사이클린 화합물 이외에 하나 이상의 다른 치료제를 포함한다. 테트라사이클린 화합물과 기타 제제를 조합하면 치료 프로토콜(therapeutic protocol)을 강화시킬 수 있다. 본 발명의 조성물은 또한 본 기술 분야의 당업자에 의해 이해될 수 있는 적합한 약제학적 담체(전달체) 또는 부형제와 테트라사이클린 화합물의 조합을 포함한다.

테트라사이클린 화합물 이외에, 본 발명의 조성물은 하나 이상의 방출 조절제를 포함한다. 방출 조절제는 본 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들면, 미국특허 제 4,837,030호; 5,262,164호; 5,582,837호; 5,681,585호; 5,716,631호; 5,736,152호; 5,840,332호; 5,855,915호; 6,007,843호; 6,020,002호; 6,120,803호; 및 6,143,353호 참조.

본 발명의 조성물은 테트라사이클린 화합물과 방출 조절제의 다양한 상대적인 양을 포함할 수 있다. 예를 들면, 테트라사이클린은 조성물의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 차지할 수 있다. 상기 방출 조절제는 조성물 의 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90%를 차지할 수 있다.

상기 테트라사이클린 화합물은 방출 조절 매트릭스(matrix)와 회합되어 포유류에서 테트라사이클린-방출-형태를 제공함으로써 포유류가 항생 활성이 실질적으로 없이 테트라사이클린 화합물로 치료된다. 상기 방출 조절 매트릭스는 소정 기간에 걸쳐 유효 테트라사이클린 혈청 수준을 유지시키기에 충분한 양 및 속도로 테트라사이클린 화합물을 방출할 수 있는 것이 바람직하다.

상기 테트라사이클린 및 방출 조절제는 서로 물리적(예를 들면 혼합, 혼련(mulling), 성형, 등) 및/또는 화학반응과 같은 화학적 및/또는 예를 들면 반 데르 발스력(Van der Waals force)과 같은 2차 화학 결합 등에 의해 상호 회합된다. 이러한 테트라사이클린 화합물/방출 조절제의 조합물은 테트라사이클린/방출 조절 매트릭스계 조합에 대한 포유류 생체계(biosystem)의 정상적인 상호작용의 결과, 치료적으로 활성인 테트라사이클린의 상당히 예측할 수 있는 소정의 방출 프로파일을 제공하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 포함된다.

상기 방출 조절제는 테트라사이클린 성분이 포유류의 생물학적 계에서 이용가능할 정도의 속도로 제어하기 위한 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다. 상기 방출 조절제는 속방제, 지연방출제, 서방제 또는 이들의 조합물을 포함할 수 있다.

속방제는 포유류에 즉각적인 방출을 촉진 또는 강화시키는 성분을 의미한다. 이러한 속방제는 테트라사이클린 화합물의 분산을 강화시키는 추가적인 성분일 수 있다. 속방제의 일례는 계면활성제이다.

서방제는 소정 기간에 걸쳐 임의의 수준으로 테트라사이클린 화합물을 포유류에 방출시킬 수 있는 성분 또는 성분들의 조합물이다. 서방제의 예로서, 젤, 왁스, 지방, 유화제, 지방 및 유화제의 조합물, 고분자, 전분, 셀룰로오스 고분자 등 뿐 아니라 이들의 조합물들을 포함한다. 서방제는 예를 들면 고분자성 또는 생분해성 코팅제 또는 매트릭스와 조합한 상술한 성분을 포함할 수도 있다.

지연방출제는 초기 투입 후 일정 시간까지 테트라사이클린 화합물이 포유류에 이용되는 것을 방지하는 성분이다. 이러한 지연방출제는 미래의 일정 시점까지 테트라사이클린 화합물의 방출을 방지한다. 지연방출제의 예로서 셀룰로오스 고분자를 포함하여 고분자성 또는 생분해성 코팅제 또는 매트릭스 및 이들의 조합물을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.

바람직한 일실시형태에 있어서, 본 발명의 조성물은 2개 이상의 방출 조절제를 포함하며, 3가지 모든 유형의 방출 조절제, 예를 들면 속방제, 서방제 및 지연방출제를 모두 포함할 수 있다. 이들 모든 3가지 유형의 방출 조절제를 사용하면, 연장된 기간, 예를 들면 12-24시간에 걸쳐 특정 투여량으로 테트라사이클린 화합물을 투여하는 형태를 형성할 수 있다. 도 1은 이러한 속방제, 지연방출제 및 서방제를 이용하는 방출 프로파일을 나타내는 도면이다.

서방제는 바람직하게는 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시 프로필 셀룰로오스(HPC), 카르복시 메틸 셀룰로오스(CMC) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 셀룰로오스 고분자, 바람직하게는 고분자량 셀룰로오스 고분자로 구성된다. 이들 중에서, 가 장 바람직한 수용성 셀룰로오스 고분자는 HPMC이다.

바람직하게는, HPMC는 소망하는 방출 프로파일을 제공하도록 선택된 특정 분자량을 갖는 고분자량 HPMC이다. 예를 들면, 12시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 방출 속도를 제공하도록 하는 정제는 바람직하게는 약 65,000, 보다 바람직하게는 약 85,000의 평균 분자량을 갖는 HPMC를 함유한다.

방출 조절 성분은 또한 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 소량의 기타 물질을 함유할 수도 있다. 이러한 물질의 예로서는, 카나우바(canuaba) 왁스, 스페르마세티(spermaceti) 왁스, 칸델리아(candellila) 왁스, 코코아 버터, 세토스테릴 알코올, 밀랍, 부분 수소화된 식물유, 세레신(ceresin), 파라핀, 미리스틸 알코올, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올 및 스테아르산과 같이 약제학적 제형화 중에 사용되는 종래의 왁스 및 왁스 물질들을 포함한다. 친수성 검(gum)이 또한 방출 프로파일에 대해 효과가 있을 수 있는 소량의 양으로 그 사용이 고려된다. 이러한 친수성 검의 예로서, 아카시아, 젤라틴, 트라가칸트, 비검(veegum), 크산틴 검, 카르복시메틸 셀룰로오스(CMC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC) 및 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC)를 포함한다.

본 발명의 테트라사이클린 조성물은 현탁액 또는 용액과 같은 액체 형태, 이와는 달리 정제, 펠렛, 캡슐 또는 연질 젤과 같은 고체 형태로 투여될 수 있다. 예를 들면, 이러한 형태는 공지의 양식 또는 형태에 따라 테트라사이클린 화합물을 방출시킬 수 있는 고체 입자들로 충전되는 고분자성 캡슐일 수 있다. 이러한 입자들은 2 이상의 방출 프로파일을 갖도록 할 수 있기 때문에 연장된 기간에 중에 조합된 방출 양식이 소정의 형태를 제공한다.

일실시형태에 있어서, 테트라사이클린 화합물/방출 조절제 조합은 예를 들면 압축 정제와 같은 비균질 매트릭스의 형태로 투여되어 매트릭스의 확산, 부식 또는 이들의 조합 작용에 의해 테트라사이클린 화합물의 방출을 조절하게 된다.

본 발명에 의해 고려되는 기타 방출 조절제 및 테트라사이클린 화합물의 조합들은 샌드위치 형태로 형성되고, 적어도 확산 또는 부식의 물리적 붕해(disintegration) 작용에 의존하여 테트라사이클린을 조절가능하게 방출시킬 수 있는 고분자 물질(들)과 테트라사이클린 화합물의 조합물을 포함한다. 또한, 수팽윤성 하이드로젤 매트릭스 내에서 비균질 분산액 또는 용액이 매트릭스의 느린 표면으로부터 중심까지(surface-to-center)의 팽윤에 의한 테트라사이클린의 방출 및 매트릭스의 수팽윤된 부분으로부터 테트라사이클린의 확산과 테트라사이클린을 함유하는 수팽윤된 매트릭스의 부식의 조합 작용에 의해 테트라사이클린의 후속 방출을 조절하는데 유용한다.

서방제는 바람직하게는 상술한 하나 이상의 방출 성분을 사용함으로써 원하는 방출 프로파일에 따른 테트라사이클린의 느린 방출을 제공한다. 보다 바람직하게는, 상기 방출 조절제는 소정의 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 테트라사이클린 화합물을 방출하는 방출 프로파일을 제공함으로써, 포유류가 실질적으로 항생 활성 없이 테트라사이클린에 의해 치료되도록 한다.

본 명세서에서 사용되는 용어 "실질적으로 일정한 속도"라 함은 방출을 위한 소정 기간의 약 60% 이상, 바람직하게는 약 70% 이상, 보다 바람직하게는 소정 기 간의 약 80% 이상, 가장 바람직하게는 약 90% 이상의 바람직한 범위 내에서, 활성 성분, 즉 테트라사이클린의 방출 속도를 유지하는 것을 의미한다.

본 발명의 조성물에서 방출 프로파일은 실질적으로 어떠한 항생 활성도 제공하지 않는다. 환언하면, 방출 프로파일에 의해 투여되는 테트라사이클린 화합물의 투여량은 항생 활성에 대해 필요한 양 이하이다.

예를 들면, 본 발명의 항생성 테트라사이클린 화합물은 바람직하게는 최소 항생성 혈청 농도의 10-80%인 혈청 테트라사이클린 농도를 초래하는 양으로 투여된다. 상기 최소 항생성 혈청 농도는 유의적인 항생 효과를 발휘하는 것으로 알려진 최저 농도이다.

평형-상태 약동학(steady-state pharmacokinetics)을 토대로 하여 테트라사이클린의 혈장 항생제 한계 수준의 몇몇 예는 다음과 같다: 독시사이클린에 대해서 1.0㎍/ml; 미노사이클린에 대해서 0.8㎍/ml; 및 테트라사이클린에 대해서 0.5㎍/ml.

투여량은 본 기술분야에 알려진 대로 다양한 인자, 예를 들면 포유류의 크기, 사용된 특정의 테트라사이클린 화합물 등에 따라 다르다. 그 양은 본 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

일반적으로, 방출되는 테트라사이클린 화합물의 양은 원하는 치료 활성을 갖지만, 어떠한 항생 활성도 갖지 않는 테트라사이클린의 혈청 수준을 제공한다. 테트라사이클린의 혈청 수준의 몇몇 예로서, 최소 약 0.1㎍/ml, 바람직하게는 약 0.3㎍/ml를 포함하고; 최대 약 1.0㎍/ml, 보다 바람직하게는 약 0.8㎍/ml를 포함한다. 예를 들면, 사용되는 테트라사이클린 화합물이 독시사이클린인 경우, 약 0.4 내지 약 0.8㎍/ml의 혈청 농도를 유지하는 것이 바람직하다.

조성물 중 방출 조절제는 연장된 기간, 예를 들면 6, 8, 12 또는 24시간 동안 실질적으로 일정한 속도로 특정의 혈청 농도 수준을 유지하도록 한다. 방출 조절제는 포유류에 테트라사이클린 화합물을 방출하여 적어도 12-24시간 동안 특정의 항생성 혈청 농도-이하 수준을 제공하도록 하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따르면, 테트라사이클린 조성물을 개선시킬 목적으로 다른 성분들이 사용될 수 있다. 이러한 성분들은 정제의 형성 용이성 및 일반적인 품질에 기여하는 결합제(binder); 정제의 압축 및 성형시 보조하는 윤활제; 및 입자간 마찰을 감소시킴으로써 유동 특성을 강화하기 위해 점착 물질에 부착되는 유동제 또는 활주제(glidant)를 포함한다.

유용한 결합제의 예로는 황산칼슘, 탄산칼슘, 미세결정성 셀룰로오스, 전분, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 소르비톨, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리아크릴아미드류, 폴리비닐옥소아졸리돈, 및 폴리비닐알코올류를 포함한다. 바람직한 결합제는 FMC사가 시판하고 있는 Avicel PH-101와 같은 미세결정성 셀룰로오스이다.

윤활제는 다음을 포함하지만, 이들에 한정되는 것은 아니다: 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 수소화 식물유, 스테로텍스, 폴리옥시에틸렌, 모노스테아레이트, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 벤조산 나트륨, 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트 및 경(light) 광물유. 이들 중 에서, 바람직한 윤활제는 스테아르산 마그네슘 및 스테아르산이다.

사용가능한 유동제 또는 활주제는 전분, 탈크, 스테아르산 마그네슘 및 칼슘, 스테아르산 아연, 2염기 인산 칼슘, 탄산 마그네슘, 산화 마그네슘, 규산 칼슘, 이산화규소 및 실리카 에어로젤(aerogel)을 포함한다. 바람직한 유동제 또는 활주제는 이산화규소이다.

충분한 기계적 강도 및 만족할 만한 방출 프로파일을 갖는 정제를, 예를 들면 분말형 테트라사이클린 화합물을 HPMC 및 적절한 결합제, 윤활제 및 유동제로 혼합하고, 이 혼합물을 정제 압착기로 압축함으로써 제조할 수 있다. 정제를 형성하기 위해 약 45 내지 약 56KN, 바람직하게는 약 50 내지 53KN의 전형적인 압축력의 범위 내에서 압축하여 약 15kp 내지 약 30kp, 바람직하게는 약 18kp 내지 약 25kp의 범위의 경도를 갖는 정제를 얻을 수 있다.

본 발명은 또한 테트라사이클린 화합물의 전달 조절을 위한 단위 투여에 관한 것이다. 상술한 바와 같이, 상기 단위 투여는 방출 조절된 테트라사이클린 조성물을 사용하여 테트라사이클린 화합물을 포유류에서 실질적으로 항생 활성 없이 포유류에 소정의 기간에 걸쳐 실질적으로 일정한 속도로 전달한다. 투여되는 상기 단위 투여는 예를 들면 약 6, 8, 12 및 24시간으로부터 선택된 방출 시간을 갖는다. 12-24시간이 바람직하다.

이러한 단위 투여는 항생성 테트라사이클린을 투여하여 약 0.1 내지 1.0㎍/ml, 보다 바람직하게는 약 0.3 내지 약 0.8㎍/ml의 혈청 테트라사이클린 농도를 형성한다. 예를 들면, 사용되는 테트라사이클린이 독시사이클린인 경우, 약 0.4~0.8㎍/ml의 혈청이 유지되는 것이 바람직하다.

상기 단위 투여는 예를 들면 현탁액 또는 용액과 같은 액체 형태, 이와는 달리 정제, 펠렛, 입자, 캡슐 또는 연질 젤과 같은 고체 형태로 투여될 수 있다. 정제 또는 캡슐이 바람직하다.

상기 단위 투여의 일실시형태는 작은 비이드(beadlet)를 함유하는 캡슐이다. 각 캡슐 내에서 상이한 pH 수준에서 용해되는 각종 코팅제로 코팅되는 작은 비이드가 있다.

본 명세서에는 테트라사이클린 화합물로 포유류를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 상술한 바와 같은 테트라사이클린 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 상기 조성물은 항생성 테트라사이클린 화합물, 비-항생성 테트라사이클린 화합물 또는 이들의 조합물일 수 있는 테트라사이클린 화합물을 포함한다. 상기 조성물은 또한 하나 이상의 방출 조절제를 갖는 방출 조절 매트릭스를 포함한다. 상기 테트라사이클린 화합물은 방출 조절 매트릭스와 회합되어 실질적으로 항생 활성이 없이 테트라사이클린으로 포유류를 치료하게 한다.

몇몇 적절한 투여형태가 사용될 수 있다. 그 중 전신 투여가 바람직하다. 전신 투여의 예로서 장내 투여 및 비경구 투여를 포함한다.

장내 투여는 테트라사이클린 조성물의 바람직한 전달 경로이며, 적절한 희석제, 담체 등과 테트라사이클린 화합물을 포함하는 조성물이 용이하게 제형화된다. 액체 또는 고체(예를 들면, 정제, 젤라틴 캡슐) 제제가 사용될 수 있다.

바람직한 일실시형태에 있어서, 방출 조절 조성물은 위장관, 예를 들면 위장 또는 십이지장의 상부에 갇히게 된다. 이러한 조성물은 전형적으로 본 기술분야에 공지된 바와 같이 상대적으로 큰 입도의 방출 조절제를 사용하여 제조된다. 조성물 중 테트라사이클린의 50% 이상, 보다 바람직하게는 80% 이상이 상부 GI관에서 방출되는 것이 바람직하다.

GI관의 상부에 테트라사이클린 조성물이 갇힘으로써, 식후 발생하는 테트라사이클린 흡수의 손실이 감소된다. 또한, 소장 및 대장에서 유익균의 손실이 종래의 테트라사이클린 조성물과 비교하면 감소된다.

비경구 사용(예를 들면, 정맥내, 근육내, 피하 주사)이 고려되며, 본 기술분야에 공지되어 있는 종래의 희석제, 담체 등을 사용하는 제형화가 상기 화합물을 전달하기 위해 활용될 수 있다.

본 발명의 일실시형태에 있어서, 테트라사이클린 화합물은 비항생성 테트라사이클린 화합물 또는 그의 유도체일 수 있다. 비-항생성 테트라사이클린 화합물은 구조적으로 항생성 테트라사이클린과 관련이 있지만, 화학적 변형에 의해 항생 활성이 실질적으로 또는 완전하게 제거된다. 예를 들면, 비-항생성 테트라사이클린 화합물은 테트라사이클린 또는 독시사이클린 보다 약 10배 이상, 바람직하게는 약 25배 이상 큰 농도에서 테트라사이클린 또는 독시사이클린에 비견할 만한 항생 활성을 달성할 수 있다.

화학적 변형된 비-항생성 테트라사이클린(CMTs)의 예로서, 4-데(디메틸아미노)테트라사이클린(CMT-1), 테트라사이클리노니트릴(CMT-2), 6-데메틸-6-데옥시-4-데(디메틸아미노)테트라사이클린(CMT-3), 7-클로로-4-데(디메틸아미노)테트라사이 클린(CMT-4), 테트라사이클린 피라졸(CMT-5), 4-히드록시-4-데(디메틸아미노)테트라사이클린(CMT-6), 4-데(디메틸아미노-12α-데옥시테트라사이클린(CMT-7), 6-데옥시-5α-히드록시-4-데(디메틸아미노)테트라사이클린(CMT-8), 4-데(디메틸아미노)-12α-데옥시안하이드로테트라사이클린(CMT-9), 4-데(디메틸아미노)미노사이클린 (CMT-10)을 포함한다.

본 발명의 목적을 위한 테트라사이클린 유도체는 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되어 있는 2000년 5월 18일자 출원된 동시 계류 중의 미국 특허 출원 제 09/573,654호에 전체적으로 또는 구체적으로 개시되어 있는 화합물들을 포함하는 임의의 테트라사이클린 유도체일 수 있다.

Claims

a. 테트라사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린으로 이루어진 군에서 선택된 항생성 테트라사이클린 화합물, 및

b. 속방제(instantaneous release agent); 젤, 왁스, 지방, 유화제, 고분자, 전분, 셀룰로오스 고분자 및 이들의 조합물로부터 선택되는 서방제(sustained release agent); 고분자성 또는 생분해성 코팅제 또는 매트릭스, 또는 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지연방출제(delayed release agent); 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 방출 조절제를 포함하는, 포유류에 테트라사이클린 화합물을 전달하기 위한 조성물에 있어서,

상기 테트라사이클린 화합물이 상기 방출 조절제들과 회합되어 상기 포유류에서 항생 활성이 없는 테트라사이클린-방출 프로파일을 제공하는데,

상기 테트라사이클린-방출 프로파일은 상기 테트라사이클린 화합물의 최소 항생성 혈청 농도의 10 내지 80%의 혈청 농도 수준을 제공하고, 6 시간 내지 24 시간의 기간 중 60% 이상에 걸쳐 테트라사이클린 화합물의 방출 속도를 일정하게 유지하는 것인, 비-항생 활성을 갖는 것인 조성물.
제 1 항에 있어서, 상기 방출 프로파일이 포유류에서 상기 테트라사이클린 화합물의 혈청 농도 수준 0.1 내지 1.0㎍/ml를 제공하는 조성물.
제 2 항에 있어서, 상기 방출 프로파일이 포유류에서 상기 테트라사이클린 화합물의 혈청 농도 수준 0.3 내지 0.8㎍/ml를 제공하는 조성물.
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제 1 항에 있어서, 상기 항생성 테트라사이클린 화합물이 독시사이클린인 조성물.
제 6 항에 있어서, 상기 방출 프로파일이 포유류에서 독시사이클린의 혈청 농도 수준 0.4 내지 0.8㎍/ml를 제공하는 조성물.
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제 1 항에 있어서, 상기 속방제가 계면활성제인 조성물.
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제 1 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 고분자가 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(HPMC), 히드록시에틸 셀룰로오스(HEC), 히드록시프로필 셀룰로오스(HPC), 카르복시 메틸 셀룰로오스(CMC) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
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제 1 항에 있어서, 상기 테트라사이클린 화합물과 상기 방출 조절제 사이의 회합이 물리적 회합, 화학적 회합 및 이들의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 조성물.
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a. 테트라사이클린, 독시사이클린 및 미노사이클린으로 이루어진 군에서 선택된 항생성 테트라사이클린 화합물, 및

b. 속방제; 젤, 왁스, 지방, 유화제, 고분자, 전분, 셀룰로오스 고분자 및 이들의 조합물로부터 선택되는 서방제; 고분자성 또는 생분해성 코팅제 또는 매트릭스, 또는 이들의 조합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지연방출제; 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된 둘 이상의 방출 조절제를 포함하는, 테트라사이클린 화합물의 전달을 조절하기 위한 단위 투여에 있어서,

상기 테트라사이클린 화합물이 상기 방출 조절제들과 회합되어 상기 포유류에서 항생 활성이 없는 테트라사이클린-방출 프로파일을 제공하는데,

상기 테트라사이클린-방출 프로파일은 상기 테트라사이클린 화합물의 최소 항생성 혈청 농도의 10 내지 80%의 혈청 농도 수준을 제공하고, 6 시간 내지 24 시간의 기간 중 60% 이상에 걸쳐 테트라사이클린 화합물의 방출 속도를 일정하게 유지하는 것인, 단위 투여.
제 29 항에 있어서, 상기 단위 투여가 캡슐인 단위 투여.
제 29 항에 있어서, 상기 단위 투여가 정제인 단위 투여.
제 29 항에 있어서, 상기 방출 프로파일이 포유류에서 상기 테트라사이클린 화합물의 혈청 농도 수준 0.1 내지 1.0㎍/ml를 제공하는 단위 투여.
제 32 항에 있어서, 상기 방출 프로파일이 포유류에서 상기 테트라사이클린 화합물의 혈청 농도 수준 0.3 내지 0.8㎍/ml를 제공하는 단위 투여.
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제 29 항에 있어서, 상기 항생성 테트라사이클린 화합물이 독시사이클린인 단위 투여.
제 36 항에 있어서, 상기 방출 프로파일이 포유류에서 상기 테트라사이클린 화합물의 혈청 농도 수준 0.4㎍/ml 내지 0.8㎍/ml를 제공하는 단위 투여.