PT95353B - Sistemas de libertacao uma vez por dia pulsateis para minociclina - Google Patents

Description

SISTEMAS DE LIBERTAÇÃO UMA VEZ POR DIA PULSÁTEIS PARA MINOCICLINA

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo presente invento diz respeito a sistemas de libertação farmacêuticos que contêm 7-diffietil~6~desoxi~6~desmetiltetraciclina ou um seu sal por adição de ácido não tóxico, que compreendem misturas ou. unidades de administração separadas de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH numa gama desde cerca de 4,0 até cerca ds 7,5 e grânulos de libertação rápida revestidos ou não revestidos adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH inferior a cerca de 3,9 ou pó de minociclina, composições muiti—revestidas adaptadas a pH e líquidos, cápsulas ou comprimidos em formas de unidade de dosagem oral que contêm o que anteriormente se mencionou.

Estes sistemas e formulações produzem pelo menos níveis sanguíneos terapêuticos mínimos de minociclina para pelo menos cerca de 24 horas quando administrados a um indivíduo apenas uma.

vez par dia. SSo também revelados as métodos para a preparaçSi dos sistemas e formulações»

CAMPO DQ INVENTO

O invento relaciona-se com sistemas de libertação farmacêuticos para a libertação prolongada prolongada de 7-dimetilamino-é-desDKÍ-6-demetiltetraciclina (minociclina) ou aos seus saís por adição de ácido.

Proporciona um sistema ds libertação de uma ves por dia que mantém as concentrações do medicamento terapêuticas ao nível do sangue no paciente durante vinte e quatro horas pela administração uma vez por dia de formulações planeadas de modo habitual que compreendem uma carga inicial ou primeiro pulso de pó de minociclina ou minociclina que contém grânulos de libertação rápida revestidos ou não revestidos e uma carga secundária ou segundo pulso de minociclina que contém grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH quer libertadas simultâneamente quer separadamente até cerca de 12@ minutos em partes.

São do mesmo modo proporcionadas composições farmacêuticas em esferas muiti-revestitías que compreendem cargas iniciais e secundárias de minociclina assim como formas de unidade de dosagem oral de tudo o que acima ss mencionou.

Estes sistemas de libertação farmacêuticos, composições e formas unitárias de dosagem oral proporcionarão concentrações terapêuticas ao nível do plasma de minociclina na gama terapêutica para actividade antibacteriana eficaz durante ura período de até cerca de vinte e quatro horas.

FUNDAMENTO DQ INVENTO composto de tetraciclina, 7-dimetilamino-ó-desoxi-ódemetiltetraciclina e os seus sais por adição de ácido não

tóxicos são largamente utilizados na terapia principalmente pelos seus efeitos antibacterianos. As patentes comummente cedidas a Boothe et al. ₅ U.S. Patent W2 3 148 212, e Pesti st al., U.S. Patent NS 3 22ó 436, descrevem a preparação da minociclina. Ainda que os compostos tenham alcançado uma vasta utilização em formas de dosagem oral, eles têm muitas desvantagens» □ nível de concentração no plasma, ou soro sanguíneo terapeuticamente eficaz mínimo de minociclina num indivíduo humano varia de acordo com o organismo que causa a infecção. A concentração ê determinada in vivo por avaliação clínica e em vitro por ensaios microbiológicos. Correntemente, julga-se que a concentração terapeuticamente eficaz mínima se situa numa gama desde cerca de ®,1 até cerca de 1,0 pg de minociclina/ml de soro»

Os organismos correntemente conhecidos como sendo susceptíveis à terapia por minociclina incluem uma larga gama de bactérias gram-positivas e gram-negativas incluindo, mas não se limitando, a agentes de riquetsioses (febre maculosa de Racfcy Moutain” E^!íRocky Moutain spotted fever”3, febre do tifo e o grupo tifo, febre Q, riquetsialpox, febres da carraça); Mycoplasma pneumoniae (PPLO, agente de Eaton)5 os agentes de psitacose e de ornitose; agentes de linfogranuloma venéreo e granuloma inguinal; agente espiroquetoso da febre recorrente íBorrei ia recorrente); o agente da doença de Lyme (Borrelis burgdorfeni), os agentes de acne (acnes de Propionibacterium Corinebacterium)5 os microorganismos Haemophilus ducreyi (cancróide), Yersinia pestis e Francisella tularensis, antigamente Pasteurella pestis e Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, espécies Bacteroides, Vibrio cEWifns e Vibrio fetus, espécies Brucella, Escherichia coli, Enterbacter aerogenes (antigamente Aerobacter aerogenes), espécies Shigella, espécies Mima, espécies Herellea, Haemophilus influenzae (infecções respiratórias), espécies Klebsiella (infecções urinárias e respiratórias), muitas espécies de Streptococcus pyogenes e Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (infecções do tecido mole e da. pele), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum e Treponema pertenue (sífilis e frambaesia ou piá), Listeria manocyytogenes, espécies Clostidrium, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (infecção de Vincent), espécies Actinimycesj s no tratamento de amebíase intestinal aguda e conjuntivite de inclusão. Physician's Desk Reference, 1987, Medicai Economics Company, Oradell, MJ CF'DR 43rd Ed.).

Uma descoberta recente mostra que a minociclina ê absorvida a diferentes razões (velocidades) em porções diferentes do tracto intestinal. Estudos de intubação em pacientes humanos têm demonstrado que a biodisponibilidade da minociclina no tracto intestinal, com base em 100 X de absorção no estômago, é 106 X no duodeno, 80 X no jejuno e 58 X no íleo, indicando que a minocicli na demonstra absorção reduzida no tracto gastrointestinal inferior „ □ estômago humano esvazia em cerca de uma hora num indivíduo em jejum e em cerca de uma até cerca de quatro horas com comida. A meia vida da minociclina quando tomada sem alimento é de aproximadamente 10 horas. Quando tomada com alimentação, a meia vida estende—se até aproximadamente 14 a ió horas.

Mão tem sido possível alcançar um nível sanguíneo terapêutico de uma vez por dia de minociclina utilizando apenas grânulos de minociclina de libertação retardada com ou sem ingestação de alimento. As formas farmacêuticas tradicionais e as formas de libertação tradicionais que contêm minociclina requerem a ingestão frequente de doses múltiplas por dia resultando em grandes variações na concentração de soro através do ϊ

decurso do tratamento e numa fraca aquiescência do paciente»

Isto demonstra a necessidade de um sistema de libertação de uma vez por dia para minociclina desenhado por encomenda para produzir um efeito terapêutico óptimo e aquiescência do paciente.

Shepard, U»S» Patent ΝΘ 3 €*8® 294_s revela um comprimido farmacêutico de libertação sustentada que compreende um núcleo interior revestida com camadas múltiplas de uma mistura de medicamento activo, cada camada libertando uma porção do medicamento activo quando é sucessivamente dissolvido. Contudo, tais camadas não estão adaptadas a pH»

Amann, U.S. Patent NS 3 865 935, revela comprimidas de eritromicina que são estáveis fora do estômago mas que produzem acção imediata com desintegração no estômago» Estes comprimidos requerem citrato de sódio ou citrato de sódio desidratado e não produzem uma libertação controlada, de duração prolongada»

McAinsh et al., U.S. Patent N9 4 138 475, revelam que o propranolol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável pode ser formulado numa composição farmacêutica por mistura com uma celulose microcristalina que não incha em água e enformando-a em esferóides. Estas esferas são revestidas com um filme pesado de hidroxipropil-metilcslulose e/ou um agente de plasticização para eliminar qualquer libertação da droga no estômago. Os esferóides revestidos por filme são em seguida metidos em cápsulas de gelatina. Aparte o facto de o propranolol ser utilizado como um beta-bloqueador para tratar problemas de coração e não para uso antimicrobiano oral, não há alusão ou sugestão de McAinsh et al. de qu.e as composições farmacêuticas seriam utilizadas com compostos de tetraciclina»

revelam

Bempski, et al., U.S. Patent NS 4 173 626, cápsulas que compreendem peletes de indometacina (U.S. Patent NS 3 161 654) não revestidos para, libertação imediata, peletes de indometacina revestidos para libertação prolongada a peletes não medicados como enchimento de volume. A indometacina é um inibi™ dor da sintetsse de prostaglandina e não è um agente antibacte™ riarto. Além disso, os revestimentos não são de pH adaptado.

Hess et aI_M U.S. NS 4 353 887, revelam um comprimido divisível que compreende grânulos que contêm medicamento em que a área da superfície do comprimido não é materialmente aumentada pela divisão.

Em Bechgaard, U.S. Patent NS 4 6@6 909, é revelada a colocação de uma substância activa escassamente solúvel, tal como a tetraciclina, numa forma de dosagem de libertação controlada. A substância activa escassamente solúvel deve ser utilizada com u.ma substância que aumente a dispersão, para promover s solubilidade nos fluidos intestinais. A composição é enformada em pequenas esferas e de revestimento entérico para eliminar qualquer liber— tação da droga no estômago. As esferas revestidas são feitas em comprimidos ou carregadas em cápsulas. Não há nenhum ensinamento de que uma tal forma de dosagem possa ser utilizada para produzir um sistema de libertação de uma vez por dia de quantidades terapeuticamente eficazes de 7-dimetilamino-6-desoxi-ó™demetiltetraciclina ou os seus sais por adição de ácido não tóxicos e, particularmente, um sistema de libertação que não dependa da ingestão de comida. Além disso, a necessidade de uma substância que aumente a dispersão, especialmente um detergente aniónico, é um factor negativo.

Em Ventouras, U.S. Patent NB 4 784 858, é revelado um comprimida de libertação controlada que compreende Cl) núcleos revestidos, não necessariamente esferonizados, que compreendem um núcleo de uma substância, farmaceuticamente activa solúvel em água dispersa num excipiente de polímero insolúvel em água ie uma substância polímera insolúvel em água, inchável; e (2) um revestimento de um filme de um polímera de difusão semi-permeávei e insolúvel em água» Aqui, o núcleo é obrigado a expandir-se em água, provocando a extensão da superfície do revestimento, tornando—a. permeável e, em consequência disso, libertando o medicamento no núcleo»

O pedido de patente U.K. Patent W2 BB 2 @41 222 revela a feitura de comprimidos de microcápsulas de indoprofen. Outras medicamentos activos podem ser incluídos no comprimido. As microcápsulas não são formadas por esferonização e estes comprimidos são apenas adequados para libertação de dosagem elevada.

A incorporação de esteróides que contêm medicamento insolúvel em água constituídos de celulose microcristalina e pelo menos de um derivado de celulose em cápsulas, saquetas e carteiras é revelada no Pedido de Patente do Reino Unido N-5 GB 2 202 143« A libertação sustentada é efectuada pela necessária inclusão do derivado de celulose»

Parke-Davis tem oferecido recentemente, para utilização pela profissão médica, cápsulas sob a marca registada DORYX© que contêm peletes especialmente revestidos de hiclato de doxiciclina para administração oral» Ver PBR 43ã Ed» (Páginas 1487 - 1489).

Em contraste com o hidrocloreto de minociolina e seus isómeros e análogos, o hiclato de doxiciclina não contêm um grupo alquilamino quer na posição 7 quer na posição 9» Os peletes de Parke—

-Davis são ditos compreenderem lactose, celulose microcristalina e povidona (polivinilpirrolidona) em adição ao composto de doxiciclina» A revelação em PBR 43ã Ed» não é clara quanto às vantagens da utilização de tais peletes revestidos de filme, mas acredita-se que o filme é utilizado para minimizar a libertação no estômago ε qualquer situação difícil gástrica resultante e não proporciona uma forma de dosagem de uma vez por dia.

Valorose et al., U.S» Patent N2 4 337 03® revelam cápsulas de gelatina mole ou de gelatina dura cheias com grânulos esféricos que compreendem a minociclina.

Foi agora descoberto que uma composição de minociclina pode ser formulada para proporcionar pelo menos níveis de soro terapêuticos mínimos ds minociclina num indivíduo durante cerca de vinte e quatro horas através de sistemas de administração de dois pulsos de uma vez por dia, compreendendo um componente de carga inicial que proporciona o primeiro pulso que é absorvido atê 10® 7. no estômago e um componente de carga secundário que produz o segundo pulso que é absorvido até 100 % no duodeno ε na parte superior do intestino delgado.

Estas formulações podem também ser processadas em formas de dosagem oral de líquido, cápsula ou comprimido.

BREVE DESCRI Ç-gQ DOS DESENHOS

FIG. 1 - é uma ilustração gráfica ds um método para a produção de grânulos de libertação rápida não revestidos s percursores de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH de acordo com o presente inventa»

FIS. 2 - é uma ilustração gráfica de um método para a produção de grânulos de libertação rápida revestidos e de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH de acordo com o presente invento»

FIG» 3 - é uma ilustração gráfica de um método para a preparação de composiçSes de sistema de libertação de minociclina de uma vez por dia mu.1 ti-revestidas de acordo com o presente invento.

FIG» 4 - é uma ilustração gráfica de um sistema de libertação de minociclina de uma vez por dia muiti-revestido que tem um núcleo de minociclina de acordo com o presente invento»

FIG. 5 ~ é uma ilustração gráfica de um sistema de libertação de minociclina de uma vez por dia muiti-revestido que tem minociclina num núcleo semente de corpo seis (comparação tipográfica) ou núcleo cristalino de açúcar e/ou amido de acordo com o presente invento»

FIG» 6 - é uma ilustração gráfica da razão de libertação de minociclina a partir de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH cerca de 5,Θ de acordo com o presente invento»

FIG. 7 - ê uma ilustração gráfica da razão de libertação de hidrocloreto de minociclina a partir de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar o hidrocloreto de minociclina num meio que tem um pH maior do que cerca de 5,5 de acordo com o presente invento.

FIG» 8 - é uma ilustração gráfica da razão de libertação de minociclina a partir de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH cerca de 4,0 até cerca de 7,5 de acordo com o presente invento» ií

FIG. 9 - é uma ilustração gráfica da razão ds libertação de minociclina a partir de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH cerca de 4,0 até cerca de 7,5 de acordo com o presente inven to»

FIG. ÍO - é uma ilustração gráfica dos níveis de concentração no soro sanguíneo da administração uma vez por dia de minociclina a indivíduos humanos em formas unitárias de dosagem oral de acordo com o presente invento e administração duas vezes por dia de minociclina a indivíduos humanos em forma unitária de dosagem oral presentemente disponível em Lederle Laboratories»

FIG. íí — é uma ilustração gráfica da razão de libertação de minociclina a partir de cápsulas que contâm uma mistura de grânulos- de libertação rápida adaptados para libertar imediatamente minociclina no estômago e de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH de cerca de 5,0 de acordo com o presente invento.

FIG» 12 - é uma ilustração gráfica dos níveis de concentração no soro sanguínea no terceira dia consecutivo de administração uma vez por dia de minociclina a indivíduos humanos em formas unitárias de dosagem oral de acordo com o presente invento e no terceiro dia consecutivo de administração de minociclina que compreende a administração de uma carga isolada Inicial de duas formas unitárias- de dosagem oral presentemente disponível em Lederle Laboratories a que se seguiu uma forma de dosagem oral isolada presentemente disponível em Lederle Laboratories em cada 12 horas (duas vezes por dia)»

FIG. 13 - é uma ilustração gráfica dos níveis de concentração no soro sanguíneo no primeiro dia de administração uma vez por dia de minociclina a indivíduos humanos em formas unitárias de dosagem oral de acordo com o presente invento e a administração isolada de duas formas unitárias ds dosagem oral pres-en temente disponível em Lederle Laboratories.

FIG. 14 - é uma ilustração gráfica da razão de libertação de minociclina a partir de cápsulas que contêm uma mistura de grânulos de libertação rápida adaptados para libertar minociclina no estômago e de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH maior do que cerca de 5,5 de acordo com o presente invento.

FIG. 15 - é uma ilustração gráfica dos níveis de concentração no soro sanguíneo da minociclina administrada a indivíduos humanos que estão em jejum e a indivíduos humanos que não estão em jejum em cápsulas de forma unitária de dosagem oral que contêm uma mistura de grânulos de libertação rápida adaptados para libertar minociclina no estômago e de grânulos esféricas revestidos de polímero sensível a pH adaptados para libertar a minociclina num meio que tem um pH maior do que cerca, de 5,5 de acordo com o presente invento.

SUMÁRIO DQ INVENTO

De acordo com o presente invento são produzidos sistemas de libertação farmacêuticos adaptados para produzir um nível de concentração no sangue terapeuticamente eficaz de 7-dimetilamino-ó-desoxi-ó-demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico durante um período sustentado de tempo de até cerca ds vinte e quatro horas numa dose isolada que compreendas ί I)

UiTt istema veicular de

libertação múltipla que compreende (A) uma carga inicial terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos de libertação rápida que compreende (a) (i? uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e (ii) uma quantidade antibacteriana eficaz de 7—dimetilamino-ó-desoxi-ó—demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidos grânulos de libertação rápida;

e_? facul Lativamente,

Cb) um revestimento de polímero substancialmente uniforme, sobre os referidos grânulos de libertação rápida e que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca, de 3,9;

sendo os referidos grânulos de libertação rápida adaptados para libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9;

(A-1) uma carga inicial terapeuticamente eficaz de uma quantidade de pó finamente dividido que compreende Ca) uma quantidade antibacteriana eficaz da 7-dimetilamino-ó-desoxi-6—demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição ds ácido não tóxico; e, facu1tativamente, (b) uma quantidade eficaz independente de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de (ϊ)íA)ía)(i); ou (A-2) uma carga inicial terapeuticamente eficaz de uma combinação de (A) © CA-Í); e

CB) uma carga secundária terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH que compreende

Ca) Ci) uma quantidade eficaz independente de pelo menos um excipisnte farmaceuticamente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CI)CA)Ca)Ci) ou CI)CA-í)<b); e

Cii) uma quantidade antibacteriana eficaz independente de 7-dimetilamino-é-desoxi—6-demetilte— traciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidos grânulos esféricos revestidos5 e

Cb) um revestimento de polímero sensível a pH substancialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CI)CA)Cb), sobre os referidos grânulos esféricos revestidos e que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4® até cerca de 7,5;

estando os referidos grânulos esféricos revestidos em consequência disso adaptados a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,® até cerca de 7,5; ou

CII) uma ou mais composições veiculares de libertação única farmacêuticas em esferas muiti-revestidas que compreendem?

CA) um núcleo que consiste de

Ca) uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7-dimetilamino-ó-desoxi-6-demetiltetraciclina ίο

ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico:; ou.

(b) pelo menos um grânulo que consiste de

Ci) uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável? e Cii) uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7-dimetilamino-ó-desoxi-6-demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior do referido grânulo?

tendo aplicado sobre ele

CB) um revestimento de polímero sensivel a pH substancialmente uniforme que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,® até cerca de 7,5? estando o núcleo por isso adaptado a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5? tendo aplicado sobre ele

CC) um revestimento de libertação rápida que compreende uma carga inicial completa ou. parcial de uma quantidade antibacteriana terapeutícamente eficaz de 7-dimetilamino-ó-desoxi-ó-demetiltetracíclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico?

e, facultativamente, tendo aplicado sobre ele

CD) Ca) um revestimento de polímero substancialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CB), e que é rápida e de modo substancial completamente erodível nuas aseio tem um pH menor do que cerca de 3,9?

que

Cb) um sabre-revestimento de polímera, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de ÍB) ou de (D)ía), ou

Cc) uma combinação de Ca) e sobre ele de Cb).

invento contempla também unidades de dosagem oral na forma de agentes de suporte líquidos farmaceuticamente aceitáveis que contêm as composições ou sistemas anteriores, cápsulas de envólucro duro ou mole cheias pelo menos parcialmente com as cumposiçoes ou sxstemas anteriores e comprimidos formados a partir das composições ou sistemas anteriores» invento também proporciona métodos de manutenção de um nível terapêutico da minociclina na corrente sanguínea de u.m mamífero de sangue quente durante cerca de 24 horas que compreende a ingestão dos sistemas de libertação farmacêuticos ou das unidades de dosagem oral anteriormente mencionados. A componente de carga inicial pode ser administrada até cerca de 120 e preferivelmente até cerca de á& minutos antes da componente de carga secundária ou as duas componentes podem ser administradas simultaneamen te.

Uma encorporsção preferida do presente invento contempla ura sistema de libertação farmacêutica que compreende uma mistura de

CA) uma carga inicial terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos de libertação rápida que compreende Ca) Ci) uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável 5 e Cii) uma quantidade antibacteriana eficaz de

7-dimet i iamino-ó-desaxi-ó— demetiltetracicl ina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidas grânulos de libertação rápida;

e, facultativamente,

Cb) um revestimento de polimero substancialmente uniforme, sobre os referidos grânulos de libertação rápida e que é rápida e de modo substancial completamente erodivel num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9;

sendo os referidos grânulos de libertação rápida adaptados a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9; e

CEO uma carga secundária terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos esféricos revestidos de polimero sensível a pH que compreende

Ca) Ci) uma quantidade eficaz independente de pelo menos ura excipisnte farmaceuticamente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CA)Ca)Ci); s

Cii) uma quantidade antibacteriana eficaz independente de 7-diffletilaraina~ò~desoxi-ò-demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidos grânulos esféricos revestidos;

e

Cb) um revestimento de polímero sensível a pH substan— cialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CA)Cb), sobre os referidos grânulos esféricos revestidos e que é rápida e de modo substancial completamente erodivel num meio que tem um pH que se situa numa gama desde de 4,0 até cerca de 7,5;

cerca estando os referidos grânulos esféricos revestidos por isso adaptados a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4_?© até cerca de

Adicionalmente, o invento proporciona métodos de manutenção de níveis terapêuticos de 7-dimstilamino~ó~desoxi~ó-demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico na corrente sanguínea de um mamífero de sangue quente durante cerca de 24 horas que compreende a ingestão de uma carga inicial terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos de libertação rápida quer simultaneamente quer sequencialmente seguida dentro do intervalo de até cerca de 12® minutos e preferivelmente até cerca de 6® minutos, pela ingestão de uma carga secundária terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH em sistemas de libertação ou formas unitárias de dosaqem oral.

é proporcionado um método para a preparação de um sistema de libertação farmacêutico que compreende os passos seguintess

CA) formação de um componente de carga inicial por

Ca) mistura

Ci) de uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

Cii) de uma quantidade antibacteriana eficaz de 7-dimetil-ó-desoxi-ó-demeti1tetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico;

Cb) granulação;

C c ) ex t rusão;

Cd; esferonização do extrudado resultante para formar grânulos de libertação rápida que estão adaptados

para libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9;

Ce) secagem| b, facultativamente

Cf) revestimento dos referidos grânulos ds libertação rápida com um revestimento de polímero substancialmente uniforme que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca ds 3,9; ou

CA-í) se formar um componente de carga inicial por ía) divisão de 7dimetil-6-desoxí-ò-demetí1tetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico num pó fino; e, facultativamente íb) mistura do referido pó com uma quantidade eficaz de um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

CB) formação ds um componente de carga secundária por

Ca) mistura

Ci) de uma quantidade independente de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CA) Ca) C i) ou C .A—1) í b); e

Cii) de uma quantidade antibacteriana eficaz independente de 7-dimetil-ó—dssoxi-6-demetil— tetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico;

C b) g ranu1aç ão;

C c) ex trusão;

Cd) esferonização do extrudado resultante para formar precursores de grânulos esféricos revestidos;

Ce) secagem;

Cf) revestimento dos referidos precursores com um revestimento de polímero snbstancialmente uniforme, polímero esse que pode ser o mesmo ou ser

7®

diferente do do passo faculta.tivo íAHí? e que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,© até cerca de 7,5«

Adicionalmente, um método para a preparação de composições farmacêuticas em formas de dosagem oral que compreendem um líquido que compreende o passo adicional de mistura quer da componente de carga inicial quer da secundária quer de ambas, quer conjuntamente quer independentemente, com um agente de suporte liquido farmaceuticamente- aceitável, que compreendem uma cápsula que compreende o passo adicional do enchimento pelo menos parcial de uma cápsula de envólucro duro ou mole quer com a componente de carga inicial, quer com a secundária, quer com ambas, quer conjuntamente quer independentemente, e, facultativamente, selando em seguida as cápsulas, e que compreendem um comprimido que compreende o passo adicional de adição de um lubrificante e o passo de formação da um comprimido a partir quer da componente de carga inicial, quer da secundária, quer de ambas, quer conjuntamente, quer independentemente»

É também proporcionado um método para a preparação de sistemas de libertação farmacêuticos de composição muiti-revestida que compreende os passos seguintess

CA) formação de um núcleo a partir de um ou. mais grânulos esféricos preparados por Ca) mistura

Ci) de uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; e

Cii) de uma carga inicial completa ou parcial de uma quantidade antibacteríana terapeuticamen— te eficaz de 7-dimetiIamino-6-desoxi-*-deme *

tiltetraciclina ou de uns ssu sal pos¹· adição de ácido não tóxico?

í b) Cc) Cd) granulação?

extrusão?

esferonização do extrudado resultante para formar um ou mais grânulos esféricos? e

Ce) secagem dos grânulos esféricos?

CA-1) formação de um núcleo a partir de uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana eficaz de 7-dimetilafliino-ó-desoxi-ó-demetiltetraciclína ou de um ssu sal por adição de ácido não tóxico? ou

CA-2) formação de um núcleo por revestimento de uma semente de natureza diferente ou. de um cristal de açúcar com uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7-dimetilamino-ó-desoxi-ó-demetiltetraciclína ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico?

CB) revestimento do núcleo com um revestimento de polímero sensível a pH substanciaImente uniforme que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5? estando o núcleo em consequência disso adaptado a libertar completamente de modo substancial a minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5« para se formar um núcleo revestido único?

CC) revestimento do núcleo revestido único com um revestimento de libertação rápida que compreende uma carga inicial completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7-dimetilamino-ó-desoxi—6—demetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido .não tóxica para se formar uma composição multi-revestida; e₅ facu1tativamente <D) revestimento da composição multi-revestida com ía> um revestimento de polimero substancialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de (B) e que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9^ íb> um sobre—revestimento ds polímero, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de

C B) ou de (DJ(s)₅ ou íc) uma combinação de Ca) e sobre ele de Cb).

Qs sistemas de libertação farsacêuticos ε unitárias de dosagem oral de líquido, cápsula e anteriormente descritos produzem formas ds libertação de uma vez por dia de minociclina que mantêm níveisas formas comprimido controlada sanguíneos terapêuticos durante períodos rté vinte e quatro horas resultando numa, terapia antihacteriana desejável e eficaz e numa administração menos frequente ao indivíduo. Eles evitam também concentrações locais elevadas num sistema que podem causar efeitos laterais, tais como qastro-írritabilidade.

DESCRIcao DETALHADA DO

ΙΓ

VENTO

Têm sido descobertos novos sistemas de libertação farmacêuticas que compreendem unidades de administração em mistura ou separadas de uma carga inicial terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos ds libertação rápida revestidos ou não revestidos e de uma carga secundária terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos esféricos revestidos de polimero sensível a pH, de unidades de administração em mistura ou separadas de uma carga inicial terapeuticamente eficaz ds uma quantidade de minociclina em ρά finamente dividido e ds uma carga secundária terapeuticamente eficaz de numerosos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH, ou composições muiti-revestidas» Estes sistemas e composições podem ser formados em líquidos, cápsulas ou comprimidos ou formas unitárias de dosagem oral do género,

Podem ser conseguidos muitos benefícios a partir destes novos sistemas de libertação farmacêuticos e formas unitárias de dosagem oral em relação às formulações de libertação controlada convencionais» Eles têm como resultado uma libertação de minociclina num indivíduo superiormente controlada e prolongada, o que, por su.a vez, resulta numa capacidade de dosagens de uma vez por dia ds 7~dímetiIâffiino-6-desoxi-é—demetiltetraciclina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, nas composições e formas unitárias de dosagem oral para sustentar uma concentração desejada no nível sanguíneo num indivíduo durante um período de tempo relativamente longo ds até vinte e quatro horas» Por conseguinte, são possíveis a administração menos frequente do composto de minociclina a um indivídua, possivelmente menos e menores efeitos laterais, incluindo gastro-irritahilidade reduzida, e melhor aceitação do indivíduo ao regime medicamentoso»

As formas unitárias ds dosagem oral são as que são administradas oralmente e contêm medicamentos que são absorvidos para a corrente sanguínea a partir do tracto alimentar,

Uma carga inicial terapeuticamente eficaz de uma quantidade de minociclina em pó ou de numerosos grânulos de libertação rápida é & quantida.de ou número que produz uma imediata ou rápida e substancialmente completa libertação num meio que tem um pH menor do que cerca d© 3,9 e preferivelmente numa gama desde cerca de 1,0 até cerca de 2,5, tal como no estômago humano e, em consequência disso, liberta e mantém um nível de concentração ou dosagem recomendada de 7-dimstílamino-ó-dssoxi-ó-demetiltetracicline., ou. de um seu sal por adição de ácido não tóxico, na corrente sanguínea ou plasma de um indivíduo dentro ds um período recomendado de tempo e mantém aquele nível, ou um nivel posteriormente recomendado, durante um período de tempo recomendado. Isto proporciona um primeiro pulso tíe minociclina, preferivelmente no estômago, que rapidamente atinge níveis terapêuticos de droga, no plasma, i.e», pelo menos a quantidade determinada por uma avaliação clínica in vivo ou por ensaio microbiológico in vitro, para tratar com sucesso infecções causadas pela invasão de um organismo ou organismos.

Uma carga secundária terapeuticamente eficaz de uma quantidade de minociclina em pó ou de numerosos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH è a quantidade ou número que produz uma libertação controlada num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca tíe 4,«3 até cerca de 7,5 e, preferivelmente, numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de ó, tal como no tracto intestinal superior humano e particularmente no duodeno, e em consequência disso liberta e mantém um nível de concentração ou dosagem recomendada de 7-dimeti lamino-ó-desoxi-ó-demetiltetraciclina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, na corrente sanguínea ou plasma de um indivíduo dentro de um período de tempo recomendado independente e mantém aquele nível, ou. um nível recomendado diferente, durante um período de tempo recomendado adicional independente» Este segundo pulso proporciona uma libertação retardada e uma libertação controlada de minociclina, preferivelmente no duodeno, que estende os níveis terapêuticos ds droga no plasma inicialmente alcançados pelo primeiro pulso, i.e», pelo menos aquela quantidade determinada como eficaz p-ara o organismo particular que causa a infecção como anteriormente se descreveu, durante um período de tempo prolongado, i.e., até cerca de vinte e quatro horas.

A carga inicial de minociclína pode ser alcançada pela, administração de grânulos de libertação rápida que contêm a minociclina, por um pó finamente dividido de minociclína, por outras composiçSes que contêm o composto de minociclina, ou pelo revestimento de libertação rápida de uma ou mais composiçSes muiti-revestidas. A carga secundária pode ser administrada quer simultaneamente, como nas misturas dos componentes da carga composiçSes muiti-revestidosagem oral, quer sequendentro de cerca de 120 cerca de 60 minutos, em inicial e da carga secundária, ou nas das, ou nas suas formas unitárias de cialmente, depois da carga inicial, minutos e preferivelmente dentro de unidades de administração separadas d omponentes de carga inicial e secundária.

período total de tempo em que este nível de droga terapêutico no plasma á mantido, i.e., a partir do efeito combinado dos dois tipos diferentes de grânulos, a partir das composiçSes muiti-revestidas ou a partir de quaisquer outras componentes de carga inicial administradas simultaneamente ou antes dos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH dos sistemas, de libertação farmacêuticos ou formas unitárias de dosagem oral do presente invento, é preferivelmente cerca, de 24 horas. Por conseguinte, apenas uma unidade de dosagem produzirá terapia antimicrobiana eficaz durante um dia inteiro, sendo a quantidade terapêutica total, i.e., a quantidade ou número terapeuticamente eficaz de carga inicial mais o número terapeu— ticamente eficaz de carga secundária, aquela quantidade e/ou número que alcançará e manterá pelo menos uma concentração terapeuticamente eficaz de 7—dimetilamino-ó—desoxi—6-demetilte— traciclina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, de

soro ou plasma no soro sanguíneo ou plasma de um indivídua humano durante cerca de 24 horas»

Os sais de minociclina úteis no presente invento são sais por adição de ácido não tóxicos, e.g., sais por adição de ácido sulfónico, tricloroacético, clorídrico.

composto nomeado em último lugar é também conhecido por hidrocloreto de minociclina. Tipicamente, o hidrocloreto de minociclina tem sido administrado oralmente numa dosagem diária desde cerca de 10© até cerca de 40© mg em doses divididas pelo menos duas, e muitas vezes mais, num dia num ser adulto humano normal. Está comercialmente disponível em muitas formas sob a marca registada Minocin^ ds Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey CPDR 43fd Ed«).

Deverá ser adicíonalroente notado que o hidrocloreto de minociclina é submetido a epimerização e degradação oxidante para epiminociclina, um composto de tetraciclína íarmacologícsmente inactivo e indesejável. A quantidade do epímero deverá ser mínima, mas pode situar-se numa gama tão elevada como desde 1,5 X até cerca de 10 X sem atestar a pretendida dose diária de uma vez do presente invento.

Preferivelmente, os sistemas de libertação farmacêuticos e as formas unitárias de dosagem oral do presente invento conterão desde cerca de 25 mg até cerca de 400 mg de 7--dimetilamino-ó-desoxi-ó-demetiltetraciclina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, e mais preferivelmente desde cerca de 8© mg até cerca de 28© mg. Preferivelmente, a razão da componente de carga inicial, i.e» pó de minociclina, grânulos de libertação rápida, revestimento da libertação rápida ou semelhantes, para a componente de carga secundária, i.e» grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH ou núcleo revestida isolado., situa-se numa gama desde cerca de 2©s8® atê cerca de 80s2© numa base ponderai da componente de carga inicial e da componente de carga secundária combinadas e, mais preferivelmente, desde cerca de 3®:7® até cerca de- 7©s3®. Preferivelmente, a componente de carga inicial, a componente de carga secundária, ou ambas independentemente, contêm desde cerca de 2© mg até cerca de 20® mg de minociclina.

A libertação rápida componente de carga inicial inicial liberta mais do que s substancialmente completa da è tal que a componente de carga © % e preferivelmente mais do que cerca de 8Θ % da minociclina em menos do que cerca, de 90 minutos e preferivelmente menos do que fe© minutos num medo de tampão aquoso, e.g«, tampão de ácido clorídrico e/ou acetato, que tem um pH menor do que cerca de 3,9. Por conseguinte, qualquer revestimento de polímero da. componente de carga inicial deve ser especificamente rápida e substancialmente erodível ou solúvel parei permitir que a. componente de carga. inicial encontre estas condiA libertação rápida e substancialmente completa da componente de carga secundária ou núcleo revestido isolado é tal que a componente de carga secundária ou núcleo revestido isolado liberta mais do que 5® 1», e preferivelmente mais do que cerca de 7® %, da minociclina em menos do que cerca de 9® minutos num meio de tampão aquoso, e»g=, tampão de acetato e/ou fosfato, que um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,® até cerca de

Por conseguinte, o revestimento de polímero sensível a pH deve ser especificamente rápida e substancialmente de modo completo erodível ou solúvel para permitir que a componente de carga secundária encontre estas condições.

tem

Kr

Outros encorporamentos preferidos do presente invento proporcionam adicionalmente que quer desde cerca de 5 % até cerca de 2@ '4 da minociolina na componente de carga secundária ou núcleo revestido isolado é libertada em cerca de 2 horas, quando em suspensão num meio de fluido gástrico simulado que tem um ph de cerca de 1,2 a cerca de 37 *C, quer desde cerca de 2@ % até cerca de 50 % da minociclina na componente de carga secundária ou núcleo revestida isolado é libertada em cerca de 2 horas quando em suspensão num meio de fluido gástrico simulado que tem um pH de cerca de 1,2 a cerca de 37 *C»

A droga é libertada quando pode ser determinado por um ensaio estandardizado.

Muitos excipientes farmacêuticos serão adequados- para utilização neste invento. Será fácil uma judiciosa selecção tendo em mente as necessidades e os processos- de teste aqui mencionados» Deverá ser utilizado um excipiente com um grau conhecido de solubilidade e inchamento nos respectivos sucos do estômago e na parte superior do intestino delgado, particularm-ente no duodeno»

Tais excipientes quer em grânulos de libertação rápida, grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH, no núcleo ou numa combinação de quaisquer dos precedentes incluem lactose, outros mono ou dissacarídeos, celulose microcristalina, amido, carboximetilcelulose de sódio, hídroxipropilcelulose, hidroxietilcelulose, croscarnelose de sódio, amido pré-gelatinizado, polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona de cadeias cruzadas, hidroxipropil—metilcelulose, acetato de celulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de acetato de polivinilo, celulose microcristalina em combinação com lactose, celulose microcristalina em combinação com carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina em combinação com carmelose cruzada de sódio, misturas de quaisquer dos precedentes e semelhantes, bem como outros com os quais os peritos normais na técnica estão familiarizados, a maior parte dos quais estão listados em referências estandardizadas, por exemplo, Reminqton's

Pharmaceutical Sciences, 1985, Í7th Ldition, Pholadeiphia College of Pharmacy and Science, Chapter 68, Pharmaceutical Necessities, pag» 1278-1320.

Mão obstante poder ser e.g., celulose microcristalina, utilizado um único excipiente, os resultados desejáveis podem requerer maior cuidado na escolha de uma quantidade apropriada de minociclina a ser utilizada nas esferas. Por conseguinte, as combinações de mais do que um excipiente pode ser desejável.

As formas adequadas de celulose microcristalina são por exemplo, os materiais vendidos como Avicel PH-101 e

PH-105 (disponíveis em FMC Corporation Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, PH-101 é caracterizada por ter

Avicel'

Viscoe

Hvicei de ~ American U.S.A.). A um tamanho médio de partícula pm, especificação de tamanho de partícula de -t-èS mesh menor do que ou igual a 1 X e +200 mesh menor do que ou igual a 30,& X, especificação ds humidade de menos do que 5,0 X e propriedades de s fluidez aceitáveis. A Avicel^1- PH-105 é caracterizada por ter um tamanho médio de partícula de 2® pm, especificação de tamanho de partícula de +400 mesh menor do que ou igual a 1,0 X, especificação de humidade de menos do que 5,0 X e propriedades de fluidez pobres.

Uma mistura adequada de celulose microcristalina e carboximetilcelulose de sódio é, por exemplo, o material vendido como Avicel® RC-581 por FMC Corporation, A Avicel® RC-581 é caracterizada por ter um tamanho médio de partícula menor do que

0,2 ym, especificação de tamanho de partícula de mesh menor do que ou igual a Ο,Ι X, especificação de humidade menor do que

%.

D termo “esferas é bem conhecido na técnica farmacêutica e significa grânulos esféricos:· que têm um diâmetro que se situa numa gama desde cerca de θ,ί mm até cerca de 2,5 mm, preferivelmente desde cerca de 0,5 mm até cerca de 2 mm e mais preferivelmente desde cerca de 0,3 mm até cerca de 1,2 mm» Preferivelmente, os grânulos de libertação rápida são esféricos. Se as esferas que têm o medicamento como uma camada de superfície estão para ser preparadas, podam ser utilizadas sementes de revestimento, e.g., semente de corpo seis (comparação tipográfica) ou cristais de açúcar. Estas semente de corpo seis (comparação tipográfica) têm geralmente um tamanho desde cerca de 0,1 mm até cerca de 2,0 mm e, tipicamente, têm geralmente um tamanho de 1,& mm» Elas podem compreender, por exemplo, uma mistura de açúcar e amido. Tais cristais têm geralmente um tamanho desde cerca de 0,01 mm até cerca de 0,1 mm. Os núcleos da composição muiti—revestida são preferivelmente estas sementes. Contudo, os núcleos podem compreender minociclina isolada ou em combinação com o excipiente»

Os grânulos de libertação rápida são, tipicamente, não revestidos. Contudo eles podem ser facultativamente revestidos com um revestimento de polímero que é rapidamente e substancialmente de modo completo erodivel num meio que tem um pH menor do que 3,9 e particularmente no estômago humano, deixando em consequência disto as suas caracteristicas ds libertação imediata ou rápida invariáveis.

polímero que forma o filme, se utilizado, pode variar largamente no tipo e quantidade o que correlaciona a espessura do revestimento ou filme. Ilustrativo roas não limitante, os polímeros de revestimento de grânulos esféricos de libertação rápida são metilceluloss, etilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroKipropil-metilcelulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato hidroxipropil-metilcelulose, polímeros e co-polímeros de ácido (met)acrílico e de éster de metilo de ácido Cmetlacrílico, ftalato de acetato de polivinilo ou polímeros ou co—polímeros de acetato de polivinilo, acetato de celulose, ácidas gordas s seus ésteres, trimelitato de acetato de celulose, e misturas de quaisquer dos precedentes, adaptados para ss dissolverem substancialmente de modo completo num meio que tem um pH menor do que 3,9.

Os revestimentos podem incluir aditivos convencionais, tais como agentes de plasticização, pigmentos, corantes, etc.. Os agentes de plasticízação incluem óleo mineral, ésteres de elevado ponto de ebulição, óleos vegetais e semelhantes.

As composições de revestimento comerciai?

que se verificaram ser úteis incluem Eudragit', um produto de Rohm Pharma, Westerstadt, Alemanha, que compreende um polimerizato anionico de ácido metacrílíco

Surelea.se , um produto de Colorcon, metacrilato de metilo; Inc., West Point, PA, que compreende uma dispersão aquosa de etilcelulose, sebacato de dibutilo, ácido oleico, sílica fumada e hidróxido de amónio;

Aquacoat', um produto de FMC Corporation, que dispersão aquosa de etilcelulose; Coateric®,

Inc., que compreende ftalato de acetato de

Colorcon, corapreenae uma um produto de polivinilo;

Aquateric , um produto de FliC Corp., que compreende ftalato de

-ΪΝ acetato de celulose; Eastman® C-ft-P“^l, um produto de Eastman Kodak Company, Rochester, New York, que compreende ftalato de acetato de celulose e Eastman® C—A—T, um produto de Eastman Kodak

Company, que compreende trimelitato de acetato de celulose. 0 material de revestimento preferido para os grânulos de libertação rápida é hidroxipropil-metilcelulose,

Apesar ds ser adequado cerca de 1 até cerca de 10 partes numa base ponderai de ganho relativo ao revestimento com base no peso dos grânulos ds libertação rápida não revestidos, é preferido cerca de 2 até cerca de 5 partes numa base ponderai e o mais preferido é cerca ds 2 partes numa base ponderai.

Este revestimento de polímero pode também conter facultativamente um pré-revestimento, um sobre-revestimento ou uma combinação dos precedentes. Para os melhores resultados, prefere-se de í até 10 partes numa base ponderai de nivel de ganho em adição ao revestimento padrão quando se utilizam formulações de revestimento aquoso.

revestimento de polímero dos grânulos esféricos revestidos ê sensível a pH e é rápida e substancialmente de modo completo erodível num meio que tem um pH que se situa numa, gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5, particularmente no intestino delgado superior humano e mais particularmente no duodeno, inibindo por esse meio a erosão num pH que se situe fora deste intervalo, tal como no estômago humano, mas deixando invariáveis as características ds libertação controlada e rápida esféricos revestidos após o revestimento de polímera na intestino delgado superior, i.e.,duodeno.

dos grânulos ser erodido filme sensível a pH que forma o polímero pode também variar largamente no tipo e quantidade o que se correlaciona com a espessura do revestimento ou filme.

Ilustrativo mas não limitante, os grânulos esféricos revestidos de polímeros de revestimento sensíveis a pH são metilceluloss, etilcelulose, hidroxietiicelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de hidroxipropil-metilcelulose, ftalato de acetato de celulose, succinato hidroxi propil-mstil celulose, um polímero ou co-polímero de -ácido ímet)acrílico ou de éster de metilo de ácido (met)acrílica, ftalato de acetato de polivinilo ou polímeros ou co-polímeros de acetato de polivinilo, acetato de celulose, ácidos gordos e seus ésteres, trimelitato de acetato de celulose, e misturas de quaisquer dos precedentes, adaptadas para se dissolverem substancialmente de modo completo num meio que tem um pH desde cerca de 4,0 até cerca da 7,5 e, preferivelmente, desde cerca ds 4,0 até cerca de à. Estes revestimentos podem incluir quaisquer dos aditivos de revestimento convencionais anteriores.

As composições de revestimento comerciais que se S verificaram ser úteis incluem Eudragít (Rohm Pharma,

Westerstadt, Alemanha), Surelease^ (Colorcon, Inc., West Point,

PA), Aquacoat® CFíiC Corp.), Coateric^ í Colorcon, Inc.), e

Aquateric (Colorcon, Inc.), Eastman” C-ft-P¹¹^ (Eastman Kodak ©

Company, Rochester, New York) e Eastman C-A-T (Eastman Kodak Company).

Uma forma adequada de etilcelulose ê uma que tem uma viscosidade que se situa numa gama desde 5 até i@© cps a 2© °C (U.S. National Formulary ΧΪΪΙ) (conteúdo de grupos etoxilo de 44 até 51 X numa base ponderai) e, mais particularmente uma viscosidade de 5© cps a 2Θ °C (conteúdo de grupos etoxilo de 48 até 49 % numa base ponderai). Uma forma adequada de hidroxipropí1-metilcelulose é uma que tem uma viscosidade que se situa numa qama desde 3 até 1©© cps a 2© °C (U.S. National Formulary XIII) e, mais particularmente uma viscosidade de ó cps a 2© *E. É

preferido com revestimento o de ftalato de hidroxipropil-rnetilcelulose ou uma combinação de ftalato de hidroxipropil-metilcelulose e hidroxipropil-metilcelulose e, mais preferivelmente, estes revestimentos estarão adaptados para se dissolverem de modo substancialmente completo num meio que te® u® pH de cerca de 5,0 ou maior do que cerca de 5,5»

Apesar de ser adequado cerca de 5 até cerca de 35 partes numa base ponderai de ganho devido ao revestimento de polímero sensível a pH com base no peso dos grânulos esféricos não revestidos Cprecursores dos grânulos esféricos revestidos) ou núcleo, é preferido desde cerca de 5 até cerca de 25 partes numa base ponderai e o mais preferido é cerca de IO até cerca de 25 partes numa base ponderai» □ revestimento de polímero pode também, independentemente, incluir um pré-revestimento, um sobre-revestimento ou uma combinação dos· precedentes» Para os melhores resultados, prefere-se de 1 até 10 partes numa base ponderai de nível de ganho em adição ao revestimento padrão quando se utiliza uma formulação aquosa»

As quantidades de minociclina e excipiente que compreendem os grânulos de libertação rápida podem variar largamente mas situar-se-ão normalmente numa gama desde cerca de 10 até cerca de 70 partes numa base ponderai de minociclina a desde cerca de 90 até cerca de 30 partes numa base ponderai de excipiente, com base em 100 partes numa base ponderai de minociclina e excipiente combinados» Preferivelmente, os grânulos de libertação rápida compreendem cerca de 50 partes numa base ponderai de minociclina e cerca de 5® partes numa base ponderai de excipiente com base em Í00 partes numa base ponderai de -minociclina e excipiente combinados«

As quantidades de minociclina e excipiente que compreendem os precursores dos- grânulos- esféricos revestidos de polímero sensível a pH ou o núcleo das composições muiti-revestidas podem também variar largamente mas situar-se-ão normalmente numa gama desde cerca de i® até cerca de 8® partes numa base ponderai de minociclin-a e desde cerca de 9® até cerca de 2® partes numa base ponderai de excipiente, com base em 1®® partes numa base ponderai de minociclina e excipiente combinados. A quantidade de revestimento ds polímero sensível a pH nos precursores ou núcleo varia do mesmo modo largamente como- anteriormente está descrito. Preferivelmente, os grânulos esféricos revestidos ou núcleo compreenderá cerca de h& partes numa base ponderai de minociclina e cerca de 4® partes numa base ponderai de excipiente com base em 10® partes numa base ponderai de minociclina e excipiente combinados, ε o revestimento de polímero sensível a pH compreenderá cerca de 1® partes até cerca de 25 partes numa base ponderai com base em IO® partes numa base ponderai de minociclina e excipiente combinados.

Adicionalmente, a quantidade de grânulos de libertação rápida ou a componente de carga inicial s a quantidade de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH, núcleo revestida isolada ou componente de carga secundária nos sistemas de libertação farmacêuticos, formas unitárias de dosagem oral ou composições muiti-revestidas variarão largamente, mas situar—se~ão em geral numa gama desde cerca de 2® até cerca de 8® partes numa base ponderai de grânulos de libertação rápida ou componente de carga inicial, e desde cerca de 8® até cerca de 2® partes numa base ponderai de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH, núcleo revestido isolado ou componentes de carga secundária, com base em 10® partes numa base ponderai de grânulos de libertação rápida ou componente de carga inicial e grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH, núcleo revestido

isolado ou componente de carpa secundária combinados.

Mais preferivelmente, os grânulos ds libertação rápida ou componente de carga inicial compreendem desde cerca de 3© até cerca de 70 partes numa base ponderai e os grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a. pH, núcleo revestido isolado ou componente de carga secundária compreendem desde cerca de 7® até cerca de 3© partes numa base ponderai com base em í®0 partes numa base ponderai de grânulos de libertação rápida ou componente de carga inicial e grânulos esféricos revestidos de pH, núcleo revestido isolado ou componente combinados» polímero sensível a de carga secundária revestimento de polímero sensível a pH nas composições muiti-revestidas compreende geralmente desde cerca de 5 até cerca de 35 partes numa base ponderai com base no peso do núcleo preferivelmente compreende desde cerca de 5 até cerca d?

partes numa base ponderai e, mais preferivelmente, desde cerca de 10 até cerca de 25 partes numa base ponderai» y

•r>Es sobre-revestimento facultativo compreende desde cerca de 1 até cerca de 1© partes numa base ponderai em adição ao revestimento de polímero quando se utiliza uma formulação de revestimento aquoso»

As composições muiti-revestidas ou a componente de carga inicial e/ou de carga secundária dos sistemas de libertação farmacêuticos, separadamente ou em combinação, podem independentemente ser misturados com um agente ticamente aceitável conhecido dos pe;

de suporte líquido itos habituais nas f areisceutécnicas farmacêuticas, tais como agentes de diluição, -agentes emu.lsionantes e agentes de suspensão, isolados ou com medicamentos activos adicionais, corantes, pigmentos, agentes aromatizante©, excipientes adicionais ou uma combinação de qualquer dos precedentes.

para produzir uma forma unitária de dosagem oral. As composições farmacêuticas, esferonizadas muiti-revestidas são preferivelmente suspensas num agente ds suporte farmacêutico liquido de elevada densidade para formar um sistema de libertação em suspensãofluido.

As composições mu.lti—revestidas ou as- componente dos sistemas de libertação farmacêuticos, sep-aradaments ou em combinação, podem também independentemente encher quer cápsulas de gelatina de envólucro duro quer cápsulas de gelatina de envólucro mole, isoladas ou. em combinação com medicamentos activos adicionais, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes de pl-asticização, corantes, pigmentos, agentes aromatizantes, excipientes adicionais, ou uma combinação de qualquer dos precedentes por meio de qualquer processo de formação de cápsulas convencional e/ou máquina de enchimento, e facultativamente podem ser seladas ou vedadas por quaisquer meios comummente conhecidos pelos peritos habituais nas técnicas farmacêuticas, incluindo, mas não limitados â soldagem por pontos, bandas de gelatina e anéis de fecho.

As cápsulas de envólucro duro inventa compreendem geralmente gelatina, te, corantes- FD&C, agentes para tornar utilizad· água e, opaco tais as no presente f ac u1tativamencomo óxido de titânio, dióxido de enxofre para evitar qualquer decomposição ou uma combinação de qualquer dos precedentes. Elas compreendem geralmente duas secções, uma deslizando sobre a outra, envolvendo completamente o enchimento.

As cápsulas de envólucro mole utilizadas no presente invento são geralmente globulares, moles, de envólucro de gelatina um pouco mais espesso que o envólucro das cápsulas de envólu— cro duro, A gelatina ê normalmente plasticizada pela acção de glicerina, sorbitol ou uib poliol semelhante. Elas também podem conter um conservante para evitar o crescimento de fungos.

As composições muiti—revestidas ou. as componente dos sistemas de libertação farmacêuticos, separadamente ou em combinação, podem também, independentemente, ser formadas isoladamente ou com a adição de lubrificantes, agentes de desintegração, agentes de plasticização, corantes, pigmentos, agentes aromatizantes, medicamentos activos adicionais, ou uma. combinação de qualquer dos precedentes, em formas unitárias de dosagem oral em comprimidos por meios convencionais conhecidos pelos peritos habituais nas técnicas farmacêuticas, e.g., por compressão ou por pressão. Os comprimidos podem, em seguida, facultativamente, ser revestidos com um sobre—revestimento como se explicou, anteriormente.

Todos os sistemas de libertação farmacêuticos, composições ou formas unitárias de dosagem oral do presente invento podem ser preparados utilizando qualquer equipamento de produção farmacêutica convencional.

A FIB. 1 ilustra os passos típicos na preparação de grânulos esféricos não revestidos para utilização quer como grânulos de libertação rápida não revestidos quer como precursores de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH. Primeiramente, uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável e uma quantidade antibacteriana eficaz de 7-dimetilamino~ó~desoxi-ó~demetiItetracicIina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, são misturadas num misturador. A mistura resultante do primeiro passo é granulada com um meio líquido, e»g«, uma solução aquosa ou um solvente orgânico e, preferivelmente, água, até se alcançar a consistência adequada para extrusão. A massa granulada resultante é em

seguida extrudada num aparelho de extrusão/esferonizador, através de uma lâmina perfurada adequadamente de um certo tamanho, e»g« Ι,Θ mm, e é esfsronizada a alta velocidade durante um tempo suficiente para formar grânulos esféricos» Ds grânulos esféricos húmidos são em seguida -secos num equipamento convencional a temperaturas adequadas, e.g» tal como secadores em tabuleiro a 55 até 65 °C ou um sistema secador de leito fluidizado convencional a 65 até 7& ^C'C até um baixo nível de humidade, e.g» cerca de í até cerca de 7 % e, preferivelmente, cerca de Ξ até cerca de cr y Za v

A FIG» 2 ilustra que os grânulos de libertação rápida podem em seguida, faculfcatívamente, ser revestidos com um revestimento de polímero substancíalmente uniforme que é rápida e substancialmente de modo completo erodível num meio que tem u.m pH menor do que 3,9 com um solvente aquoso ou orgânico, e.g. cloreto de metileno e/ou metanol, solução do polímero que forma o revestimento desejado, utilizando tecnologia de leito fluidizado, panrevestimento ou semelhante. Preferivelmente, são utilizados leitos fluidizados. A FIG. 2 também ilustra que os precursores de grânulos esféricos revestidos são revestidos independentemente com um revestimento de polímero substancialmente uniforme que é rápida e substancialmente de modo completo erodível num meio que tem um pH des-de cerca de 4,® até cerca de 7,5 de uma manei ra explicada anteriormente»

Um número terapeuticamente eficaz de carga inicial de grânulos de libertação rápida não revestidos e libertação rápida revestidos, uma quantidade eficaz de carga inicial de minociclina, ou uma de grânulos de terapeuticamente sua combinação, podem em seguida ser misturados num misturador de baixo corte com um número terapeuticamente eficaz de carga secundária de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH.

A FIG. 3 ilustra os passos típicos na preparação das composições não revestidas do presente invento. Primeiramente, è preparado um núcleo que compreende um grânulo esférica seco como está ilustrado na F1B. i, sementes de corpo seis (comparação tipográfica) revestidos de minociclina em combinação minociclina, cristais de açúcar, ou com um agente ligante adequado ou excipiente farmaceuticamente aceitável. G núcleo é em seguida revestido com um revestimento de polímero substancialmente uniforme que é rápida e substancialmente de modo completo erodível num meio que tem um pH desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5 de uma maneira explicada anteriormente. Uma quantidade terapêuticamente eficaz de carga inicial de minociclina é em seguida revestida formando um núcleo revestido is-olado de uma maneira explicada anteriormente. Facultativamente, o revestimento de polímero, um sobre-revestimento ou uma combinação dos precedentes é sequencialmente aplicado de uma maneira descrita anteriormente.

A FIG. 4 ilustra a composição mui ti—revestida preparada com um núcleo de minociclina (1) revestido com um revestimento de polímero sensível a pH (3) por sua vez revestido com um revestimento de monociclina de libertação rápida C5) e finalmente revestida com um revestimento de polímero facultativo que é rápida e substancialmente de modo completo erodível num meio que tem um pH menor do que 3,9 (7).

A FIG. 5 ilustra a composição muiti-revestida preparada a partir de uma semente de corpo seis (comparação tipográfica) ou cristais de açúcar (9) revestidos com o núcleo de minociclina íl), que é revestida com um revestimento de polímero sensível a pH Í3), subsequentemente revestida com um revestimento de monociclina ds libertação rápida C5) e finalmente revestida com um revestimento de polímero facultativo que é rápida e substancialmente de modo completo erodível num meio que tem um pH menor do que 3,9 C7>»

A mistura ou unidades separadas das componentes de carga inicial e secundária, ou as composições muiti-revestidas, podem em seguida ser facultativamente misturadas com {.cm agente de suporte líquido farmaceuticamente aceitável»

Alternativamente, uma cápsula de envólucro duro ou de envólucro mole pode ser pelo menos parcialmente cheia e faculta— fivamente selada ou vedada, como previamente se descreveu, para formar uma forma unitária de dosagem oral em cápsula»

As formas unitárias de dosagem oral em comprimidos podem ser preparadas adicionando, facultativamente, um lubrificante ou outro excipiente farmaceuticamente aceitável por compressão ou por pressão»

Os sistemas de libertação farmacêuticos, composições farmacêuticas esferonizadas, composições muiti-revestidas ou formas unitárias de dosagem oral que os contêm, podem ser administrados por ingestão, mantendo-se por esse meio um nível terapêutico de minociclina na corrente sanguínea de um mamífero de sangue quente durante cerca de 24 horas e proporcionando, por conseguints, um nível terapêutico sanguíneo de cerca de 24 horas a partir de um sistema ds dosagem de uma vez por dia»

DESCRIÇÃO DOS ENCORPORAMENTOS PREFERIDOS

Qs seguintes exemplos ilustram o presente invento sem limitação» Todas as partes são dadas numa base ponderai, a menos que de outra maneira esteja indicado» A bioadequabilidade é uma função, e ê um termo absoluto que indica, a medida não só da razão verdadeira mas também da quantidade total (extensão) da droga que alcança a corrente sanguínea a partir de uma forma de dosagem administrada.

Exemplo 1 é preparada uma. mistura misturando 2500 g de pó de hidrocloreto ds minociclina (Minocin - Lederle Laboratories) e 2500 g de celulose microcristalina (Avicel® PH-101, FMC Corporation) num misturador Hobart a baixa velocidade» A mistura em pó é em seguida, granulada até uma. consistência extrudável pela adição lenta e consequente mistura de 30©O ml de água» 0 granulado resultante é extrudado a alta velocidade através de uma placa de 1,0 mm num aparelho de extrusão/esferonizador NICA Modelo S450 e, subsequentemente, é esferonizado a alta velocidade. As esferas húmidas são secas num secador de leito fluidizado fteromatic de entrada de ar a 70 °C até o conteúdo de humidade ser cerca de 1 até 7 % para formar grânulos de libertação rápida não revestidos que têm uma superfície lisa e uma distribuição homogénea do composto de tetraciclina»

Exemplo 2

É preparado um revestimento de polímera por mistura de 71 partes de hidroxipropil—metilcelulose adaptado para se dissolver num meio que tem um pH menor do que 3,9, 4 partes de sulfato de laurilo e sódio e 25 partes de óleo mineral e₃ em sequ.ida, pela adição de 7 a 9 vezes o peso total dos sólidos anteriores de água, A solução de revestimento é substancialmente de modo completo solúvel num meio que tem um pH menor do que 3,9» A solução é pulverizada sobre grânulos de libertação rápida não revestidos, preparados pelo método do Exemplo 1, até 2 a 10 numa base ponderai de ganho com base no peso dos grânulos de libertação rápida não revestidos para formar grânulos de libertação rápida que têm um revestimento qus está adaptado para sofrer erosão rapidamente e substancialmente de modo completo num meia que tem um pH menor do que 3,9.

Exemplo 3 hidrocloreto de minociclina CMinoein” έ preparada uma mistura misturando 3000 g de pó de Lederle Laboratories?, tí

1650 g de celulose microcristalina (Avicel PH—101, FHC Corpora tion) e 350 q de AC-DI—SOL Ccarmelose misturador Hobart a baixa sequida granulada até uma cruzada de A mistura extrudável sódio) num em pó é em pela adição velocidade» consistência lenta e mistura de 300© ml de água» 0 granulado resultante é extrudado a alta velocidade através de uma placa de 1,0 mm num aparelho de extrusão/esferonizador MICA Modelo S450 e, subsequentemente, é esferonizado a alta velocidade» As esferas húmidas são secas num secador de leito fluidizado Aeromatic de entrada de ar a 7Θ '^:‘C até o conteúdo de humidade ser cerca de 1 até 7 7, para formar precursores de grânulos esféricos revestidos»

Um revestimento de polímero sensível a pH solúvel num meio que tem um pH de cerca de 5,© é preparado peia mistura de 75 partes de ftalato de hidroxipropil-metilcelulose CHP-50, Shin-Etsu Chemical, Tóquio, Japão) adaptado para se dissolver num meio que tem um pH de cerca de 5,0, 15 partes de óleo mineral ε 10 partes de corante laranja COpaspray K-l-2562, Colorcon, Ine», West Point, PA) e pela dissolução da mistura num solvente orgânico» ft solução de revestimento de polímero é pulverizada sobre 90© g de precursores secos ds grânulos esféricos revestidos a uma razão inicial de 7 ml/min que é gradualmente aumentada para ml/min num leito fluidizado Uni—Gatt liodel 82/E até se alcançar um ganho de 16 partes numa base ponderai com base no peso dos precursores de grânulos esféricos revestidos. 0 ar de entrada ê ajustado para 54 *C enquanto o ar de saída é ajustado entre 22 e rjnr Of'’

E-’ a

São formados grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH adaptado para sofrer erosão rapidamente e substancialmente de modo completo num meio que tem um pH de cerca de 5,0.

Os perfis de dissolução do hidrocloreto de minociclina são determinados pelos métodos de teste U.S.F'» XXI utilizando meios de dissolução ds fluido gástrico simulado que tem um pH de 1,2, de meios tamponizados que têm pH's de 4,5 e 6,*3 e de fluido intestinal simulada que tem um pH de 7,2» Os resultados aparecem na FIG. 6 em forma de gráfico»

Exemplo 4 é seguido o processo do Exemplo 3, contudo, antes do revestimento de polímero sensível a pH, é aplicado aos precursores dos grânulos esféricos revestidos um pré-revestimento de hidroxipropil-metilcelulose por pulverização até se alcançar cerca de í a cerca de 5 partes numa base ponderai de ganho com base no peso de precursores dos grânulos esféricas revestidos» Isto produz uma superfície lisa sobre os precursores para o subsequente revestimento de polímero sensível a pH»

Exemplo 5

São preparados grânulos esféricos revestidos de acordo com o processo do Exemplo 3» Subsequentemente, é aplicado por

pulverização um sobre—revestimento de bidroxipropi1-metiIcelulose até se alcançar cerca de 1 a cerca de 5 partes de ganho numa base ponderai com base no peso dos precursores dos grânulos esféricos revestidos.

Exemplo_6

São preparados de acordo com o processo do Exemplo 4 grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH com um sub-revestimento. Subsequentemente, é aplicado por pulverização um sobre-revestimento de hidroxipropil-metiIcelulose até se alcançar cerca de 1 a cerca ds 5 partes de ganho numa base ponderai com base no peso dos precursores, não sohre-revestidos mas revestidos inferiormente, de grânulos esféricos revestidos»

Exemplo 7 é seguido o processo do Exemplo 3 substituindo por um revestimento de polímero sensível a pH solúvel num meio de pH maior do que 5,5 o qual è preparado por mistura de 75 partes de ftalato de hidroxipropil-metilcelulose (HP-55, Shin-Etsu Chemical, Tóquio, Japão) adaptado para se dissolver num meio que tem um pH maior do que 5,5, 15 partes de óleo mineral e 1© partes de corante laranja COpaspray K-I-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) e pela dissolução da mistura num solvente orgãniCD n

Os perfis de dissolução do hidrocloreto de minociclina. são determinados pelos métodos de teste U«S»P» XXI utilizando meios de dissolução de fluido gástrico simulado que tem um pH de 1,2, de meios tamponizados que têm pH's de 4,5 e Ó,® e de fluido intestinal simulado que tem um pH de 7,2. Os resultados aparecem na PIS. 7 em forma de gráfico.

Exemplo 8 έ seguido o processo do Exemplo 3 substituindo por um revestimento de polímero sensivel a pH solúvel num meio de pH desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5 o qual é preparado por mistura de 71,25 partes d-e ftalato de hidroxipropil-metilcelulose íHPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tóquio, Japão), 3,75 partes de hidroxipropil-metilcelulose (Shin-Etsu Chemical), 15 partes de óleo mineral e 10 partes de corante laranja COpaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) e pela dissolução da mistura num solvente orgânico e pulverização da solução de revestimento de polímera até ss alcançar 10 partes de ganho numa base ponderai com base no peso dos grânulos esféricos revestidos.

Gs perfis de dissolução do hidrocloreto de minociclina são determinados pelos métodos de teste U.S.P. XXI meios tamponizados que têm pH's de 4,0, 4,5 e 6,0« utilizando Qs resultados aparecem na FIB em forma de gráfico.

Exemplo 9

É seguido o processo do Exemplo 8, contudo, o revestimento de polímero sensível a pH é aplicado até se alcançar um ganho de 20 partes numa base ponderai com base no peso dos precursores da grânulos esféricos revestidas.

Exemplo 10 é seguido o processo do Exemplo 3 substituindo por um revestimento de polímero sensível a pH solúvel num meio de pH desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5 que é preparado por mistura de 60 partes de ftalato de hidroxipropil-metilcelulose (HPMCP—50, Shin-Etsu Chemical, Tóquio, Japão), 15 partes de *

-li hidroxipropil-metilcelulose (Shin-Etsu Chemical), Í5 partes de óleo mineral a í© partes de corante laranja (Opaspray K-1-25Ó2, Calorcan, Inc», (tfest Point, PA), e pela dissolução da mistura num solvente orgânico e pulverização ds solução de revestimento de polímero atê se alcançar 1© partes de ganho numa base ponderai com base no peso dos precursores de grânulos esféricos revestidas»

Exemplo lí é seguido o processo do Exemplo 10, contudo, o revestimento de polímero sensível a pH é aplicado até se alcançar um ganho de 2© partes numa base ponderai com base no peso dos precursores de grânulos esféricos revestidos»

Os perfis de dissolução do hidrocloreto de são determinados pelos métodos de teste U.S.P» XXI meios tamponizados que têm pH's de 4,0, 4,5 e 6,©« tados aparecem na FIG» 9 em forma de gráfico» minociclina utilizando □s resul—

Exemplo 12 □s grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH são preparados de acordo com o método do Exempla 3« Os grânulos esféricos revestidos resultantes são misturados com um meio líquido farmaceuticamente aceitável para se produzir uma forma unitária de dosagem oral»

Exemplo 13

Os grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a. pH são preparados de acordo com o método do Exemplo 3» Os grânulos esféricos revestidos resultantes vão encher uma cápsula de envólucro duro para se produzir uma forma unitária de dosagem oral »

Exemplo 14

Os grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH são preparados de acordo com o método do Exemplo 3. Os grânulos esféricos revestidos resultantes vão encher uma cápsula de envólucro mole para se produzir uma forma unitária de dosagem oral»

Exemplo 15

Os grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH são preparados de acordo com o método do Exemplo 3. Os grânulos esféricos revestidos resultantes vão ser sujeitos a pressão para se formarem comprimidos para se produzir uma forma unitária de dosagem oral=

Exemplo ló é seguido o processo do Exemplo 3 substituindo por um polimerizato aniónica de ácido metacrílico e metacrilato de metilo {Eudr&git·,, um produto de Rohm Pharma) o revestimento de polímero sensível a pH para ss formarem grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH.

Uma amostra de 185 g do hidrocloreto de minociclina preparada de acordo com o processo do Exemplo ló é administrada, a um indivídua humano ε os níveis de concentração no soro de hidrocloreto de minociclina são medidos durante um período de 24 horas. Os resultados aparecem na FIG. 10 na curva referida ao

Exempla 16. Estes resultados mostram que na ausência de uma dose de carga inicial de libertação rápida de minociclina, o nível sanguínea de minociclina cai para baixo das quantidades terapeutícamente eficazes mínimas desejadas para a maioria das terapias de minociclina depois de cerca de ±£>--12 horas»

Exemplo 17

69© g de grânulos de libertação rápida preparados pelo método do Exemplo 1 e 81© g de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH preparados pelo método do Exemplo 3 são misturados num misturador de baixo corte a baixa velocidade durante 15 minutos para se formar uma mistura de composição farmacêutica esferonizada«

Exemplo 18

A mistura preparada pelo método do Exemplo 17 é misturada com um agente de suporte líquido farmaceuticamente aceitável para se formarem formas unitárias de dosagem oral que têm um conteúdo total de minociclina de 185 mg, com 85 mg de minociclina contidos nos grânulos de libertação rápida e 1©@ mg do composto de tetraciclina contidas nos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH.

Exemplo 19

A mistura preparada pelo método do Exemplo 17 vai encher cápsulas de gelatina de envólucro duro para se formarem formas unitária de dosagem oral que têm um conteúdo total de minociclina de 185 mg, com 85 mg de minociclina contidos nos grânulos de libertação rápida e 10© mg do composto de tetraciclína contidos nos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH»

Os perfis de dissolução da minociclina são determinados pelos métodos de teste U.S.P, XXI utilizando meios de dissolução com pH's de 1,2 e de 7,2. Os resultados aparecem na FIS» lí em forma de gráfico,

Os níveis de concentração no soro da minociclina durante o período inicial de 12 horas também aparecem na FIS. 13 na curva referida ao Exemplo 19» regime de uma vez por dia é levado a cabo durante três dias, e os níveis de concentração no soro para o período de vinte e quatro horas que começa com o inicio do dia três são medidos durante aquele período subsequente de vinte e quatro horas» Os resultados aparecem na FIS» 12 na curva referida ao Exemplo 19»

Exemplo Comparativo Í9A

Duas cápsulas, contendo cada uma 10© mg de hidrocloreto de minociclina em pó CMinocin^- - Lederle Laboratories), são administradas como dose de carga a um indivíduo humano» Durante os três dias seguintes, é administrada em cada Í2 horas uma cápsula que contém 100 mg de hidrocloreto de minociclina em pó ininocin ).

Os níveis de concentração do soro são medidos durante o período de administração inicial de 12 horas» Os resultados aparecem na FIS» 13 na curva identificada como Exemplo Comparativo 19A*»

Os níveis de concentração do soro para o período de vinte e quatro horas que começa com o início do dia três são medidos durante o período subsequente de vinte e quatro horas.

Os resultados aparecem na FIB» 12 na curva referida ao Exemplo $

Comparativo 19A ”,

Exemplo 20

A mistura preparada pelo método do Exemplo 17 vai ser sujeita a pressão para se formarem comprimidos para se formarem formas unitária de dosagem oral que têm um conteúdo total de minociclina ds 185 mg, com 85 mg de minociclina contidos nos grânulos de libertação rápida e 100 mg do composto de tetraciclina contidos nos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH.

Exemplo

69€> g de grânulos de libertação rápida preparados pelo método do Exemplo 1 e 810 g de grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH preparados pelo método do Exemplo 7 são misturados num misturador de baixo corte a baixa velocidade durante 15 minutos para se formar uma mistura de composição farmacêutica esferonizada»

Exemplo 25

A mistura preparada pelo método do Exemplo 21 vai encher cápsulas de gelatina de envólucro duro para se formarem formas unitárias de dosagem oral que têm um conteúdo total de minociclina de 185 mg, com 85 mg de minociclina contidos nos grânulos ds libertação rápida e i©0 mg do composto de tetraciclina contidos nos grânulos esféricos revestidas de polímero sensível a pH«

É determinada a biodisponibilidade, sendo de 76 %, por medição da área sob a curva de concentração de plasma e comparando esta área com a da curva de referência do Exemplo Comparativo 22A^»

Os perfis de dissolução da minociclina são determinados pelos métodos de teste U„S»P» XXI utilizando meios de dissolução com pH's de 1,2 e de 7,2. Os resultados aparecem na FIG» 14 em forma de gráfico.

έ administrada uma cápsula a um indivíduo humano e os níveis de concentração do soro são medidos durante um período de 24 horas. Os resultados aparecem na FIG» 1© na curva referida como Exemplo 22» ft concentração de soro máxima de minociclina de 1,9 pg/ml de; soro è alcançada após 3,8 horas»

É administrada uma cápsula a um indivíduo em jejum e uma cápsula s. um indivíduo que se alimenta regularmente. Os níveis de concentração do soro do composto de tetraciclina são medidos durante um período de 24 horas» Os resultados que aparecem na FIG, 15 em forma ds gráfico ilustram que os níveis de concentração do plasma de minociclina, maiores do que uma concentração de soro tsrapeuticamente eficaz mínima, foram mantidas durante 24 horas»

Exemplo Comparativo 22A*

Uma cápsula contendo í©0 mg de hidrocloreto de roinaciclina em pó CMinocin - Lederle Laboratories) é administrada a um

indivíduo humano e os níveis de concentração do soro de hidrocloreto de minociclina são medidos durante um período de 12 horas.

Uma segunda cápsula contendo 100 mg ds hidrocloreto de minociclie na em pó \Minocin - Lederle Laboratories) ê administrada ao indivíduo no fim do período de 12 horas, e os níveis de concentração do soro de hidrocloreto de minociclina são medidos durante o período de 12 horas seguinte. Qs resultados aparecem na FIG, 10 na curva identificada como “Exemplo Comparativo 22A' .

A biodisponibilidads é de 100 »endo esta a referência para compahação,

A concentração do soro máxima de hidrocloreto de minociclina de 1,78 pg/ml de soro durante o primeiro período de 12 horas é alcançada após í,5 horas, e uma concentração do soro máxima de hidrocloreto de minociclina de 2,ô5 p.g/ml de soro durante o segundo período de 12 horas é alcançada 1,8 horas após a administração da segunda cápsula» A concentração do nível de plasma de hidrocloreto de minociclina flutua muito, o que pode resultar em efeitos laterais indesejáveis tais como náusea e gastroirritabi1 idade»

Exemplo 23 έ preparada uma composição muiti-revestida como está ilustrado na FIG» 4»

Forma-se um núcleo a partir de minociclina Cl).

Um revestimento de polímero sensível a pH (3) solúvel num meio que tem um pH de cerca de 5,0 é preparado por mistura de 75 partes de ftalato de hidroxipropil-metíIcelulose CHP-50,

Shin-Etsu Chemical, Tóquio

Japão) adaptado para se dissolver num meio que tem um pH de cerca de 5,®, 15 partes de óleo mineral e

1® partes de corante laranja (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.,

West Point, PA) & pela dissolução da mistura num solvente orgSnid O 8

A solução de revestimento de polímero è pulverizada sobre o núcleo revestido a uma razão inicial de 7 ml/min, que é gradualmente aumentada para 9 ml/min, num secador Uni-Satt Model 82/E até se alcançar um ganho de 16 partes numa base ponderai com base no peso do núcleo. O ar de entradas é ajustado para 54 °C enquanto o ar de saída é ajustado entre 22 e 25 ^C'C.

núcleo revestido isolado é em seguida revestido com um revestimento de libertação rápida (5) que contém 85 mg de minociclina.

revestimento de polímero (7) é em seguida preparado por mistura de 71 partes ds hidroxipropil-metíIcelulose adaptado para se dissolver num meio que tem um pH «menor do que cerca de 3,9, 4 partes de sulfato de laurilo e sódio e 25 partes de óleo mineral e, em seguida, pela adição de água, de 7 a 9 vezes o peso total dos sólidos anteriores. A solução de revestimento é substancialmente de modo completo solúvel num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9. A solução é pulverizada sobre o núcleo revestido seco de libertação rápida até se alcançar um ganho de 1® partes numa base ponderai com base no peso do núcleo revestido seco de libertação rápida,

Exemplo 24 é preparada uma composição muiti-revestida como está ilustrada na FIG» 5,

Forma-se uraa semente de- corpo seis (comparação tipográfica) (9) a partir de um cristal de sacarose. A semente ê revestida com 100 mg de minociclina (1) para se formar um núcleo que ê em seguida revestido com um revestimento de polímero sensível a pH <3) solúvel num meio que tem um pH de cerca de 3,€5. 0 revestimento de polímero sensível a pH é preparado por mistura de 75 partes da ftalato de hidroxipropil-metilcelulose ÍHP-50, Shin-Etsu Chemical, Tóquio, Japão) adaptado para se dissolver num meio que tem um pH de cerca de 5,0, 15 partes de óleo mineral s 10 partes de corante laranja (Opaspray K-l—2562, Colorcon, Inc._? West Point, PA) e pela dissolução da mistura num solvente orgânico.

A solução de revestimento de polímero é pulverizada sobre o núcleo a uma razão inicial de 7 ml/min, que é gradualmente aumentada para 9 ml/min, num secador Uni-Gatt Model 82/E até se alcançar um ganho de 16 % numa base ponderai com base no peso do núcleo» 0 ar de entrada é ajustado para 54 °C enquanto o ar de saída é ajustado entre 22 e 25 °C.

□ núcleo revestido isolado é em seguida revestida com um revestimento de libertação rápida (5) que contém 85 mg de minociclina.

revestimento de polímero (7) é em seguida preparado por mistura de 71 partes de hidroxipropíl~metilcslulose adaptado para se dissolver num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9, 4 partes de sulfato de laurilo e sódio s 25 partes de óleo mineral e em seguida pela adição de água, de 7 a 9 vezes o peso total dos sólidos anteriores. A solução de revestimento é substancialmente de modo completo solúvel num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9. A solução é pulverizada sobre o núcleo revestido seco de libertação rápida até se alcançar um

ganho de 2 até 10 partes numa base ponderai com base no peso do núcleo revestido seco de libertação rápida.

Os Exemplos 3 CFIS. 6), 7 (FIG. 7), 8 (FIG. 8) e 11 (FIG. 9) demonstram as propriedades ds libertação selectiva dos grânulos esféricos de libertação revestidos de polímero sensível a pH „

Exemplo 22 demonstra a capacidade das composições e formas unitárias de dosagem oral do presente invento manterem uma libertação de minociclina prolongada, e controlada de modo superior e, consequentemente, a capacidade de proporcionar um nível de concentração sanguínea terapêutica pelo menos mínima e relativamente uniforme de minociclina durante cerca de 24 horas apenas com uma administração de uma vez por dia.

Os Exemplos Comparativos 19A e 22 A'' ilustram a razão de libertação não uniforme e as amplas flutuações nos níveis sanguíneos de minociclina que resultam das dosagens de minociclina convencionais.

O Exemplo 22 demonstra ainda que as propriedades de libertação prolongada e controlada ds minociclina são também mantidas num paciente em jejum, obviando, em consequência disso, à necessidade de o paciente comer regularmente para obter um efeito terapêutico.

Exemplo 19 também demonstra que as propriedades de libertação prolongada e controlada de minociclina das formas unitárias de dosagem do presente invento são mantidas mesmo depois de três dias de administração continuada e mostram que a utilização continuada do presente invento não prejudica as suas propriedades de libertação prolongada controlada de

4’ minociclina. 0 Exemplo Comparativo 19A ', que as formas de dosagem tradicionais depois de três dias de administração dão uniforme, com grandes flutuações, e resultar em efeitos laterais indesejáveis em contraste, demonstra de minociclina, mesmo ainda uma libertação não podem consequentemente $ $

Os Exemplos Comparativos 19A e 22A ilustram ainda a incapacidade das formas unitárias de dosagem oral convencionais para manter níveis de concentração terapêuticos mínimos durante prolongados períodos de tempo. A eficácia da dosagem inicial diminui após cerca de 12 horas, como está evidenciado pelo aumento relativamente ligeiro sobre a concentração inicial alcançada após a administração de uma segunda dosagem em aproximadamente Í2 horas.

$

Exemplo Comparativo Í9A ilustra, quando comparado com os Exemplos 19 e 22, que as dosagens relativamente baixas do presente invento produzem níveis de concentração de minociclina terapeuticamente eficazes e relativamente uniformes.

Os Exemplos 2® e 22 demonstram as propriedades de sensibilidade a pH das composições e formas unitárias de dosagem oral do presente invento,

Todas as patentes, pedidos de patente, publicações e métodos de teste anteriormente mencionados são aqui incorporados por referência.

Muitas variações do presente invento tornar-se-ão elas próprias sugestivas aos peritos na técnica, à luz da. anterior descrição detalhada» Por exemplo, as unidades de administração separadas podem ser formas unitárias de dosagem oral diferentes, tais como líquido e cápsula, comprimido e cápsula ou comprimido e

líquido. Todos estes tipos de modificações estão dentro ds completo âmbito e alcance das reivindicações anexas» um

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES lâ. Sistema de libertação farmacêutico adaptado para produzir um nível de concentração no sangue terapeuticamente eficaz de 7-dimetil-é-desoxi-6-desmetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico durante um período sustentado de tempo de até cerca de vinte e quatro horas, caracterizado por compreenders (!) um sistema veicular de libertação múltipla que compreende (A) uma carga inicial terapeuticamente eficaz de diversos grânulos de libertação rápida que compreende (a) (i> uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável; s (ii) uma quantidade antibacteriana eficaz de 7-dimeti1-6-desox i-ó-tíesmeti1tetrac ic1in a ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidos -grânulos de libertação rápida;

   s₅ facultativamente,

   Cb) um revestimento de polímero substancialmente uniforme, sobre os referidos grânulos de libertação rápida e que è rápida e de modo substancial ccmpletamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9;

   sendo os referidos grânulos de libertação rápida adaptados a libertar completamente de modo •substancial a referida minociclina num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9;

   uma carga inicial terapeuticamente eficaz de uma quantidade de pó finaroente dividido que compreende

   Ca) uma quantidade antibacteriana eficaz de

   7-d irastil-ó-desoxi-ó-desmeti1tetrac ic1ina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico;

   e, f acultativamente₅

   Cb) uma quantidade eficaz independente de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CI) C A) C a) C i); ou uma carga inicial terapeuticamente eficaz de uma combinação de CA) e CA—1); e uma carga secundária terapeuticamente eficaz de diversas grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH que compreende

   Ca) Ci) uma quantidade eficaz independente de pelo menos um excipiente farmacêutica— mente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CI)ÍA)Ca)Ci) ou Cl)CA-í)Cb); e

   Cii) uma quantidade anti bacteriana. eficaz independente de 7~dimetil~ó-de5Qxi~ó~ -desmetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ãcido não tóxico, sobre ou.

   no interior dos referidos grânulos esféricos revestidos? e

   Cb) uíb revestimento de polímero sensível a pH substancialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CD(A)Cb), sobre os referidos grânulos esféricos revestidos, e que é rápida s de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5?

   estando por isso os referidos grânulos esféricos revestidos adaptados a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que t-em um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,© até cerca de 7,5? ou

   CII) uma ou. mais composições veiculares de libertação única farmacêuticas em esferas multi-revestidas que compreendem;

   (A) um núcleo que consiste de

   Ca) uma carga secundária, completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7~dimetil-6--desoxi-é~desmeiiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico? ou (b) pelu menos, um grânulo que consiste de

   Ci) uma quantidade eficaz de pelo menos um excipiente farmaceut icamen te ace i táve1;

   e

   Cii) uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7-dimeti1-6-desoxi-ó-desmefciltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior do referido grânulo; tendo aplicado sobre ele um revestimento de polímero sensível a pH substan™ ciaimente uniforme que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,<ã até cerca de 7,5; estando por isso o referido núcleo adaptado a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa g-ama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5; tendo aplicado sobre ele

   u.m revestimento de libertação rápida que compreende uma carga inicial completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7-dimetil-ó-desoxi-ó-desmetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico; e, facultativamente, tendo aplicado sobre ele

   Ca) um revestimento de polímero substancialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CB), e que ê rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9;

   Cb) um sobre-revestimento de polímero, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de C B) ou de C D)í a), ou

   Cc) uma combinação de Ca) e sobre ele de íb)«
2. 2ã, Sistema de libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por compreender uma composição misturada de CDCA), CDCA-1), ou CDCA-2) e (I)(B),
3. 3ã» Sistema de libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação i, caracterizado por compreender unidades ds administração separadas de carga inicial de componente CDCA-1) ou CDCA-2) para administração inicial e carga secundária de componente CI)CB) para administração até cerca de 12© minutos após a administração de CDCA), CDCA-1) ou (I) CA-2)»
4. 4ã» Sistema de libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação í, caracterizado por a referida minociclina nos referidos grânulos de libertação rápida CDCA) compreender desde cerca de 1© até cerca de 7© partes numa base ponderai e o referido, pelo menos um, excipiente farmaceuticamente aceitável na referida libertação rápida compreender desde cerca de 9© até cerca de 3© ponderai da excipiente partes numa base ponderai sobre í©© partes numa base referida minociclina e do referido combinado de e o referido revestimento de polímero facultativo sobre os referidos grânulos de libertação rápida compreender desde zero até cerca de 1© partes numa base ponderai sobre 1©© partes numa base ponderai da referida minociclina e do referido combinado de excipiente.,

   Ó4

   SS. Sistema de libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por conter desde cerca ds 2o ate cerca ds 4©© <ncí de 7~dimstil~6-dssoxi-6~ds&metiltetraciclina ou óã. Sistema de libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a referida carga inicial de Cl) (A), CIHA-1), ÍDCA-2) ou (II) CC) conter desde cerca de 2© atê cerca de 2©© mg de 7-dimetil~6-desoxi-6-desmetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico.

   zã« Processo para a preparação de uma composição farmacêutica de libertação controlada em forma unitária de dosagem oral, caracterizado por se incluir na referida composição um sistema de libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, misturado com um agente de suporte liquido farmacêutica— mente aceitável.
5. 8ê„ Método de manutenção de um nivel terapeuticamente eficaz de 7-dimstil-ó-desoxi-ó-desmetiltetraciclina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, na corrente sanguínea ds um mamífero de sangue quente durante cerca de 24 horas, caracterizado por compreender a ingestão ds um sistema ds libertação farmacêutico, de acordo com a reivindicação 1, podendo o componente de carga inicial ser adinistrado até cerca de 12©, e de preferência, até cerca de 6© minutos- antes do componente de carga secundário, ou podendo os dois componentes ser administrados simultaneamente, sendo a gama de dosagem ds 7—dimetil—ó—descxi—6—desmetiltetraci— clina, ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico de 25 mg até cerca de 4©© mq.

   preparação de uns sistema ds libertada por compreender os passos seguinção tes rmac ’ã = Método para a utico, caracteriz

   CA) formação de um componente de carga inicial por Ca) mistura partes em peso, de pelo menos um sxcipisn— farmaceuticamente aceitável: e

   i) de uma quantidade antibacteriana eficaz, nomeadamente 10 a 70 partes em peso, de 7“diiBeti!-6--desoxi~6--desmstil tetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico,:

   Cb) granulação da mistura resultante na presença de um 1 ,i q u i d o d s g r -a n u 1 a ç S o %

   C c ) ex trusão do granu 1 ado resu 1 tan te?

   Cd) esferonização do extrudado resultante para formar grânulos de libertação rápida· que estão adaptados para libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9?

   Ce) secagem dos referidos grânulos de libertação rápida? e, faeultativamente,

   Cf) revestimento dos referidos grânulos de libertação rápidas com um revestimento de polímero substancialmente uniforme que é ré.pida e de mod o substancial completamente erodível num meio que

   CA-1) tem um qt-i menor do gue cerca de 3,9? ou formação de um componente ds carga inicial por

   Ca) d x v j. são de /-dxffletxi-ô~desoxx--ò-dssmstxitetracx clina ou de um seu sal por adição de ácido nã tóxico num ρά fino?

   Cb) mistura do referido ρό com uma quantidade eficaz de um excipiente farmaceuticamente aceitável? s •formação de um componente de carga secundária por mi«tura de uma quantidade independente de pelo menosum excipiente farmaceuticamente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de C A) C a) < i) ou < .A- í) C b 5 5 e

   Cii) de uma quantidade antibacteriana independente de 7-dimeti1-ó-desoxitiltetraciclina ou de um seu sal por de ácido não tóxico?

   eficaz

   -desmeadição

   Cb) granulação da mistura resultante na presença de um líquido de granulação?

   Cc) extrusâo do granulado resultantes

   Cd) esferonização do extrudado resultante para formar precursores de grânulos esféricos revestidos?

   Ce) secaqem dos referidos precursores:

   Cf) revestimento dos referidos precursores com um revestimento de polímero substancialmente uniforme, polímero esse que pode ser o mesmo ou ser diferente do do passo facultativo CA)Cf) e que é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio qus tem um pH que se situa numa gama ossos cerca de 4,¾¹ a cá cercai de / ,0»

   Í0ã« Método para a preparação de um sistema de libertação farmacêutico de composição multi-revestida, caracterizado por compreender os passos sequintess

   CA) formação de um núcleo a partir de um ou mais grânulos esféricos preparados por mistura

   Ci) de uma quantidade

   30 partes sm peso, ds pelo menos um excipiente farmaceuticarnente aceitável 5 e (ii) de uma carqa inicial completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamen— te eficaz, nomeadamente ÍO a 7® partes em peso , de 7--ti imeti Ι-6—desox i-6—desmetil te— traciclina ou de um seu sal por adição de é.c i d o n ã o t ό x i c o s

   Cb) granulação da mistura resultante na presença de um líquido de granulação?

   esíeronxzação do extrudado rasuí Lante para uni ou mais grânulos esféricos- e “ Gí^iHeU*” (e) secagem dos referidos grânulos esféricos;

   (A- í)

   :ão de um núc 1 ©tj completa OU ptóTi ana eficaz de 7—di iâ Oi-À QS LUii seu sa :ao de um nuc 1 eo natureza diferen

   a parrzr oe uma carga ciai de uma quantidade meti i —&—desox i—ó—desmet z 1 — 1 por adição de ácido não uma da de açúcar com uma carga secundária completa ou parcial uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz de 7—dimeti1-ó-desoxi-ó-desmetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxicos polímero sensível a pH substanciaImsnte uniforme gue é rápida e de modo substancial completamente erodível num meio que tem um pH oue se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5j estando por isso o referido núcleo adaptado -a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,© até cerca cie / ,a para se formar um núc.

   r e v bs ui uu ún ±co;

   CC) revestimento do núcleo revestido único com um revestimento de libertação rápida que compreende uma carga inicial completa ou parcial de uma quantidade antibacte rians terapeuticamente eficaz de 7—dimetil-ó-desoxi-6—dssmet.il tetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico para ss formar urna composição multi-revestidsií e, facuitat:lvamente

   CD) revestimento da referida composição muiti—revestida com

   Ca) um revestimento ds polimero substancialmente uniforme, polimero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de CB) e que é rápida e ds modo substancial eompletamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,95

   Cb) um sobre-revestimento de polímero, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente do de C .8) ou. de C D) Ca), ou

   Cc) uma combinação de Ca) e sobre ele de Cb).

   íiã» Sistema de libertação farmacêutico, caracterizado por compreender:

   CA) uma carga inicial terapeuticamente eficaz de diversos grânulos de libertação rápida que compreende

   Ca) Ci) uma quantidade eficaz, nomeadaments 9© a 3© partes em peso, ds pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitávels

   Cii) uma quantidade antibacteriana eficaz, nosieadaíHsnia iô a 70 partes em peso, de 7—dimet.i 1~6—desoxi—6—desmeti 1 tet rac ic li— na ou de um seu sal por adiçao us áciuu referidos grânulos de libertação rápida?

   e, facuitativamente,

   Cb) um revestimento de polímero substancialmente uniforme, sobre os referidos grânulos de libertação rápida e que é rápida· e de modo substancial compietamente erodível num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9?

   sendo os referidos grânulos de libertação rápida adaptados a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH menor do que cerca de 3,9? e

   CB) uma carga secundaria terapeuticamente eficaz de diversos grânulos esféricos revestidos de polímero sensível a pH que compreende

   Ca) Ci) uma quantidade eficaz independente de peio menos um excipxente farmacêutica mente aceitável que pode ser o mesmo ou ser diferente do de (A)<aHi)? e um-a quantioade independente de eiícaz

   -u iffie tl i — O—QttSuX 1~o

   -desmetiltetraciclína ou de um seu por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidos grânulos

   Cb) um revestimento de polímero sensível a pH substancialmente uniforme, polímero que pode ser o mesmo ou ser diferente- do de CA)Cb), sobre os referidos grânulos esféricos revestidos e que é rápida e de modo substancial complstamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,© até cerca de 7,5;

   estando por isso os referidos grânulos esféricos revestidos -adaptados a libertar completamente ds modo substancial s referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5„

   121» Sistema de libertação farmacêutico adaptada para produzir um nível ds concentração no sangue terapeuticamente eficaz de 7-dimetil-6~desoxi-6-desmetiltetraciclina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, durante um período sustentado de tempo de até cerca de vinte e quatro horas, caracterizado por compreender uma ou mais composições farmacâuticas sm esferas muiti-revestidas que compreendem:

   CA) um núcleo que consiste de

   Ca) uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antihaetsriana terapeuticamente eficaz, nomeadamente Í0 a 70 partes em peso, de 7~dimet.il-6~desoxi-ó-desmetilte~ traciclina ou ds um seu sal por adição de ácido não tóxico; ou

   Cb) pelo menos um grânulo que consiste de

   Ci) uma quantidade eficaz, nomeadamente 9© a 3® partes em peso, de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável (ii) uma carga secundária completa ou parcial de uma quantidade antibacteriana terapeuticamente eficaz, nomeadamente í© a 7© partes em peso, de 7—dimetil-ó-desoxi—6-desmeti1tetracic1ina ou de um seu sal por adição de ãcido não tóxico, sobre ou no interior do referido grânulos tendo aplicado sobre ele

   CB) um revestimento de polimero sensível a pH substancialmente unirorme que e rápida e de modo substancial completamente erodivel num meio que tem um pH que {„ Q Γ* L.

   siwa nufíía gania de-sae >~&r de 7,o~ estando bor isso o referido núcleo adaptado a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH qUti s-í ss. '-ii·:; numa qama ussos de 4

   Z,Oe tendo aplicado sobre ele (Cf um revestimento de libertação rápida que compreende uma carga inicial completa ou parcial de uma quan tidade an tibac teriana terapeutic-amen te eficaz de 7-tiimetil-ó-desoxi-ó-desmeti1tetracic1ina ou de um seu sai por adição ds ácido não tóxJ facultativamente, tendo aplicado sobre ele e«

   CD) Ca) um revestimento ds polímero substancialmente uniforme, polimero que pode ser

   U »!«ϊ=·ίΤ!Ο ser diferente do ds CS), e que ê rápida

   OU ds tís políiKsro, poiimerc ou ser diferente do de (ο? um soors-rsvsstxmentc

   CíUEv pOQ8 x-S?!~ O íÍíSJS-Ííéuí CB) ou ds CD)Ca), ou íc) uma combinação de Ca) e sobre ele de Cb), i-j£: Rrocesso para a preparação oe uma composição farmacêutica em esferas caracterizado por se incluir na referida composição uma carga secundária terapeuticamente sticsz de diversos grânulos esféricos revestidos de polimero sensível a pH que incluem uma. quantidade eficaz de pelo menos sari 4“íss um uma quantidade sniihacteriana eficaz de 7-dime ti1-ó-désoxi-ó-desmetil te trac ic1ina ou de um seu sal por adição de ácido não tóxico, sobre ou no interior dos referidos grânulos esféricos revestidos-? e

   Cb) um revestimento dss ualímero sensível a pH substan— cialmente uniforme, sobre os esféricos revestidos, e que substancial completamente erodível num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 4,0 até cerca de 7,5?

   r e f er i d os grânu1os e rápida e de modo estando por isso os referidos grânulos esféricos revestidos -adaptados a libertar completamente de modo substancial a referida minociclina num meio que tem um pH que se situa numa gama desde cerca de 45® até cerca de 7,5.