NO177038B

NO177038B - Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasöytisk doseringssystem

Info

Publication number: NO177038B
Application number: NO904099A
Authority: NO
Inventors: Nitin Vadilal Sheth; Jr Joseph James Valorose; Keith Anthony Ellway; Madurai Gurusamy Ganesan; Kieran George Mooney; Jerry Bain Johnson
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1989-09-21
Filing date: 1990-09-20
Publication date: 1995-04-03
Also published as: FI96170B; EP0418565A2; JP3140764B2; CZ455990A3; CN1035039C; DK0418565T3; US5413777A; AU6303190A; IL95423A; HU906006D0; HU221804B1; PT95353B; IE903398A1; KR910005875A; ES2064564T3; DD297558A5; US5300304A; PH30777A; CN1050320A; DE69014513D1

Description

Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av farmasøytiske doseringssystemer for forlenget kontrollert frigjøring av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin (minocycline) eller ugiftige syreaddisjonssalter derav. Den tilveiebringer et doseringssystem som opprettholder terapeutiske konsentrasjoner av medikamentet i pasientens blod i 24 timer gjennom én daglig dose av skreddersydde formuleringer som omfatter en initial ladning, eller første puls, av minocycline-pulver eller minocycline-holdige overtrukne, eller ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler, og en sekundær ladning, eller andre puls, monocycline-holdige, pH-følsomme, polymerovertrukne kuleformede granuler, som enten administreres simultant eller hver for seg med opp til ca. 120 minutters mellomrom.

Disse farmasøytiske doseringssystemer, preparater og enhetsformer for peroral dosering, vil gi terapeutiske plasmanivåer av minocycline i det terapeutiske området for effektiv antibakteriell aktivitet i opp til ca. 24 timer.

Tetracyklinforbindelsen, 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin og dens ugiftige syreaddisjonssalter, har utstrakt terapeutisk anvendelse, primært på grunn av deres antimikrobielle virkninger. US-patent 3.148.212 og 3.226.436 beskriver fremstillingen av minocycline. Selv om forbindelsene har oppnådd utstrakt bruk i perorale doseringsformer, har de flere svakheter.

Det terapeutisk effektive minimums-konsentrasjonsnivå av minocycline i blodserum eller plasma, varierer med hvilken organisme som forårsaker infeksjonen. Konsentrasjonen bestemmes in vivo ved klinisk vurdering og in vitro ved mikrobiologiske bestemmelser. For tiden antas den terapeutisk effektive minimums-konsentrasjon å ligge i området fra ca. 0,1 til ca. 1,0 jug minocycline/ml serum.

Organismer som man vet responderer på monocycline-terapi, innbefatter et bredt område av Gram-negative og Gram-positive bakterier som innbefatter, men ikke er begrenset til, rickettsier (Rocky Mountain spotted fever, tyfus feber og tyfus gruppen: Q-feber, rickettsiakopper, "tick fevers"); Mycoplasma pneumoni (PPLO, Eaton agent); psittacosis og ornithosis; lymphogranuloma venereum og granuloma inguinale; spirochetale mikrober for "relapsing fever" (borrelia recurrentis); Lyme disease (Borrelia burgdorfeni), akne (Propionibacterium Corynebacterium acnes); mikroorganismene Haemophilus ducreyi (chancroid), Yersinia pestis og Francisella tularensis, tidligere Pasteurella pestis og Pasteurella tularensis, Bartonella bacilliformis, Bacteroides-arter, Vibrio comma, og Vibrio fetus, Brucella-arter, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes (tidligere Aerobacter aerogenes), Shigella-arter, Mima-arter, Herellea-arter, Haemophilus influenzae (luftveisinfeksjoner), Klebsiella-arter (luftveis- og urinveisinfeksjoner), flere Streptococcus-arter innbefattet stammer av Streptococcus pyogenes og Streptococcus faecalis, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (hud- og bløtvevsinfeksjoner), Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema pallidum og Treponema pertenue (syfilis og frambøsi), Listeria monocytogenes, Clostridium-arter, Bacillus anthracis, Fusobacterium fusiforme (Vincent's infeksjon), Actinomyces-arter; og ved behandling av akutt intestinal amebiasis og inklusjons-konjunktivitt. Physician's Desk Reference, 1987, Medical Economics Company, Oradell, NJ (PDR 43rd Ed.).

Nyligere oppdagelser viser at minocycline absorberes med forskjellig hastighet i ulike deler av den gastrointestinale trakt. Intuberings-undersøkelser i humane pasienter har vist at biotilgjengeligheten av minocycline i den gastrointestinale trakt, basert på 100% absorbsjon i mavesekken, er 106% i tolvfingertarmen, 80% i jejunum og 58% i ileum, hvilket indikerer at minocycline oppviser nedsatt absorbsjon i nedre del av gastrointestinaltractus.

Menneskets mavesekk tømmes i løpet av ca. l time ved faste og i ca. 1 til 4 timer ved matinntak. Halveringstiden av minocycline når den tas uten næring er ca. 10 timer. Tatt med næring er halveringstiden forlenget til omtrent 14 til 16 timer.

Det er nå blitt mulig å oppnå et terapeutisk blodnivå av minocycline ved kun én gang per dag å benytte granuler av minocycline med forlenget frigjøring enten det inntas næring eller ikke. Tradisjonelle farmasøytiske former og tradisjonelle retardformer som inneholder minocycline fordrer hyppig inntak av flere doser per dag, hvilket resulterer i store variasjoner i serumkonsentrasjonen i løpet av behandlingen og i mindre tilfredsstillende pasientmedvirkning. Dette tyder på et behov for et skreddersydd doseringssystem for administrasjon av minocycline én gang per dag for å gi optimal terapeutisk effekt og pasientmedvirkning.

US-patent 3.080.294 omtaler en farmasøytisk tablett med forlenget frigjøring som omfatter en indre kjerne overtrukket med flere lag av en aktiv medikamentblanding, hvor hvert lag frigjør en del aktivt medikament etter hvert som det sukses-sivt går i oppløsning. Slike lag er imidlertid ikke pH-tilpasset.

US-patent 3.865.93 5 omtaler erytromycintabletter som er stabile utenfor mavesekken, men som medfører umiddelbar virkning ved disintegrasjon i mavesekken. Disse tablettene fordrer natriumcitrat eller natriumcitrat-dihydrat og gir ikke en kontrollert frigjøring av forlenget varighet.

US-patent 4.138.475 viser at propranolol eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav, kan tilberedes som et preparat med forlenget frigjøring ved blanding med en mikrokrystallinsk cellulose som ikke er svellbar i vann, som så formes til kuler. Disse kulene overtrekkes med en sterk film av hydroksypropylmetylcellulose og/eller en mykgjører for å eliminere enhver frigjøring av medikamentet i mavesekken. De film-drasjérte kulene anbringes deretter i gelatinkapsler. Bortsett fra at propranolol benyttes som en betablokker for å behandle hjerteproblemer og ikke for peroral antimikrobiell bruk, er det i sistnevnte patent ingen antydninger om at det farma-søytiske preparat skulle benyttes med tetracyklinforbindelser.

US-patent 4.17 3.62 6 beskriver kapsler som omfatter ikke-overtrukne indometacin (US-patent 3.161.654)-pellets for umiddelbar frigjøring, overtrukne indometacin-pellets for forlenget frigjøring, og ikke-medikamentholdige pellets som fyllstoff. Indometacin er en prostaglandinsyntetase-hemmer og er ikke et antibakterielt middel. Overtrekkene er dessuten heller ikke pH-tilpasset.

US-patent 4.353.887 beskriver en delbar tablett som inneholder granuler, hvor tablettens overflate ikke økes gjennom oppdeling.

I US-patent 4.606.909 beskrives anbringelse av et sparsomt oppløselig virkestoff, så som tetracyklin, i en peroral doseringsform med kontrollert frigjøring. Det sparsomt oppløselige virkestoff må benyttes med en dispersjonsforbedrende substans, så som et anionisk overflateaktivt middel, for å påskynde oppløseligheten i intestinalvæskene. Sammensetningen formes til små kuler og gis et enterisk overtrekk for å eliminere enhver frigjøring av medikamentet i mavesekken. De overtrukne kuler tabletteres og fylles på kapsler. Det fremgår intet om at en slik doseringsform kan benyttes til å gi et system for dosering én gang per dag av terapeutisk effektive mengder 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin eller dets ugiftige syreaddisjonssalter, eller et doseringssystem som ikke er avhengig av næringsinntak. Nødvendigheten av et dispersjonsforbedrende stoff, spesielt et anionisk overflateaktivt middel, er dessuten en negativ faktor.

I US-patent 4.784.858 beskrives en tablett for kontrollert frigjøring som omfatter (1) overtrukne kjerner, ikke nødvendigvis sfæroidisert, som utgjøres av en kjerne av en vann-oppløselig farmasøytisk virksom forbindelse dispergert i et polymert hjelpestoff som ikke er oppløselig i vann, og en svellbar polymersubstans som ikke er oppløselig i vann; og (2) et overtrekk av en elastisk, vann-uoppløselig og semipermeabel diffusjonsfilm av en polymer. I dette tilfelle får vann kjernen til å ekspandere slik at overflaten av over-trekket utvides og gjøres permeabelt, hvorved medikamentet i kjernen frigjøres.

UK-patent GB 2.041.222 omtaler tablettering av mikrokapsler av indoprofen. Andre virkestoffer kan også inngå i tabletten. Mikrokapslene dannes ikke ved sfæroidisering, og disse tablettene er kun egnet for dosering av høye doser.

Inkorporering av vann-uoppløselige medikamentholdige kuler bestående av inikrokrystallinsk cellulose og minst ett cellulosederivat i kapsler, puter og "cachets" er beskrevet i UK-patent GB 2.202.143. Forlenget frigjøring oppnås ved den nødvendige innblanding av cellulosederivatet.

Park-Davis har nylig kommet med kapsler under varemerket DORYX^<R>) som inneholder spesielt overtrukne pellets av doxycycline-hyclate for peroral administrasjon. Se PDR 43rd. ed. (s. 1487-1489). I motsetning til minocycline-hydroklorid og dets isomerer og analoge forbindelser inneholder ikke doxycycline-hyclate en alkylaminogruppe hverken i 7- eller 9-stillingen. Disse Park-Davis-pellets sies å bestå av laktose, mikrokrystallinsk cellulose og povidone (polyvinylpyrrolidon) i tillegg til doxycycline-forbindelsen. Beskrivelsen i PDR 43rd. ed. er uklar med hensyn til fordelene ved å benytte slike filmovertrukne pellets, men det antas at filmen benyttes for å nedsette frigjøringen i mavesekken og derav følgende mave-ubehag, og ikke å gi en doseringsform beregnet for medikamenttilførsel én gang per dag.

US-patent 4.837.030 beskriver hårde eller myke gelatinkapsler fylt med minocycline-holdige kuleformede granuler.

Det er nå oppdaget at det kan formuleres en spesifikk minocycline-sammensetning for å gi minst de minimale terapeutiske serumnivåer av minocycline i ca. 24 timer, gjennom to-puls administrasjonssystemer for anvendelse én gang per dag, som omfatter en initial ladningskomponent som gir den første puls som opptil 100% absorberes i mavesekken, og en sekundær ladningskomponent som gir den andre puls som absorberes opptil 100% i tolvfingertarmen og i den øvre del av tynntarmen.

Disse formuleringene kan også inngå i væsker, kapsler eller tabletter for peroral dosering.

Fig. 1 er en grafisk illustrasjon av en fremgangsmåte for fremstilling av ikke-o<y>ertrukne hurtig-frigjørende granuler og prekursorer av pH-følsomme polymerovertrukne, kuleformede granuler, i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Fig. 2 er en grafisk illustrasjon av en fremgangsmåte for fremstilling av overtrukne hurtig-frigjørende granuler og pH-følsomme, polymerovertrukne kuleformede granuler, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 3 er en grafisk illustrasjon av frigjørings-hastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på ca. 5,0, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 4 er en grafisk illustrasjon av frigjørings-hastigheten av minocycline-hydroklorid fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline-hydroklorid i et miljø som har pH høyere enn ca. 5,5, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 5 er en grafisk illustrasjon av frigjørings-hastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på ca. 4,0 til ca. 7,5, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 6 er en grafisk illustrasjon av frigjørings-hastigheten av minocycline fra pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på ca. 4,0 til ca. 7,5, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 7 er en grafisk illustrasjon av blodserum-konsentrasjonsnivåer ved administrasjon én gang per dag av minocycline til forsøkspersoner i perorale enhetsdoseformer, i henhold til foreliggende oppfinnelse og av minocycline i enhetsdoseformer for peroral dosering to ganger per dag av preparat fra Lederle Laboratories. Fig. 8 er en grafisk illustrasjon av frigjørings-hastigheten av minocycline fra kapsler inneholdende en blanding av hurtig-frigjørende granuler tilpasset umiddelbar frigjøring av minocycline i mavesekken, og pH-følsomme polymerovertrukne kule-formede granuler tilpasset minocycline-frigjøring i et miljø som har en pH på ca. 5,0, i henhold til foreliggende oppfinnelse. Fig. 9 er en grafisk illustrasjon av blodserum-konsentrasjonsnivåene hos forsøkspersoner den 3. dag etter minocycline-administrasjon én gang per dag i perorale enhetsdoseformer i henhold til foreliggende oppfinnelse, og den 3. dag av minocycline-administrasjon som omfatter en initial enkeltadministrasjon av to perorale enhetsdoseformer som er tilgjengelige fra Lederle Laboratories, etterfulgt av en enkelt peroral doseringsform tilgjengelig fra Lederle Laboratories, hver 12. time (to ganger per dag). Fig. 10 er en grafisk illustrasjon av blodserum-konsentrasjonsnivåene i en forsøksperson den første dag ved minocycline-administrasjon én gang per dag i peroral enhetsdoseform i henhold til foreliggende oppfinnelse, og en enkeltadministrasjon av to perorale enhetsdoseformer fra Lederle Laboratories. Fig. 11 er en grafisk illustrasjon av frigjørings-hastigheten av minocycline fra kapsler inneholdende en

blanding av hurtig- frigjørende granuler tilpasset frigjøring av minocycline i mavesekken, og pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø med høyere pH enn 5,5, i henhold til foreliggende

oppfinnelse.

Fig. 12 er en grafisk illustrasjon av blodserum-konsentrasjonsnivåene av minocycline gitt til fastende og ikke-fastende forsøkspersoner, i perorale enhetsdoseform-kapsler inneholdende en blanding av hurtig-frigjørende granuler tilpasset frigjøring av minocycline i mavesekken, og pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler tilpasset frigjøring av minocycline i et miljø med høyere pH enn 5,5, i henhold til foreliggende oppfinnelse.

I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk doseringssystem som omfatter følgende trinn: (A) Dannelse av en initial ladningskomponent ved (a) blanding av (i) en effektiv mengde av i det minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering av den resulterende blanding i nærvær av en granuleringsvæske; (c) ekstrudering av det resulterende granulat; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne hurtig-frigjørende granuler som er beregnet for tilnærmet fullstendig frigjøring av minocycline i et miljø som har en pH på mindre enn 3,9; (e) tørking av nevnte hurtig-frigjørende granuler; og eventuelt (f) overtrekking av de hurtig-frigjørende granuler med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø med pH på mindre enn 3,9; og

(B) dannelse av en sekundær ladningskomponent ved

(a) blanding av (i) en uavhengig effektiv mengde av i det minste ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff som kan være likt eller forskjellig fra (A)(a)(i); og (ii) en uavhengig effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering av den resulterende blanding i nærvær av en granuleringsvæske; (c) ekstrudering av det resulterende granulat; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne prekursorer for overtrukne kuleformede granuler; (e) tørking av de nevnte prekursorer; og (f) overtrekking av prekursorene med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra den i det eventuelle trinn (A)(f) og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbar i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5.

Farmasøytiske preparater i perorale enhetsdoseformer omfattende en væske, kan fremstilles ved det ytterligere trinn å blande enten den initiale eller den sekundære ladningskomponent eller begge, enten sammen eller uavhengig av hverandre, med et farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel, omfattende en kapsel ved det ytterligere trinn i det minste delvis å fylle en hård eller myk kapsel enten med den initiale eller den sekundære ladningskomponent eller med begge, enten sammen eller uavhengig av hverandre, og eventuelt forsegle kapslene, og omfattende en tablett ved det ytterligere eventuelle trinn å tilsette et glattemiddel og det trinn å forme en tablett fra enten den initiale eller den sekundære ladningskomponent eller begge, enten sammen eller uavhengig av hverandre.

De ovenfor beskrevne farmasøytiske doserings-systemene og de flytende perorale enhetsdoseformer av kapsler og tabletter, gir kontrollerte frigjøringsformer av minocycline som gis én gang per dag og som har forlenget virkning og opprettholder terapeutiske blodnivåer i opp til 24 timer, hvilket fører til ønskelig og effektiv antibakteriell terapi og mindre hyppig administrasjon. De motvirker også høye lokale konsentrasjoner i et system som kan forårsake bivirkninger så som gastro-irritabilitet.

Det er således oppdaget at man kan fremstille nye farmasøytiske doseringssystemer som omfatter blandinger eller separate doseringsenheter av en initial ladning av et terapeutisk effektivt antall overtrukne og/eller ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler og en sekundær ladning av et terapeutisk effektivt antall pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, blandinger eller separate doseringsenheter av en initial ladning av en terapeutisk effektiv mengde findelt minocycline-pulver og en sekundær ladning av et terapeutisk effektivt antall pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler eller multi-overtrukne sammensetninger. Disse systemene og sammensetningene kan dessuten formes til flytende-, kapsel-, tablett- eller lignende perorale enhetsdose-former. Flere fordeler oppnås gjennom disse nye doseringssystemene og perorale enhets-dosef ormer i forhold til konvensjonelle formuleringer med kontrollert frigjøring. De resulterer i en bedre kontrollert og forlenget avgivning av minocycline som i sin tur muliggjør dosering én gang per dag av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller ugiftige syreaddisjonssalter derav, for å opprettholde en ønsket blodnivåkonsentrasjon i et så relativt langt tidsrom som opptil 24 timer. Dette muliggjør mindre hyppig administrasjon av minocycline-forbindelsen, færre og reduserte bivirkninger, innbefattet redusert gastro-irritabilitet og bedre pasientmedvirkning.

Perorale enhetsdoseformer er slike som administreres per os og inneholder medikamenter som absorberes i blodstrømmen fra fordøyelsestrakten.

En initial ladning av en terapeutisk effektiv mengde minocycline-pulver eller antall hurtig-frigjørende granuler,

er den mengde eller det antall som gir en umiddelbar eller hurtig og tilnærmet fullstendig frigjøring i et miljø som har pH på mindre enn 3,9 og, fortrinnsvis i området fra 1,0 til 2,5, så som i mavesekken, og derved avgir og opprettholder en anbefalt dosering eller konsentrasjonsnivå av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, til pasientens blodstrøm eller plasma innen et anbefalt tidsrom og opprettholder dette nivå eller et annet anbefalt nivå i et annet anbefalt tidsrom. Dette gir en første puls av minocycline, fortrinnsvis i mavesekken, som hurtig nærmer seg det terapeutiske plasmanivå av medikamentet, dvs. minst den mengde som bestemmes ved klinisk vurdering in vivo eller ved mikrobiologisk bestemmelse in vitro, for behandling av infeksjoner forårsaket av invaderende organismer.

En sekundær ladning av terapeutisk effektive mengder av minocycline-pulver eller antall pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, er den mengde eller det antall som gir en kontrollert frigjøring i et miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5, fortrinnsvis fra 4,0 til 6, som i den humane øvre intestinaltrakt og spesielt i duodenum, og derved avgir og opprettholder en ytterligere anbefalt dose eller konsentrasjonsnivå av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyl-tetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, til pasientens blodstrøm eller plasma innen et uavhengig, anbefalt tidsrom og opprettholder dette nivå, eller et annet anbefalt nivå, i et uavhengig ytterligere anbefalt tidsrom. Denne andre puls gir en forsinket frigjøring og en kontrollert frigjøring av minocycline, fortrinnsvis i duodenum, som forlenger de terapeutiske plasmanivåer som initialt ble oppnådd gjennom den første puls, dvs. minst den mengde som har vist seg effektiv for den spesielle organisme som forårsaker infeksjonen beskrevet ovenfor, for et totalt forlenget tidsrom, dvs. opp til ca. 24 timer.

Den initiale ladning av minocycline kan oppnås ved administrasjon av hurtig-frigjørende granuler inneholdende minocycline, ved hjelp av et findelt minocycline-pulver, ved hjelp av andre sammensetninger som inneholder minocycline-forbindelsen. Den sekundære ladning kan enten administreres simultant, som i blandinger av initiale ladnings- og sekundære ladnings-komponenter, eller sekvensielt etter den initielle ladning, i alminnelighet innen ca. 12 0 minutter og fortrinnsvis innen ca. 60 minutter, i separate administrasjonsenheter for initiale og sekundære ladningskomponenter. Det totale tidsrom som dette terapeutiske plasmanivå opprettholdes, dvs. fra den kombinerte effekt av de to ulike typer granuler, fra multi-overtrukne preparater eller fra hvilke som helst andre initiale ladningskomponenter administrert samtidig med eller før de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler av de farmasøytiske doseringssystemer eller de perorale enhetsdoseformer fremstilt i henhold til foreliggende oppfinnelse, er fortrinnsvis ca. 24 timer. En enkelt doseringsenhet vil derfor gi effektiv antimikrobiell terapi for en hel dag. Den totale terapeutiske mengde, dvs. den initiale ladning av terapeutisk effektiv mengde eller antall, pluss den sekundære ladning av terapeutisk effektivt antall, er den mengde og/eller antall som bevirker og vil opprettholde minst en terapeutisk effektiv konsentrasjon av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav per ml serum eller plasma til en person i ca. 24 timer.

Salter av minocycline egnet for foreliggende oppfinnelse er ugiftige syreaddisjonssalter, f.eks. sulfonsyre, trikloreddiksyre, saltsyre-salter.

Sistnevnte forbindelse er også kjent som minocycline-hydroklorid. Typisk administrasjon av minocycline-hydroklorid har vært som daglige perorale doseringer på ca. 100 til ca.

400 mg i minst to, og ofte flere, avdelte doser, til en vanlig voksen person. Det er kommersielt tilgjengelig i mange former under handelsbetegnelsen Minocin^<R>^ fra Lederle Laboratories - Wayne, New Jersey (PDR 43rd Ed.).

Det skal dessuten bemerkes at minocycline-hydroklorid lett undergår epimerisering og oksydativ degradering til epiminocycline, en farmakologisk inaktiv og uønsket tetracyklin-forbindelse. Mengden av epimeren bør være minst mulig, men kan utgjøre så meget som fra 1,5% til 10% uten å påvirke den tiltenkte daglige dosering i henhold til foreliggende oppfinnelse.

De farmasøytiske doseringssystemene og perorale enhetsdoseformene vil fortrinnsvis inneholde fra 25 mg til 400 mg, helst fra 80 mg til 280 mg, 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller ugiftige syreaddisjonssalter derav. Fortrinnsvis varierer forholdet mellom den initiale ladningskomponent, dvs. minocycline-pulver, hurtig-frigjørende granuler, hurtig-frigjørende overtrekk eller lignende, og den sekundære ladningskomponent, dvs. pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler eller enkelt overtrukne kjerner, fra 20:80 til 80:20 vektdeler av den samlede vekt av initial og sekundær ladningskomponent, helst fra 30:70 til 70:30. Fortrinnsvis inneholder den initiale ladningskomponent, den sekundære ladningskomponent eller begge, fra 20 til 200 mg minocycline.

Den hurtige og tilnærmet fullstendige frigjøring av den initiale ladningskomponent er slik at den initiale ladningskomponent frigjør mer enn 70%, og fortrinnsvis mer enn 80% av minocycline-inneholdet på mindre enn 90 minutter og fortrinnsvis mindre enn 60 minutter i et vandig buffer-miljø, f.eks. saltsyre og/eller acetat-buffer med en pH på mindre enn 3,9. Ethvert polymerovertrekk av den initiale ladningskomponent må derfor være hurtig og vesentlig eroderbar eller oppløselig.

Den hurtige og tilnærmet fullstendige frigjøring av den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne, er slik at den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne frigjør mer enn 50% og fortrinnsvis mer enn 70% av minocycline-mengden på mindre enn 90 minutter i et vandig buffermiljø, f.eks. acetat og/eller fosfat-buffer, som har en pH i området fra 4,0 til 7,5. Det pH-følsomme polymerovertrekk må derfor være hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart eller oppløselig for å la den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne oppfylle disse betingelsene.

André foretrukne utførelsesformer av doseringssystemer fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse bevirker dessuten at fra 5 til 20% av minocycline-mengden i den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne frigjøres i ca. 2 timer ved suspensjon i et miljø av simulert mavesaft som har en pH på ca. 1,2 ved ca. 37°C eller fra 20 til 50% av minocycline-mengden i den sekundære ladningskomponent eller enkelt overtrukne kjerne, frigjøres på ca. 2 timer når den suspenderes i miljø av simulert mavesaft som har en pH på ca. 1,2 ved ca. 37°C.

Medikamentet er frigjort når det lar seg bestemme etter en standardmetode. Mange farmasøytiske hjelpestoffer vil være egnet for bruk i henhold til foreliggende oppfinnelse. Et hjelpestoff med kjent oppløselighet og svellbarhet i henholdsvis mavesaft og saft fra den øvre tynntarm, spesielt duodenum, bør benyttes. Slike hjelpestoffer enten i de hurtig-frigjørende granuler, de pH-følsomme polymerovertrukne kule-formede granuler, kjernene eller kombinasjoner av disse, innbefatter laktose, andre mono- eller disakkarider, mikrokrystallinsk cellulose, stivelse, natriumkarboksymetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetyl-cellulose, croscarmellose natrium, pregelatinisert stivelse, polyvinylpyrrolidon, kryssbundet polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose, celluloseacetat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, polyvinylacetatftalat, mikrokrystallinsk celullose i kombinasjon med laktose, mikrokrystallinsk cellulose i kombinasjon med natriumkarboksymetylcellulose, mikrokrystallinsk cellulose i kombinasjon med croscarmellose natrium, blandinger av disse og lignende, som for eksempel angitt i Remington's Pharmaceutical Sciences, 1985, 17th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science, Chapter 68, Pharmaceutical Necessities, pages 1278-1320.

Selv om det kan benyttes et enkelt hjelpestoff, f.eks. mikrokrystallinsk cellulose, kan ønskelige resultater fordre mer omhyggelig utvelgelse av en passende mengde minocycline for anvendelse i kulene. Kombinasjoner av mer enn ett hjelpestoff kan derfor være ønskelig.

Egnede former av mikrokrystallinsk cellulose er for eksempel produkter som omsettes som Avicel<*R>> PH-101 og Avicel<<R>) PH-105 (fra FMC Corporation - American Viscoe Division, Avicel Sales, Marcus Hooks, PA, U.S.A.) Avicel(<R>) PH-101 karakteriseres ved å ha en gjennomsnittlig partikkel-størrelse på 50 /Ltm, partikkelstørrelsesspesifikasjon på

+60 mesh, mindre enn 1%, og 200 mesh mindre enn eller lik 30,0%, fuktighetsinnhold på mindre enn 5,0% og akseptable flytegenskaper. Avicel(<R>) PH-105 har en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på 20 nm, partikkelstørrelsesspesifikasjon på 400 mesh mindre enn eller lik 1,0%, fuktighetsinnhold på mindre enn 1,0% og dårlige strømningsegenskaper.

En passende blanding av mikrokrystallinsk cellulose og natriumkarboksymetylcellulose er for eksempel produktet solgt som Avicel(<R>) RC-581 fra FMC Corporation. Avicel(<R>) RC-581 karakteriseres ved en gjennomsnittlig partikkelstørrelse på mindre enn 0,2 mikron, partikkelstørrelsesspesifikasjon på 60 mesh mindre enn eller lik 0,1% og fuktighetsinnhold på mindre enn 6%.

Med betegnelsen "kuler" menes her kuleformede granuler som har en diameter i området fra 0,1 til 2,5 mm, fortrinnsvis fra 0,5 til 2 mm og helst fra 0,8 til 1,2 mm. Fortrinnsvis er de hurtig-frigjørende granuler også kuleformede. Dersom det skal fremstilles kuler som har medikamentet som et overflate-lag, kan det benyttes overtrukne kimer, f.eks. non-pareil-kimer eller sukkerkrystaller. Slike non-pareil kimer har i alminnelighet en størrelse på 0,1 mm til 2,0 mm, typisk ca. 1,0 mm. De kan for eksempel bestå av en blanding av sukker og stivelse. Slike krystaller har i alminnelighet en størrelse på 0,01 mm til 0,1 mm.

De hurtig-frigjørende granuler er vanligvis ikke-overtrukne. De kan imidlertid eventuelt være overtrukket med et polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø med pH på mindre enn 3,9, spesielt i mavesekken, hvorved deres umiddelbare og hurtige frigjøringskarakteristika forblir relativt uendret.

Den filmdannende polymer kan, dersom den benyttes, variere betydelig med hensyn til type og mengde som avgjør film- eller overtrekkstykkelse. Illustrerende, men ikke begrensende hurtig frigjørende kuleformede granul-overtrekks-polymerer er metylcellulsoe, etylcellulose, hydroksyetyl-cellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, polymerer og kopolymerer av (met)akrylsyre eller (met)akryl-syremetylester, polyvinylacetatftalat eller polymerer eller kopolymerer av polyvinylacetat, celluloseacetat, fettsyrer og estere derav, celluloseacetat-trimellitat og blandinger av disse, beregnet på tilnærmet fullstendig oppløsning i et miljø med pH på mindre enn ca. 3,9. Overtrekkene kan innbefatte konvensjonelle tilsetningsstoffer, så som myknere, pigmenter, farvestoffer, etc. Myknerne innbefatter mineralolje, høyt-kokende estere, vegetabilske oljer og lignende.

Egnede kommersielle overtrekkssammensetninger innbefatter Eudragit(<R>), et produkt fra Rohm Pharma, Westerstadt, Tyskland, som består av et anionisk polymerisat av (met)akrylsyre og (met)metylmetakrylat; Surelease(<R>) et produkt fra Colorcon Inc., West Point, PA, som består av en vandig dispersjon av etylcellulose, dibutylsebacate, oljesyre, silika og ammonium-hydroksyd; Aquacoat^<R>) et produkt fra FMCCorp. som består av en vandig dispersjon av etylcellulose; Coateric(<R>) fra Colorcon Inc. , som omfatter polyvinylacetatftalat; Aquateric(<R*> et

-produkt fra FMC Corp. som består av celluloseacetatftalat; Eastman(<R>) C-A-P™ et produkt fra Eastman Kodak Company, Rochester, New York, som består av celluloseacetatftalat og Eastman-C-A-T, et produkt fra Eastman Kodak Company som består av celluloseacetat-trimellitat. Foretrukket som overtrekks-

materiale for de hurtig-frigjørende granuler er hydroksypropylmetylcellulose.

Selv om en vektøkning på opp til 1 til 10 deler av vekten av de ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler er passende, foretrekkes en vektøkning fra 2 til 5 vektdeler, helst 2 vektdeler.

Dette polymerovertrekk kan eventuelt også inneholde et underlag, et dekklag eller en kombinasjon av disse. Best resultater oppnås ved en vektøkning på 1 til 10 deler i tillegg til standardovertrekket, når det benyttes vandige overtrekksformuleringer.

Polymerovertrekket av de overtrukne kuleformede granuler er pH-følsomt og er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH i området fra 4,0, til 7,5, spesielt i den øvre tynntam og særlig i duodenum, hvorved erosjon ved pH utenfor dette området, f.eks. i mavesekken, hindres, mens de hurtige, kontrollerte frigjøringskarakteristika av de overtrukne kuleformede granuler forblir upåvirket etter at polymerovertrekket er erodert i øvre del av tynntarmen, dvs. duodenum.

Denne pH-følsomme filmdannende polymer kan også variere betydelig med hensyn til type og mengde som har sammenheng med film- eller overtrekkstykkelse.

Illustrative, men ikke begrensende pH-følsomme over-trekkspolymerer er metylcellulose, etylcellulose, hydrok-syetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylmetylcelluloseftalat, celluloseacetatftalat, hydroksypropylmetylcellulosesuccinat, en polymer eller kopolymer av (met)akrylsyre eller (met)akrylsyremetylester, polyvinylacetatftalat eller polymerer eller kopolymerer av polyvinylacetat, celluloseacetat, fettsyrer og estere derav, celluloseacetat-trimellitat og blandinger av disse, beregnet for å oppløses fullstendig i et miljø som har pH fra ca. 4,0 til ca. 7,5, fortrinnsvis fra ca. 4,0 til ca. 6. Disse overtrekk kan dessuten innbefatte ethvert av de ovenfor nevnte konvensjonelle tilsetningsstoffer.

Kommersielle overtrekkssammensetninger som har vist seg egnet innbefatter Eudragit(<R>) (Rohm Pharma, Westerstadt, Tyskland), Surelease(<R>) (Colorcon Inc., West Point, PA), Aquacoat(<R>), (FMC Corp.), Coateric(<R>> (Colorcon Inc.), Aquateric<<R>) (FMC Corp.), Eastman(<R>) C-A-P™-(Eastman Kodak Company) og Eastman-C-A-T (Eastman Kodak Company). En egnet etylcellulose har viskositet i området fra 5 til 100 eps ved 20°C (US National Formulary XIII) (innholdet av etoksygrupper 44 til 51 vektprosent) og særlig en viskositet på 50 eps ved 20°C (innhold av etoksygrupper 48 til 49 vektprosent). En egnet hydroksypropylmetylcellulose har en viskositet i området 3 til 100 eps ved 100°C (US National Formulary XIII), spesielt en viskositet på 6 eps ved 2 0°C. Foretrukket som overtrekk er hydroksypropylmetylcelulloseftalat eller en kombinasjon av hydroksypropylmetylcelluloseftalat og hydroksypropylmetylcellulose, og helst bør disse overtrekk oppløses tilnærmet fullstendig i et miljø som har pH på 5,0 eller høyere enn ca. 5,5.

Selv om en vektøkning fra 5 til 3 5 vektdeler basert på vekten av de ikke-overtrukne kuleformede granuler (prekursorer for overtrukne kuleformede granuler) er egnet, foretrekkes en vektøkning på fra 5 til 25 vektdeler, spesielt 10 til 25 vektdeler.

Polymerovertrekket kan også innbefatte et underlag, et dekklag eller en kombinasjon av disse. For å oppnå de beste resultater foretrekkes en vektøkning på 1 til 10 vektdeler i tillegg til standardovertrekket når en vandig formulering benyttes.

Mengdene av minocycline og hjelpestoff som omfatter de hurtig-frigjørende granuler, kan variere betydelig men vil i alminnelighet ligge i området fra 10 til 70 vektdeler minocycline og fra 90 til 30 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt. Fortrinnsvis omfatter de hurtig-frigjørende granuler ca. 50 vektdeler minocycline og ca. 50 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt.

Mengden av minocycline og hjelpestoff som utgjør prekursorene for de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler kan også variere betydelig, men vil i alminnelighet være i området fra 10 til 90 vektdeler minoccyline og fra 90 til 20 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt. Mengden av pH-følsomt polymerovertrekk på prekursorene varierer likeledes betydelig, og disse er beskrevet ovenfor. Fortrinnsvis vil de overtrukne kuleformede granuler bestå av 60 vektdeler minocycline og 40 vektdeler hjelpestoff, basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt, og det pH-følsomme polymerovertrekk omfatte en vektøkning på 10 til 25 vektdeler basert på 100 vektdeler minocycline og hjelpestoff totalt.

Mengden av hurtig-frigjørende granuler eller initial ladningskomponent og mengden av pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler eller sekundære ladningskomponenter i farmasøytiske doseringssystemer, perorale enhetsdoseformer, vil variere betydelig, men vil i alminnelighet ligge i området fra 20 til 80 vektdeler hurtig-frigjørende granuler eller initial ladningskomponent og 80 til 20 vektdeler pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler, enkelt overtrukne kjerner eller sekundære ladningskomponenter, basert på 100 vektdeler hurtig-frigjørende granuler eller initiale ladningskomponenter og pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler eller sekundære ladningskomponenter totalt. Helst utgjør de hurtig-frigjørende granuler eller den initiale ladningskomponent fra 3 0 til 70 vektdeler og de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler eller sekundære ladningskomponenter fra 70 til 3 0 vektdeler, basert på 100 vektdeler hurtig-frigjørende granuler eller initiale ladningskomponenter og pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler eller sekundære ladningskomponenter totalt.

De initiale landings-og/eller de sekundære ladnings-komponenter i de farmasøytiske doseringssystemer, kan hver for seg eller i kombinasjon, uavhengig av hverandre, blandes med et kjent farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel, så som fortynningsmidler, emulgeringsmidler og suspenderingsmidler, eventuelt sammen med ytterligere virkestoffer, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse for å gi en peroral enhetsdoseform.

Komponentene i de farmasøytiske doseringssystemer kan dessuten, separat eller i kombinasjon, fylles over i hårde eller myke gelatinkapsler, eventuelt sammen med ytterligere virkestoffer, glattemidler, sprengmidler, myknere, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse, ved hjelp av en hvilken som helst konvensjonell kapselformende og/eller fyllende maskin og eventuelt på kjent måte forsegles ved f.eks. punktsveising, ved gelatinbånd med tilpassede låseringer.

Hård-gelatinkapslene benyttet i denne sammenheng er i alminnelighet sammensatt av gelatin, vann og eventuelt FD&C-farvestoffer, opasitetsbevirkende midler, så som titanoksyd, svoveldioksyd for å forhindre dekomponering, eller en kombinasjon av disse. De består i alminnelighet av to seksjoner, hvorav den ene glir over den andre, som fullstendig omgir innholdet.

De myke kapslene utgjøres i alminnelighet av et mykt, kuleformet gelatinskall som er noe tykkere enn skallet i de hårde kapslene. Gelatinen er vanligvis myknet ved tilsetning av glycerol, sorbitol eller et lignende polyol. De kan også inneholde et konserveringsmiddel for å forhindre soppvekst.

Komponentene i de farmasøytiske doseringssystemene kan dessuten hver for seg eller i kombinasjon, bli formet som sådanne, eller tilsettes glattemidler, sprengmidler, myknere, farvestoffer, pigmenter, aromastoffer, ytterligere virkestoffer, farmasøytisk akseptable hjelpestoffer eller en kombinasjon av disse, til tabletter av perorale enhets-dosef ormer på konvensjonell måte, f.eks. ved komprimering eller pressing. Tablettene kan deretter eventuelt overtrekkes med et dekklag som forklart ovenfor.

Samtlige farmasøytiske doseringssystemer, sammensetninger eller perorale enhetsdoseformer, kan fremstilles ved bruk av konvensjonelt farmasøytisk produksjonsutstyr.

Fig. 1 illustrerer de typiske trinn ved fremstilling av ikke-overtrukne kuleformede granuler for bruk enten som ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler eller som prekursorer for pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler. I første omgang blandes en effektiv mengde av minst ett farma-søytisk akseptabelt hjelpestoff og en effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, i et blandeapparat. Den resulterende blanding fra det første trinn granuleres med et flytende medium, f.eks. en vandig oppløsning eller et organisk oppløsningsmiddel, og fortrinnsvis vann, inntil passende konsistens for ekstrudering er oppnådd. Den resulterende granulerte masse ekstruderes deretter i en ekstruder eller ekstruder/sfæroidiserer, gjennom en passende dimensjonert, f.eks. 1,0 mm, perforert plate og sfæroidiseres med høy hastighet i tilstrekkelig tid til å danne kuleformede granuler. De fuktige kuleformede granulene tørkes deretter i konvensjonelt utstyr ved passende tempera-turer, f.eks.

tørking i bakker ved 55 til 65°C eller i et konvensjonelt hvirvelskikt-tørkesystem ved 65 til 70°C, til en lavt fuktighetsnivå, f.eks. 1 til 7%, fortrinnsvis 2 til 5%.

Fig. 2 illustrerer at de hurtig-frigjørende granulene deretter eventuelt kan overtrekkes med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH på mindre enn 3,9, med et vandig eller organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i metylen-klorid og/eller metanol, av den ønskede overtrekks-dannende polymer, ved å benytte hvirvelskikt-teknologi, "pan-coating" eller lignende. Fortrinnsvis benyttes hvirvelskikt. Fig. 2 illustrerer også at prekursorene for overtrukne kuleformede granuler uavhengig overtrekkes med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har pH fra 4,0 til 7,5, på til-svarende måte som ovenfor.

En initial ladning av et terapeutisk effektivt antall ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler, overtrukne hurtig-frigjørende granuler, en initiial ladning av en terapeutisk effektiv mengde minocycline, eller en kombinasjon av disse, kan deretter blandes i en langsomtgående knivblander med en sekundær ladning av et terapeutisk effektivt antall pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler.

Blandingen eller separate enheter av initiale og sekundære ladningskomponenter, kan deretter eventuelt blandes med et farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel.

Alternativt kan en hård-kapsel eller myk-kapsel fylles i det minste delvis og eventuelt forsegles som beskrevet tidligere, for å danne en peroral kapsel av enhetsdoseform.

Tabletterte enhetsdoseformer for peroral anvendelse kan fremstilles ved eventuell tilsetning av et glattemiddel eller et annet farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff og påfølgende komprimering eller pressing.

De farmasøytiske doseringssystemer, kuleformede farma-søytiske sammensetninger eller perorale enhetsdoseformer som inneholder disse, kan administreres ved at de svelges, hvorved et terapeutisk minocycline-nivå opprettholdes i blodstrømmen til et varmblodig pattedyr, i ca. 24 timer og derved i ca. 24 timer gir et terapeutisk blodnivå ved hjelp av et doseringssystem som tas én gang per dag.

De etterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen. Deler er uttrykt på vektbasis om intet annet er angitt. Biotilgjengelighet er en funksjon av, og er et absolutt begrep som indikerer måling av, både den sanne hastighet og den totale mengde av medikament fra en administrert doseringsform som når blodstrømmen.

Eksempel 1

En blanding fremstilles ved å blande 2500 g minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>) - Lederle Laboratories) og 2500 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel(<R>) PH-101, FMC Corporation) i en Hobart-blander med lav hastighet. Pulverblandingen granuleres deretter til en ekstruderbar konsistens ved langsomt å tilsette og blande inn 300 ml vann. Det resulterende granulat ekstruderes under høy hastighet gjennom en 1,0 mm plate i en NICA-ekstruder/sfæroidiserer modell S450, og sfæroidiseres deretter ved høy hastighet. De fuktige kulene tørkes i en Aeromatic hvirvelskikts-tørker ved tilførsel av 70°C luft inntil fuktighetsinnholdet er ca. 1 til 7% for å danne ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler som har en glatt overflate og en homogen fordeling av tetracyklinforbindelsen.

Eksempel 2

Et polymerovertrekk fremstilles ved å blande 71 deler hydroksypropylmetylcellulose beregnet for oppløsning i et miljø med lavere pH enn ca. 3,9, 4 deler natriumlaurylsulfat og 25 deler mineralolje, og deretter tilsette vann i en mengde på 7 til 9 ganger totalvekten av ovennevnte faststoffer. Over-trekksoppløsningen oppløses praktisk talt fullstendig i et miljø som har pH på mindre enn ca. 3,9. Oppløsningen sprayes på ikke-overtrukne hurtig-frigjørende granuler fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1, til 2-10 deler vektøkning i forhold til vekten av ikke-overtrukne granuler, for å danne hurtig-

frigjørende granuler med et overtrekk som kan eroderes hurtig og praktisk talt fullstendig i et miljø som har pH på mindre enn ca. 3,9.

Eksempel 3

En blanding fremstilles ved å blande 3000 g minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>) - Lederle Laboratories), 1650 g mikrokrystallinsk cellulose (Avicel(<R>) PH101, FMC Corporation) og 350 g AC-DI-SOL (crosscarmellose natrium) i en Hobart-mikser ved lav hastighet. Pulverblandingen granuleres deretter til ekstruderbar konsistens ved langsom tilsetning av 300 ml vann og blanding. Det resulterende granulat ekstruderes ved høy hastighet gjennom en 1,0 mm plate i en NICA-ekstruder/sfæroidiserer modell S450, og sfæroidiseres ved høy hastighet. De fuktige kulene tørkes i en Aeromatic hvirvelskikt-tørker ved 70°C innløpsluft inntil fuktighetsinnholdet er ca. 1 til 7% for å danne prekursorer for overtrukne kuleformede granuler.

Et pH-følsomt polymerovertrekk som er oppløselig i et miljø med pH ca. 5,0 fremstilles ved å blande 75 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) beregnet for å gå i oppløsning i et miljø som har pH ca. 5,0, 15 deler mineralolje og 10 deler orange farvestoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc., West Point, PA) og oppløse blandingen i et organisk oppløsningsmiddel.

Polymerovertrekksoppløsningen sprayes på 900 g tørkede prekursorer for overtrukne kuleformede granuler med en start-hastighet på 7 ml/min., som gradvis økes til 9 ml/min. i et Uni-Glatt Model 82/E hvirvelskikt inntil det oppnås en vektøkning på 16 deler, beregnet på basis av vekten av prekursorene for overtrukne kuleformede granuler. Innløpsluft-temperaturen reguleres til 54°C mens utløpsluften reguleres til mellom 22 og 25°C.

Det dannes herunder pH-følsomme polymerovertrukne kule-formede granuler som har et polymerovertrekk som eroderes hurtig og praktisk talt fullstendig i et miljø med pH på ca. 5,0.

Oppløsningsprofiler av minocycline-hydrokloridet bestemmes ved USP XXI-testmetoder ved å benytte oppløsningsmedier av simulert mavesaft med en pH på 1,2, av bufferholdige medier med pH på 4,5 og 6,0 og en simulert intestinalvæske med pH 7,2. Resultatene er angitt i grafisk form i Fig. 3.

Eksempel 4

Fremgangsmåten i Eksempel 3 følges, men før det pH-følsomme polymerovertrekk påføres på prekursorene for overtrukne kuleformede granuler, påføres et underlag av hydroksypropylmetylcellulose ved spraying inntil en vektøkning på ca. 1 til ca. 5 deler, basert på vekten av prekursorene er oppnådd. Dette gir prekursorene en glatt overflate for senere påføring av pH-følsomt polymerovertrekk.

Eksempel 5

Overtrukne kuleformede granuler fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3. Deretter påføres et dekklag av hydroksypropylmetylcellulose inntil en vektøkning på ca. 1 til ca. 5 deler, basert på vekten av prekursorene for overtrukne kuleformede granuler er oppnådd.

Eksempel 6

pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler med et underlag fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 4. Deretter påføres et dekklag av hydroksypropylmetylcellulose ved spraying inntil det oppnås en vektøkning på ca. 1 til ca. 5 vektdeler, basert på vekten av prekursorer med underlag, men uten dekklag.

Eksempel 7

Fremgangsmåten i Eksempel 3 følges ved å benytte et pH-følsomt polymerovertrekk som er oppløselig ved høyere pH enn ca. 5,5, og som fremstilles ved å blande 75 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HP-55, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan) beregnet for oppløsning i et miljø som har pH på mer enn ca. 5,5, 15 deler mineralolje og 10 deler orange farvestoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) og oppløse blandingen i et organisk oppløsningsmiddel.

Oppløsningsprofiler av minocycline-hydrokloridet bestemmes ved USP XXI-testmetoder ved å benytte oppløsningsmedier av simulert mavesaft med en pH på 1,2, av bufferholdige medier med pH på 4,5 og 6,0 og en simulert intestinalvæske med pH 7,2. Resultatene er angitt i grafisk form i Fig. 4.

Eksempel 8

Fremgangsmåten i Eksempel 3 følges, men ved å benytte et pH-følsomt polymerovertrekk som er oppløselig i et miljø med pH fra 4,0 til ca. 7,5, som fremstilles ved å blande 71,25 deler hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), 3,75 deler

hydroksypropylmetylcellulose (Shin-Etsu Chemical), 15 deler

mineralolje og 10 deler orange farvestoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.) oppløse blandingen i et organisk oppløsnings-middel og påføre polymeroppløsningen som en spary inntil en vektøkning på 10 vektdeler basert på vekten av overtrukne kuleformede granuler.

Oppløsningsprofilene av minocycline-hydroklorid bestemmes ved USP I-testmetoder ved å benyttet oppløsningsmiljøer av simulert mavesaft med en pH på 1,2, av bufferholdige media med pH på 4,5 og 6,0 og en simulert tynntarmsvæske med pH på 7,2. Resultatene er angitt i grafisk form i Fig. 5.

Eksempel 9

Fremgangsmåten i Eksempel 8 følges, bortsett fra at det pH-følsomme polymerovertrekk påføres inntil det er oppnådd en vektøkning på 2 0 vektdeler basert på vekten kjernene for overtrukne kuleformede granuler.

Eksempel 10

Fremgangsmåten i Eksempel 3 følges, men med et pH-følsomt polymerovertrekk som er oppløselig i et miljø med pH fra ca. 4,0 til ca. 7,5, som fremstilles ved å blande 60 deler hydrok-sypropy lmetylcellulosef talat (PMCP-50, Shin-Etsu Chemical, Tokyo, Japan), 15 deler hydroksypropylmetylcellulose (Shin-Etsu Chemical), 15 deler mineralolje og 10 deler orange-farvestoff (Opaspray K-l-2562, Colorcon, Inc.), oppløse blandingen i et organisk oppløsningsmiddel og påføre polymerovertrekksoppløsningen som spray inntil en vektøkning på 10 vektdeler, basert på vekten av prekursorene for overtrukne kuleformede granuler er oppnådd.

Eksempel 11

Fremgangsmåten i Eksempel 10 følges, bortsett fra at det pH-følsomme polymerovertrekk påføres inntil det oppnås en vektøkning på 2 0 vektdeler basert på vekten av prekursorene for overtrukne kuleformede granuler.

Oppløsningsprofiler av minocycline-hydrokloridet bestemmes ved USP XXI-testmetoder ved å benytte bufferholdige

medier med pH-verdier på 4,0, 4,5 og 6,0.

Resultatene er vist i grafisk form i Fig. 6.

Eksempel 12

pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3. De resulterende overtrukne kuleformede granulene blandes med et farmasøytisk akseptabelt flytende medium for å gi en enhetsdoseform for peroral bruk.

Eksempel 13

pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3. De resulterende overtrukne kuleformede granulene fylles over i hårde kapsler for å gi en enhetsdoseform for peroral bruk.

Eksempel 14

pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3. De resulterende overtrukne kuleformede granulene fylles over i myke kapsler for å gi en enhetsdoseform for peroral bruk.

Eksempel 15

pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler fremstilles etter fremgangsmåten i Eksempel 3. De resulterende overtrukne kuleformede granulene presses til en tablett for å gi en enhetsdoseform for peroral bruk.

Eksempel 16

Fremgangsmåten i Eksempel 3 følges, men med et anionisk polymerisat av metakrylsyre og metyl-metakrylat (Eudragit(<R>) - Rhom Pharma) i stedet for det pH-følsomme polymerovertrekk for å danne pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler.

En 185 mg prøve av minocycline-hydroklorid fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 16 gis til en forsøksperson og serumkonsentrasjonsnivåene av minocycline-hydroklorid måles over en 24 timers periode. Resultatet fremgår av Fig. 7 i kurven angitt med "Eksempel 16". Resultatene viser at uten en hurtig-frigjørende initial ladningsdose av minocycline faller blodnivået av minocycline ned under de minimalt terapeutisk effektive mengder som ønskes ved de fleste minocycline-terapier, etter ca. 10-12 timer.

Eksempel 17

690 g hurtig-frigjørende granuler fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1, og 810 g av de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 3, blandes i en knivblander (low shear blender) ved lav hastighet i 15 minutter for å danne en sfæroidisert farmasøytisk preparatblanding.

Eksempel 18

Blandingen fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 17, blandes med et farmasøytisk akseptabelt flytende bæremiddel for å danne perorale enhetsdoseformer som har et totalt minocycline-innhold på 185 mg, hvor 85 mg av minocycline-innholdet inngår i de hurtig-frigjørende granuler og 100 mg av tetracyklinforbindelsen inngår i de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granulene.

Eksempel 19

Blandingen fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 17, fylles over på hårdgelatinkapsler for å danne perorale enhetsdoseformer som har et totalt minocycline-innhold på

185 mg, hvor 85 mg av minocycline-innholdet inngår i de hurtig-frigjørende granuler og 100 mg av tetracyklinforbindelsen inngår i de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granulene.

Oppløsningsprofiler av minocyclinet bestemmes ved U.S.P. XXI-testmetoder ved bruk av oppløsningsmedier med pH på 1,2 og 7,2. Resultatene er vist i grafisk form i Fig. 8.

Serumkonsentrasjonsnivåene av minocycline over den første 12 timers periode fremgår også av Fig. 10 av kurven betegnet med "Eksempel 19".

En-gang-per-dag-regimet opprettholdes i 3 dager, og serumkonsentrasjonsnivåene for 24-timers perioden som begynner med starten av 3.dag, måles over den påfølgende 24 timers periode. Resultatene er vist i Fig. 9 i kurven betegnet "Eksempel 19".

Sammenli<g>ningseksempel 19A*

To kapsler som hver inneholder 100 mg minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>) - Lederle Laboratories) gis som en ladningsdose til en forsøksperson. De følgende 3 dager gis en kapsel inneholdende 100 mg minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>)) hver 12. time.

Serumkonsentrasjonsnivåene måles over den første 12 timers periode etter administrasjon. Resultatene fremgår av

Fig. 10 i kurven betegnet "Sammenligningseksempel 19A*".

Serumkonsentrasjonsnivåene for 24-timers perioden som begynner med start av 3.dag, måles over den påfølgende 24-timers periode. Resultatene fremgår av Fig. 9 i kurven betegnet "Sammenligningseksempel 19A*".

Eksempel 20

Blandingen fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 17, presses til tabletter for å gi perorale enhetsdoseformer som har et totalt minocycline-innhold på 185 mg hvor 85 mg av minocycline-innholdet inngår i de hurtig-frigjørende granuler og 100 mg av tetracyklinforbindelsen inngår i de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granulene.

Eksempel 21

690 g av de hurtig-frigjørende granuler fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 1, og 810 g av de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 7, blandes i en knivblander ved lav

hastighet i 15 minutter for å danne en sfæroidisert farmasøytisk preparatblanding.

Eksempel 22

Blandingen fremstillet etter fremgangsmåten i Eksempel 21, fylles over på hårdgelatinkapsler for å danne perorale enhetsdoseformer som har et totalt minocycline-innhold på

Biotilgjengeligheten bestemmes til 76% ved å måle arealet under plasmakonsentrasjonskurven og sammenligne dette med arealet under en referansekurve fra Sammenligningseksempel 22A<*>.

Oppløsningsprofiler av minocyclinet bestemmes ved U.S.P. XXI-testmetoder ved bruk av oppløsningsmedier med pH på 1,2 og 7,2. Resultatene er vist i grafisk form i Fig. 11.

En kapsel gis til en forsøksperson, og serumkonsentrasjonsnivåene av minocycline måles over en 24-timers periode. Resultatene fremgår av Fig. 7 i kurven betegnet "Eksempel 22". En maksimal serumkonsentrasjon av minocycline på 1,9 /xg/ml serum oppnås etter 3,8 timer.

En kapsel gis til både en fastende forsøksperson og til en som spiser regelmessig. Serumkonsentrasjonsnivåene av tetracyklinforbindelsen måles over en 24-timers periode. Resultatene som viser at plasmakonsentrasjonsnivåene av minocycline holder seg på mer enn den terapeutisk effektive minimums-serumkonsentrasjon i mer enn ca. 24 timer, er vist i grafisk form i Fig. 12.

Sammenligningseksempel 22A<*>

En kapsel som inneholder 100 mg minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin(<R>) - Lederle Laboratories) gis til en forsøks-person, hvorpå serumkonsentrasjonsnivåene av minocycline-hydroklorid måles over en 12-timers periode. En ny kapsel inneholdende 100 mg minocycline-hydroklorid-pulver (Minocin^<R>^ gis på slutten av 12-timers perioden, og serumkonsentrasjonsnivåene av minocycline-hydroklorid måles over den neste 12-timers periode. Resultatene fremgår av Fig. 7 i kurven betegnet "Sammenligningseksempel 22A*".

Biotilgjengeligheten settes til 100% da dette er sammenligningsreferansen.

En maksimal serumkonsentrasjon av minocycline-hydroklorid i løpet av den første 12-timers periode på 1,78 ixq/ ml serum, oppnås etter 1,5 timer, og en maksimal serumkonsentrasjon av minocycline-hydroklorid under den andre 12-timers periode på 2,65 ng/ ml nås 1,8 timer etter administrasjon av den andre kapsel. Minocycline-hydroklorid-plasmanivåkonsentrasjonene som oppviser store fluktuasjoner, kan resultere i uønskede bivirkninger, så som kvalme og gastro-irritabilitet. Eksempel 3 (Fig. 3), 7 (Fig. 4), 8 (Fig. 5) og 11 (Fig. 6) viser de selektive frigjøringsegenskaper av de pH-følsomme polymerovertrukne kuleformede granuler.

Eksempel 22 viser hvilken evne sammensetningene og perorale enhetsdoseformer fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, har til å opprettholde en ytterligere forlenget og bedre kontrollert frigjøring av minocycline, og dermed evne til å gi et relativt jevnt, i det minste terapeutisk minimumskonsentrasjonsnivå av minocycline i blodet i opp til 24 timer ved administrasjon kun én gang per dag.

Sammenligningseksemplene 19A* og 22A* illustrerer den ujevne frigjøringshastighet og de store fluktuasjoner i blod-nivåene av minocycline som er et resultat av konvensjonelle mincocyline-doseringer.

Eksempel 22 viser dessuten at de forlengede konrollerte frigjøringsegenskaper også opprettholdes i en fastende pasient, hvorved behovet for regelmessig næringsinntak for å oppnå en terapeutisk effekt faller bort.

Eksempel 19 viser også at de forlengede kontrollerte frigjøringsegenskaper ved enhetsdoseformene fremstillet i henhold til foreliggende oppfinnelse, opprettholdes selv etter 3 dagers kontinuerlig administrasjon og at kontinuerlig bruk ikke skader deres forlengede kontrollerte frigjøringsegenskaper.

Sammenligningseksempel 19A<*> viser derimot at tradisjonelle doseringsformer av minocycline selv etter 3 dagers administrasjon, fremdeles gir ujevn frigjøring med store blodnivå-fluktuasjoner og følgelig kan resultere i uønskede bivirkninger.

Sammenligningseksemplene 19A<*> og 22A<*> illustrerer dessuten at konvensjonelle perorale enhetsdoseformer ikke er i stand til å opprettholde terapeutiske minimumskonsentrasjons-nivåer over lengre tidsrom. Virkningen av initialdosen avtar hurtig etter ca. 12 timer, hvilket fremgår av de relativt svake økninger over den initiale konsentrasjon som oppnås etter administrasjon av en ny dose etter ca. 12 timer.

Sammenligningseksempel 19A<*> illustrerer i forhold til Eksempel 19 og 22, at de relativt lave doseringer i henhold til foreliggende oppfinnelse, gir relativt jevne terapeutisk effektive konsentrasjonsnivåer av minocycline.

Eksempel 20 og 22 demonstrerer de pH-følsomme egenskaper av preparater og perorale enhetsdoseformer i henhold til foreliggende oppfinnelse.

Alle patenter, anvendelser, publikasjoner og testmetoder som er nevnt ovenfor, inkorporeres herved i foreliggende beskrivelse med hele deres innhold.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk doseringssystem,

karakterisert ved følgende trinn (A) dannelse av en initial ladningskomponent ved (a) blanding av (i) en effektiv mengde av minst ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff; og (ii) en effektiv antibakteriell mengde 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav, (b) granulering av den resulterende blanding i nærvær av en granuleringsvæske; (c) ekstrudering av det resulterende granulat; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for dannelse av hurtig-frigjørende granuler som er tilpasset tilnærmet fullstendig frigjøring av nevnte 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin i et miljø som har pH på mindre enn 3,9; (e) tørking av nevnte hurtig-frigjørende granuler; og eventuelt (f) overtrekking av de nevnte hurtig-frigjørende granuler med et tilnærmet uniformt polymer-overtrekk som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbart i et miljø som har en pH på mindre enn 3,9; og (B) dannelse av en sekundær ladningskomponent ved (a) blanding av (i) en uavhengig mengde av i det minste ett farmasøytisk akseptabelt hjelpestoff som kan være likt eller forskjellig fra (A)(a)(i); og (ii) en uavhengig effektiv antibakteriell mengde av 7-dimetylamino-6-deoksy-6-demetyltetracyklin, eller et ugiftig syreaddisjonssalt derav; (b) granulering av den resulterende blanding i nærvær av en granuleringsvæske; (c) ekstrudering av det resulterende granulat; (d) sfæroidisering av det resulterende ekstrudat for å danne prekursorer for overtrukne kuleformede granuler; (e) tørking av de nevnte prekursorer; og (f) overtrekking av prekursorene med et tilnærmet uniformt polymerovertrekk, hvor polymeren kan være lik eller forskjellig fra den i det eventuelle trinn (A)(f) og som er hurtig og tilnærmet fullstendig eroderbar i et

miljø som har en pH i området fra 4,0 til 7,5.