SK455990A3 - Pharmaceutical delivery systems and methods of preparation thereof - Google Patents

Description

Oblasť teclmlkv

Vynález sa týka farmaceutických ap3 J.kačriých prostriedkov na predĺženú regulované uvoľňovanie 7-dimetylamlnci-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu (mlnocykllnu) alebo jeho netoxických adičných soli s kyselinami. Konkrétnejšie sa vynález týka aplikačného prostriedku umožňujúceho udržať terapeuticky účinnú hladinu koncĽíritrácie liečiva v krvi pacienta pri jedinom podaní prípravku obvyklého typu počas 24 hodín. Tieto prípravky obsahujú dávku mlnocykllnu pre začiatočný pulz vo forme práSku alebo poprípade potiahnutých granúl s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a dávku pre sekundárny pulz, tvorenú guľovitými granu'J.and potiahnutými polymérom citlivým na pH. Obidve dávky sa podávajú buď súčasne alebo oddelene v odstupe približne 120 minút. Vynález sa tiež týka sféroldlzovaných farmaceutických prípravkov s niekoľkonásobným poťahom, ktoré obsahujú dávku ako pre začiatočný, tak aj pre sekundárny pulz mlnocykllnu a orálnych dávkovacích foriem obsahujúcich vSetky vySSle uvedené systémy.

Tieto farmaceutické aplikačné prostriedky. prípravky a orálne jednotkové dávkovacie formy umožňujú dosiahnuť terapeuticky účinné ant j.bakteriálne hladiny mlnocykllnu v plazme na dobu až do 24 hodín.

Putera iSl stav techniky

Tetracykllnové zlúčeniny 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu a jeho netoxických adičných soli c kyselinami sa v Širokom rozsahu používajú v terapii. predovSetkým pre ich antimikrobiálne účinky. Príprava mlnocykllnu jc popísaná v US patente č. 3148212 (Boothe a ďalSl) a US patente č. 3226436 CPestl a ďalSl). Tieto zlúčeniny síce dosiahli veľké rozšírenie v orálnych dávkovacích formách, ale aj tak sú zaťažené niekoľkými nevýhodami.

Optimálna terapeuticky účinná koncentrácia mlnocykllnu v sčre alebo plazme humánnych pacientov závisí od druhu organizmu spôsobujúceho Infekciu. Táto koncentrácia sa stanovuje in vivo mikrobiologickými skúSkaml. V súčasnosti sa za minimálnu terapeuticky účinnú koncentráciu považuje koncentrácia v rozmedzí od asi. 0,1 do asi 1.0 meg minocykllnu na 1 ml séra.

Ako neobmedzujúce príklady organizmov, o ktorých Je známe, že sú susceptlbllné voči mlnocyklinovéJ terapii Je možné uviest Širokú paletu grainnegatlvnych a grampozltlvnych baktérii, ako sú rickettslúzy spOsobuJúce horúčku Skalnatých hftr. Škvrnitý týfus a infekcie zo skupiny týfusu.. Gl-fever. rir.kettsiové kiahne. klleStové infekcie. Nycoplasma pneumonlae (PLCJ. Eatonov pOvodca); pOvodcovia psittakúzy a ornittúzy; pOvodcovia lymphogranuloma venereum a granúl.oma Inguinale; splrochetálny pOvodca rekurentnej horúčky (Borrella reeurrentis); pOvodca borellúzy (Borrella burgdorfeni). pOvodcovia akné CPropionibacterlum Corynebacterlum acnes). mikroorganizmy Haemophllus ducreyl (Chankroldné), Yerslnla pes tis a Franclsella tularensls. predtým nazývané Pasteurella pestls a Pasteurella tularensls, Bartonclla bacllliformis. Bacteroldes specles. Vibrio coinina a Vibrio fetus. Brucella specles. Escherlchla coli. Enterbacter aerogenes predtým nazývané (Aerobacter aerogenes). Shigella specles, Pllma specles. Herella specles. Haemophllus influenzae (Spôsobujúci infekciu dýchycej sústavy). Klebsiella specles (spOsobujúca Infekciu dýchacích a močových ciest), mnohé druhy Streptococcus, vrátane kmeňov Streptococcus pyogenes a Streptococcus faecalis. Streptococcus pneumonlae, Staphylococcus aureus (spôsobujúci infekciu pokožky a mäkkých tkanív). Nelsserla gonorrhoeae. Nelsserla menlngltldls, Treponema pallidum a Treponema pertenue (syfilis a frambézla), Llsterla monocytogenes, Clostrldium specles. Baclllus anthracls, Fusobacterlum fuslforme (Vincentova Infekcia) a Actlnomyces specles. Mlnocyklin Je možné ďalej použit na liečenie črevnej améble a lnklúzneho zápalu spojiviek. Porovnaj Phvsician's Desk Reference. 1387, Medical Economlcs Company. Oradell, NJ (PDR 43. vydanie).

Nedávne objavy ukazujú, že mlnocyklln sa absorbuje rOznyini rýchlosť n m i v rňznyoh Častiach gaubrolnbesbiná'Lnehu traktu. Intubačrič Štúdie u humánnych pacientov ukázali. Z.c biologická dostupnosť mlnocykllnu v gastrolntestlnálnoin trakte, vztiahnutá na 100 Z absorpciu v žalúdku. Je 106 Z v dvanástniku. 80 Z v laCnlku a 58 Z v lleu. z Cohu Je zrejmé. že mlnocyk’lln vykazuje zníženú absorpciu v dolných častiach gastrolnbestlnálneho traktu.

Ľudský žalúdok sa vyprázdni u hladujúceho subjektu počas asi jednej hodiny a ak Je naplnený potravou. poCas asi 1 nž 4 hodín. PolCas mlnocykllnu. ak sa používa bez Jedla. Je približne 10 hodín. Ak sa užíva zároveň s Jedlom. predlžuje sa Jeho polčas približne na 14 až 16 hodili.

Až doteraz nebolo možné dosiahnuť pri podaní raz denne terapeuticky účinnú hladinu mlnocykllnu v krvi ].en pri použití granúl mlnocykllnu s retardovaným uvolňovaním. čl už sa podávanie uskutočňovalo s Jedlom, alebo bez neho. TradlCné liekové formy, vrátane tradičných foriem s retardovaným uvolňovaním. s obsahom mlnocykllnu. vyžadujú Časté podávanie nlekolkých dávok poCas dňa, čo má za následok značné variácie koncentrácie mlnocykllnu v sére poCas lleCenla a nepohodlie pacienta. Z toho vyplýva potreba vyvinúť pre mlnocyklln aplikačný systém obvyklého typu. pri ktorého použití by bolo možné pri Jednom podanie za deň dosiahnuť optimálny terapeutický účinok a ktorý by lepSie vyhovoval pacientom.

V US patente č. 3080294 (Shepard), Je popísaná farmaceutická tableta s predĺženým uvoľňovaním obsahujúca vnútorné Jadro potiahnutá vrstvami účinnej llečlvovej zmesi, pričom každá z týchto vrstiev uvoľňuje pri postupnom rozpustení časť účinného liečiva. Tieto vrstvy vSak nie sú prispôsobené rOznej hodnote pH.

V US patente C. 3 8G5935 (Amanri) sú popísané eryĽromycínové tablety, ktoré sú stále mlno žalúdka, ale ktoré začnú okamžite pOsoblť po rozdrvení v žalúdku. Tieto tablety vyžadujú cltran sodný alebo dihydrát cltranu sodného a nedochádza u nich k regulovanému uvoľňovaniu počas predĺženej doby.

' 4

V US patente č. 4 138 475 CľlcAinsh a ďalší) sa uvádza, že do liekových foriem s predĺženým uvoľňovaním sa mOže pridávať propranolol alebo jeho farmaceutický vhodná soľ tak. že sa táto látka zmieša s mikrokryštalickou celulózou, ktorá nenapuClava vo vode a hmota sa spracuje na sféroidy. Vzniknuté guľovité Častice sa potlahná hrubým filmom z hydroxypropylmetylcelulézy a/alebu zmäkCovadla. aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľňovaniu lieClva v žalúdku. Sféroidy potiahnuté filmom sa potom umiestia do želatínových kapsullek. Okrem toho. že sa propanol používa ako beta-blokátor pri lleCeril srdcových chorOb a nie pre orálne . antimikrobiálne použitie, v patente McAinsha a ďalších nie je uvedený žiadny údaj. ktorý by mohol viest k návrhu používal*.

. tieto farmaceutické prípravky v spojení s tetracyklinovými zlúCenlnaml.

V US patente C. 4 173 626 COempskl a ďalší) sú popísané kapsulky obsahujúce nepotlahnuté lndometaclnové CUS patent C. 3161654) pelety na okamžité uvoľňovanie. potiahnuté lndometaclnové pelety na predĺžené uvoľňovanie a pelety bez lieClva. ako aj plnivo doplňujúce objem kapsulky. Indometacln je Inhibítor syntetázy prostaglandlnu a nie je antlbakterlálnym Činidlom Okrem toho, poťahy nie sú prispôsobené hodnote pH.

V US patente C. 4353887 CHese a ďalší) je popísaná rozdellteľná tableta s lleClvoín obsahujúca granulky. ktorej povrchová plocha sa pri delení významne nezvýši.

« V US patente C. 4 606909 CBechgaard) je popísané umiestenie zle rozpustnej úClnnej látky. ako je tetracyklín do orálnej . dávkovacej formy s regulovaným uvoľňovaním. Obmedzene rozpustné aktívne látky sa musia používať v spojení s látkou povzbudzujúcou dlspergáciu. ako je aniúnový detergent, aby sa zvýšila jej rozpustnosť v Črevných tekutinách. Prípravok je spracovaný na malé guľOCky, ktoré sú enterlcky potiahnuté, aby sa zabránilo akémukoľvek uvoľňovaniu lieClva v žalúdku. Potiahnuté guľOCky sú spracované an tablety alebo sú nimi naplnené kapsulky. V patente nie sú uvedené žiadne údaje. ktoré by mohli vien Ľ k vytvoreniu aplikačného systému. pre podávanie raz denne. obsahujúceho terapeuticky účinné množstvo 7-dimetylamlno-6-dsoxy-6-demetylt tetracyklínu alebo Jeho netoxických adičných soli s kyselinami, predovšetkým takého systému. ktorý nie Je závislí na požívaní potravy. Negatívnym faktorom vynálezu popísaného v tomto patente Je okrem toho požiadavka na prítomností látky povzbudzujúcej dlspcrgáciu. predovšetkým aniónového detergentu.

V US patente č. 4784058 CVentouras) Je popísaná tableta na regulované uvoľňovanie účinnej látky obsahujúca Cl) potiahnuté Jadra, ktoré nemusia byC nutne sťéroldlzované. zložené z Jadier vo vode rozpustnej farmaceutický účinnej látky dispergovanej v polyinérnom exclplente nerozpustnom vo vode a z polymér ne J látky, ktorá vo vode napučlava. ale Je v nej nerozpustná a (2) povlak z elastického. vo vode nerozpustného a polorozpustného difúzneho polymérneho filmu. V tamtú prípade je jadro vytvorené tak. že vo vode expanduje. čo má za následok roztiahnutie povahového filmu na jeho povrchu. po ktorom sa stane film poloprlepustný a uvoľňuje liečivo z jadra.

V britskej patentovej publikácii GB 2041022 je popísané tabletovanie mlkrokapsullek lndoprofénu. Do tablety mOžu byt včlenené aj Iné účinné liečivá, ľlikrokapsulky sa netvárnla sféroldlzáclou a tablety sú vhodné len na dodávanie vysokých dávok.

Zavádzanie sféroidov obsahujúcich vo vode nerozpustné liečivá. mlkrokryStallckú celulózu a aspoň jeden derivát celulázy do kapsuliek rôzneho typu. oblátok a pod. je popísané v britskej patentovej publikácii GB 2202143. Predlžované uvoľňovanie sa dosahuje nutným prídavkom derivátu celulózy. Parke-Davls nedávno navrhli kapsulky pod ochranným názvom D0RYX^ťR> obsahujúce Špeciálne potiahnuté pelety doxycyklínhyklátu pre orálne podávanie Cpozri PDR 43. vydanie str. 1487-1489). Na rozdiel od hydrochloridu mlnocykllnu a jeho Izomérov a analógov neobsahuje doxycyklínhyklát alkylaminoskupiny ani v 7 ani v 9-polohe.

Parke-Davlsove peleby údajne obsahujú okrem doxycyklínovej zlúčeniny laktózu. mikrokryStalickú= celulózu a povldón Cpolyvinylpyrolidón). Publikácia u 43. vydaní PDR nie je jasná, pokial Ide o výhody vyplývajúce z použitia takýchto pellet potiahnutých filmom. ale predpokladá ca, že použitý film minimalizuje uvoľnenie účinnej látky v žalúdku a sprievodnú gastrlcké ťažkosti a nie je určený na to, aby bola vytvorená jednodenná dávkovacia forma.

V US patente č. 4837030 CValorose a ďalSl) sú popísané tvrdé a mäkké želatínové kapsulky naplnené guľovitými granulkaml obsahujúcimi mlnocyklln.

Teraz bol v súvislosti s vynálezom vyvinutý Špeciálny mlnocyklínový prípravok, s ktorým je možné dosiahnuť u humánnych pacientov prinajmenšom minimálnu terapeuticky účinnú hladinu mlriocykllnu v sére počas asi 24 hodín pri jedinom podaní za deň. Aplikačný prostriedok mlnocyklln podľa vynálezu zaisťuje dva pulzy účinnej látky a obsahuje zložku pre prvý pulz. ktorá sa na 100 X absorbuje v žalúdku a zložku pre sekundárny pulz, ktorá sa absorbuje na 100 X v dvanástniku alebo v hornej časti tenkého čreva.

Aplikačné prostriedky podľa vynálezu je možné spracovať na obvyklé kvapalné alebo pevné jednotkové dávkovacie formy, ako sú kvapaliny, kapsulky alebo tablety.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je farmaceutický aplikačný prostriedok prlspOsobený tomu, aby bola dosiahnutá terapeuticky účinná hladina 7-dlmetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v krvi. ktoré by trvalo až

245 hcidín, obsahuje

ľ) vehlkulárny prostriedok pre niekoľkonásobnú dodávku, s tým, že zahrnuje

Ί

A) granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný pulz účinnej látky, ktoré obsahujú

a) i) účinné množstvo aspoň Jedného farmaceutický vhodného cxciplenba

11) antibakteriálne účinné množstvo 7-diinetylamino-6-deaxy-G-demetyltetracyklínu alebo Jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri granullek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a poprípade

b) rovnomerný polymérny poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, pričom tento poťah Je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3.9.

A-l) Jemne rozdelený prášok v terapeutickom množstve pre začiatočný pulz účinnej látky, s tým. že zahrnuje

a) antibakteriálne účinné množstvo 7-dlmetylamlno-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo Jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou a poprípade

b) nezávisle účinné množstvo aspoň Jedného farmaceutický vhodného exclplenta. ktorý mOže byť rovnaký ako exclplent v odstavci ľ) A) a) 1) alebo odlišný, alebo

A-2) kombináciu látok A) a A-l) terapeuticky účinnú pre začiatočný pulz účinnej látky a

B) guľovité granulky potiahnuté poťahom z polyméru citlivého voči hodnote pH. kde tento polymér mOže byť rovnaký ako polymér použitý v odstavci 1) A) b) alebo odlišný a Je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH v rozmedzí od 4.0 do 7.5. v terapeuti.cky účinnom počte pre sekundárny pulz úCinriej látky, ktoré obsahujú

a) i) nezávislé ÚClnné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného excipionta, ktorý môže byt rovnaký ako excipient v odstavcoch 1) M a) i) alebo 1) A-1) b) alebo odlišný a

11) nezávislé antibakteriáli ie úClnné množstvo 7-dimetylamino-G-deoxy-6-demetyltetracykllnu aleho jeho netoxickej adlCnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri potiahnutých guľovitých granullek a alebo

11) jeden alebo viac sféroldlzovaných farmaceutických vehlkulárnych prípravkov pre jednu dávku s niekoľkonásobným poťahom, s tým. že zahrnuje

A) jadrn zložené z

a) 7-dlmetylamlno-G-deoxy-G-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adlCnej soli s kyselinou v celkovom alebo ClastoCnom množstve pre sekundárny pulz úClnnej látky alebo

b) aspoň jednej granulky zahrnujúcej

1) ÚClnné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodné exdplenta

11) 7-dlmetylamlno-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickú adlCnú sol s kyselinou na povrchu alebo vnútri granulky v celkovom alebo ClastoCnom terapeuticky účinnom antlbakterlálnom množstve pre sekundárny pulz. prlCom na túto granulku je nanesený

B) rovnomerný poťah polyméru citlivého voCl pH. ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostred! s hodnotou pil v rozmedzí od 4,0 do 7,5, Clm Je toto Jadro upravené tak, aby uvoľňovalo úplne 7-d±meĽylain±no-6-deoxy-Fi-denietyltetracyklln do prostredia s pH v rozmedzí od 4, U do 7, 5 a na ňom Je nanesený

C) poťah s rýchlym uvoľňovaním obsahujúci 7-dimetylamino-6-dcoxy-S-demetyltetracyklln alebo Jeho netoxickú adlCnú soľ s kyselinou v celkovom alebo ClastoCnom terapeuticky úClnnom antlbaktcrlálnom množstve pre zaClatoCný pulzu a na ňom Je poprípade nanesený

D) a) rovnomerný poĽah polyméru, ktorý mGže byť rovnaký ako polymér použitý v odstavci B) alebo odlišný od neho a ktorý Je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3. 9.

b) polymérny krycí poťah, ktorý mGže obsahovát rovnaký polymér ako Je použitý v odstavci B) alebo D) alebo odlišný od neho, alebo

c) kombinácia poťahov tvorená poťahom a5 a na ňom naneseným poťahom b).

Výhodný farmaceutický apllkaCný prostriedok podľa vynálezu Je tvorený zmesou I) A). I) A-15 alebo I) A-25 a I) B).

Iný výhodný farmaceutický apllkaCný prostriedok podľa vynálezu zahrnuje separátne dávkovacie Jednotky, zložky pre zaClatoCný pulz I) A). I) A-15 alebo I) A-25 urCené na prvé podanie a zložky pre sekundárny pulz I) B) urCené na podanie po až 120 minútach od podania I) A), I) A-15 alebo 15 A-25 .

Ešte ďalší výhodný farmaceutický apllkaCný prostriedok podľa vynálezu Je prostriedok, v ktorom 7-dlmetylamlno-6-deoxy-6-demetyltetracyklln v granulkách s rýchlym uvoľňovaním 15 A5 tvorí 10 až 70 dielov hmotnostných a aspoň Jeden farmaceutický vhodný exciplent v granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 90 až 30 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných tohoto 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu a exciplenta celkovo a prípadný polymérny poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 0 až 10 X hmotnostných vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných 7-dimetylamirio-R-deoxy-6-demetyltetracyk1.inu a exciplenta celkovo.

Veľmi výhodný farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu obsahuje 25 až 400 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adlCnej soli s kyselinou.

•

Začiatočný pulz ľ) A), ľ) A-1), ľ) A-2) alebo ľľ) C) vo farmaceutickom aplikačnom prostriedku podľa vynálezu s výhodou zahrnuje 20 až 200 mg 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa vynálezu môže tiež obsahovať farmaceutický kvapalný nosič.

Predmetom vynálezu je ďalej tiež spôsob prípravy farmaceutického aplikačného prostriedku definovaného vySSle, ktorého podstatou je to, že sa

A) vytvorí zložka pre začiatočný pulz

a) zmieSa sa * 1) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného exciplenta a

11) antlbakterlálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny.

c) vzniknutý granulát sa vytlačí.

d) vzniknutý extrudát sn sféroldlzuje za vzniku rýchlym uvoľňovaním prispôsobených pre úplné 7-dimetylamina-6-deoxy-B-deiiie tyl tetracyklínu v pH nižším ako 3, 9, granullek s uvoľňovanie prostred! s

e) granulky s rýchlym uvoľňovaním sa vysušia a poprípade sa

f) granulky s rýchlym uvoľňovaním potiahnu rovnomerným polymérnym poťahom, ktorý Je rýchlo a úplne erudovateľný v prostred! s pH nižším ako 3, 9 alebo

A-1) vytvor! zložka pre začiatočný pulz

a) rozdelením 7-dimetylamino-B-deoxy-B-demetyltetracykllnu alebo Jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na Jemný prášok a poprípade sa

b) vzniknutý prášok zmieša s účinným množstvom farmaceutický vhodného exclplenta a

B) vytvor! zložka pre sekundárny pulz

a) zmiešaním

1) nezávislého účinného množstva aspoň Jedného farmaceutický vhodného exclplenta, ktorý mOže byť rovnaký ako exclplent v odstavcoch A) a) 1) alebo A-1) b) alebo odlišný od neho a

11) nezávislého antibakterlálneho účinného množstva 7-dlmetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo Jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny,

c) výsledný grariuláb sa vytlačí,

d) výsledný extrudát sa sféruldlzuje za vzniku prekurzorov potiahnutých guľovitých granullek.

e) prekurzory sa vysuSla

f) prekurzory sa potiahnu rovnomerným polymérnym poťahom, pričom polymér v tomto poťahu obsiahnutý môže byť rovnaký ako polymér použitý v odstavci M f) alebo odlišný od neho a Je úplne erodovateľný v prostred! s hodnotou pH v rozmedzí od 4, 0 do 7. 5.

R /(

Farmaceutické aplikačné jednotkové dávkovacie formy.

prostriedky, orálne kvapalné kapsulky a tablety pre orálne podávanie popísané vyššie poskytujú liekové formy na báze mii locykllr iu. s ktorými sa pri Jedinom podaní za deľi mOže dosiahnuc predĺžené a regulované uvoľňovaniu účinnej látky zalsCuJúcc terapeuticky účinnú hladinu účinnej látky v krvi na dobu dosahujúcu až 24 hodín. Tu iná za následok žiadúcu účinnú antlbakteriálnu terapiu pri menej častom podávaní liečiva pacientovi. Okrem toho je možné sa s ich pomocou tiež vyhnúc vysokým lokálnym koncentráciám v systéme. ktoré sa mOžu prejavovať vedľajšími účinkami. ako napríklad podráždením žalúdka.

aplikačných nepotlahnuté terapeuticky

Nové farmaceutické aplikačné prostriedky podľa vynálezu sa skladajú z premiešaných zmesi alebo zo zmesi oddelených jednotiek zahrnujúcich potiahnuté a/alebo granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v účinnom počte pre začiatočný impulz a guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči pH v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny Impulz alebo z premiešaných zmesi alebo zmesi oddelených aplikačných jednotiek zahrnujúcich jemne rozdelený minocykllnový prášok, v terapeuticky účinnom množstve pre začiatočný Impulz a guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči pH v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny Impulz alebo sú tvorené prípravkami s niekoľkonásobným poťahom. Tieto prostriedky a prípravky je možné spracúvať na rOzne jednotkové dávkovacie formy pre orálne podávanie, ako sú kvapalné formy, kapsulky. tablety a pod. V porovnaní s komerčnými prípravkami s regulovanou rýchlosťou uvoľňovania vykazujú nové aplikačné systémy a nové orálne jednotkové (dávkovacie formy mnohé výhody. Pomocou nich je totiž možné dosiahnuť vysoko regulované a predĺženú dodávku minocykllriu pacientovi, takže je možné pri podaní jedinej dennej dávky obsahujúcej 7-dlmetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklín alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou v orálnej jednotkovej dávkovacej forme dosiahnuť dlhodobú až 24-hodlnovú terapeuticky účinnú pacienta. 7. tohoto dOvodu je zlúčeninu pacientovi menej často, pravdepodobne sa vyskytne menej a slabších vedľajších účinkov, ako je podráždenie žalúdka a pre hladinu mlnocyklinu v krvi možné podávať mlnocykllnovú s

pacienta je liečebný režim pohodlnejší.

Pod pojmom orálne jednotkové dávkovacie formy sa rozumejú orálne podávané dávky obsahujúce liečiva. ktoré sa mfižu absorbovaĽ do prúdu krvi v zažívacom trakte.

Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo minocyklinového práSku alebo terapeuticky účinný počet granullek s rýchlym uvoľňovaním sa rozumie také množstvo alebo také počet, ktorý podstate úplné uvoľnenie ako asi 3.9 a prednostne v panuje v ľudskom žalúdku.

zaisti okamžité alebo rýchle v mlnocyklli iu do prostredia s pH nižším rozmedzí od asi 1.0 do asi 2.5. aké pomocou ktorého sa do krvného obehu čl do plazmy pacienta dodá v priebehu doporučenej doby doporučená dávka 7-dimetylain±no-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou s cieľom vytvorenia doporučenej koncentrácie tejto látky v krvi. pričom sa táto alebo Iná doporučená koncentrácia mlnocykllnu v krvi pacienta udržiava v priebehu ďalSej doporučenej doby. Pomocou tejto dávky sa zaisti začiatočný pulz mlnocykllnu. prednostne v žalúdku. ktorým sa rýchlu dosiahne terapeuticky účinná hladina liečiva v plazme, tj. aspoň taká koncentrácia. pri ktorej sa zistilo pri klinických skúSkach uskutočňovaných ln vivo alebo pri mikrobiologických skúSkach uskutočňovaných ln vitro. že úspeSne potláča Infekcie invazlvneho organizmu alebo organizmov.

Pod pojmom terapeuticky účinné množstvo minocyklinového prášku alebo terapeuticky účinný počet guľovitých granullek * potiahnutých polymérom citlivým voči pH sa rozumie také množstvo alebo taký počet, ktorý zaisti regulované uvoľnenie mlnocykllnu * do prostredia s pH v rozmedzí od asi 4.Q do asi 7. 5. s výhodou od asi 4.0 do asi 6, aké panuje v hornej časti črevného traktu, predovšetkým v dvanástniku, pomocou ktorého sa do krvného obehu alebo plazmy pacienta dodá v priebehu nezávisle doporučenej doby nezávislá doporučená dávka 7-dlmetylamlno-G-deoxy-G-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou s cieľom vytvorenia nezávislej doporučenej koncentrácie tejto s

látky v krvi. pričom sa táto alebo Iná nezávislá doporučená koncentrácia mlnocykllnu v krvi pacienta udržiava v priebehu ďalSe J nezávisí.e j doporučenej doby. Pri tomto druhom pulze dochádza k odloženému u regulovanému uvoľňovaniu mlnocykllnu, prednostne v dvanástniku a predlžuje sa tým doba, v priebehu ktorej sa v plazme udržiava hladina liečiva dosiahnutá pri prvom pulze. tj. aspoň taká koncentrácia, pri ktorej bolo, v súvislosti s konkrétnym organizmom spôsobujúcim Infekciu. zistené, že je účinná. Celková predĺžená doba je asi 24 hodín.

Začiatočný pulz mlnocykllnu sa mOže zaistiĽ podávaním granullek s rýchlym uvoľňovaním obsahujúcim mlnocyklln. jemne rozdeleného práSkovitého mlnocykllnu. iných prípravkov obsahujúcich mlnocyklinovú zlúčeninu alebo uvoľnením z poĽahu s rýchlym uvoľňovaním usporiadaného na jednom alebo viacerých prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom. Dávka pre sekundárny pulz sa mOže podať súčasne, ako je to v prípade premiešaných zmesi zložiek pre začiatočný pulz a zložiek pre sekundárny pulz alebo vo forme jedného alebo viacerých prípravkov s niekoľkonásobným poťahom alebo vo forme orálnych jednotkových dávkovacích foriem e

z týchto prípravkov odvodených. Dávka pre sekundárny pulz sa môže tiež podať dodatočne po dávke pre začiatočný pulz v odstupe až do asi 120 minút, s výhodou až do asi 60 minút, pričom sa používajú oddelené aplikačné jednotky pre dávku pre začiatočný a pre sekundárny pulz. Celková doba, počas ktorej sa udržiava v plazme terapeuticky účinná koncentrácia liečiva. tj. koncentrácia liečiva zaistená kombinovaným pOsobenlm dvoch rOznych typov granullek. prípravkov a niekoľkonásobným poťahom alebo akýchkoľvek Iných zložiek pre začiatočný pulz podaných súčasne pred guľovitými granulkaml potiahnutými polymérom citlivým voči pH. alebo orálnych dávkovacích foriem na Ich báze. alebo pred nimi. je prednostne asi 24 hodín. Z tohoto dôvodu je možné celodenné antimikrobiálne účinné množstvo mlnocykllnu podať vo forme jednej dávkovacej jednotky. Celkové terapeuticky účinné množstvo mlnocykllnu. tj. množstvo pre začiatočný pulz plus množstvo pre sekundárny pulz je také množstvo, ktorým sa v krvnom sére čl plazme humánneho pacienta dosiahne počas asi 24 hodín

S aspoň terapeuticky účinná koncentrácia 7-dlmetylaniino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo Jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

Ako soľ mlnocykllnu užitočnú pri realizácii tohoto vynálezu Je možné uviesť netoxické adičné snil s kyselinami, napríklad sulfonáty. trlchlúracetáty a hydrochlorldy.

Soľ kyseliny chlorovodíkovej Je známa pod označením mlnocyklln hydrochlorid. Dospelým ľuďom sa mlnocyklln hydrochlorid obvykle podával orálne v dennej dávke od asi 100 do * asi 400 mg vo forme aspoň dvoch a častejšie viacerých čiastkových dávok za doň. Mlnocyklln hydrochlorid je obchodne dostupný v ’ rOznych formách pod obchodným názvom Mlnocln‘^A> CLederle Laboratories - Uayne. Neu Jersey. USA CPDR 43. vydanie)).

Mlnocyklln hydrochlorl ľahko podlieha eplmerlzácll a oxidačnej degradácii na eplmlnocyklln. čo je farmakologicky neúčinná a nežladúca tetracykllnová zlúčenina. Obsah eplméru by mal byť čo najmenší, ale mOže byť až asi 1. 5 až asi 10 X. bez toho aby to malo vplyv na zamýšľanú, raz denne podanú, dávku podľa tohoto vynálezu.

Farmaceutické aplikačné systémy a orálne jednotkové dávkovacie formy podľa vynálezu obsahujú asi 25 až asi 400 mg a najvýhodnejšie asi 80 až asi 280 mg 7-dlmetylamlno-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou. Pomer zložky pre začiatočný pulz. tj. mlnocyklinového * prášku, granullek s rýchlym uvoľňovaním, poťahu s rýchlym uvoľňovaním a pod. k zložke pre sekundárny pulz, tj. ku guľovitým * granulkám potiahnutým polymérom citlivým voči pH alebo k jadru s jedným poťahom je v rozmedzí od asi 20>80 do asi 80>20 a najvýhodnejšie od asi 30>70 do asi 70>30. vztiahnuté na celkovú hmotnosť zložky pre začiatočný pulz a zložky pre sekundárny pulz. Zložka pre začiatočný pulz a zložka pre sekundárny pulz. alebo obidve tieto zložky prednostne obsahujú vždy asi 20 až asi. 200 mg mlnocykllnu.

Pod pojmom rýchle a v podstate úplné uvoľňovanie minocyklinu zo zložky pre začiatočný pulz sa rozumie, že sa z tejto zložky uvoľiil viac ako 70 £0 a prednostne viac ako asi 80 X minocy klinu počas menej ako asi 90 minút. s výhodou počas menej ako asi 60 minút do prostredia vodného pufra. napríklad pufra na báze kyseliny chlorovodíkovej a/alebo acetátu s pH nižším ako asi 3.9. Ak teda zložka pre začiatočný pulz obsahuje polyinérny po Ľah. musí biyĽ Špecificky rýchlo a v podstate úplne erudovatelný alebo rozpusti.teľný, aby umožnil zložke pre začiatočný pulz splniť vySSle uvedené požiadavky.

Pod pojmom rýchle a v podstate úplne uvoľňovanie účinnej látky zo zložky pre druhý pulz z jadra s jedným poťahom sa rozumie. žc sa z tejto zložky uvoľni viac ako asi 50 X a s výhodou viac ako asi 70 X minocykllnu v priebehu doby kratSej ako asi 90 minút do prostredia sodného pufra. napríklad acetátového a/alebo fosfátového pufra s pH v rozmedzí od asi 4. 0 do asi 7. 5. Poťah polyméru citlivého voči pH inusi byť preto Špecificky rýchlo a v podstate úplne erodovateľný alebo rozpustlteľný. aby umožňoval zložke pre druhý pulz alebo jadru s jedným poťahom splniť vySSle uvedené požiadavky.

V prednostných realizáciách tohoto vynálezu navySe ďalej piati, že sa asi 5 až asi asi 20 X amlnocyklinu obsiahnutého v zložke pre sekundárny pulz alebo v jadre s jedným poťahom uvoľni počas asi 2 hodín po suspendovaní v prostredí simulovanej žalúdočnej kvapaliny s pH asi 1. 2, pri teplote asi 37 °C. alebo že sa asi 20 až asi 50 X minocykllnu obsiahnutého v zložke pre sekundárny pulz alebo v jadre s jedným poťahom uvoľni počas asi 2 hodín po suspendovaní v prostred! žalúdočnej kvapaliny s pH asi

1. 2 pri teplote asi 37 °C.

Liečivo je uvoľnené vtedy, keď je ho možné stanoviť pomocou Štandardnej skúSky.

V súvislosti týmto vynálezom je možné používať mnohé •seFarmaceutické exciplenty. Na základe požiadaviek a skúšobných postupov uvedených vyššie Je uvážlivá voľba vhodných exnlplentov ľahká. Mali hy sa používať exclplenby so známym stupňom rozpustnosti a napuClavateľnostl v šťavách obsiahnutých v žalúdku a hornej Časti tenkého Čreva. predovšetkým v dvanástniku. Z týchto exclplei itov. Cl už sú prítomné v granulkách s rýchlym uvoľňovaním. guľovitých granulkách s poťahom citlivým voCl pH, jadre alebo akejkoľvek Ich kombinácii je možné uviešĽ laktózu. Iné mono- alebo dlsacharldy. mlkrokryštallckú celulózu, škrob, sodnú soľ, karboxymetylcelulózu. hydroxypropylcelulózu. hydroxyetylcelulúzu. sodnú soľ kroskarmelúzy. predželatlnový škrob.

polyvinylpyrolidón. zosieťovaný polyvinylpyrolidón, hydroxypropyImetylcelulózu, octan celulózy. ftalát hydroxypropyImety1* celulózy. polyvlnylacetátftalát. mlkrokryštallckú celulózu v kombinácii s laktózou. mlkrokryštallckú celulózu v kombinácii so sodnou soľou karboxymetylcelulózy, mlkrokryštallckú celulózu v kombinácii oo sodnou soľou kroskarmelúzy, akékoľvek Ich zmesi a podobné látky. ktoré só odborníkom v tomto obore známe a z ktorých väCšlna je uvedená v štandardných publikáciách, ako je napríklad príruCka Remlngbon's Pharmaceutical Sciences. 1985. 17. vydanie. Phlladelphla College of Pharmacy and Science, kapitola 69, Pharmaceutical Necesltles, str. 1278 až 1320.

Môže sa síce používať len jeden exclplent, napríklad mlkrokryštallcká celulóza. v takom prípade sa však mOže pre dosiahnutie požadovaných výsledkov vyžadovať väCšl starostlivosť pri voľbe vhodného množstva mlnocykllnu, ktorý sa má použiť v guľovitých Časticiach. Môže byť preto žiadúce použiť kombináciu * zahrnujúcu viac ako jeden exclplent.

* Vhodnými formami mlkrokryštallckej celulózy só napríklad látky podávané pod oznaCenlm Avlcel*^R> PH--101 a Avlcel*^R’ PH-105 (dodávateľ FMC Corporation Viscose DiVision. Avlcel Sales, Marcus Hooks, Pensylvánla, USA). Avicel*^R> PH-ľl.Ol je charakterizovaný týmito hodnotami: priemerná veľkosť Častíc 50 um. podiel Častíc + 60 mesh (250 um) pod IX a + 200 mesh (75 um) 30 X alebo nižší, obsah vlhkosti pod 5.0 X a prijateľné tokové vlastnosti.

«r

S

Avicel‘^R’ PH-105 je charakterizovaný týmito hodnotami: priemernú veľkosť častíc 20 um. podiel častíc + 400 mesh (38 um) nižší ako alebo rovný 1.0 X. obsah vlhkosti pod 5,0 X a zlé tokové vlastnosti.

Vhodnou zmesou mlkrokryštallckej celulózy a sodnej soli karboxymetylcelulózy je napríklad látka predávaná pod označením Avicel^<R* RC-581 firmou FMC Corporation. Avlcel‘^R> RC-581 je charakterizovaný týmito hodnotami: priemerná veľkosť častíc pod 0,2 um, podiel častíc 60 mesh (260 um) nižší ako alebo rovný 1.0 X a obsah vlhkosti pod 6, 0 X.

Pojmy guľovité častice, guľôčky čl sféry sú vo farmaceutickom priemysle dobre známe a označujú sa nimi granulky s guľovitým tvarom s priemerom v rozmedzí od asi 0,1 do asi 2,5 mm. s výhodou od asi 0, 5 do asi 2 mm a najvýhodnejšie od asi 0,8 do asi 1. 2 mm. Granulky s rýchlym uvoľňovaním sú prednostne tiež guľovité. Keď sa majú pripraviť guľôčky obsahujúce liečivo v povrchovej vrstve, môžu sa používať potiahnuté očkovacie častice, napríklad tzv. non pareille alebo kryštály cukru. Častice non parellle majú obvykle veľkosť od asi 0,1 do asi 2,0 mm, predovšetkým sú asi 1 inm veľké. Môžu byť tvorené napríklad zmesou cukru a škrobu. Kryštály majú obvykle veľkosť od asi 0, 01 mm do asi 0.1 mm. Jadrá prípravkov s niekoľkonásobným poťahom sú prednostne tvorené takýmito okami. Jadrá však môžu byť tvorené aj samotným mlnocykllnom alebo jeho kombináciou s exdplentom.

Granulky s rýchlym uvoľňovaním sú obvykle nepotlahnuté. Môžu však byť poprípade potiahnuté polymérnym poťahom, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľné v prostredí s pH nižším ako asi 3.9 a predovšetkým v ľudskom žalúdku. takže schopnosť Ich okamžitého alebo rýchleho uvoľnenia účinnej látky zostáva v podstate zachovaná.

Typ a množstvo poprípade použitého fllmotvorného polyméru sa môže meniť v širokom rozsahu v závislosti od povahy filmu a hrúbky poťahu. Ako llustratlvne príklady poťahových polymérov pre

guľovité granulky s rýchlym uvoľňovaním, na ktoré sa však vynález neobmedzuje. Je možné uviesť metylcelulúzu. ebylcelulózu. hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu. hydroxypropylmetylcelulózu. ftalát hydroxypropylmetylcelulózy. acebátftalát celulózy, sukcinát hydroxypropylmetylcelulózy, polyméry a kopolyméry (met) akrylovej kyseliny, metylestery kyseliny (met) akrylovej, polyvlnylacetátftalát alebo polyméry u kopolyméry na báze polyvinylacetátu, acetát celulózy, mastné kyseliny a Ich estery. acetotrlmelltát celulózy a zmesi ktorýchkoľvek z týchto látok. ktoré só prispôsobené pre v podstate úplné rozpustenie v prostredí s pH nižším ako asi 3.3. Poťahy môžu obsahovať konvenCné prísady, ako sú zinäkCovadlá, pigmenty, farbivá atď. Ako príklad zmäkCovadlel Je možné uviesť minerálne oleje.

' vysokovrlace esbery. rastlinné oleje a pod.

Z obchodne dostupných poťahových hmôt. ktoré sú užltoCné pri realizácii vynálezu. je možné uviesť Eudragit^<R>. produkt firmy Rohm Pharma. Uesterstadb, Nemecko. ktorý obsahuje anlónový polymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylátu; Surelease^cR’. produkt firmy Colorcon. Inc. kiesb Point. Pennsylvanla USA, ktorý je tvorený vodnou disperziou etylcelulózy, dibutylsebakátu, kyseliny olejovej, subllmovaného oxidu kremičitého a hydroxidu amónneho; Aquacoat*^R>, produkt firmy FI*IC Corp.. ktorý je tvorený vodnou disperziou etylcelulózys Coateric*^R>. produkt firmy

Colorcon. ľne.. tvorený polyvlnylacetátftalátom; Aquateric*^R*. produkt firmy FI*IC Corp.. tvorený acetátftalábom celulózy; Eastman*^R> C-A-P*^R>, produkt firmy Eastman Kodak Company. Rochester. Neu York, USA, ktorý je tvorený acetátftalátoin ^a celulózy a Eastman*^R> C-A-T. produkt firmy Eastman Kodak Company.

Rochester. Neu York. USA. ktorý je tvorený acetát trlmelltátom * celulózy. Prednostným poťahovým materiálom pre granulky s rýchlym uvoľňovaním je hydroxypropylmetylcelulóza.

Dáva sa prednosť tomu. aby hmotnostný prírastok granullek spôsobený poťahom bol asi 1 až asi 10, s výhodu asi 2 až asi 5 a najvýhodnejšie asi 2 diely hmotnostné vztiahnuté na hmotnosť nepotlahriutých granullek s rýchlym uvoľňovaním minocykiínu.

*4

Okrem polymérneho poťahu môžu granulky obsahovať tiež predbežný poťah a krycí poťah alebo Ich kombináciu. Keď sa používajú vodné poťahové hmoty, dosiahnu sa najlepšie výsledky v tom prípade, ak hmotnostný prírastok spOsoberiý týmito povlakmi navySe. okrem Štandardných poťahov, je 1 až 10 dielov.

Polymérny poťah potiahnutých guľovitých granullek je citlivý voči pH a je rýchlo a v podstate úplne erodovateľriý v prostredí s pH v rozmedzí od asi 4, O do asi 7, 5, predovšetkým v hornej časti tenkého čreva človeka. najmä potom v dvanástniku. Tým je inhltiovaná erózia v prostredí s pH nenachádzajúcom sa v tomto rozmedzí, ktoré je napríklad v žalúdku človeka, ale je zachované rýchle regulované uvoľňovanie účinnej látky z potiahnutých guľovitých granullek po tom. ako je polymérny poťah erodovaný v horíte j časti tenkého čreva, t j. v dvanástniku.

Typ a množstvo polyméru citlivého voči pH sa takisto môže v Širokom rozsahu meniť v závislosti od povahy filmu a hrúbky poťahu.

Ako ilustratívne, ale neobmedzujúce príklady fllmotvorných polymérov vhodných na poťahovanie guľovitých granullek je možné uviesť metylcelulózu. etylcelulózu. hydroxyetylcelulózu. hydroxypropylcelulózu. hydroxypropylmetylcelulózu. ftalát hydroxypropylinetylcelulúzy. acetátftalát celulózy. sukcinát hydroxypropylinetylcelulózy alebo kopolyméry C met) akrylovej kyseliny alebo metylesterov kyseliny (met) akrylovej. polyvlnylacetátftalát alebo polyméry alebo kopolyméry na báze polyvinylacetátu. acetát celulózy, mastné kyseliny a Ich estery. acetáttrlmelltát celulózy a zmesi ktorýchkoľvek z vySSle uvedených látok prispôsobené tak, aby sa v podstate úplne rozpustili v prostredí s pH v rozmedzí od asi 4. 0 do asi 7. 5. s výhodou od asi 4.0 do asi 6. Tieto vlastnosti môžu tiež obsahovať akékoľvek bežné prísady.

Z obchodne dostupných poťahov hmôt, ktoré sú užitočné pre realizáciu vynálezu. je možné uviesť Eudragit^<R>. produkt firmy Rohm Pharma, Uesterstadt, Nemecko; Surelease ‘^R ’. produkt firmy Colorcon. Inc. klest Point. Pennsylvania USA; Aquacoat^<R>. produkt firmy FI*IC Corp.; Coateric^ÍR’. produkt firmy Colorcon, Inc. a Aquateric^<R>, produkt firmy FMC Corp.; Eastman^tR’ C-A-P^tR>. produkt firmy Eastman Kodak Company, a Eastman^<R> C-A-T. produkt firmy Eastman Kodak Company. Vhodná forma etylcelulúzy má viskozitu od 5 do 100 mPa.s pri 20 °C CU.S. National Formulary XIII) (obsah etoxyskupln 44 až 5i X hmotnostných). predovšetkým potom viskozitu 50 mPa.s pri 20 °C (obsah etoxyskupln 48 až 49 X) . Vhodná forma hydroxypropylmetylcelulózy má viskozitu v rozmedzí od 3 do 100 mPa.s pr:L 20 °C (U.S. National Formulary XIII). predovšetkým potom viskozitu 6 inPa.s pri 20 °C. Z poťahových hmôt sa dáva prednosĽ hmotám na báze ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy alebo kombinácii ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy a hydroxypropylmetylcelulózy, ktoré sú najvýhodnejšie upravené tak, aby sa vzniknutý poťah v podstate úplne rozpúšťal v prostredí s pH asi 5,0, alebo vyšším ako asi

5. 5.

Dáva sa prednosť tomu, 1 aby hmotnostný prírastok granullek spôsobený poťahom polyméru citlivého voči pH bol asi 5 až asi 35, s výhodou asi 5 až asi 25 a najvýhodnejšie asi 10 až asi 25 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť nepotlahnutých guľovitých granullek (prekurzorov potiahnutých guľovitých granullek) alebo Jadier.

Okrem polymérneho poťahu môžu granulky obsahovať tiež • predbežný poťah a krycí poťah alebo ich kombináciu. Keď sa používajú vodné poťahové hmoty, dosiahnu sa najlepšie výsledky v ’ tom prípade, že hmotnostný prírastok spôsobený týmito poťahmi navyše, okrem štandardných poĽahov, je 1 až 10 dielov.

Granulky s rýchlym uvoľňovaním môžu obsahovať mlnocyklln a exclplent v množstvách kollšúclch vo veľmi širokých rozmedziach. Obvykle však obsahuje asi 10 až asi 70 dielov hmotnostných mlnocykllnu a asi 90 až asi 30 dielov hmotnostných exclpientu.

vztiahnuté na 100 dielov mlnocyklínu a excipientu celkovo. Prednostne obsahujú granulky s rýchlym uvoľňovaním asi 50 dielov hmotnostných mlnocyklínu a asi 50 dielov hmotnostných excipientu. vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných mlnocyklínu a excipientu celkovo.

Tiež prekurzory guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH aľlebo Jadra prípravkov vybavených niekoľkonásobným poťahom mOžu obsahovať ininocyklín a exclplent v množstvách kolíšúclch vo veľmi širokých rozmedziach. Obvykle však obsahujú asi 10 až asi 80 dielov hmotnostných mlnocyklínu a asi 90 až asi 20 dielov hmotnostných excipientu, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných mlnocyklínu a excipientu celkovo. Množstvo polyméru vo forme poťahu citlivého voči pH na prekurzoroch alebo Jadrách inOže tiež ležať vo veľmi širokom rozmedzí a Je charakterizované vyššie. Potiahnuté guľovité granulky, alebo Jadrá, obsahujú prednostne asi 90 dielov hmotnostných mlnocyklínu a asi 40 dielov hmotnostných mlnocyklínu a asi 40 dielov hmotnostných excipientu, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných mlnocyklínu a excipientu celkovo a poťah polyméru citlivého voči pH tvorí hmotnostný prírastok asi 10 až asi 25 dielov hmotnostných, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných mlnocyklínu a excipientu celkovo.

Takisto množstvo granullek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulz a množstvo guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH, Jadrá s Jedným poťahom či zložky pre sekundárny pulz vo farmaceutických aplikačných systémoch, orálnych Jednotkových dávkovacích formách alebo prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom mOže kolísať v širokom rozmedzí, ale obvykle Je prítomné od asi 20 do asi 80 dielov hmotnostných granullek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulz a asi 90 až asi 20 dielov hmotnostných guľovitých granullek s poťahom polyméru citlivého voči pH, Jadra s Jednoduchým poťahom či zložky pre sekundárny pulz, vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných granullek s rýchlym uvoľňovaním či zložky pre začiatočný pulzu a guľovitých granullek potiahnutých polymérom *1

S citlivým voči pH. jadra s jednoduchým poĽahom čl zložky pre sekundárny pulz celkovo. Najvýhodnejšie je. ak granulky s rýchlym uvoľňovaním čl zložka pre začiatočný pulz tvoria asi 70 až asi 30 dielov hmotnostnýeh. vztiahnuté na 100 dielov hmotnostnýeh granullek s rýchlym uvoľňovaním čl zložky pre začiatočný pulzu a guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH. jadra s jednoduchým poťahom čl zložky pre sekundárny pulz celkovo.

Poťah polyméru citlivého voči pH v prípravkoch s niekoľkonásobným poťahom, obvykle spôsobuje prírastok od asi 5 do ' asi 35 dielov hmotnostnýeh. vztiahnuté na hmotnosť jadra. S výhodou je tento hmotnostný prírastok od asi 5 do asi 25 dielov * hmotnostnýeh a najvýhodnejšie od asi 10 do asi 25 dielov hmotnostnýeh.

Prípadná krycia vrstva, ak sa na jej výrobu použije vodná poťahová hmota. spOsobuje prírastok asi 1 až asi 10 dielov hmotnostnýeh mimo prírastok spOsobený štandardným polymérnym poťahom.

Prípravky s niekoľkonásobným poťahom čl zložky pre začiatočný pulz. a/alebo zložku pre sekundárny pulz farmaceutického aplikačného systému. je možné. čl už oddelene alebo v kombinácii. nezávisle miešať s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom, známym odborníkom vo farmaceutickom obore, ako napríklad riedidlom, emulgátorml a suspenznýml činidlami, čl už samotnými alebo spolu s prídavnými účinnými liečivami, farbivami.

* pigmentmi. aromatlzačnýml látkami. prídavnými exclpientml alebo akýmikoľvek Ich kombináciami, za vzniku orálnych jednotkových * dávkovacích foriem. Sferonizované farmaceutické prípravky s niekoľkonásobným poťahom sa prednostne suspendujú v kvapalnom farmaceutickom nosiči s vysokou hustotou za vzniku tekutých suspenzných aplikačných systémov.

Prípravkami s niekoľkonásobným poťahom alebo zložkami farmaceutických aplikačných systémov je možné oddelene alebo v

kombinácii nezávisle plniť tvrdé alebo mäkké želatínové kapsulky. do ktorých sa mOžu tiež poprípade pridávať prídavné účinné liečivá, mazadlá, dezintegrátory, zinäkčovadlá. farbivá, pigmenty, aromatizačné látky, prídavné exclplenty alebo akákoľvek kombinácia vyšéle uvedených látok. akékoľvek konvenčné stroje na výrobu Kapsulky sa mOžu poprípade uzatvárať odborníkom vo farmácii. Ako príklady ktoré sa vSak vynález neobmedzuje.

Pritom sa mOžu používať a/alebo plnenie kapsullek. akýmkoľvek spOsobom známym uzatváracích systémov, na je možné uviesť zváranie bodovaním, uzatváranie pomocou želatínových pásov alebo pomocou bajonetového uzáveru.

Tvrdé kapsulky používané podľa tohoto vynálezu obsahujú obvykle želatínu. vodu a poprípade potravinárske farbivá, matovacle látky. ako je oxid titaničitý a oxid slrlčltý zabraňujúce rozkladu alebo akúkoľvek kombináciu týchto látok. Tieto kapsulky obvykle obsahujú dve časti z ktorých jednu je možné prekryť druhou tak, aby bol kapsulkou úplne obklopený jej obsah.

Mäkké kapsulky, ktoré sa používajú pri spOsobe podľa tohoto vynálezu, sú obvykle mäkké globulárne kapsulky. ktorých želatínový obal je trocha hrubSl ako bol tvrdých kapsullek. Želatína v mäkkých kapsulkách je obvykle zmäkčená prídavkom glycerínu. sorbltolu alebo podobného polyolu. Kapsulky mOžu obsahovať tiež konzervačnú látku na zabránenie rastu pliesní.

Prípravky s niekoľkonásobným poťahom čl zložky farmaceutického aplikačného systému. čl už samotné alebo v kombinácii. je tiež možné tvárniť nezávisle alebo pri pridaní mazadiel, dezlntegrátorov. zmäkčovadlel. farbív. pigmentov, aromatlzačných látok, prídavných účinných liečiv, farmaceutický vhodných exclplentov alebo akýchkoľvek Ich kombinácii na orálne jednotkové dávkovacie formy typu tabliet. Pri Ich výrobe sa mOžu používať akékoľvek technológie známe na uskutočňovanie tohoto cieľa, ako je lisovanie alebo razenie. Tablety je možné poprípade vybaviť krycím poťahom, ako to bolo vysvetlené vySSie.

Všetky farmaceutické aplikačné systémy. prípravky alebo orálne jednotkové dávkovacie formy podlá tohoto vynálezu je možné vyrábať pri použití akýchkoľvek bežných zariadení používaných vo farmaceutickej výrobe.

Obr·. 1 Ilustruje typické výrobné stupne používané pri príprave nepotlahnutých guľovitých granullek. ktoré sa môžu používať buď ako nepotlahnuté granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky alebo ako prekurzory pre výrobu guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH. Najprv sa v miešači zmieša účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného exdplenta a antlbakterlálne účinné množstvo 7-dimetylamlno-6-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou. Výsledná zmes z prvého stupňa sa granuluje použitím kvapalného média. napríklad vodného roztoku alebo organického rozpúšLadia a prednostne vody. dokiaľ sa nedosiahne vhodná konzistencia na vytláčanie. Výsledná granulovaná hmota sa vytlačí vo vytláčacom stroji alebo vytláčacom stroji kombinovanom so sféroldlzačným zariadením pri použití perforovanej dosky s otvormi s vhodnou veľkosťou, napríklad 1.0 mm. Sféroldizáda sa uskutočňuje vysokou rýchlosťou tak dlhú dobu. ktorá postačuje na to. aby vznikli guľovité granulky. Vlhké guľovité granulky sa potom sušia v konvenčnom zariadení pri vhodnej teplote.

Platónovej sušiarni pri 55 až 65 °C alebo fluidnej sušiarni pri 65 až 70 °C na nízky obsah napríklad v v konvenčnej vlhkosti, napríklad asi 1 až asi 72 a prednostne asi 2 až 52.

□br. 2 Ilustruje. že granulky s rýchlym uvoľňovaním je poprípade možné vybaviť v podstate rovnomerným poťahom polyméru, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako asi 3.9. Použitá poťahová hmota môže byč buď na vodnej báze alebo na rozpúšťadlovej báze. napríklad na báze roztoku poťahového polyméru vo vode. metylénchloridu a/alebo metanolu. Pri jej nanášaní sa môže používať technológia vo fluidnom lôžku, nanášanie v mise a pod. Prednostne sa používa poťahovanle vo fluidnom lôžku. Obr. 2 tiež Ilustruje. že sa na prekurzory potiahnutých guľovitých granullek nezávisle nanáša v podstate rovnomerný puĽah polyméru. ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľriý v prostredí s pH v rozmedzí od asi 4. 0 du asi 7, 5. ako to holo vysvetlené vyššie.

Potom r.a mOže v miešači v nízkym šmykovým pOsobei ílm zmiešať terapeuticky účinný počet nepotiahnutých granullek o rýchlym uvoľňovaním. potiahnutých granullek s rýchlym uvoľňovaním pre začiatočný pulzu, terapeuticky účinné množstvo mlnocykllnu pre začiatočný pulz alebo ich kombinácia s terapeuticky účinným počtom guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH.

Obr. 3 ilustruje typické výrobné stupne pri výrobe prípravkov s niekoľkonásobným poťahom podľa tohoto vynálezu. Najprv sa vyrohia jadrá tvorené usušenými guľovitými granulkami. spOsoboín Ilustrovaným na obr. 1. očkovacie častice non pareHle alebo kryštály cukru potiahnuté mlnocykllnom alebo častice mlnocykllnu v kombinácii s vhodným spojivom a exclplentom. Tieto jadrá sa potom odparia v podstate rovnomerným poťahom polyméru, ktorý je rýchlo a v podstate úplne erudovateľný v prostredí majúcom pH od asi 4. 0 do asi 7, 5. spOsobom popísaným vyššie. Na jadrá s jednoduchým potahom. ktoré sa takto získajú, sa vyššie uvedeným spOsobom nanesie poťah mlnocykllnu v terapeuticky účinnom množstvo pre začiatočný pulz. Na vzniknuté granulky sa poprípade postupne nanesie tiež poťah polyméru, krycí poťah alebo Ich kombinácia. Poťahovanle sa uskutočňuje vyššie uvedenými spOsobmi.

Obr. 4 ilustruje prípravok s niekoľkonásobným poťahom, ktorý sa pripraví tak. že sa najprv vyrobia jadrá X z mlnocykllnu. tieto jadrá sa vybavia poťahom £ polyméru citlivého voči pH. vzniknuté potiahnuté jadrá sa vybavia poťahom 5 mlnocykllnu pre rýchle uvoľňovanie a nakoniec sa na vzniknuté častice nanesie prípadný polyinérny poťah 7. ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľriý v prostredí s pH nižším ako asi 3.9.

9$

S

Obr. 5 ilustruje prípravok s niekoľkonásobným poťahom, vyrobený z jadier z očkovacích častíc non pareille alebo cukrových kryStálov 9 vybavených poťahom i minocykllnu. na ktoré sa nanesie poťah 3 polyméru citlivého voči pH. ďalej poťah 5 minocykllnu pre rýchle uvoľňovanie a nakoniec prípadný poťah 7 polyméru. ktorý je rýchlo a v podstate úplne erodovateľný v pr ostredí s pH nlžSlm ako asi 3. 9.

Zmes oddelených jednotiek obsahujúcich zložky pre začiatočný a sekundárny pulz. alebo prípravky vybavené niekoľkonásobným poťahom. oa mOžu poprípade miešať s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom.

Alternatívne sa nimi mOžu aspoň čiastočne plniť tvrdé alebo mäkké kapsulky. ktoré sa potom mOžu vySSle uvedeným spčsobom uzatvárať za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem typu kapsuliek.

Tablety. ako orálne jednotkové dávkovacie formy, je možné vyrábať tak. že sa k vySSle uvedeným zložkám obsahujúcim minocyklln. pridá mazadlo alebo iný farmaceutický vodný exclplent a zmes sa zlisuje a pod.

Farmaceutické aplikačné prostriedky. sféroldizované farmaceutické prípravky. prípravky s niekoľkonásobným poťahom alebo orálne jednotkové dávkovacie formy, ktoré ich obsahujú, sa mOžu podávať požívaním a je pomocou nich možné udržiavať u teplokrvných cicavcov terapeuticky účinnú hladinu minocykllnu v krvi počas 24 hodín pri jedinom podaní za deň.

Vynález je bližšie objasnený v nasledujúcich príkladoch realizácie. Príklady majú výlučne llustratlvny charakter a rozsah vynálezu v žiadnom ohľade neobmedzujú. Všetky diely sú dielami hmotnostnýml. ak nie je uvedené niečo iné. Biologická dostupnosť závisí od skutočnej rýchlosti uvoľňovania účinnej látky do krvného obehu a od celkového množstva liečiva, ktoré sa z podanej dávkovacej formy dostane do krvného obehu; Ide o absolútny údaj. ktorý sa stanovuje meraním týchto liodriOt.

T^eJi/Suí í^m^/cw/

Na obr. 1 je znázornená bloková schéma spOsobu výroby riepa tiahnu tých granullek s rýchlym uvoľňovaním látky a prekurzorov guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 2 je uvedená bloková schéma spôsobu výroby potiahnutých granullek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 3 je uvedená bloková prípravkov na báze minocyklinových niekoľkonásobným poťahom určených na to denne, podľa tohoto vynálezu.

schéma spôsobu výroby aplikačných systémov s . aby boli aplikované raz

Na obr. 4 je ilustratlvnym spôsobom znázornený inlnocykllnový aplikačný systém podľa vynálezu, určený na to, aby bol aplikovaný raz denne, obsahujúci minocykllnové jadro.

Na obr. 5 je Ilustratlvnym spôsobom znázornený mlnocykllnový i» s

aplikačný prostriedok podľa vynálezu určený na bo. aby bol aplikovaný raz denne. ktorý obsahuje niinocyklin na jadrách rion-pareil alebo na očkovaných jadrách z kryštálu cukru alebo škrobu podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 6 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania mlnocyklinu z guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH prispôsobených pre uvoľňovanie mlnocyklinu do prostredia s pH asi 5.0 podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 7 je graficky znázornený profil rýchlosti * uvoľňovania hydrochloridu mlnocyklinu z guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH. prispôsobených pre * uvoľňovanie hydrochloridu mlnocyklinu do prostredia s pH vyšším ako asi 5, 5. podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 8 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania mlnocyklinu z guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH. prispôsobených pre uvoľňovanie hydrochloridu mlnocyklinu do prostredia s pH 4.0 až 7.5. podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 9 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania mlnocyklinu z guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH. prispôsobených pre uvoľňovanie mlnocyklinu do prostredia s pH 4.0 až 7.5. podľa tohoto vynálezu.

Na obr. 10 je graficky znázornený časový priebeh * koncentrácie mlnocyklinu v sére ľudských subjektov jednak pri jednom podaní za deň v orálnej jednotkovej dávkovacej forme podľa ' vynálezu a jednak pri dvoch podaniach za deň v orálnych jednotkových dávkovacích formách. ktoré sú v súčasnosti k dispozícii od Lederle Laboratories.

Na obr. 11 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania mlnocyklinu z kapsuliek obsahujúcich zmes granullek prispôsobených pre okamžité uvoľnenie mlnocyklinu v žalúdku a s

guľovitých granullek vybavených poĽahom polyméru citlivého voči pH, ktoré sú prlspOsobené pre uvoľňovanie mlnocykllnu v prostredí s pH asi 5, 0 podľa vynálezu.

Na nbr. 12 je graficky znázornené časový profil koncentrácie mlnocykllnu v krvnom sére jednak tretí postupný deň podávania mlnocykllnu vždy raz denne v orálnej jednotkovej dávkovacej forme podľa tohoto vynálezu a jednak tretí postupný deň podávania mlnocykllnu. kedy boli jednotkové dávkovacie Laboratories a potom prvý deň podané pre prvý pulz dve orálne formy v súčasnosti dostupné od Lederle boli tieto orálne jednotkové dávkovacie formy podávané vždy po 12 hodinách, tj. dvakrát denne.

Na obr. 13 je graficky znázornený časový profil koncentrácie mlnocykllnu v krvnom sére počas prvého dňa podávania mlnocykllnu ľudským subjektom. jednak raz za deň pri použití orálnej jednotkovej dávkovacej formy podľa vynálezu a jednak raz za deň pri použití dvoch orálnych jednotkových dávkovacích foriem, ktoré sú v súčasnosti k dispozícii od Lederle Laboratories.

Na obr. 14 je graficky znázornený profil rýchlosti uvoľňovania mlnocykllnu z kapsuliek obsahujúcich zmes granullek prispôsobených pre rýchle uvoľňovanie mlnocykllnu v žalúdku a guľovitých granullek vybavených poĽahom polyméru citlivého voči pH. ktoré sú prlspOsobené pre uvoľňovanie mlnocykllnu v prostredí s pH vyšším ako asi 5. 5 podľa vynálezu.

Na obr. 15 je graficky znázornený časový profil koncentrácie mlnocykllnu v krvnom sére počas jeho podávania hladujúcim a nehladujúcim ľudským subjektom vo forme kapsuliek obsahujúcich zmes granullek prispôsobených pre rýchle uvoľňovanie mlnocykllnu v žalúdku a guľovitých granullek vybavených poťahom polyméru citlivého voči pH, k toré sú prlspOsobené pre uvoľňovanie mlnocykllnu v prostredí s pH vyššlin ako asi 5. 5 podľa vynálezu.

Príklady reel-jzáolo vynálezu

Príklad 1

Miešaním pri nízkej rýchlosti v Hobartovoom miešači sa vyrobí zmes 2500 g práškovitého hydrochloridu ininocyklínu C Minocln *^R ’ - Lederle Laboratories) a 2500 g mikrokryStallckej celulózy CAvicel^<R> PH-101. FľlC. Corporation). Prášková zmes sa granuluje na extrudovateľnú konzistenciu pomalým pridávaním 3000 ml vody a miešaním. Výsledný granulát sa vytlačí vysokou rýchlosťou cez dosku s 1.0 mm otvormi.

vytláčacieho a sféroldizačného zariadenia vytlačený materiál sa pri vysokej rýchlostí sféroldizuje. Vlhké guľôčky sa sušia v sušiarni s fluidným lôžkom Aeromatlc. do ktorej sa vháňa vzduch s teplotou 70 °C. dokiaľ nie je obsah vlhkosti asi 1 až 7%. Získajú sa nepotlahriuté granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, ktoré majú hladký povrch a v ktorých je tetracyklínová zlúčenina rovnomerne rozdelená.

ktorá je súčasťou N1CA Model S450 a

Príklad 2

Vyrobí sa vodná polymérna poťahová hmota zmiešaním 71 dielov hydroxypropylmetylcelulózy prispôsobenej pre rozpustenie v prostredí s pH nižším ako asi 3. 9. 4 dielov larylsulfátu sodného a 25 dielov minerálneho oleja a vody v množstve zodpovedajúcom sedem až deväťnásobku celkovej hmotnosti vyššie uvedených pevných látok. Poťahovací roztok je v podstate úplne rozpustný v prostredí s pH nižším ako asi nepotlahnuté granulky s rýchlym popísaným v príklade 1 v množstve dielov hmotnostných. vztiahnuté na hmotnosť nepotiahnutých granullek s rýchlym uvoľňovaním. Získajú sa granulky s rýchlym uvoľňovaním vybavené poťahom. ktorý je prispôsobený pre rýchlu a v podstate úplnú eróziu v prostredí s pH nižším než ako asi

3. 9.

3.9. Roztok sa nastrieka na uvoľňovaním vyrobené spôsobom zodpovedajúcom prírastku 2 až

Príklad 3

Vyrobí sa zmes zmiešaním 3000 g práškovltého inlnocykllnu hydrochloridu CMinocin‘^R* - Lederle Laboratories). 1650 g inlkrokryštallckej celulózy CAvlcel^<R> PH -101. FMC. Corporation) a 350 g AC-DI-SOL sodnej soli kroskarmelózy v HobarLovom miešači pracujúcom s nízkou rýchlosťou miešania. Práškovú zmes sa granuluje na extrudovateľnú konzistenciu pomalým pridávaním 3000 ml vody a miešaním. Výsledný granulát sa vytlačí vysokou rýchlosťou cez dosku s 1,0 mm otvormi, ktorá je súčasťou vytláčacleho a sféroidizačného zariadenia NľCA Mudel S450 a vytlačený materiál sa pri vysokej rýchlosti sféroldizuje. Vlhké guľOčky sa sušia v sušiarni s fluidným lôžkom Aeromatlc. do ktorej sa vháňa vzduch s teplotou 70 °C. dokiaľ nie je obsah vlhkosti asi 1 až 7%. Získajú sa prekurzory potiahnutých guľovitých granullek.

Poťahová hmota na vytvorenie poťahu z polyméru citlivého voči pH, ktorý je rozpustný v prostredí a pH približne 5,0 sa pripraví zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy CHP-50. Shin-Etsu Chemical. Tokyo. Japonsko), upraveného tak, aby bol rozpustný v prostredí s pH asi 5.0, 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva COpaspray K-l-2562. Colorcon. ľne., Uest Point. Pennsylvanla, USA) a zmes sa rozpusti v organickom rozpúšťadle.

Polymérna roztoková poťahová usušeného prekurzora potiahnutých sa uskutočňuje najprv rýchlosťou zvýši na 9 ml/min vo fluidnom IJnl-Glatt Model Θ2/Ε. V nástreku hmota sa nastrieka na 900 g guľovitých granullek. Nástrek 7 ml/min. ktorá sa postupne lôžku pri použití sušiarne sa pokračuje tak dlho. dokiaľ nevznikne na jadrách nános zodpovedajúci hmotnostnému prírastku 16 dielov. vztiahnuté na hmotnosť prekurzora potiahnutých guľovitých granullek. Teplota privádzaného vzduchu sa nastaví na 54 °C a teplota odvádzaného vzduchu na 22 až 25 °C.

Vzniknú guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči

3^

S

F>H, ktorých polymérny poťah Je prispňsobený tak. že sa rýchlo a v podstate úplne eroduje v prostredí s pH približne 5.0.

Profily rozpustenia hydrochloridu mlnocyklínu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického llekoplsu U.S.P. XXI pri použití rozpúšťacleho prostredia tvoreného simulovanou žalúdočnou tekutinou s pH 1. 2, tlmeným médiom s pH 4, 5 a 6. 0 a simulovanou črevnou tekutinou s pH 7.2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 6.

Príklad 4

Opakuje sa postup popísaný v príklade 3. s tým rozdielom, že pred nanášaním poťahu polyméru citlivého voči pH sa na prekurzory potiahnutých guľovitých granullek nanesie predbežný poťah z hydroxypropylmetylcelulúzy. Predbežný poťah sa nanáša striekaním v množstve zodpovedajúcom prírastku asi 1 až asi 5 dielom hmotnostným. vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granullek. Tým sa zaistí, že prekurzory pre nasledujúce nanášanie po Ľahu polyméru citlivého voči pH inajú hladký povrch.

Príklad 5

SpOsobom popísaným v príklade 3 sa vyrobia potiahnuté guľovité granulky. Na tieto granulky sa dodatočne nanesie krycí poťah z hydroxypropylmetylcelulúzy. Tento povlak sa aplikuje nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku asi 1 až 5 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granullek.

Príklad 6

SpOsoti popísaným v príklade 4 sa vyrobia guľovité granulky vybavené predbežným poťahom a potiahnuté polymérom citlivým voči pH. Na tieto granulky sa nanesie krycí poťah z hydroxypropylmetylcelulúzy . Nanášanie sa uskutočňuje nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku asi 1 až 5 dielov

3Í hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých granullek, ktoré sú vybavené predbežným poťahom.

Príklad 7

Opakuje sa postup popísaný v príklade 3. s tým rozdielom, že sa použije povlak z polyméru cd tllvého voCl pH, ktorý je rozpustný pri pH vyššom ako asi 5, K. PoĽahová hmota na výrobu tohoto poťahu sa pripraví zmiešaním 75 dielov Ftalátu hydroxypropylmetylcelulúzy (HP-55, Shln-Etsu Chemical, Tokyo, Japonsko) upraveného tak, aby hol rozpustný v prostred! s pH vyšším ako asi 5,5. 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva C Opaspray K-l-2562, Colorcon. li ic.) u rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle.

Profily rozpustenia hydrochlorIdu mlnocykllnu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického llekoplsu U.S.P. XXI pri použití rozpúšťacleho prostredia tvoreného simulovanou ŽalúdoCnou tekutinou s pH 1, 2, tlmeným médiom s pH 4. 5 a 6. 0 a simulovanou Črevnou tekutinou s pH 7,2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 7.

Príklad 8

Opakuje sa postup popísaný v príklade 3. s tým rozdielom, že sa použije poťah z polyméru citlivého voCl pH. ktorý je rozpustný pri pH v rozmedzí od asi 4.0 do asi 7.5. Poťahová hmota na výrobu tohoto povlaku sa priprav! zmiešaním 71, 25 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy CHPľlCP-50, Shln-Etsu Chemical, Tokyo. Japonsko). 3,75 dielu hydroxypropylmetylcelulózy CShln-Etsu Chemical). 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového Farbiva (Opaspray K-l-2562, Colorcon. Inc.) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle. Vzniknutá poťahová hmota sa na granulky nanáša nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 10 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých Častíc.

Č

Profily rozpustenia hydrnchloridu mlnocykllnu sa stanovujú skúčobnýml metódami podľa amerického llekoplsu U.S.P. XXI pri použití tlmeného prostredia s pH 4.0. 4.5 a G, 0. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 8.

Príklad 9 □pakuje sa postup popísaný v príklade 8. s tým rozdielom, že sa poĽah polyméru citlivého voči pH nanáša v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 20 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých granullek.

Príklad 10

Opakuje sa postup popísaný v príklade 3, s tým rozdielom, že sa použije poťah z polyméru citlivého voči pH, ktorý je rozpustný pri pl-l v rozmedzí od asi 4, 0 do asi 7. 5. Poťahová hmota na výrobu tohoto povlaku sa priprav! zmiešaním 60 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HPMCP-50, Shin-Etsu Chemical. Tokyo. Japonsko). 15 dielov hydroxypropylmetylcelulózy (Shin-Etsu Chemical), 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva C Opaspray K-l-2562. Colorcon. Inc.) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle. Vzniknutá poťahová hmota sa na granulky nanáša nástrekom v množstve zodpovedajúcom hmotnostnému prírastku 10 dielov hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť prekurzorov potiahnutých guľovitých častíc.

Príklad 11

Opakuje sa že sa povlak zodpovedajúcom vztiahnuté na granullek.

postup popísaný v príklade 10. s tým rozdielom, polyméru citlivého voči pH nanáša v množstve hmotnostnému prírastku hmotnosť prekurzorov dielov hmotnostných. potiahnutých guľovitých

Profily rozpustenia hydrochloridu mlnocykllnu sa stanovujú s

skúšobnými metódami podľa amerického llekoplsu U.S.P. XXI prj použití tlmeného prostredia s pH 4.0. 4,5 a 6, 0. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr.· 9.

Príklad 12

Spôsobom popísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči pH. Výsledné potiahnuté granulky sa zmiešajú s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom za vzniku orálnej jednotkovej dávkovacej formy.

Príklad 13

SpQsobom popísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči pH. Výslednými potiahnutými guľovitými granulkami sa naplnia tvrdé kapsulky. Získa sa orálna Jednotková dávkovacia forma.

Príklad 14

Spôsobom popísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči pH. Výslednými potiahnutými granulkami sa naplnia mäkké kapsulky. Získa sa orálna Jednotková dávkovacia forma.

Príklad 15

Spôsobom popísaným v príklade 3 sa vyrobia guľovité granulky potiahnuté polymérom citlivým voči pH. Výsledné potiahnuté guľovité granulky sa zllsujú na tablety. Získa sa orálna Jednotková dávkovacia forma.

Príklad 16 □pakuje sa postup popísaný v príklade 3, s tým rozdielom, že sa pri výrobe guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH použije ako polymér pre tento poťah anlénový s

kopolymér kyseliny metakrylovej a metylmetakrylát CEudraylt*^R’ Rhom Pharma).

Vzorka minocykllnhydrochloridového liečiva s hmotnosťou 185 mg. pripraveného spOsobom popísaným v príklade 16. sa podá ľudskému subjektu a v priebehu 24 hodín sa meria koncentrácia mlnocykllnhydrochlorldu v jeho sére. Výsledky sú uvedené na obr. 16 vo forme krivky označenej ako príklad 16. Tieto výsledky ukazujú. že v neprítomnosti mlnocykllnovej dávky s rýchlym uvoľňovaním pre začiatočným pulz klesne hladina mlnocykllnu v krvi pod minimálnu terapeuticky účinnú hodnotu požadovanú pri váčSlne terapii pri použití mlnocykllnu už po asi 10 až 12 hodinách.

Príklad 17

V mlcSačl s nízkym Šmykovým účinkom sa počas 15 minút mleSa 690 g granullek s rýchlym uvoľňovaním pripravených spOsobom popísaným v príklade 1 a 810 g guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH pripravených spOsobom popísaným v príklade 3. Získa sa sféroldlzovaný farmaceutický prípravok.

Príklad 18

Zmes pripravená spOsobom popísaným v príklade 17 sa zmleSa s farmaceutický vhodným kvapalným nosičom za vzniku orálnej jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej celkovo 185 mg mlnocykllnu. z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým voči pH.

Príklad 19

Zmesou vyrobenou spOsobom popísaným v príklade 17 sa naplnia tvrdé želatínové kapsulky, za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich celkovo 185 mg mlnocykllnu. z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým voči pH.

Profily rozpustenia mlnocykllnu sa stanovujú skúšobnými metódami podľa amerického liekopisu U.S.P. XXI pri použití rozpúšťačich médií s pH 1,2 a 7,2. Výsledky sú grafickou formou uvedené na obr. 11.

Priebeh koncentrácie mlnocykllnu v sére počas prvých 12 hodín je tiež uvedený na obr. 13 vo forme krivky označenej ako príklad 19.

Dávkovanie sysLéinom raz denne sa uskutočňuje celkovo počas 3 dni a sleduje sa priebeh koncentrácie mlnocykllnu v sére počas 24 hodín, začínajúc od začiatku tretieho dňa. Výsledky sú uvedené na obr. 12 vo forme krivky označenej ako príklad 19.

Porovnávací príklad 19 A

Ľudskému subjektu sa podajú dve kapsulky, z ktorých každá obsahuje 100 mg práškového hydrochloridu mlnocykllnu C ľllnocln *^R * - Lederle Laboratories) ako dávka pre pOvodný pulz. Počas nasledujúcich troch dril sa každých 12 hodín podáva jedna kapsulka obsahujúca 100 mg práškového hydrochloridu minocyklinu Cninocin^ťH*).

ľleria sa koncentrácia mlnocykllnu v sére počas prvých 12 hodín podávania. Výsledky sú uvedené na obr. 13 vo forme krivky označenej porovnávací príklad 19A.

Tiež sa sladuje priebeh koncentrácie mlnocykllnu v sére počas 24 hodín, začínajúc od začiatku tretieho dňa. Výsledky sú uvedené na obr. 12 vo forme krivky označenej ako príklad 19 A**.

Príklad 20

Zmes vyrobená spôsobom popísaným v príklade 17 sa zllsuje na tablety za vzniku orálnej jednotkovej dávkovacej formy obsahujúcej celkovo 185 mg mlnocykllnu. z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním n 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým voči pH.

Príklad 21

V miešači s nízkym Šmykovým účinkom sa počas 15 minút pomaly mieša 690 g granullek s rýchlym uvoľňovaním pripravených spôsobom * popísaným v príklade 1 a 810 g guľovitých granullek potiahnutých polymérom citlivým voči pH pripravených spôsobom popísaným v * príklade 7. Získa sa sféroldízovaný farmaceutický prípravok.

Príklad 22

Zmesou vyrobenou spôsobom popísaným v príklade 21 sa naplnia tvrdé želatínové kapsulky, za vzniku orálnych jednotkových dávkovacích foriem obsahujúcich celkovo 185 mg mlnocykllnu. z ktorého je 85 mg obsiahnutých v granulkách s rýchlym uvoľňovaním a 100 mg obsiahnutých v guľovitých granulkách potiahnutých polymérom citlivým voči pH.

Biologická dostupnosť stanovená na základe merania plochy pod krivkou koncentrácie mlnocykllnu v plazme a porovnanie tejto plochy s plochou pod referenčnou krivkou, označenou ako porovnávací príklad 22 A^M. je 76 X.

Profily rozpustenia mlnocykllnu metódami podľa amerického llekoplsu sa stanovujú skúšobnými U.S.P. XXI pri použití rozpúšťacích médií s uvedené na obr. 14.

pH 1,2 a 7,2. Výsledky sú grafickou formou

Ľudskému subjektu sa podá jedna kapsulka a počas 24 hodín sa sleduje koncentrácia mlnocykllnu v sére. Výsledky sú uvedené na obr. 10 vo forme krivky označenej ako príklad 22. Maximálna koncentrácia minocykllnu v sére je 1,9 ug/ml a dosiahne sa po 3,9 hodine.

Jedna kapsulka sa podá hladujúcemu subjektu a jedna subjektu, ktorý je pravidelne. Koncentrácia tetracykllnovej zlúčeniny v sére sa meria počas 24 hodín. Výsledky Ilustrujúce skutočnosť, že namerané koncentrácie minocykllnu v plazme sú počas celých 24 hodín vySSle ako minimálna terapeuticky účinná koncentrácia u sére. sú grafickou formou uvedené na obr. 15.

Porovnávací príklad 22 A*

Ľudskému subjektu sa podá jedna kapsulka obsahujúca 100 mg práSkovltého minocykllnhydrochloridu CMlnocln*^R* - Lederlc Laboratories) a počas nasledujúcich 12 hodín sa meria koncentrácia hydrochloridu minocykllnu v sére. Na konci tohoto 12-hodlnového obdobia sa ľudskému subjektu podá druhá kapsulka obsahujúca 100 mg práškového hydrochloridu minocykllnu < ľlinocin ‘^R ’) a opäť sa počas nasledujúcich 12 koncentrácia hydrochloridu minocykllnu v sére.

hodín meria Výsledky sú uvedené na obr. príklad 22 A*.

vo forme krivky označenej ako porovnávací

Vzhľadom na to, že tento pokus je pokusom referenčným, je pri ňom biologická dostupnosť definovaná ako 100 X.

Maximálna koncentrácia hydrochloridu minocykllnu v sére počas prvého dvanásť! todlnového obdobia je 1. 78 ug/ml a dosiahne sa po 1,5 hodine. Maximálna koncentrácia hydrochloridu minocykllnu v sére počas druhého dvanásťhodlnového obdobia je 2,65 ug/ml a dosiahne sa po 1.8 hodine od podania druhej kapsulky. Skutočnosť, že dochádza k veľkým fluktuáciám koncentrácie hydrochloridu minocykllnu v plazme. inOže mať za následok nežladúce vedľajšie účinky, ako je nevoľnosť a podráždenie žalúdka.

Príklad 23

Vyrob! sa prípravok s niekoľkými poťahmi. ktorý je ilustrovaný na obr. 4.

Jadrá sa vyrobia z mlnocyklinu i.

Poťahová hmota na prípravu poťahu 3 polyméru citlivého voči pH. ktorý je rozpustný v prostredí s pH 5. □ sa vyrobí zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (PIP--50. Shin-Etsu Chemical. Tokyo. Japonsko) upraveného tak. aby sa rozpúšťal v prostred! s pH asi 5.O. 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov a oranžového farbiva COpaspray K—1-2562. Colorcon, Inc.. Uest Point. Pennsylvanla. USA) a rozpustením vzniknutej zmesi v * organickom rozpúšťadle.

Polymérna roztoková poťahová hmota sa nastrieka na jadrá. Nástrek sa uskutočňuje najprv rýchlosťou 7 ml/min. ktorá sa postupne zvýši na 9 ml/mln vo fluidnom lčžku pri použití sušiarne Unl-Glatt Model 82 E. V nástreku sa pokračuje tak dlho, dokiaľ nevznikne na jadrách nános zodpovedajúci hmotnostnému pomeru 16 dielov, vztiahnuté na hmotnosť jadier. Teplota privádzaného vzduchu sa nastaví na 54 °C a teplota odvádzaného vzduchu na 22 až 25 °C.

Jadrá s jednoduchým poťahom sa potom potlahnú poťahom 5 pre rýchle uvoľňovanie, ktorý zahrnuje 85 mg mlnocykllnu.

Vyrohl sa vodná polymérna poťahová hmota zmiešaním 71 dielov * hydroxypropylmetylcelulózy prispôsobenej pre rozpustenie v prostred! s pH nižším ako asi 3.9. 4 dielov larylsulfátu sodného * a 25 dielov minerálneho oleja a vody v množstve zodpovedajúcom sedem až dvanásťnásobku celkovej hmotnosti vyššie uvedených pevných látok. Poťahovacl roztok je v podstate úplne rozpustný v prostred! s pH nižším ako asi 3,9. Roztok sa nastrieka na suché potiahnuté jadrá s vrstvou mlnocykllnu pre rýchle uvoľňovanie v množstve zodpovedajúcom prírastku 2 až 10 dielov hmotnostných. vztiahnuté na hmotnosť suchých potiahnutých jadier s vrstvou ⁴3 mlnocykllnu pre rýchle uvoľňovanie. Vzniknutý poťah Je na obr. 4 označený vzĽahovou značkou 7.

Príklad 24

Vyr obi sa prípravok s niekoľkonásobným poťahom takého typu, ako je znázornený na obr. 5. Z kryštálov sacharózy sa vyrobia očkovacie častice non pareille 9. Častice sa potiahnu 100 mg mlnocykllnu 1 za vzniku jadier, na ktoré sa potom nanesie poťah 3 polyméru citlivého voči pH. ktorý Je rozpustný v prostred! s pH asi 5. 0.

PoĽahová hmota na prípravu poťahu 2 polyméru citlivého voči pH, ktorý Je rozpustný v prostredí s pH 5,0. sa vyrobí zmiešaním 75 dielov ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy (HP-50, Shin-Etsu Chemical. Tokyo, Japonsko), upraveného tak, aby sa rozpúšťal v prostr edí s pH asi 5,0. 15 dielov minerálneho oleja a 10 dielov oranžového farbiva (Dpaspray K-l-2562. Colorcon, Inc., Uest Point. Pennsylvania. USA) a rozpustením vzniknutej zmesi v organickom rozpúšťadle.

Polymérna roztoková poťahová hmota sa nastrieka na jadrá. Nástrek sa uskutočňuje najprv rýchlosťou 7 ml/mln. ktorá sa postupne zvýši na 9 ml/mln vo fluidnom lOžku pri použití sušiarne Uril-Glatt Model 82 E. V nástreku sa pokračuje tak dlho, dokiaľ nevznikne na Jadrách nános zodpovedajúci hmotnostnému prírastku 1G dielov, vztiahnuté na hmotnosť Jadier. Teplota privádzaného vzduchu sa nastav! na 54 °C a teplota odvádzaného vzduchu na 22 až 25 °C.

Jadrá s Jednoduchým poťahom sa potom potiahnu poťahom g pre rýchle uvoľňovanie, ktorý zahrnuje 85 mg mlnocykllnu.

Vyrob! sa vodná polymérna poťahová hmota zmiešaním 71 dielov hydroxypropylmetylcelulózy prispôsobenej pre rozpúšťanie v prostred! s pH nižším ako asi 3, 9, 4 dielov laurylsulfátu sodného a 25 dielov minerálneho oleja a vody v množstve zodpovedajúcom s

sedem až deväťnásobku celkovej hmotnosti vyššie uvedených pevných látok. PoĽahovacl roztok je v podstate úplne rozpustný v prostredí s pH nižším ako asi 3,9. Roztok sa nastrieka na suché potiahnuté jadrá s vrstvou mlnocykllnu pre rýchle uvoľňovanie v množstve zodpovedajúcom prírastku 2 až 10 dielov hmotnostných. vztiahnuté na hmotnosť suchých potiahnutých jadier s vrstvou mlnocykllnu pre rýchle uvoľňovanie. Vzniknutý poĽah je na obr. 4 označený vzťahovou značkou 7.

Príklady 3 Cobr. 6). 7 Cobr. 7), 8 Cobr. 8) a 11 Cobr. 9) ukazujú selektívne vlastnosti guľovitých Častíc vybavených potahom polyméru citlivého voči pH pri uvoľňovaní účinnej látky.

Príklad 22 ukazuje schopnosť prípravkov a orálnych dávkovacích foriem podľa tohoto vynálezu výborne zachovávaĽ regulované uvoľňovanie mlnocykllnu a teda schopnosť pomerne rovnomernú. prinajmenšom minimálnu, terapeuticky účinnú koncentráciu mlnocykllnu v krvi počas asi 24 hodín pri jednom podaní za deň.

predĺžené a poskytovať

Porovnávacie príklady 19 a** a 22 A* Ilustrujú nerovnomernú rýchlosť uvoľňovania a široké fluktuácie hladiny mlnocykllnu v krvi pri podávaní konvenčných mlnocykllnových dávok.

Príklad 22 ďalej ukazuje. že sa predĺžené a regulované uvoľňovanie mOže dosiahnuť aj u hladujúceho pacienta, takže na to, aby bol dosiahnutý terapeutický účinok, nie je nutné, aby pacient pravidelne jedol.

vynálezu liečiva. prípade používania tradičných dochádza ešte aj po troch

Príklad 19 tiež ukazuje, že predĺžené regulované uvoľňovanie mlnocykllnu z jednotkových dávkovacích foriem podľa tohoto vynálezu sa dosahuje aj po troch dňoch kontinuálneho podávania, teda že ani pri predĺženom používaní látkových foriem podľa nedochádza k zhoršeniu charakteristiky uvoľňovania Porovnávací príklad 19 A^M oproti tomu ukazuje, že v dávkovacích foriem pre mlnocyklln. dňoch podávania k nerovnomernému s

uvoľňovaniu s veľkými fluktuáciami mlnocyklinu v krvi. ktoré môžu maĽ za následok nežiadúce vedľajšie účinky.

Porovnávacie príklady 19 A** a 22 A ďalej Ilustrujú neschopnosť konvenčných orálnych jednotkových dávkovacích foriem udržiavať minimálnu terapeutickú koncentráciu mlnocyklinu v krvi dlhší čas. Účinnosť úvodnej dávky rýchlo odznie po asi 12 hodili, čo je zrejmé z pomerne malého zvýšenia koncentrácie nad koncentráciu začiatočnú po podaril druhej dávky približne po 12 hodinách od podania úvodnej dávky.

Porovnávací príklad 19 A** pri porovnaní s príkladmi 19 a 22 ilustruje. že pomocou pomerne nízkych dávok liekových foriem podľa vynálezu sa mOže dosiahnuť pomerne rovnomerná terapeuticky účinná koncentrácia mlnocyklinu.

Príklady 20 a 22 ukazujú citlivosť prípravkov a orálnych jednotkových dávkovacích foriem podľa vynálezu na pH.

Vynález nie je obmedzený na konkrétne realizácie uvedené v popise a pre jeho rozsah sú rozhodujúce len nasledujúce nároky. Do rozsahu vynálezu teda patria aj rOzne variácie. Tak napríklad sa ako separátne aplikačné jednotky môžu používať rOzne orálne jednotkové dávkovacie formy, ako napríklad kvapaliny a kapsulky. tablety a kapsulky alebo tablety a kvapaliny a aj tieto realizácie patria do rozsahu vynálezu.

Claims (9)

1. Farmaceutický aplikačný prostriedok dosiahnutie terapeuticky účinnej hladiny -demetyl.tetracykllnu alebo jeho netoxickej kyselinou v krvi na dobu až 24 hodín, v y z n tým. že obsahuje

I) vehikulárny prostriedok pre niekoľkonásobnú dodávku, s tým. že zahrnuje

A) granulky s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky v terapeuticky účinnom počte pre začiatočný pulz účinnej látky, ktoré obsahujú

a) 1) účinné množstvo aspuň jedného farmaceutický vhodného exclplenta

11) antibakteriálne účinné množstvo 7-dlmetylamlno-G-deoxy-B-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri granullek s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky a poprípade

b) rovnomerný polymérny poĽah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním účinnej látky, pričom tento poĽah je rýchlo a úplne erodovateľný v prostred! s pH nižším ako 3.9.

A-l) jemne rozdelený prášok v terapeuticky účinnom množstve pre začiatočný pulz účinnej látky, s tým, že zahrnuje

a) antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamina-6-deoxy-G-demetyltetracykllriu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou a poprípade

b) nezávisle účinné množstva aspoň Jedného Farmaceutický vhodného exclplentu, ktorý môže byt rovnaký ako exclpient v odstavci 15 A5 a5 15 alebo odlišný, alebo

A-25 kombináciu látok A5 a A-15 terapeuticky účinnú pre začiatočný pulz účinnej látky a

B5 guľovité granulky potiahnuté poťahom z polyméru citlivého voči hodnote pH. kde tento polymér môže byť rovnaký ako polymér použitý v odstavci 15 A5 b5 alebo odlišný a Je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH v rozmedzí od 4.0 do 7.5, v terapeuticky účinnom počte pre sekundárny pulz účinnej látky, ktoré obsahujú a5 15 nezávislé účinné množstvo aspoň Jedného farmaceutický vhodného exelpienta. ktorý mOže byť rovnaký ako exclpient v odstavcoch 15 A5 a5 15 alebo 15 A-15 b5 alebo odlišný a

115 nezávislé antibakteriálne účinné množstvo 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou na povrchu alebo vnútri potiahnutých guľovitých granullek a alebo

115 jeden alebo viac sféroldizovaných farmaceutických vehikulárnych prípravkov pre jednu dodávku s niekoľkonásobným poťahom, s tým, že zahrnuje

A5 jadro zložené z a5 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklinu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom množstve pre sekundárny pulz účinnej látky alebo

b) aspoň jednej granulky zahrnujúcej

1) účinné množstva aspoň jedného farmaceutický vhodné exclplenba ii) 7-diinetylamino-6-deoxy-e-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou na povrchu alebo vnútri granulky v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antlbakterlálnom množstve pre sekundárny pulz. pričom na túto granulku je nanesený

B) rovnomerný poťah polyméru citlivého voči pH, ktorý je rýchlo a úplne erodovatelný v prostredí s hodnotou pH v rozmedzí od 4. 0 do 7. 5. čim je toto jadro upravené tak. aby uvoľňovalo úplne 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklln do prostredia s pH v rozmedzí od 4. 0 do 7. 5 a na ňom je nanesený

C) poťah s rýchlym uvoľňovaním obsahujúci 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklln alebo jeho netoxickú adičnú soľ s kyselinou v celkovom alebo čiastočnom terapeuticky účinnom antlbakterlálnom množstve pre začiatočný pulzu a ria ňom je poprípade nanesený

D) a) rovnomerný poťah polyméru, ktorý mOže byť rovnaký ako polymér použitý v odstavci B) alebo odlišný od neho a ktorý je rýchlo a úplne erodovateľný v prostredí s pH nižším ako 3. 9.

polymérny krycí poťah, ktorý môže obsahovať rovnaký D) alebo polymér ako je použitý v odstavci B) odlišný od neho, alebo alebo kombinácia poťahov tvorená poťahom a) a na ňom naneseným poťahom b).

2. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1, v y 48 z n a č u j ú c i u a tým. 2a je Lvorcný zmesou I) A). I) A -1) alebo I) A-2) a I) B).

3. Farmaceutický aplikačný prostriedok pndľa nároku 1. vyznačujúci sa t ý m. že zahrnuje separátne dávkovacie jednotky. zlužky pre začiatočný pulz I) A), I) A-1) alebo I) A-2) určenú na prvú podanie a zložky pre sekundárny pulz 1) B) určené ria podanie po až 120 minútach od podania I) A), 1) A-1) alebo 1) A-2).

4. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1. vyzná č u j ú c i sa t ý m. že 7-diineLylamiriu-6-deoxy-6-demetyltetracyklín v granulkách s rýchlym uvoľňovaním ľ) A) tvorí 10 až 70 dielov hmotnostných a aspoň jeden farmaceutický vhodný exclplerit v granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 90 až 30 dielov hmotnou tných. vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných tohoto 7-dd.metylamino-6-deoxy-6-demetyltcLracyklínu a exclpienta celkovo a prípadný polymérny poťah na granulkách s rýchlym uvoľňovaním tvorí 0 až 10 X hmotnostných vztiahnuté na 100 dielov hmotnostných 7-dlmetylaminrj-6-deoxy-6-deinetyltetracykllnu a exclpienta celkovo.

5. Farmaceutický aplikačný prnstrledok podľa nároku 1. vyzná č u j ú c 1 sa t ý m. že obsahuje 25 až 400 mg 7-dimetylamino-8-deoxy-G-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

6. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1. v y značujúci sa tým, že začiatočný pulz I) A). I) A-1). I) A-2) alebo 11) C) zahrnuje 20 až 200 mg 7-dlmetylamlno-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

7. Farmaceutický aplikačný prostriedok podľa nároku 1. v y značujúci sa tým, že obsahuje farmaceutický vhodný kvapalný nosič.

8. SpOsob prípravy farmaceutického aplikačného prostriedku podľa nároku 1. vyznačujúci sa t ý m, že sa

A) vytvorí zložka pre začiatočný pulz

a) zmieša sa

1) účinné množstvo aspoň jedného farmaceutický vhodného exclplenta a

11) antibakteriálne účinné množstvo 7-dime ty lamím. >-G-deóxy-G-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou.

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny,

c) vzniknutý granulát sa vytlačí.

d) vzniknutý extrudát sa sféroldlzuje za vzniku rýchlym uvoľňovaním prispôsobených pre úplné 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracykllnu v pH nlžSlm ako 3. 9.

granullek s uvoľňovanie prostred! s

e) granulky s rýchlym uvoľňovaním sa vysušia a poprípade sa

f) granulky s rýchlym uvoľňovaním potiahnu rovnomerným polymérnym poĽahom, ktorý je rýchlo a úplne erudovateľný v prostred! s pH nlžSlm ako 3,9 alebo

A-1) vytvor! zložka pre začiatočný pulz

a) rozdelením 7-dimetylamino-6-deoxy-6-demetyltetracyklínu alebo jeho netoxickej adičnej soli s kyselinou ria jemný prášok a poprípade sa

b) vzniknutý prášok zmieša s účinným množstvom farmaceutický vhodného exclplenta a

B) vytvorí zložka pre sekundárny pulz

a) zmiešaním

1) nezávislého účinného množstva aspoň je:duého farmaceutický vhodného exclplenta, ktorý mOže byt rovnaký ako exclpierit v odstavcoch A) a) 1) alebo A-l) b) alebo odlišný od neho a

11) nezávislého antibakterlálneho účinného množstva 7-diine ty lainino-6-dcoxy-6-demetyl tetracyklínu alebo jeho neLoxlckej adičnej soli s kyselinou.

b) výsledná zmes sa granuluje za prítomnosti granulačnej kvapaliny.

c) výsledný granulát sa vytlačí,

d) výsledný extrudát sa sféroldlzujc za vzniku prekurzorov potiahnutých guľovitých granullek.

e) prekurzory sa vysušia

f) prekurzory sa potiahnu rovnomerným polymérnym poťahom, pričom polymér v tomto poťahu obsiahnutý mOže byť rovnaký ako polymér použitý v odstavci A) f) alebo odlišný od neho a je úplne erodovateľný v prostredí s hodnotou pH v rozmedzí od 4. 0 do 7, 5.