CN114712488A - Dorzagliatin和胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物 - Google Patents
Dorzagliatin和胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114712488A CN114712488A CN202210001572.6A CN202210001572A CN114712488A CN 114712488 A CN114712488 A CN 114712488A CN 202210001572 A CN202210001572 A CN 202210001572A CN 114712488 A CN114712488 A CN 114712488A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- glp
- dorzagliatin
- dose
- fasting
- liraglutide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N (2s)-2-[3-(2-chlorophenoxy)-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-n-[1-[(2r)-2,3-dihydroxypropyl]pyrazol-3-yl]-4-methylpentanamide Chemical group C=1C(=O)N([C@@H](CC(C)C)C(=O)NC2=NN(C[C@@H](O)CO)C=C2)CC=1OC1=CC=CC=C1Cl HMUMWSORCUWQJO-QAPCUYQASA-N 0.000 title claims abstract description 101
- 229940069602 dorzagliatin Drugs 0.000 title claims abstract description 97
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N Liraglutide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 YSDQQAXHVYUZIW-QCIJIYAXSA-N 0.000 description 63
- 229960002701 liraglutide Drugs 0.000 description 63
- 108010019598 Liraglutide Proteins 0.000 description 62
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 51
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 50
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 49
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 42
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 36
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 30
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 25
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N Exenatide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CO)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 HTQBXNHDCUEHJF-XWLPCZSASA-N 0.000 description 18
- 108010011459 Exenatide Proteins 0.000 description 18
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 18
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 18
- 229960001519 exenatide Drugs 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 15
- 229960005175 dulaglutide Drugs 0.000 description 15
- 108010005794 dulaglutide Proteins 0.000 description 15
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 14
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 14
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 14
- -1 digluconate Chemical compound 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 13
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 13
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 229960004733 albiglutide Drugs 0.000 description 11
- OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N albiglutide Chemical compound O=C(O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)CNC(=O)C(N)CC=1(N=CNC=1))CCC(=O)O)C(O)C)CC2(=CC=CC=C2))C(O)C)CO)CC(=O)O)C(C)C)CO)CO)CC3(=CC=C(O)C=C3))CC(C)C)CCC(=O)O)CCC(=O)N)C)C)CCCCN)CCC(=O)O)CC4(=CC=CC=C4))C(CC)C)C)CC=6(C5(=C(C=CC=C5)NC=6)))CC(C)C)C(C)C)CCCCN)CCCNC(=N)N OGWAVGNOAMXIIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 11
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 11
- 108700027806 rGLP-1 Proteins 0.000 description 11
- VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 33017-11-7 Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)CCC1 VOUAQYXWVJDEQY-QENPJCQMSA-N 0.000 description 10
- 108010075254 C-Peptide Proteins 0.000 description 10
- 102000030595 Glucokinase Human genes 0.000 description 10
- 108010021582 Glucokinase Proteins 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 8
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 206010056997 Impaired fasting glucose Diseases 0.000 description 6
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 6
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 6
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 5
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229940124828 glucokinase activator Drugs 0.000 description 5
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 5
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 5
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 4
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 4
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 4
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 4
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 4
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N loxapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2OC2=CC=C(Cl)C=C12 XJGVXQDUIWGIRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000423 loxapine Drugs 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 3
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N dimagnesium dioxido-bis[[oxido(oxo)silyl]oxy]silane hydrate Chemical compound O.[Mg+2].[Mg+2].[O-][Si](=O)O[Si]([O-])([O-])O[Si]([O-])=O FSBVERYRVPGNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 3
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 description 3
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 3
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 3
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 3
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 3
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 3
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 2
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 2
- 206010054805 Macroangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 2
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 2
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002366 magnesium silicate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoferriooxy)iron hydrate Chemical compound O.O=[Fe]O[Fe]=O NDLPOXTZKUMGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N δ-tocopherol Chemical compound OC1=CC(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-VHFRWLAGSA-N 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 244000144730 Amygdalus persica Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N D-delta tocopherol Natural products OC1=CC(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 GZIFEOYASATJEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000008960 Diabetic foot Diseases 0.000 description 1
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N Dodecyl gallate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 RPWFJAMTCNSJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 240000004670 Glycyrrhiza echinata Species 0.000 description 1
- 235000001453 Glycyrrhiza echinata Nutrition 0.000 description 1
- 235000006200 Glycyrrhiza glabra Nutrition 0.000 description 1
- 235000017382 Glycyrrhiza lepidota Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 101710092928 Insulin-like peptide-1 Proteins 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000220225 Malus Species 0.000 description 1
- 235000011430 Malus pumila Nutrition 0.000 description 1
- 235000015103 Malus silvestris Nutrition 0.000 description 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000006040 Prunus persica var persica Nutrition 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000000070 Sodium-Glucose Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010080361 Sodium-Glucose Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000007718 Stable Angina Diseases 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N [(8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3CC2)C)CC[C@@]11C)CC1OC(=O)CCC1CCCC1 HPFVBGJFAYZEBE-XNBTXCQYSA-N 0.000 description 1
- KPQJOKRSYYJJEL-VLQRKCJKSA-K [Na+].[Na+].CC1(C)[C@H](CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)C=C2[C@@H]3C[C@](C)(CC[C@]3(C)CC[C@@]12C)C([O-])=O)O[C@H]1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)C([O-])=O)C([O-])=O Chemical compound [Na+].[Na+].CC1(C)[C@H](CC[C@@]2(C)[C@H]1CC[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)C=C2[C@@H]3C[C@](C)(CC[C@]3(C)CC[C@@]12C)C([O-])=O)O[C@H]1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@@H]1O[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O)C([O-])=O)C([O-])=O KPQJOKRSYYJJEL-VLQRKCJKSA-K 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007488 abnormal function Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000008055 alkyl aryl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 description 1
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N anhydrous gallic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L calcium bis(dihydrogenphosphate) Chemical compound [Ca+2].OP(O)([O-])=O.OP(O)([O-])=O YYRMJZQKEFZXMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 235000010389 delta-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;hydrate Chemical compound O.O=[Si]=O LRCFXGAMWKDGLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010386 dodecyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000555 dodecyl gallate Substances 0.000 description 1
- 229940080643 dodecyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010382 gamma-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014101 glucose homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046813 glyceryl palmitostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940031702 hydroxypropyl methylcellulose 2208 Drugs 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 229940010454 licorice Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940099273 magnesium trisilicate Drugs 0.000 description 1
- 229910000386 magnesium trisilicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019793 magnesium trisilicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003818 metabolic dysfunction Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910000150 monocalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019691 monocalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013615 non-nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019533 nutritive sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000010387 octyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000574 octyl gallate Substances 0.000 description 1
- NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N octyl gallate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NRPKURNSADTHLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000003605 opacifier Substances 0.000 description 1
- 230000005693 optoelectronics Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229940098695 palmitic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L potassium metabisulfite Chemical compound [K+].[K+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O RWPGFSMJFRPDDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940043349 potassium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010263 potassium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000010656 regulation of insulin secretion Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960004029 silicic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960001462 sodium cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M sodium dodecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCC([O-])=O BTURAGWYSMTVOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940082004 sodium laurate Drugs 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 229940001482 sodium sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- MWZFQMUXPSUDJQ-KVVVOXFISA-M sodium;[(z)-octadec-9-enyl] sulfate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOS([O-])(=O)=O MWZFQMUXPSUDJQ-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 239000008279 sol Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012177 spermaceti Substances 0.000 description 1
- 229940084106 spermaceti Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229940035024 thioglycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 1
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074777 tripotassium glycyrrhizinate Drugs 0.000 description 1
- ZXHXYXSTAYNRLQ-DWJAGBRCSA-K tripotassium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4, Chemical compound [K+].[K+].[K+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C([O-])=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O ZXHXYXSTAYNRLQ-DWJAGBRCSA-K 0.000 description 1
- CCXAYLQLOLXXKE-DWJAGBRCSA-K trisodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4s,5s,6s)-2-[[(3s,4ar,6ar,6bs,8as,11s,12ar,14ar,14bs)-11-carboxylato-4,4,6a,6b,8a,11,14b-heptamethyl-14-oxo-2,3,4a,5,6,7,8,9,10,12,12a,14a-dodecahydro-1h-picen-3-yl]oxy]-6-carboxylato-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-t Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C=C4[C@@H]5C[C@](C)(CC[C@@]5(CC[C@@]4(C)[C@]3(C)CC[C@H]2C1(C)C)C)C([O-])=O)C([O-])=O)[C@@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O CCXAYLQLOLXXKE-DWJAGBRCSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 239000002478 γ-tocopherol Substances 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N γ-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-DQCZWYHMSA-N 0.000 description 1
- 239000002446 δ-tocopherol Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
Abstract
本发明涉及一种药物组合,其中包括(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和(b)GLP‑1类似物,或其可药用盐。本发明还涉及包括上述(a)和(b)的试剂盒、药物组合物及其用途等。
Description
技术领域
本发明涉及葡萄糖激酶激活剂(Glucokinase Activator,GKA)与组合药物(partner drug)的药物组合、药物组合物、试剂盒及其用途。更具体地,本发明涉及Dorzagliatin与胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物的药物组合、药物组合物、试剂盒及其用途。
背景技术
糖尿病已成为世界范围的普遍性疾病,其全球患者数量现为4.25亿,而中国患者人数高达1.16亿(International Diabetes Federation,Diabetes Atlas,2015)。2型糖尿病即非胰岛素依赖型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM),占糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病,是一种由于胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗引起的人体血糖稳态平衡失调而导致的高血糖慢性代谢功能紊乱性疾病。人体血糖平衡主要是由胰岛素、胰高糖素两个控糖激素协调完成。胰高血糖素样肽-1(GLP-1)参与胰岛素分泌的调节,GLP-1还是糖尿病的治疗药物,在人体血糖平衡中起重要作用。胰岛素和GLP-1类似物已成为治疗糖尿病的重要药物。
葡糖激酶(Glucokinase,GK)在稳定人体血糖平衡中起着核心作用。GK作为血糖稳态中的葡萄糖传感器感应血糖变化,调控信使控糖激素、胰岛素和胰高糖素以及GLP-1的分泌,构成人体血糖稳态调控的传感系统。GK主要分布在肝脏中,在肝脏中,它会根据血糖升高迅速将葡萄糖转化为肝糖原,以进行储存,同时降低血液中的葡萄糖水平。控糖激素控制的葡萄糖摄取时葡萄糖储备和空腹时葡萄糖供给,构成人体血糖稳态调控。参与葡萄糖储备的器官主要有肝脏、肌肉和脂肪,在血糖和胰岛素的作用下摄取葡萄糖并转化为肝糖原、肌糖原和甘油三酯。参与葡萄糖供给的主要器官为肝脏,在血糖和胰高糖素的作用下,通过肝糖合成和肝糖输出为人体供糖。胰岛素还可以有效调节钠-葡萄糖协同转运蛋白SGLT-2的活性,在血糖升高时,把肾脏排泄的葡萄糖重新吸收,为人体葡萄糖储备所用。葡萄糖摄取和肝糖输出,以及各器官对葡萄糖的使用构成人体血糖稳态平衡的操作运营系统。葡萄糖的传感系统和操作运营系统的协同运作,构成对人体血糖稳态的随机调控。
在糖尿病患者中,由于葡萄糖激酶(GK)功能和表达受损,传感器功能失调,造成控糖激素早相分泌失调,影响葡萄糖的摄取和输出,造成餐后高血糖、餐前低血糖。控糖激素信号指令异常,造成葡萄糖摄取和输出操作执行系统中关键蛋白的功能和表达异常,形成异常状态运行,形成2型糖尿病。
2型糖尿病作为一种渐进性退变性疾病,随着β细胞的进行性衰竭,其需要随着时间的推移逐步强化治疗以充分控制血糖。在2型糖尿病治疗中,治疗耐药性是常见且主要的挑战。尽管可以通过二甲双胍、DPP-4抑制剂、SGLT-2抑制剂、磺脲类药物单独服用或联合用药,但仍有大量2型糖尿病患者的血糖控制不佳。因此,在糖尿病领域,特别是在治疗难治性2型糖尿病的治疗中存在未满足的临床需求。
发明目的
本发明涉及葡萄糖激酶激活剂(Glucokinase Activator,GKA)与组合药物(partner drug)的药物组合,其中GKA为Dorzagliatin(也称为HMS5552),中文名称为多扎格列艾汀,结构如下所示:
本发明提供了一种药物组合,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
本发明提供了一种药物组合物,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
本发明提供了一种试剂盒,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
本发明人发现,上述药物组合、药物组合物、试剂盒能够有效控制血糖,提高Dorzagliatin或现有降糖药GLP-1类似物的降糖功效。
本发明的目的在于提供预防、减缓和治疗代谢障碍(例如2型糖尿病)的药物组合、药物组合物、试剂盒的用途,和/或方法。
具体地,本发明的一个目的在于提供在需要的患者中改善血糖控制,和/或治疗患者血糖控制的药物组合、药物组合物、试剂盒的用途,和/或方法。
本发明的另一个目的在于提供在尽管已经进行抗糖尿病单一治疗方案(例如单一药物治疗),或者二种或三种抗糖尿病药物联用,但血糖控制仍然不佳的的患者中改善血糖控制,和/或治疗患者血糖控制的药物组合、药物组合物、试剂盒的用途,和/或方法。
本发明的另一个目的在于提供预防、延缓或者延迟葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖异常(IFG)、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成II型糖尿病的药物组合、药物组合物、试剂盒的用途,和/或方法。
本发明的另一个目的在于提供预防选自糖尿病并发症的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍的药物组合、药物组合物、试剂盒的用途,和或方法。
结合本发明的上下文和本领域公知常识,本领域技术很容易理解本发明的其他目的。
发明概述
本发明的第一个方面提供了一种药物组合,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
在一些实施方案中,其中所述(a)和(b)同时、分别或相继使用。
本发明的第二个方面提供了一种药物组合物,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
在一些实施方案中,所述药物组合物还包括一种或多种可药用的赋形剂。
本发明的第三个方面提供了一种试剂盒,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
在一些实施方案中,所述试剂盒可以包含一种药物组合物,也可以包含(a)和(b)的两种单一制剂。
本发明的第四个方面提供了药物组合、药物组合物在制备用于治疗糖尿病及其相关症状的药物中的用途。
在一些实施方案中,所述药物为试剂盒。
本发明的第五个方面提供了一种在受试者中治疗糖尿病及其相关症状的方法,包括向所述受试者同时、分别或相继给药:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
定义
除非另有说明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常理解相同的含义,但如有冲突,则以本说明书中的定义为准。
如说明书和权利要求书中所用,单数形式“一”、“一个”和“该(所述)”包括复数形式,除非上下文另有明确说明。
如无特殊说明,本说明书中的百分比(%)均为重量百分比(重量%)。
在说明书和权利要求书中使用的涉及组分量的所有数值或表述在所有情形中均应理解被“约”修饰。术语“约”当指数量或数值范围时,意思是所指数量或者数值范围是试验变异性内(或统计学实验误差内)的近似值,因此该数量或者数值范围可以在所述数量或数值范围的例如+5之间变化。
涉及相同组分或性质的所有范围均包括端点,该端点可独立地组合。由于这些范围是连续的,因此它们包括在最小值与最大值之间的每一数值。还应理解的是,本申请引用的任何数值范围预期包括该范围内的所有子范围。
当本发明针对物理性质例如分子量或者针对化学性质以范围定义时,应包括范围的所有组合和亚组合以及其内的具体实施方式。术语“包含”(以及相关术语例如“含有”或“含”或“具有”或“包括”)包括这样一些实施方式,该实施方式为例如,物质、组合物、方法或过程等的任何组合,其“由所描述的特征组成”或者“基本上由所描述的特征组成”。
本说明书和权利要求中使用的“和/或”,应当理解为相关联的组分“二者择一或二者”,即组分在一些情况中联合存在而在另一些情况中分开存在。多个用“和/或”列出的组分应当以同样的方式理解,即“一种或多种”相关联的组分。除了“和/或”从句具体确定的组分,其它组分可任选地存在,无论与那些具体确定的组分相关还是不相关。因此,作为非限制性实例,提及“A和/或B”,当用于连接开放式结尾的文字如“包括”,在一个实施方案中,可仅指A(任选地包括除B外的组分);在另一实施方案,可仅指B(任选地包括除A外的组分);在再一实施方案中,指A和B(任选的包括其它组分)等。
应当理解,除非明确地相反指示,否则在本文要求保护的包括多于一步或一个行为的任何方法中,该方法的步骤和行为的顺序不必限制于所叙及的方法的步骤和行为的顺序。
本发明使用的缩写具有在化学、生物学和制剂领域的通常含义。
术语Dorzagliatin(或HMS5552),化学名为(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺,其最初公开于WO2009127546A1中。
作为本发明的含有Dorzagliatin和/或GLP-1类似物的药物组合、药物组合物、试剂盒中的活性成分的化合物可以形成盐。除非另有说明,当提及本申请中具有Dorzagliatin或GLP-1类似物时,应理解为其包括对其盐的提及。本申请使用的术语“盐(一种或多种)”是指与无机和/或有机酸形成的酸式盐及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外,当所述化合物含有碱性部分(例如但不限于,吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于,羧酸)时,可形成两性离子(“内盐”)且所述两性离子(“内盐”)包含在本申请使用的术语“盐(一种或多种)”中。优选为药用(即,无毒的,生理学上可接受的)盐,但其它盐也是有用的。所述化合物的盐可例如通过以下方法形成:在介质中使所述化合物与一定量的(例如等量的)酸或碱反应,所述介质为例如盐在其中析出的介质或为含水介质(反应后冻干)。
具体的盐包括在可靠的医学判断范围内,适合与人和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等等,并且与合理的益处/危险比例相称的那些盐。药学上可接受的盐在本领域是众所周知的。例如,Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66:1-19中详细描述的药学上可接受的盐。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机和有机酸和无机和有机碱的盐。药学上可接受的无毒的酸加成盐的实例是与无机酸形成的盐,例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸,或与有机酸形成的盐,例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、枸橼酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本领域常规方法形成的盐,例如,离子交换方法。其它药学上可接受的盐包括:已二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐,等等。衍生自合适的碱的药学上可接受的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。代表性的碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁盐,等等。如果合适的话,其它的药学上可接受的盐包括与反离子形成的无毒的铵盐、季铵盐和胺阳离子,反离子例如卤离子、氢氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根和芳基磺酸根。
本发明化合物Dorzagliatin包括一个或多个不对称中心,且因此可以存在多种立体异构体形式,例如,对映异构体和/或非对映异构体形式。例如,本发明化合物可为单独的对映异构体、非对映异构体或几何异构体(例如顺式和反式异构体),或者可为立体异构体的混合物的形式,包括外消旋体混合物和富含一种或多种立体异构体的混合物。异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离,所述方法包括:手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成和结晶;或者优选的异构体可通过不对称合成来制备。
本领域技术人员将理解,有机化合物可以与溶剂形成复合物,其在该溶剂中发生反应或从该溶剂中沉淀或结晶出来。这些复合物称为“溶剂合物”。当溶剂是水时,复合物称为“水合物”。本发明涵盖了本发明化合物Dorzagliatin的所有溶剂合物。
术语“溶剂合物”是指通常由溶剂分解反应形成的与溶剂相结合的化合物或其盐的形式。这个物理缔合可包括氢键键合。常规溶剂包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可制备成,例如,结晶形式,且可被溶剂化。合适的溶剂合物包括药学上可接受的溶剂合物且进一步包括化学计量的溶剂合物和非化学计量的溶剂合物。在一些情况下,所述溶剂合物将能够分离,例如,当一或多个溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液状态的溶剂合物和可分离的溶剂合物。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
术语“水合物”是指与水相结合的化合物。通常,包含在化合物的水合物中的水分子数与该水合物中该化合物分子数的比率确定。因此,化合物的水合物可用例如通式R.xH2O代表,其中R是该化合物,和x是大于0的数。给定化合物可形成超过一种水合物类型,包括,例如,单水合物(x为1)、低级水合物(x是大于0且小于1的数,例如,半水合物(R.0.5H2O))和多水合物(x为大于1的数,例如,二水合物(R.2H2O)和六水合物(R.6H2O))。
本发明化合物可以是无定形或结晶形式(晶型或多晶型)。此外,本发明化合物可以以一种或多种结晶形式存在。因此,本发明在其范围内包括本发明化合物的所有无定形或结晶形式。术语“多晶型物”是指特定晶体堆积排列的化合物的结晶形式(或其盐、水合物或溶剂合物)。所有的多晶型物具有相同的元素组成。不同的结晶形式通常具有不同的X射线衍射图、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶体形状、光电性质、稳定性和溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、贮存温度和其他因素可导致一种结晶形式占优。化合物的各种多晶型物可在不同的条件下通过结晶制备。
本发明还包括同位素标记的化合物,它们等同于Dorzagliatin,但一个或多个原子被原子质量或质量数不同于自然界常见的原子质量或质量数的原子所代替。可以引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素,分别例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐都属于本发明的范围。某些同位素标记的本发明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用于药物和/或底物组织分布测定。氚、即3H和碳-14、即14C同位素是特别优选的,因为它们容易制备和检测。进而,被更重的同位素取代,例如氘、即2H,由于代谢稳定性更高可以提供治疗上的益处,例如延长体内半衰期或减少剂量需求,因而在有些情况下可能是优选的。同位素标记的本发明Dorzagliatin化合物及其前体药物一般可以这样制备,在进行下述流程和/或实施例与制备例所公开的工艺时,用容易得到的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂。
“GLP-1类似物”是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的类似物。GLP-1一种肠促胰素,主要由小肠内L细胞分泌。其可激动GLP-1受体,增加胰腺β细胞的胰岛素分泌,抑制餐后胰高血糖素,抑制胃排空,并抑制食欲。其他作用包括抑制肝脏产生的葡萄糖,以及改善肝脏外部组织对葡萄糖的吸收。所有这些趋于降低饭后血糖水平。GLP-1能够被一种名为DPP-4的酶迅速降解破坏。现有技术中已经获得了多种与GLP-1类似的化学物质,称为GLP-1类似物,它们与GLP-1受体结合并能抵抗DPP-4酶的降解。它们的行为本质上类似于GLP-1,并且它们的作用时间更长。GLP-1的作用取决于血糖水平。如果血糖没有升高,则GLP-1无法正常工作。从实践的角度来看,这意味着基于GLP-1的疗法很少引起低血糖症。目前上市的GLP-1类似物主要包括利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和洛塞那肽。
“可药用”或“药学上可接受”是指并非在生物学上或其它方面实质上不希望的物质,即,可将所述物质给药于个体,而不会导致任何不希望的生物作用或不会以有害的方式与包含这种物质的组合物的任何其它组分相互作用。
术语“同时”用于指两种药物同步给药。如果不同时给药,则在一个时间范围内“相继”给药,使得二者在同一时间范围内可在治疗上起作用。因此,“相继”给药可允许在提供一种药物后5分钟、10分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时或几小时内给药另一种药物,前提是第一种给药的药物的循环半衰期使得二者同时存在治疗有效量。各成分间给药的时间延迟将根据成分的准确性质、其间的相互作用、及其各自的半衰期而改变。
与“同时”或“相继”不同,术语“分别”是指给药一种药物和另一种药物之间的间隔显著,即当给药第二种药物时,第一种给药的药物可以不再以治疗有效量存在于血流中。
术语“可药用载体”是指不会对生物体造成显著刺激且不会消除所给予的化合物的生物学活性和性质的非活性成分。在本文中,“载体”和“赋形剂”具有相同含义。
术语“治疗有效量”是指足以提供希望的生物结果的试剂的量。该结果可为疾病的征兆、症状或原因的减少和/或减轻,或任何其它希望的生物系统的变化。例如,治疗用途的“治疗有效量”是指包含作为本发明活性成分的化合物的临床上显著减少疾病所需要的组合物的量。在任何个案中,适当的“治疗有效量”可由本领域普通技术人员使用常规实验来测定。因此,表达方式“治疗有效量”通常是指活性物质具有治疗效果时的量。
本申请使用的术语“治疗(treat)”与术语“预防(prevent)”、“减缓”同义,意在表示推迟疾病发展、防止疾病发展和/或降低将会发展或预期会发展的所述症状的严重性。因此,这些术语包括改善已有的疾病症状、预防另外的症状、改善或预防症状的潜在的代谢原因、抑制障碍或疾病,例如,阻止障碍或疾病的发展、减轻障碍或疾病、使障碍或疾病退行、减轻由疾病或障碍导致的病症,或使疾病或障碍的症状停止。
本申请使用的术语“受试者”包括哺乳动物和非哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员:人、非人灵长类如黑猩猩及其它猿类和猴类;农场动物如牛、马、绵羊、山羊、猪;家养动物如兔、狗和猫;实验室动物,包括啮齿类动物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳动物的实例包括但不限于鸟、鱼等。在本发明一个实施方案中,哺乳动物为人。术语“受试者”包括确诊患者,但所述“受试者”并不需要对医院、诊所或研究设备具有任何特殊的身份(如作为确诊的病人、研究参与者等)。
应当理解本文采用的术语用于描述具体实施方案的目的,而不意在进行限制。此外,尽管在本发明的实践或试验中可以使用与本文描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料,但是下文描述了优选的方法、装置和材料。
附图说明
图1为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对空腹血糖浓度的作用图。
图2为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对血糖曲线下面积的作用图。
图3为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对空腹HbA1C的作用图。
图4为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对空腹总GLP-1的作用图。
图5为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对空腹胰岛素的作用图。
图6为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对空腹C-肽的作用图。
图7为相比于单药,Dorzagliatin联用利拉鲁肽对空腹胰高血糖素的作用图。
图中,*p<0.05,**p<0.01。
发明详述
在一个实施方案中,本发明涉及一种药物组合,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
在一个具体实施方案中,本发明的药物组合,其中所述(a)和(b)同时、分别或相继使用。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合,其中所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
在本发明的另一个具体实施方案中,本发明的药物组合,其中所述Dorzagliatin以约1毫克至约200毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约25毫克至约150毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述Dorzagliatin的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。在一个优选实施方案中,Dorzagliatin每日两次给药,更优选每日两次口服给药。
在本发明的另一个具体实施方案中,本发明的药物组合,其中所述GLP-1类似物以约0.0001毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约0.001毫克至约50毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述GLP-1类似物的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
在本发明的另一个具体实施方案中,本发明的药物组合,其中所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和洛塞那肽;优选地,所述GLP-1类似物为利拉鲁肽。
在本发明的另一个具体实施方案中,可能的组合包括但不限于:
Dorzagliatin与利拉鲁肽组合;Dorzagliatin与艾塞那肽组合;Dorzagliatin与阿必鲁肽组合;Dorzagliatin与度拉糖肽组合;Dorzagliatin与索马鲁肽的注射剂型组合;Dorzagliatin与索马鲁肽的口服剂型组合;Dorzagliatin与利司那肽组合;Dorzagliatin与贝那鲁肽组合;Dorzagliatin与洛塞那肽组合。
上市的GLP-1类似物的主要活性组分及规格/用法如表1所示。
表1上市的GLP-1类似物主要活性组分及规格/用法
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为利拉鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。在一个优选实施方案中,利拉鲁肽每天一次给药,更优选每天一次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为艾塞那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.005毫克、0.01毫克或0.02毫克;优选地,其中所述艾塞那肽的剂量(优选单位剂量)为约0.005毫克或0.01毫克。在一个优选实施方案中,艾塞那肽每日二次给药,更优选每日二次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为艾塞那肽微球,其剂量(优选单位剂量)为约0.03毫克、1毫克或2毫克;优选地,其中所述艾塞那肽微球的剂量(优选单位剂量)为约2毫克。在一个优选实施方案中,艾塞那肽微球每周一次给药,更优选每周一次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为阿必鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约4毫克、7毫克、30毫克或50毫克;优选地,其中所述阿必鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约30毫克或50毫克。在一个优选实施方案中,阿必鲁肽每周一次给药,更优选每周一次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为度拉糖肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克、0.2毫克、0.75毫克、1.5毫克、3.0mg或4.5mg;优选地,其中所述度拉糖肽的剂量(优选单位剂量)为约0.75毫克或1.5毫克。优选地,其中所述度拉糖肽的剂量(优选单位剂量)为约3.0mg或4.5mg。在一个优选实施方案中,度拉糖肽每周一次给药,更优选每周一次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为索马鲁肽的注射剂型,其剂量(优选单位剂量)为约0.04毫克、0.07毫克、0.15毫克、0.25毫克、0.5毫克、1.0毫克或2.0毫克;优选地,其中所述索马鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约0.25毫克,0.5毫克或1毫克。优选地,其中所述索马鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约2.0毫克。在一个优选实施方案中,索马鲁肽每周一次给药,更优选每周一次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为索马鲁肽的口服剂型,其剂量(优选单位剂量)为约3毫克、7毫克或14毫克;优选地,其中所述索马鲁肽片的剂量(优选单位剂量)为约3毫克,7毫克或14毫克。在一个优选实施方案中,索马鲁肽片每日一次给药,更优选每日一次口服给药。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为利司那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克或0.02毫克;优选地,其中所述利司那肽的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克或0.02毫克。在一个优选实施方案中,利司那肽每日一次给药,更优选每日一次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为贝那鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克或0.6毫克;优选地,其中所述贝那鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克或0.2毫克。在一个优选实施方案中,贝那鲁肽每日三次给药,更优选每日三次皮下注射。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合中,所述GLP-1类似物为洛塞那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.03毫克、0.1毫克或0.2毫克;优选地,其中所述洛塞那肽的剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克或0.2毫克。在一个优选实施方案中,洛塞那肽每周一次给药,更优选每周一次皮下注射。
本发明的药物组合,包括但不限于Dorzagliatin与所述GLP-1类似物的复合剂型(例如一个片剂、胶囊或注射液)的组合,或Dorzagliatin与所述GLP-1类似物单一剂型的组合。本领域技术人员根据实际需要可灵活配置不同的组合使用方式。可以根据Dorzagliatin与不同的GLP-1类似物的用药剂量,灵活选择采用复合剂型同时用药,还是采用单一剂型同时,相继或分别使用。
根据受试者的症状、治疗期望、体重、年龄、疾病的严重程度、给药途径等特性的不同,给药剂量也个性化不同。在本发明的一个实施方案中,给受试者(例如人)使用亚治疗剂量的Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式和/或亚治疗剂量的GLP-1类似物或其可药用盐。
本文涉及的亚治疗剂量是在典型受试者(例如人)或患有2型糖尿病的受试者(例如人)或需要血糖控制的受试者(例如人)中低于作为单一疗法的治疗有效量的用量。所述单一疗法的治疗有效量根据受试者的症状、治疗期望、体重、年龄、疾病的严重程度、给药途径等特性不同而个性化不同。
在一个实施方案中,本发明涉及一种药物组合物,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物,其中所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
在本发明的另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物,其中所述Dorzagliatin以约1毫克至约200毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约25毫克至约150毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述Dorzagliatin的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。在一个优选实施方案中,Dorzagliatin每日两次给药,更优选每日两次口服给药。
在本发明的另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物,其中所述GLP-1类似物以约0.0001毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约0.001毫克至约50毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述GLP-1类似物的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
在本发明的另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物,其中所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和洛塞那肽;优选地,所述GLP-1类似物为利拉鲁肽。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为利拉鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为艾塞那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.005毫克、0.01毫克或0.02毫克;优选地,其中所述艾塞那肽的剂量(优选单位剂量)为约0.005毫克或0.01毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为艾塞那肽微球,其剂量(优选单位剂量)为约0.03毫克、1毫克或2毫克;优选地,其中所述艾塞那肽微球的剂量(优选单位剂量)为约2毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为阿必鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约4毫克、7毫克、30毫克或50毫克;优选地,其中所述阿必鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约30毫克或50毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为度拉糖肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克、0.2毫克、0.75毫克、1.5毫克、3.0mg或4.5mg;优选地,其中所述度拉糖肽的剂量(优选单位剂量)为约0.75毫克或1.5毫克。优选地,其中所述度拉糖肽的剂量(优选单位剂量)为约3.0mg或4.5mg。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中所述GLP-1类似物为索马鲁肽的注射剂型,其剂量(优选单位剂量)为约0.04毫克、0.07毫克、0.15毫克、0.25毫克、0.5毫克、1.0毫克或2.0毫克;优选地,其中所述索马鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约0.25毫克,0.5毫克或1毫克。优选地,其中所述索马鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约2.0毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为索马鲁肽的口服剂型,其剂量(优选单位剂量)为约3毫克、7毫克或14毫克;优选地,其中所述索马鲁肽片的剂量(优选单位剂量)为约3毫克,7毫克或14毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为利司那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克或0.02毫克;优选地,其中所述利司那肽的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克或0.02毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为贝那鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克或0.6毫克;优选地,其中所述贝那鲁肽的剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克或0.2毫克。
在另一个具体实施方案中,本发明的药物组合物中,所述GLP-1类似物为洛塞那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.03毫克、0.1毫克或0.2毫克;优选地,其中所述洛塞那肽的剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克或0.2毫克。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物还包含一种或者多种可药用的载体/赋形剂。
在一个实施方案中,所述Dorzagliatin和GLP-1类似物分别采用不同的载体/赋形剂承载,在一个实施方案中,所述Dorzagliatin和GLP-1类似物采用相同的载体/赋形剂承载。
优选地,所述赋形剂选自粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、表面活性剂、润湿剂、抗氧化剂、增香剂、甜味剂、着色剂或者包衣剂。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中,任选含有一种或者多种填充剂(稀释剂)。填充剂的实例包括但不限于纤维素衍生物诸如微晶纤维素或木纤维素(包括微晶纤维素和硅化微晶纤维素)、乳糖、无水或一水乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉、右旋糖、甘露醇(包括甘露醇Pearlitol SD 200)、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米淀粉、改性玉米淀粉、无机盐诸如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、糊精/葡萄糖结合剂、麦芽糊精、可压缩糖及其它已知的增容剂或填充剂和/或它们中两种或更多种的混合物。
优选的填充剂(稀释剂)的实例包括微晶纤维素(MCC)、硅化微晶纤维素(SMCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸二氢钙(二水合物)、玉米淀粉、预胶化淀粉和粉化纤维素。更优选的填充剂(稀释剂)是微晶纤维素和硅化微晶纤维素。微晶纤维素可以得自于数个供应商,包括FMC Corporation制造的Avicel PH 101、Avicel PH 102,Avicel PH 103,Avicel PH105和Avicel PH 200。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中,含有任选的一种或者多种粘合剂。实例包括但不限于羧甲基纤维素(包括羧甲基纤维素钠)、羟丙基纤维素(包括羟丙基纤维素EXF)、玉米淀粉、预胶化淀粉、改性玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)(包括羟丙基甲基纤维素2208)、乳糖、蔗糖、阿拉伯胶、乙基纤维素、乙酸纤维素及蜡粘合剂诸如巴西棕榈蜡、石蜡、鲸蜡、聚乙烯类或微晶蜡及其它常规粘合剂和/或它们中两种或更多种的混合物。进一步,除了上述粘合剂外,适用于本发明的粘合剂还包括但不限于海藻酸、微晶纤维素、糊精、明胶、支链淀粉、液体葡萄糖、瓜尔胶、甲基纤维素、聚氧化乙烯、聚维酮和糖浆以及它们的组合。
粘合剂的优选实施方案包括羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、羟乙基纤维素、淀粉1500和共聚烯吡酮。更优选的粘合剂是羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中,含有任选的一种或者多种崩解剂。适用于本发明的崩解剂的实例包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、乳糖、蔗糖、淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、羧甲基淀粉钠、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素、轻质硅酸酐、低取代的羟丙基纤维素及其它已知的崩解剂。
优选的,崩解剂选自改性淀粉、改性纤维素聚合物或者聚羧酸中的一种或多种,具体为选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、波拉克林钾和羧甲基纤维素钙(CMC Calcium)。在一个实施方案中,崩解剂是交联聚维酮。在另一种实施方案中,崩解剂是羟基乙酸淀粉钠。在另一个实施方案中,崩解剂是交联羧甲基纤维素钠。交联羧甲基纤维素钠NF类型A在市场上以商品名“Ac-di-sol”获得。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中含有一种或者多种润滑剂。适用于本发明的润滑剂的实例包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、滑石、巴西棕榈蜡、硬脂酸、棕榈酸、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠、棕榈酸硬脂酸甘油酯、棕榈酸、豆蔻酸及氢化植物油(包括氢化蓖麻油)和脂肪及其它已知的润滑剂和/或它们中两种或更多种的混合物。
优选的,润滑剂的实施方案包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠、氢化蓖麻油及其混合物。更优选的润滑剂是硬脂酸镁,或者硬脂富马酸钠,或者其混合物。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中含有一种或者多种助流剂和/或抗粘附剂。适用于本发明的助流剂和/或抗粘附剂的实例包括但不限于二氧化硅、胶态二氧化硅、硅酸镁、磷酸钙、三硅酸镁、滑石及其它形式的二氧化硅诸如聚集的硅酸盐和水化硅胶。
优选的,助流剂的实施方案包括胶体二氧化硅、磷酸钙、硅酸镁和滑石,或及其混合物。优选的助流剂是胶体二氧化硅。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中还可以任选的含有一种或者多种表面活性剂或者润湿剂。表面活性剂可以为阴离子、阳离子或者中性表面活性剂。阴离子表面活性剂包括月桂基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、油烯基硫酸钠和与硬脂酸酯和滑石混合的月桂酸钠。阳离子表面活性剂包括苯扎氯铵和烷基三甲基溴化铵。中性表面活性剂包括甘油单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脱水山梨糖醇酯。润湿剂的实施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸酯。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物中还可以含有任选的抗氧化剂从而给予其化学稳定性。适用于本发明的抗氧化剂的实例包括但不限于生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、五倍子酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠以及它们的组合。
优选的,抗氧化剂选自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富集生育酚的天然来源的提取物、L-抗坏血酸和它的钠或者钙盐、抗坏血酰棕榈酸酯、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸十二烷基酯、丁羟甲苯和丁羟茴醚。
在一个实施方案中,抗氧化剂为BHT或者BHA。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物,也可以根据需要加入甜味剂和/或增香剂。
甜味剂种类较多,可分为天然甜味剂和人工合成甜味剂;按其营养价值分为营养性甜味剂和非营养性甜味剂;按其化学结构和性质分为糖类和非糖类甜味剂。具体实例包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖、淀粉糖和乳糖等糖类物质,甜菊糖、甘草、甘草酸二钠、甘草酸三钾和三钠等天然甜味剂,糖精、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、天门冬酰苯丙氨酸甲酯阿力甜等人工合成甜味剂。
增香剂又称香味增强剂,是指能显著增强或改善食品原有香味的物质。例如包括甜味香精,用于模拟草莓、苹果、桃等香味。
着色剂包括氧化铁红(三氧化二铁),氧化铁黄等。
包衣剂的优选例包括糖包衣剂、水溶性膜包衣剂、肠溶膜包衣剂等。
糖包衣剂使用蔗糖。另外,还可组合使用选自滑石粉、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的一种或多种。
水溶性膜包衣剂的例子包括纤维素聚合物,例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等;合成的聚合物例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯、甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名称)]、聚乙烯吡咯烷酮等。
肠溶膜包衣剂的例子包括纤维素聚合物,例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等;丙烯酸聚合物,例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名称)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名称)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名称)]等。
包衣添加剂的优选例包括:增塑剂例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等或其中两种或更多种的混合物;遮光剂例如二氧化钛等;着色剂、染料和色淀例如氧化铁红(三氧化二铁),氧化铁黄等;助流剂例如滑石等。
所述药物组合物中,制剂为现有技术中常规的剂型,例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、口服溶液、糖浆、糖衣片、滴剂、悬浮液等。本发明中,Dorzagliatin可被包含在任何合适的剂型中。
所述药物组合物可采用现有技术中任何可行的制剂方法制备。GLP-1类似物可以为口服制剂(例如索马鲁肽片)。
在一个具体实施方案中,通过干法制粒或湿法制粒(高剪切和/或流化床)制备本发明的药物组合物。
干法制粒包括将活性物质与适宜的赋形剂直接压片。或者将活性物质粉末混合造粒,制备成胶囊。
湿法制粒是将粘合剂加入到溶剂中配制成粘合剂溶液,然后加入或者直接加入到制粒机中制成湿颗粒的方法。
也可以将Dorzagliatin制备成固体分散体形式或复方片剂。对于Dorzagliatin的固体分散体和复方片剂的制备,请参见CN107854435B、CN110548148A、CN110548026A、CN110548027A、CN110548146A、CN110548147A和CN110548149A。将这些专利/专利申请引入本文作为参考。
根据本发明的一个优选方案,本发明还提供一种试剂盒,以满足不同受试者的个性化治疗需求。
所述试剂盒包括:
(a)Dorzagliatin或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物或其可药用盐。
根据本发明的另一个优选方案,所述试剂盒还包括:
(c)任选地至少一种用于溶解或分散(a)和(b)的可药用载体。
其中,本发明的试剂盒可以包括所述药物组合物,此时所述试剂盒包括一个容纳药物组合物的容器。或者所述(a)和(b)作为活性组分分别包含在单一制剂中,此时,本发明的试剂盒包括两个容纳单一制剂的容器,分别用于容纳含有(a)和(b)的单一制剂。当包含(b)为活性组分的单一制剂为注射剂型时,所述试剂盒还用于容纳注射设备。
优选地,所述试剂盒还包括使用说明书。
本领域技术人员基于现有技术很容易了解所述试剂盒中具体的GLP-1类似物的剂量范围。优选为上述药物组合中的具体的上市GLP-1类似物的剂量范围。
治疗和/或预防疾病的用途
本发明又一个实施方案中涉及药物组合、药物组合物在制备药物中的用途。具体而言:
本发明的具体实施方案涉及使用本发明的药物组合、药物组合物在制备治疗和/或预防下列疾病及医学病症,尤其是一种或多种选自I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、高血压症、超重、肥胖症、胰岛素抵抗和代谢综合征的药物的用途。上述实施方案的用途包括所述药物组合、药物组合物中,(a)和(b)同时、分别或相继使用。
本发明的又一个实施方案涉及本发明的试剂盒用于治疗和/或预防下列疾病及医学病症,尤其是一种或多种选自I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、高血压症、超重、肥胖症、胰岛素抵抗和代谢综合征的用途。
治疗和/或预防疾病的方法
本发明又一个实施方案,涉及包括向所述受试者同时、分别或相继给药:(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和(b)GLP-1类似物,或其可药用盐,用于治疗和/或预防疾病的方法。
根据一个具体实施方案,本发明的治疗和/或预防疾病的方法中,所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
根据一个具体实施方案,本发明的治疗和/或预防疾病的方法中,所述Dorzagliatin以约1毫克至约200毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约25毫克至约150毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述Dorzagliatin的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
根据一个具体实施方案,本发明的治疗和/或预防疾病的方法中,所述GLP-1类似物以约0.0001毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约0.001毫克至约50毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述GLP-1类似物的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
本发明的治疗和/或预防疾病的方法中:
-预防选自以下的代谢障碍、减缓该代谢障碍的进展、延迟或治疗该代谢障碍:I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、高血压症、超重、肥胖症、胰岛素抵抗和代谢综合征;或
-改善血糖控制和/或降低空腹血浆葡萄糖、餐后血浆葡萄糖和/或糖基化血红蛋白HbA1c;或
-预防、减缓、延迟或逆转葡萄糖耐量降低、胰岛素抵抗和/或代谢综合征进展成2型糖尿病;或
-预防选自以下的病症或障碍、减缓该病症或障碍进展、延迟或治疗该病症或障碍:糖尿病并发症,例如白内障及微血管及大血管疾病,例如肾病、视网膜病变、神经病变、学习和记忆受损、神经变性或认知障碍、心血管或脑血管疾病、组织缺血、糖尿病足或溃疡、动脉硬化、高血压、内皮功能障碍、心肌梗塞、急性冠状动脉综合征、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、中风、外周动脉阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狭窄;或
-降低体重和/或身体脂肪、或预防体重和/或身体脂肪增加、或促进体重和/或身体脂肪的降低;或
-预防、减缓、延迟或治疗胰腺β细胞退化和/或胰腺β细胞功能降低,和/或改善和/或恢复或保护胰腺β细胞功能和/或恢复胰腺胰岛素分泌功能;或
-预防、减缓、延迟或治疗由肝脏或异位脂肪异常蓄积引起的疾病或病症;或
-保持和/或改善胰岛素敏感性和/或治疗或预防高胰岛素血症和/或胰岛素抵抗;或
-预防移植后新发作的糖尿病(NODAT)和/或移植后的代谢综合征(PTMS)、减缓其进展、延迟或治疗这些病症;或-预防、延迟或减少NODAT和/或PTMS相关并发症,包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡;或
-治疗高尿酸血症及高尿酸血症相关病症。
在本发明的一个优选方案中,所述疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、高血压症、胰岛素抵抗和代谢综合征。
根据另一个实施方案,本发明还提供了通过口服给药需要所述治疗的受试者治疗有效量的本发明的药物组合物治疗II型糖尿病的方法。在一种实施方案中,需要所述治疗的受试者是人类。在另一实施方案中,药物组合物为片剂的形式。
本发明的药物组合物可以每日一次(QD)、每日两次(BID)或者每日三次(TID)给药。
以下实施例进一步描述和说明了在本发明范围内的实施方案。但本发明并不局限于实施例,在本发明的技术基础上做出的若干修改和替换均属于本发明的保护范围。
实施例1.Dorzagliatin联用利拉鲁肽药效学研究
研究了Dorzagliatin联合GLP-1类似物(例如:利拉鲁肽)在GK大鼠中的药效。
1.实验过程
雄性GK大鼠74只(约9~11周龄)和雄性Wistar大鼠10只(约9周龄),均获自上海斯莱克实验动物有限责任公司(Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.LTD.),每只大鼠单独喂养在笼子里,每个笼子具有唯一编号。
实验前,先让所有大鼠适应环境和灌胃方式1周,即灌胃适应期(POAcclimation)。灌胃适应期结束前2天(-2天),禁食8h,检测大鼠的空腹血糖。42天药效研究开始前一天(0天),根据0天的体重、摄食量和-2天的空腹血糖数据选出32只雄性GK大鼠,和8只雄性Wistar大鼠。将32只雄性GK大鼠随机分为4组,每组8只,分别作为组2-溶媒(Vehicle)组,组3-Dorzagliatin单用组,组4-利拉鲁肽单用组和组5-Dorzagliatin+利拉鲁肽组。8只雄性Wistar大鼠作为组1-正常对照组。具体分组如表1所示。
表1:大鼠分组方案
其中,溶媒为:0.5%HPC+0.1%吐温80的双蒸水溶液;利拉鲁肽浓度为0.081mg/ml,剂量为2.5ml/kg,即0.2mg/kg,Dorzagliatin浓度为4.000mg/ml,剂量为5mL/kg,即20mg/kg。体重测量:一日一次;进食量测量:一日一次。空腹血糖测量:一周一次。
实验中,利拉鲁肽购买自上海毕得医药科技股份有限公司,Dorzagliatin获自:华领医药技术(上海)有限公司。
42天药效研究实验
第1-6天,所有大鼠每天上午9点前自由进食进水,上午9:00检测体重和进食量。
组2分别在上午9:00和下午17:00灌胃溶媒,组3分别在早上9:00和下午17:00灌胃2.5mL/kg的Dorzagliatin,组4分别在早上9:00皮下注射0.2mg/kg的利拉鲁肽,组5分别在早上9:00和下午17:00灌胃2.5mL/kg的Dorzagliatin,并同时在早上9:00皮下注射0.2mg/kg的利拉鲁肽。
第7天,上午9:00检测各组大鼠的体重和进食量,组2至组5分别在上午9:00和下午16:00左右灌胃溶媒或给予测试药物,下午17:00(即禁食8小时)检测空腹血糖。
之后重复第1周的实验(第33天和第42天除外),并分别在第14天,第21天、第28天和第35天检测空腹血糖。
在第33天,所有大鼠上午7点前自由进食进水,上午7:00检测各组大鼠的体重和进食量,然后从上午7:00到12:00禁食。在12:00(t=-60min)测定空腹血糖,然后向组2灌胃溶媒,组3至组5的所有大鼠给予测试药物。1小时后,测定血糖(t=0min);并通过口服灌胃葡萄糖(2g/kg,5ml/kg)进行糖耐量实验,然后在给予葡萄糖15、30、60和120min后测定血糖。在各时间点从尾部取血~10ul,然后通过血糖仪测试血糖水平。同时,在t=0min和t=30min时额外收集50ul血液通过抗凝剂0.1M EDTA-K2分离血浆,用于胰岛素和C-肽测试。同时,在t=0min和t=30min额外收集120ul血液通过抗凝剂0.1M EDTA-K2和抑肽酶分离血浆,用于胰高血糖素的测试。在研究结束时,在笼中放置食物,并将大鼠放回动物房。
在研究终点的第42天,所有大鼠上午7点前自由进食进水,上午7:00检测各组大鼠的体重和进食量,然后从上午7:00开始禁食,分别向所有动物灌胃溶媒或给予测试药物。在12:00,向组3、组5的所有大鼠给予Dorzagliatin。下午13:00(即禁食6小时),测定空腹血糖。然后,用CO2将大鼠安乐死,并经心脏穿刺收集血液,分离和收集血浆用于空腹总GLP-1、空腹胰岛素、空腹胰高血糖素和空腹C-肽的测试。收集50uL全血用于空腹HbA1C测试。
2.实验结果
分析各组动物在第-2、7、14、21、28、35天,禁食8小时后的空腹血糖数据,及在第42天禁食6小时后的空腹血糖数据,如图1所示。
分析各组动物第42天的空腹HbA1C、空腹胰岛素、空腹总GLP-1、空腹C-肽和空腹胰高血糖素数据,结果如图3至图7所示,图中多扎格列艾汀-10mpk组表示Dorzagliatin单用组,利拉鲁肽-0.2mpk组表示利拉鲁肽单用组,多扎格列艾汀-10mpk+利拉鲁肽-0.2mpk组表示Dorzagliatin+利拉鲁肽组。
2.1、空腹血糖和OGTT
空腹血糖数据以列表的形式如表3所示,以图的形式如图1所示。
表3第-2、7、14、21、28、35天和42天空腹血糖数据
结合表3和图1可知,Dorzagliatin联用利拉鲁肽能够比Dorzagliatin单用或利拉鲁肽单用更好、更快地控制空腹血糖。
如图2所示,在OGTT实验中,Dorzagliatin联用利拉鲁肽相比Dorzagliatin单用或利拉鲁肽单用进一步降低了血糖曲线下面积。并且联用的效果与Dorzagliatin单用或利拉鲁肽单用相比具有显著性差异。
具体地:相对于Dorzagliatin单用,Wistar大鼠正常对照组的AUC为16161mg/dL.min,溶媒组的AUC为44148mg/dL.min,Dorzagliatin单用组为37328mg/dL.min,利拉鲁肽单用组为37763mg/dL.min,Dorzagliatin和利拉鲁肽联用组为29962mg/dL.min。
综合图1、图2和表3可知,Dorzagliatin联用利拉鲁肽具有显著的协同作用。
2.2、空腹HbA1C、空腹总GLP-1、空腹胰岛素、空腹C-肽和空腹胰高血糖素
图3至图7分别给出了Dorzagliatin联用利拉鲁肽在空腹HbA1C、空腹总GLP-1、空腹胰岛素、空腹C-肽和空腹胰高血糖素指标方面的协同作用。
2.2.1、空腹HbA1C
如图3所示,Dorzagliatin联用利拉鲁肽能够比Dorzagliatin或利拉鲁肽单用更好地降低空腹HbA1C,并且联用的效果与利拉鲁肽单用相比具有显著的差异。
具体地,Wistar大鼠正常对照组的空腹HbA1C为3.2%,溶媒组的空腹HbA1C为4.7%,Dorzagliatin单用组为3.6%,利拉鲁肽单用组为3.8%,Dorzagliatin与利拉鲁肽联用组为3.4%。
2.2.2、空腹总GLP-1
如图4所示,Dorzagliatin联用利拉鲁肽能够比Dorzagliatin或利拉鲁肽单用更好提高空腹总GLP-1,并且联用的效果与Dorzagliatin单用相比具有显著的差异。
具体地,Wistar大鼠正常对照组的空腹总GLP-1为19.1pM,溶媒组的空腹总GLP-1为16.1pM,Dorzagliatin单用组为16.0pM,利拉鲁肽单用组为32.6pM,Dorzagliatin与利拉鲁肽联组用为33.8pM。
2.2.3、空腹胰岛素
如图5所示,Dorzagliatin联用利拉鲁肽能够比Dorzagliatin或利拉鲁肽单用更好降低空腹胰岛素,改善胰岛素抵抗。
具体地,Wistar大鼠正常对照组的空腹胰岛素为4.17ng/mL,溶媒组的空腹胰岛素为6.28ng/mL,Dorzagliatin单用组为4.97ng/mL,利拉鲁肽单用组为4.86ng/mL,Dorzagliatin与利拉鲁肽联用组为3.82ng/mL。
2.2.4、空腹C-肽
如图6所示,Dorzagliatin联用利拉鲁肽能够比Dorzagliatin或利拉鲁肽单用更好降低空腹C-肽,改善胰岛素抵抗。
具体地,Wistar大鼠正常对照组的空腹C-肽为1042pmol/L,溶媒组的空腹C-肽为1223pmol/L,Dorzagliatin单用组为1129pmol/L,利拉鲁肽单用组为1036pmol/L,Dorzagliatin与利拉鲁肽联用组为935pmol/L。
2.2.5、空腹胰高血糖素
如图7所示,Dorzagliatin联用利拉鲁肽能够比Dorzagliatin或利拉鲁肽单用更好降低空腹胰高血糖素。具体地,Wistar大鼠正常对照组的空腹胰高血糖素为122.7pg/mL,溶媒组的空腹胰高血糖素为124.46pg/mL,Dorzagliatin单用组为112.39pg/mL,利拉鲁肽单用组为121.74pg/mL,Dorzagliatin与利拉鲁肽联用组为112.19pg/mL。
试验结果显示:10mg/kg Dorzagliatin(灌胃,一日两次)和0.2mg/kg利拉鲁肽(皮下注射,一日一次)联合用药,降糖效果显著优于10mg/kg Dorzagliatin(灌胃,一日两次)或0.2mg/kg利拉鲁肽(皮下注射,一日一次)单药治疗。
上述关于Dorzagliatin联合现有糖尿病药物进行的药效学有效性研究表明,联合使用能够提高Dorzagliatin或现有降糖药GLP-1类似物的功效,改善胰岛素抵抗,降低安全风险。
综上所述,本发明涉及以下技术方案:
1.一种药物组合,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
2.技术方案1的药物组合,其中所述(a)和(b)同时、分别或相继使用。
3.技术方案1或2的药物组合,其中所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
4.技术方案1-3中任一项的药物组合,其中所述Dorzagliatin以约1毫克至约200毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约25毫克至约150毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述Dorzagliatin的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
5.技术方案1-4中任一项的药物组合,其中所述GLP-1类似物以约0.0001毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约0.001毫克至约50毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述GLP-1类似物的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
6.技术方案1-5中任一项的药物组合,其中所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和洛塞那肽;优选地,所述GLP-1类似物为利拉鲁肽。
7.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为利拉鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
8.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为艾塞那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.005毫克、0.01毫克或0.02毫克。
9.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为艾塞那肽微球,其剂量(优选单位剂量)为约0.03毫克、1毫克或2毫克。
10.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为阿必鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约4毫克、7毫克、30毫克或50毫克。
11.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为度拉糖肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克、0.2毫克、0.75毫克或1.5毫克。
12.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为度拉糖肽,其剂量(优选单位剂量)为约3.0mg或4.5mg。
13.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为索马鲁肽的注射制剂,其剂量(优选单位剂量)为约0.04毫克、0.07毫克、0.15毫克、0.25毫克、0.5毫克或1.0毫克。
14.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为索马鲁肽的注射制剂,其剂量(优选单位剂量)为2.0毫克。
15.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为索马鲁肽的口服制剂,其剂量(优选单位剂量)为约3毫克、7毫克或14毫克。
16.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为利司那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克或0.02毫克。
17.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为贝那鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克或0.6毫克。
18.技术方案6的药物组合,其中所述GLP-1类似物为洛塞那肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.03毫克、0.1毫克或0.2毫克;优选地,所述洛塞那肽的剂量(优选单位剂量)为0.1毫克或0.2毫克。
19.药物组合物,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
20.技术方案19的药物组合物,其中所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
21.技术方案19-20中任一项的药物组合物,其中所述Dorzagliatin以约1毫克至约200毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约25毫克至约150毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述Dorzagliatin的剂量(优选单位剂量)为约25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
22.技术方案19-21中任一项的药物组合物,其中所述GLP-1类似物以约0.0001毫克至约100毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在,优选地约0.001毫克至约50毫克的剂量(优选单位剂量)范围存在;更优选地,其中所述GLP-1类似物的剂量(优选单位剂量)为约0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
23.技术方案19-22中任一项的药物组合物,其中所述GLP-1类似物选自利拉鲁肽、艾塞那肽、阿必鲁肽、度拉糖肽、索马鲁肽、利司那肽、贝那鲁肽和洛塞那肽;优选地,所述GLP-1类似物为利拉鲁肽。
24.技术方案23的药物组合物,其中所述GLP-1类似物为利拉鲁肽,其剂量(优选单位剂量)为约0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
25.技术方案19-24中任一项所述的药物组合物,还包括一种或多种可药用的赋形剂。
26.一种试剂盒,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
27.技术方案1-18中任一项的药物组合,或技术方案19-25中任一项的药物组合物在制备药物中的用途。
28.技术方案27的用途,其中所述药物是试剂盒。
29.技术方案27或28的用途,其中在所述药物中,(a)和(b)同时、分别或相继使用。
30.技术方案27-29中任一项的用途,其中所述药物用于治疗糖尿病及其相关症状。
31.技术方案30的用途,其中所述糖尿病及其相关症状选自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖异常、高血糖症、餐后高血糖症、超重、肥胖症、高血压症、胰岛素抵抗和代谢综合征。
Claims (7)
1.一种药物组合,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
2.权利要求1的药物组合,其中所述(a)和(b)同时、分别或相继使用。
3.权利要求1或2的药物组合,其中所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
4.药物组合物,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;和
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
5.权利要求4的药物组合物,其中所述Dorzagliatin与GLP-1类似物的重量比为约30000:1至2:1,优选为约30000:1、15000:1、7500:1、5000:1、3750:1、3000:1、2500:1、2150:1、1800:1、1600:1、1500:1、1000:1、750:1、600:1、500:1、375:1、300:1、250:1、215:1、200:1、190:1、170:1、150:1、125:1、100:1、90:1、80:1、75:1、50:1、40:1、30:1、25:1、20:1、15:1、12.5:1、10:1、5:1或3:1。
6.一种试剂盒,其包含:
(a)Dorzagliatin,或其同位素标记物、对映异构体、非对映异构体、可药用盐、水合物、溶剂合物或结晶形式;
(b)GLP-1类似物,或其可药用盐。
7.权利要求1-3中任一项的药物组合,或权利要求4-5中任一项的药物组合物在制备药物中的用途。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2021100040969 | 2021-01-04 | ||
CN202110004096 | 2021-01-04 | ||
CN202111505931 | 2021-12-10 | ||
CN2021115059313 | 2021-12-10 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN114712488A true CN114712488A (zh) | 2022-07-08 |
CN114712488B CN114712488B (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=82236231
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210001572.6A Active CN114712488B (zh) | 2021-01-04 | 2022-01-04 | Dorzagliatin和胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN114712488B (zh) |
TW (1) | TWI817307B (zh) |
WO (1) | WO2022144021A1 (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102007118A (zh) * | 2008-04-16 | 2011-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯烷酮葡糖激酶激活剂 |
CN102753192A (zh) * | 2010-01-21 | 2012-10-24 | 赛诺菲 | 治疗代谢综合征的药物组合物 |
-
2022
- 2022-01-04 CN CN202210001572.6A patent/CN114712488B/zh active Active
- 2022-01-04 TW TW111100178A patent/TWI817307B/zh active
- 2022-01-04 WO PCT/CN2022/070063 patent/WO2022144021A1/zh active Application Filing
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102007118A (zh) * | 2008-04-16 | 2011-04-06 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 吡咯烷酮葡糖激酶激活剂 |
CN102753192A (zh) * | 2010-01-21 | 2012-10-24 | 赛诺菲 | 治疗代谢综合征的药物组合物 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
DHANESHA NIRAV等: "Treatment with exendin-4 improves the antidiabetic efficacy and reverses hepatic steatosis in glucokinase activator treated db/db mice", vol. 417, pages 188 - 192 * |
KIM MI-KYUNG等: "Differential protective effects of exenatide, an agonist of GLP-1 receptor and Piragliatin, a glucokinase activator in beta cell response to streptozotocin-induced and endoplasmic reticulum stresses", PLOS ONE, vol. 8, no. 9, pages 73340 * |
WANG PING等: "Effects of a Novel Glucokinase Activator, HMS5552, on Glucose Metabolism in a Rat Model of Type 2 Diabetes Mellitus", pages 1 - 9 * |
余刚: "葡萄糖激酶激活剂研究进展", vol. 40, no. 3, pages 168 - 177 * |
胡玉玺等: "治疗2型糖尿病的在研新药——葡萄糖激酶激动剂HMS5552", vol. 18, no. 6, pages 1 - 5 * |
马宇航等: "2型糖尿病降糖药物治疗进展", vol. 23, no. 4, pages 437 - 445 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN114712488B (zh) | 2023-12-26 |
TW202228680A (zh) | 2022-08-01 |
TWI817307B (zh) | 2023-10-01 |
WO2022144021A1 (zh) | 2022-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN110548026B (zh) | 含有葡萄糖激酶激活剂和k-atp通道阻断剂的药物组合及其制备方法和用途 | |
US20170224666A9 (en) | Immediate-release tablet formulations of a thrombin receptor antagonist | |
EP2310385B1 (en) | Solid pharmaceutical composition | |
CN114712488B (zh) | Dorzagliatin和胰高血糖素样肽-1类似物的药物组合物 | |
EP4079296A1 (en) | A bilayer tablet formulation comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
EP4212150A1 (en) | A bilayer tablet composition comprising amorphous dapagliflozin and metformin | |
EP4171532A1 (en) | A stable combination of vildagliptin and metformin hci | |
KR100715114B1 (ko) | 당뇨병 치료를 위한 약학적 조성물 | |
CN116490178A (zh) | Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 40080329 Country of ref document: HK |
|
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |