TWI817307B - 多扎格列艾汀（ｄｏｒｚａｇｌｉａｔｉｎ）和胰高血糖素樣肽-１類似物的藥物組成物 - Google Patents

多扎格列艾汀（ｄｏｒｚａｇｌｉａｔｉｎ）和胰高血糖素樣肽-１類似物的藥物組成物 Download PDF

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Abstract

本發明涉及一種藥物組合，其中包括(a)Dorzagliatin，或 其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。本發明還涉及包括上述(a)和(b)的試劑盒、藥物組成物及其用途等。

Description

多扎格列艾汀(DORZAGLIATIN)和胰高血糖 素樣肽-1類似物的藥物組成物
本發明涉及葡萄糖激酶活化劑(Glucokinase Activator,GKA)與組合藥物(partner drug)的藥物組合、藥物組成物、試劑盒及其用途。更具體地，本發明涉及Dorzagliatin與胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)類似物的藥物組合、藥物組成物、試劑盒及其用途。
糖尿病已成為世界範圍的普遍性疾病，其全球患者數量現為4.25億，而中國患者人數高達1.16億(International Diabetes Federation,Diabetes Atlas,2015)。2型糖尿病即非胰島素依賴型糖尿病(non-insulin dependent diabetes mellitus，NIDDM)，占糖尿病患者的90%以上。2型糖尿病，是一種由於胰島素分泌障礙和胰島素抵抗引起的人體血糖穩態平衡失調而導致的高血糖慢性代謝功能紊亂性疾病。人體血糖平衡主要是由胰島素、胰高糖素兩個控糖激素協調完成。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)參與胰島素分泌的調節，GLP-1還是糖尿病的治療藥物，在人體血糖平衡中起重要作用。胰島素和GLP-1類似物已成為治療糖尿病的重要藥物。
葡糖激酶(Glucokinase，GK)在穩定人體血糖平衡中起著核心作用。GK作為血糖穩態中的葡萄糖感測器感應血糖變化，調控信使控糖激素、胰島素和胰高糖素以及GLP-1的分泌，構成人體血糖穩態調控的傳感系統。GK主要分佈在肝臟中，在肝臟中，它會根據血糖升高迅速將葡萄糖轉化為肝糖原，以進行儲存，同時降低血液中的葡萄糖水平。控糖激素控制的葡萄糖攝取時葡萄糖儲備和空腹時葡萄糖供給，構成人體血糖穩態調控。參與葡萄糖儲備的器官主要有肝臟、肌肉和脂肪，在血糖和胰島素的作用下攝取葡萄糖並轉化為肝糖原、肌糖原和甘油三酯。參與葡萄糖供給的主要器官為肝臟，在血糖和胰高糖素的作用下，通過肝糖合成和肝糖輸出為人體供糖。胰島素還可以有效調節鈉-葡萄糖協同轉運蛋白SGLT-2的活性，在血糖升高時，把腎臟排泄的葡萄糖重新吸收，為人體葡萄糖儲備所用。葡萄糖攝取和肝糖輸出，以及各器官對葡萄糖的使用構成人體血糖穩態平衡的操作運營系統。葡萄糖的傳感系統和操作運營系統的協同運作，構成對人體血糖穩態的隨機調控。
在糖尿病患者中，由於葡萄糖激酶(GK)功能和表達受損，感測器功能失調，造成控糖激素早相分泌失調，影響葡萄糖的攝取和輸出，造成餐後高血糖、餐前低血糖。控糖激素信號指令異常，造成葡萄糖攝取和輸出操作執行系統中關鍵蛋白的功能和表達異常，形成異常狀態運行，形成2型糖尿病。
2型糖尿病作為一種漸進性退變性疾病，隨著β細胞的進 行性衰竭，其需要隨著時間的推移逐步強化治療以充分控制血糖。在2型糖尿病治療中，治療耐藥性是常見且主要的挑戰。儘管可以通過二甲雙胍、DPP-4抑制劑、SGLT-2抑制劑、磺脲類藥物單獨服用或聯合用藥，但仍有大量2型糖尿病患者的血糖控制不佳。因此，在糖尿病領域，特別是在治療難治性2型糖尿病的治療中存在未滿足的臨床需求。
本發明涉及葡萄糖激酶活化劑(Glucokinase Activator,GKA)與組合藥物(partner drug)的藥物組合，其中GKA為Dorzagliatin(也稱為HMS5552)，中文名稱為多扎格列艾汀，結構如下所示：
Figure 111100178-A0305-02-0004-2
本發明提供了一種藥物組合，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
本發明提供了一種藥物組成物，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和 (b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
本發明提供了一種試劑盒，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
本發明人發現，上述藥物組合、藥物組成物、試劑盒能夠有效控制血糖，提高Dorzagliatin或現有降糖藥GLP-1類似物的降糖功效。
本發明的目的在於提供預防、減緩和治療代謝障礙(例如2型糖尿病)的藥物組合、藥物組成物、試劑盒的用途，和/或方法。
具體地，本發明的一個目的在於提供在需要的患者中改善血糖控制，和/或治療患者血糖控制的藥物組合、藥物組成物、試劑盒的用途，和/或方法。
本發明的另一個目的在於提供在儘管已經進行抗糖尿病單一治療方案(例如單一藥物治療)，或者二種或三種抗糖尿病藥物聯用，但血糖控制仍然不佳的的患者中改善血糖控制，和/或治療患者血糖控制的藥物組合、藥物組成物、試劑盒的用途，和/或方法。
本發明的另一個目的在於提供預防、延緩或者延遲葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、胰島素抵抗和/或代謝綜合徵進展成II型糖尿病的藥物組合、藥物組成物、試劑盒的用途， 和/或方法。
本發明的另一個目的在於提供預防選自糖尿病併發症的病症或障礙、減緩該病症或障礙進展、延遲或治療該病症或障礙的藥物組合、藥物組成物、試劑盒的用途，和或方法。
結合本發明的上下文和本領域公知常識，本領域技術很容易理解本發明的其他目的。
圖1為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對空腹血糖濃度的作用圖。
圖2為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對血糖曲線下面積的作用圖。
圖3為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對空腹HbA1C的作用圖。
圖4為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對空腹總GLP-1的作用圖。
圖5為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對空腹胰島素的作用圖。
圖6為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對空腹C-肽的作用圖。
圖7為相比於單藥，Dorzagliatin聯用利拉魯肽對空腹胰高血 糖素的作用圖。
圖中，*p<0.05,**p<0.01。
發明概述
本發明的第一個方面提供了一種藥物組合，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，其中所述(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
本發明的第二個方面提供了一種藥物組成物，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，所述藥物組成物還包括一種或多種可藥用的賦形劑。
本發明的第三個方面提供了一種試劑盒，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和 (b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
在一些實施方案中，所述試劑盒可以包含一種藥物組成物，也可以包含(a)和(b)的兩種單一制劑。
本發明的第四個方面提供了藥物組合、藥物組成物在製備用於治療糖尿病及其相關症狀的藥物中的用途。
在一些實施方案中，所述藥物為試劑盒。
本發明的第五個方面提供了一種在受試者中治療糖尿病及其相關症狀的方法，包括向所述受試者同時、分別或相繼給藥：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
定義
除非另有說明，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的技術人員通常理解相同的含義，但如有衝突，則以本說明書中的定義為準。
如說明書和申請專利範圍中所用，單數形式「一」、「一個」和「該(所述)」包括複數形式，除非上下文另有明確說明。
如無特殊說明，本說明書中的百分比(%)均為重量百分比(重量%)。
在說明書和申請專利範圍中使用的涉及組分量的所有數值或表述在所有情形中均應理解被「約」修飾。術語「約」當指數量或數值範圍時，意思是所指數量或者數值範圍是試驗變異性內(或統計學實驗誤差內)的近似值，因此該數量或者數值範圍可以在所述數量或數值範圍的例如+5之間變化。
涉及相同組分或性質的所有範圍均包括端點，該端點可獨立地組合。由於這些範圍是連續的，因此它們包括在最小值與最大值之間的每一數值。還應理解的是，本申請引用的任何數值範圍預期包括該範圍內的所有子範圍。
當本發明針對物理性質例如分子量或者針對化學性質以範圍定義時，應包括範圍的所有組合和亞組合以及其內的具體實施方式。術語「包含」(以及相關術語例如「含有」或「含」或「具有」或「包括」)包括這樣一些實施方式，該實施方式為例如，物質、組成物、方法或過程等的任何組合，其「由所描述的特徵組成」或者「基本上由所描述的特徵組成」。
本說明書和權利要求中使用的「和/或」，應當理解為相關聯的組分「二者擇一或二者」，即組分在一些情況中聯合存在而在另一些情況中分開存在。多個用「和/或」列出的組分應當以同樣的方式理解，即「一種或多種」相關聯的組分。除了「和/或」從句具體確定的組分，其它組分可任選地存在，無論與那些具體確定的組分相關還是不相關。因此，作為非限制性實例，提及「A和/或B」，當用於連接開放式結尾的文字如「包括」，在一個實施 方案中，可僅指A(任選地包括除B外的組分)；在另一實施方案，可僅指B(任選地包括除A外的組分)；在再一實施方案中，指A和B(任選的包括其它組分)等。
應當理解，除非明確地相反指示，否則在本文要求保護的包括多於一步或一個行為的任何方法中，該方法的步驟和行為的順序不必限制於所敘及的方法的步驟和行為的順序。
本發明使用的縮寫具有在化學、生物學和製劑領域的通常含義。
術語Dorzagliatin(或HMS5552)，化學名為(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氫-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-醯胺，其最初公開於WO2009127546A1中。
作為本發明的含有Dorzagliatin和/或GLP-1類似物的藥物組合、藥物組成物、試劑盒中的活性成分的化合物可以形成鹽。除非另有說明，當提及本申請中具有Dorzagliatin或GLP-1類似物時，應理解為其包括對其鹽的提及。本申請使用的術語「鹽(一種或多種)」是指與無機和/或有機酸形成的酸式鹽及與無機和/或有機鹼形成的鹼式鹽。另外，當所述化合物含有鹼性部分(例如但不限於，吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限於，羧酸)時，可形成兩性離子(「內鹽」)且所述兩性離子(「內鹽」)包含在本申請使用的術語「鹽(一種或多種)」中。優選為藥用(即，無毒的，生理學上可接受的)鹽，但其它鹽也是有用的。所述化合物的鹽可例如 通過以下方法形成：在介質中使所述化合物與一定量的(例如等量的)酸或鹼反應，所述介質為例如鹽在其中析出的介質或為含水介質(反應後凍乾)。
具體的鹽包括在可靠的醫學判斷範圍內，適合與人和低等動物的組織接觸而沒有過度毒性、刺激性、變態反應等等，並且與合理的益處/危險比例相稱的那些鹽。藥學上可接受的鹽在本領域是眾所周知的。例如，Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1-19中詳細描述的藥學上可接受的鹽。本發明化合物的藥學上可接受的鹽包括衍生自合適的無機和有機酸和無機和有機鹼的鹽。藥學上可接受的無毒的酸加成鹽的實例是與無機酸形成的鹽，例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或與有機酸形成的鹽，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、枸櫞酸、琥珀酸或丙二酸。也包括使用本領域常規方法形成的鹽，例如，離子交換方法。其它藥學上可接受的鹽包括：已二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、重硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、 特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽，等等。衍生自合適的鹼的藥學上可接受的鹽包括鹼金屬、鹼土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂鹽，等等。如果合適的話，其它的藥學上可接受的鹽包括與反離子形成的無毒的銨鹽、季銨鹽和胺陽離子，反離子例如鹵離子、氫氧根、甲酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根。
本發明化合物Dorzagliatin包括一個或多個不對稱中心，且因此可以存在多種立體異構體形式，例如，鏡像異構物和/或非鏡像異構物形式。例如，本發明化合物可為單獨的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構體(例如順式和反式異構體)，或者可為立體異構體的混合物的形式，包括外消旋體混合物和富含一種或多種立體異構體的混合物。異構體可通過本領域技術人員已知的方法從混合物中分離，所述方法包括：手性高壓液相色譜法(HPLC)以及手性鹽的形成和結晶；或者優選的異構體可通過不對稱合成來製備。
本領域技術人員將理解，有機化合物可以與溶劑形成複合物，其在該溶劑中發生反應或從該溶劑中沉澱或結晶出來。這些複合物稱為「溶劑合物」。當溶劑是水時，複合物稱為「水合物」。本發明涵蓋了本發明化合物Dorzagliatin的所有溶劑合物。
術語「溶劑合物」是指通常由溶劑分解反應形成的與溶 劑相結合的化合物或其鹽的形式。這個物理締合可包括氫鍵鍵合。常規溶劑包括包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、乙醚等。本文所述的化合物可製備成，例如，結晶形式，且可被溶劑化。合適的溶劑合物包括藥學上可接受的溶劑合物且進一步包括化學計量的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在一些情況下，所述溶劑合物將能夠分離，例如，當一或多個溶劑分子摻入結晶固體的晶格中時。「溶劑合物」包括溶液狀態的溶劑合物和可分離的溶劑合物。代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。
術語「水合物」是指與水相結合的化合物。通常，包含在化合物的水合物中的水分子數與該水合物中該化合物分子數的比率確定。因此，化合物的水合物可用例如通式R.x H2O代表，其中R是該化合物，和x是大於0的數。給定化合物可形成超過一種水合物類型，包括，例如，單水合物(x為1)、低級水合物(x是大於0且小於1的數，例如，半水合物(R.0.5 H2O))和多水合物(x為大於1的數，例如，二水合物(R.2 H2O)和六水合物(R.6 H2O))。
本發明化合物可以是無定形或結晶形式(晶型或多晶型)。此外，本發明化合物可以以一種或多種結晶形式存在。因此，本發明在其範圍內包括本發明化合物的所有無定形或結晶形式。術語「多晶型物」是指特定晶體堆積排列的化合物的結晶形式(或其鹽、水合物或溶劑合物)。所有的多晶型物具有相同的元素組成。不同的結晶形式通常具有不同的X射線衍射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光電性質、穩定性和溶解度。重 結晶溶劑、結晶速率、貯存溫度和其他因素可導致一種結晶形式占優。化合物的各種多晶型物可在不同的條件下通過結晶製備。
本發明還包括同位素標記的化合物，它們等同於Dorzagliatin，但一個或多個原子被原子品質或質量數不同於自然界常見的原子品質或質量數的原子所代替。可以引入本發明化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分別例如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。含有上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本發明化合物、其前驅物藥物和所述化合物或所述前驅物藥物的藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。某些同位素標記的本發明化合物、例如引入放射性同位素(例如3H和14C)的那些可用於藥物和/或底物組織分佈測定。氣、即3H和碳-14、即14C同位素是特別優選的，因為它們容易製備和檢測。進而，被更重的同位素取代，例如氘、即2H，由於代謝穩定性更高可以提供治療上的益處，例如延長體內半衰期或減少劑量需求，因而在有些情況下可能是優選的。同位素標記的本發明Dorzagliatin化合物及其前驅物藥物一般可以這樣製備，在進行下述流程和/或實施例與製備例所公開的製程時，用容易得到的同位素標記的試劑代替非同位素標記的試劑。
「GLP-1類似物」是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)的類似物。GLP-1一種腸促胰素，主要由小腸內L細胞分泌。其可激動GLP-1受體，增加胰腺β細胞的胰島素分泌，抑制餐後胰高血糖 素，抑制胃排空，並抑制食欲。其他作用包括抑制肝臟產生的葡萄糖，以及改善肝臟外部組織對葡萄糖的吸收。所有這些趨於降低飯後血糖水平。GLP-1能夠被一種名為DPP-4的酶迅速降解破壞。現有技術中已經獲得了多種與GLP-1類似的化學物質，稱為GLP-1類似物，它們與GLP-1受體結合並能抵抗DPP-4酶的降解。它們的行為本質上類似於GLP-1，並且它們的作用時間更長。GLP-1的作用取決於血糖水平。如果血糖沒有升高，則GLP-1無法正常工作。從實踐的角度來看，這意味著基於GLP-1的療法很少引起低血糖症。目前上市的GLP-1類似物主要包括利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、利司那肽、貝那魯肽和洛塞那肽。
「可藥用」或「藥學上可接受」是指並非在生物學上或其它方面實質上不希望的物質，即，可將所述物質給藥於個體，而不會導致任何不希望的生物作用或不會以有害的方式與包含這種物質的組成物的任何其它組分相互作用。
術語「同時」用於指兩種藥物同步給藥。如果不同時給藥，則在一個時間範圍內「相繼」給藥，使得二者在同一時間範圍內可在治療上起作用。因此，「相繼」給藥可允許在提供一種藥物後5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時或幾小時內給藥另一種藥物，前提是第一種給藥的藥物的迴圈半衰期使得二者同時存在治療有效量。各成分間給藥的時間延遲將根據成分的準確性質、其間的相互作用、及其各自的半衰期而改變。
與「同時」或「相繼」不同，術語「分別」是指給藥一種藥物和另一種藥物之間的間隔顯著，即當給藥第二種藥物時，第一種給藥的藥物可以不再以治療有效量存在於血流中。
術語「可藥用載體」是指不會對生物體造成顯著刺激且不會消除所給予的化合物的生物學活性和性質的非活性成分。在本文中，「載體」和「賦形劑」具有相同含義。
術語「治療有效量」是指足以提供希望的生物結果的試劑的量。該結果可為疾病的徵兆、症狀或原因的減少和/或減輕，或任何其它希望的生物系統的變化。例如，治療用途的「治療有效量」是指包含作為本發明活性成分的化合物的臨床上顯著減少疾病所需要的組成物的量。在任何個案中，適當的「治療有效量」可由本領域普通技術人員使用常規實驗來測定。因此，表達方式「治療有效量」通常是指活性物質具有治療效果時的量。
本申請使用的術語「治療(treat)」與術語「預防(prevent)」、「減緩」同義，意在表示推遲疾病發展、防止疾病發展和/或降低將會發展或預期會發展的所述症狀的嚴重性。因此，這些術語包括改善已有的疾病症狀、預防另外的症狀、改善或預防症狀的潛在的代謝原因、抑制障礙或疾病，例如，阻止障礙或疾病的發展、減輕障礙或疾病、使障礙或疾病退行、減輕由疾病或障礙導致的病症，或使疾病或障礙的症狀停止。
本申請使用的術語「受試者」包括哺乳動物和非哺乳動物。哺乳動物的實例包括但不限於哺乳動物綱的任何成員：人、 非人靈長類如黑猩猩及其它猿類和猴類；農場動物如牛、馬、綿羊、山羊、豬；家養動物如兔、狗和貓；實驗室動物，包括齧齒類動物如大鼠、小鼠和豚鼠等。非哺乳動物的實例包括但不限於鳥、魚等。在本發明一個實施方案中，哺乳動物為人。術語「受試者」包括確診患者，但所述「受試者」並不需要對醫院、診所或研究設備具有任何特殊的身份(如作為確診的病人、研究參與者等)。
應當理解本文採用的術語用於描述具體實施方案的目的，而不意在進行限制。此外，儘管在本發明的實踐或試驗中可以使用與本文描述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料，但是下文描述了優選的方法、裝置和材料。
發明詳述
在一個實施方案中，本發明涉及一種藥物組合，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
在一個具體實施方案中，本發明的藥物組合，其中所述(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合，其中所述Dorzagliatin與GLP-1類似物的重量比為約30000：1至2：1，優選為約30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、 2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
在本發明的另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合，其中所述Dorzagliatin以約1毫克至約200毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約25毫克至約150毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述Dorzagliatin的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。在一個優選實施方案中，Dorzagliatin每日兩次給藥，更優選每日兩次口服給藥。
在本發明的另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合，其中所述GLP-1類似物以約0.0001毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約0.001毫克至約50毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述GLP-1類似物的劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
在本發明的另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合，其中所述GLP-1類似物選自利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、利司那肽、貝那魯肽和洛塞那肽；優選地，所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
在本發明的另一個具體實施方案中，可能的組合包括但不限於：Dorzagliatin與利拉魯肽組合；Dorzagliatin與艾塞那肽組合；Dorzagliatin與阿必魯肽組合；Dorzagliatin與度拉糖肽組合；Dorzagliatin與索馬魯肽的注射劑型組合；Dorzagliatin與索馬魯肽的口服劑型組合；Dorzagliatin與利司那肽組合；Dorzagliatin與貝那魯肽組合；Dorzagliatin與洛塞那肽組合。
上市的GLP-1類似物的主要活性組分及規格/用法如表1所示。
Figure 111100178-A0305-02-0019-3
Figure 111100178-A0305-02-0020-5
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為利拉魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。在一個優選實施方案中，利拉魯肽每天一次 給藥，更優選每天一次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為艾塞那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.005毫克、0.01毫克或0.02毫克；優選地，其中所述艾塞那肽的劑量(優選單位劑量)為約0.005毫克或0.01毫克。在一個優選實施方案中，艾塞那肽每日二次給藥，更優選每日二次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為艾塞那肽微球，其劑量(優選單位劑量)為約0.03毫克、1毫克或2毫克；優選地，其中所述艾塞那肽微球的劑量(優選單位劑量)為約2毫克。在一個優選實施方案中，艾塞那肽微球每週一次給藥，更優選每週一次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為阿必魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約4毫克、7毫克、30毫克或50毫克；優選地，其中所述阿必魯肽的劑量(優選單位劑量)為約30毫克或50毫克。在一個優選實施方案中，阿必魯肽每週一次給藥，更優選每週一次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為度拉糖肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克、0.2毫克、0.75毫克、1.5毫克、3.0mg或4.5mg；優選地，其中所述度拉糖肽的劑量(優選單位劑量)為約0.75毫克或1.5毫克。優選地，其中所述度拉糖肽的劑量(優選單位劑量)為約3.0mg或4.5mg。在一個優選實施方案中，度拉糖肽每週一次給藥，更優選每週一 次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為索馬魯肽的注射劑型，其劑量(優選單位劑量)為約0.04毫克、0.07毫克、0.15毫克、0.25毫克、0.5毫克、1.0毫克或2.0毫克；優選地，其中所述索馬魯肽的劑量(優選單位劑量)為約0.25毫克，0.5毫克或1毫克。優選地，其中所述索馬魯肽的劑量(優選單位劑量)為約2.0毫克。在一個優選實施方案中，索馬魯肽每週一次給藥，更優選每週一次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為索馬魯肽的口服劑型，其劑量(優選單位劑量)為約3毫克、7毫克或14毫克；優選地，其中所述索馬魯肽片的劑量(優選單位劑量)為約3毫克，7毫克或14毫克。在一個優選實施方案中，索馬魯肽片每日一次給藥，更優選每日一次口服給藥。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為利司那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克或0.02毫克；優選地，其中所述利司那肽的劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克或0.02毫克。在一個優選實施方案中，利司那肽每日一次給藥，更優選每日一次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為貝那魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克或0.6毫克；優選地，其中所述貝那魯肽的劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克或0.2毫克。在一個優選實施方案中， 貝那魯肽每日三次給藥，更優選每日三次皮下注射。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組合中，所述GLP-1類似物為洛塞那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.03毫克、0.1毫克或0.2毫克；優選地，其中所述洛塞那肽的劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克或0.2毫克。在一個優選實施方案中，洛塞那肽每週一次給藥，更優選每週一次皮下注射。
本發明的藥物組合，包括但不限於Dorzagliatin與所述GLP-1類似物的複合劑型(例如一個片劑、膠囊或注射液)的組合，或Dorzagliatin與所述GLP-1類似物單一劑型的組合。本領域技術人員根據實際需要可靈活配置不同的組合使用方式。可以根據Dorzagliatin與不同的GLP-1類似物的用藥劑量，靈活選擇採用複合劑型同時用藥，還是採用單一劑型同時，相繼或分別使用。
根據受試者的症狀、治療期望、體重、年齡、疾病的嚴重程度、給藥途徑等特性的不同，給藥劑量也個性化不同。在本發明的一個實施方案中，給受試者(例如人)使用亞治療劑量的Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式和/或亞治療劑量的GLP-1類似物或其可藥用鹽。
本文涉及的亞治療劑量是在典型受試者(例如人)或患有2型糖尿病的受試者(例如人)或需要血糖控制的受試者(例如人)中低於作為單一療法的治療有效量的用量。所述單一療法的治療有效量根據受試者的症狀、治療期望、體重、年齡、疾病 的嚴重程度、給藥途徑等特性不同而個性化不同。
在一個實施方案中，本發明涉及一種藥物組成物，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物，其中所述Dorzagliatin與GLP-1類似物的重量比為約30000：1至2：1，優選為約30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
在本發明的另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物，其中所述Dorzagliatin以約1毫克至約200毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約25毫克至約150毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述Dorzagliatin的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。在一個優選實施方案中，Dorzagliatin每日兩次給藥，更優選每日兩次口服給藥。
在本發明的另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成 物，其中所述GLP-1類似物以約0.0001毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約0.001毫克至約50毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述GLP-1類似物的劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
在本發明的另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物選自利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、利司那肽、貝那魯肽和洛塞那肽；優選地，所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為利拉魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為艾塞那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.005毫克、0.01毫克或0.02毫克；優選地，其中所述艾塞那肽的劑量(優選單位劑量)為約0.005毫克或0.01毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所 述GLP-1類似物為艾塞那肽微球，其劑量(優選單位劑量)為約0.03毫克、1毫克或2毫克；優選地，其中所述艾塞那肽微球的劑量(優選單位劑量)為約2毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為阿必魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約4毫克、7毫克、30毫克或50毫克；優選地，其中所述阿必魯肽的劑量(優選單位劑量)為約30毫克或50毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為度拉糖肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克、0.2毫克、0.75毫克、1.5毫克、3.0mg或4.5mg；優選地，其中所述度拉糖肽的劑量(優選單位劑量)為約0.75毫克或1.5毫克。優選地，其中所述度拉糖肽的劑量(優選單位劑量)為約3.0mg或4.5mg。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中所述GLP-1類似物為索馬魯肽的注射劑型，其劑量(優選單位劑量)為約0.04毫克、0.07毫克、0.15毫克、0.25毫克、0.5毫克、1.0毫克或2.0毫克；優選地，其中所述索馬魯肽的劑量(優選單位劑量)為約0.25毫克，0.5毫克或1毫克。優選地，其中所述索馬魯肽的劑量(優選單位劑量)為約2.0毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為索馬魯肽的口服劑型，其劑量(優選單位劑量)為約3毫克、7毫克或14毫克；優選地，其中所述索馬魯肽片的 劑量(優選單位劑量)為約3毫克，7毫克或14毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為利司那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克或0.02毫克；優選地，其中所述利司那肽的劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克或0.02毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為貝那魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克或0.6毫克；優選地，其中所述貝那魯肽的劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克或0.2毫克。
在另一個具體實施方案中，本發明的藥物組成物中，所述GLP-1類似物為洛塞那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.03毫克、0.1毫克或0.2毫克；優選地，其中所述洛塞那肽的劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克或0.2毫克。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物還包含一種或者多種可藥用的載體/賦形劑。
在一個實施方案中，所述Dorzagliatin和GLP-1類似物分別採用不同的載體/賦形劑承載，在一個實施方案中，所述Dorzagliatin和GLP-1類似物採用相同的載體/賦形劑承載。
優選地，所述賦形劑選自黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、表面活性劑、潤濕劑、抗氧化劑、增香劑、甜味劑、著色劑或者包衣劑。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中，任選含有 一種或者多種填充劑(稀釋劑)。填充劑的實例包括但不限於纖維素衍生物諸如微晶纖維素或木纖維素(包括微晶纖維素和矽化微晶纖維素)、乳糖、無水或一水乳糖、蔗糖、澱粉、預膠化澱粉、右旋糖、甘露醇(包括甘露醇Pearlitol SD 200)、果糖、木糖醇、山梨醇、玉米澱粉、改性玉米澱粉、無機鹽諸如碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、糊精/葡萄糖結合劑、麥芽糊精、可壓縮糖及其它已知的增容劑或填充劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。
優選的填充劑(稀釋劑)的實例包括微晶纖維素(MCC)、矽化微晶纖維素(SMCC)、乳糖、甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣(二水合物)、玉米澱粉、預膠化澱粉和粉化纖維素。更優選的填充劑(稀釋劑)是微晶纖維素和矽化微晶纖維素。微晶纖維素可以得自於數個供應商，包括FMC Corporation製造的Avicel PH 101、Avicel PH 102,Avicel PH 103,Avicel PH 105和Avicel PH 200。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中，含有任選的一種或者多種黏合劑。實例包括但不限於羧甲基纖維素(包括羧甲基纖維素鈉)、羥丙基纖維素(包括羥丙基纖維素EXF)、玉米澱粉、預膠化澱粉、改性玉米澱粉、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)(包括羥丙基甲基纖維素2208)、乳糖、蔗糖、阿拉伯膠、乙基纖維素、乙酸纖維素及蠟黏合劑諸如巴西棕櫚蠟、石蠟、鯨蠟、聚乙烯類或微晶蠟及其它常規黏合劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。進一步，除了上述黏合劑外，適用於本發明的黏合劑還包括但不限於海藻酸、微晶纖維素、糊精、明膠、 支鏈澱粉、液體葡萄糖、瓜爾膠、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚維酮和糖漿以及它們的組合。
黏合劑的優選實施方案包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、聚乙烯吡咯烷酮(聚維酮)、羥乙基纖維素、澱粉1500和共聚烯吡酮。更優選的黏合劑是羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和聚乙烯吡咯烷酮。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中，含有任選的一種或者多種崩解劑。適用於本發明的崩解劑的實例包括但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、乳糖、蔗糖、澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉、玉米澱粉、羧甲基澱粉鈉、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素、輕質矽酸酐、低取代的羥丙基纖維素及其它已知的崩解劑。
優選的，崩解劑選自改性澱粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種或多種，具體為選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羥基乙酸澱粉鈉、波拉克林鉀和羧甲基纖維素鈣(CMC Calcium)。在一個實施方案中，崩解劑是交聯聚維酮。在另一種實施方案中，崩解劑是羥基乙酸澱粉鈉。在另一個實施方案中，崩解劑是交聯羧甲基纖維素鈉。交聯羧甲基纖維素鈉NF類型A在市場上以商品名「Ac-di-sol」獲得。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中含有一種或者多種潤滑劑。適用於本發明的潤滑劑的實例包括但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸鈣、滑石、巴西棕櫚蠟、硬脂酸、棕櫚 酸、硬脂基富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、棕櫚酸硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、豆蔻酸及氫化植物油(包括氫化蓖麻油)和脂肪及其它已知的潤滑劑和/或它們中兩種或更多種的混合物。
優選的，潤滑劑的實施方案包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂醯富馬酸鈉、氫化蓖麻油及其混合物。更優選的潤滑劑是硬脂酸鎂，或者硬脂富馬酸鈉，或者其混合物。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中含有一種或者多種助流劑和/或抗黏附劑。適用於本發明的助流劑和/或抗黏附劑的實例包括但不限於二氧化矽、膠態二氧化矽、矽酸鎂、磷酸鈣、三矽酸鎂、滑石及其它形式的二氧化矽諸如聚集的矽酸鹽和水化矽膠。
優選的，助流劑的實施方案包括膠體二氧化矽、磷酸鈣、矽酸鎂和滑石，或及其混合物。優選的助流劑是膠體二氧化矽。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中還可以任選的含有一種或者多種表面活性劑或者潤濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸酯和滑石混合的月桂酸鈉。陽離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸酯、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯、聚乙烯醇和脫水山梨糖醇酯。潤濕劑的實施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸酯。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物中還可以含有任選的抗氧化劑從而給予其化學穩定性。適用於本發明的抗氧化劑的實例包括但不限於生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、五倍子酸酯、丁羥茴醚(BHA)、丁羥甲苯(BHT)、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉和亞硫酸鈉以及它們的組合。
優選的，抗氧化劑選自α-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、富集生育酚的天然來源的提取物、L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血醯棕櫚酸酯、五倍子酸丙酯、五倍子酸辛酯、五倍子酸十二烷基酯、丁羥甲苯和丁羥茴醚。
在一個實施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。
在一個實施方案中，本發明的藥物組成物，也可以根據需要加入甜味劑和/或增香劑。
甜味劑種類較多，可分為天然甜味劑和人工合成甜味劑；按其營養價值分為營養性甜味劑和非營養性甜味劑；按其化學結構和性質分為糖類和非糖類甜味劑。具體實例包括葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、澱粉糖和乳糖等糖類物質，甜菊糖、甘草、甘草酸二鈉、甘草酸三鉀和三鈉等天然甜味劑，糖精、糖精鈉、環己基胺基磺酸鈉、天門冬醯苯丙胺酸甲酯阿力甜等人工合成甜味劑。
增香劑又稱香味增強劑，是指能顯著增強或改善食品原有香味的物質。例如包括甜味香精，用於模擬草莓、蘋果、桃等 香味。
著色劑包括氧化鐵紅(三氧化二鐵)，氧化鐵黃等。
包衣劑的優選例包括糖包衣劑、水溶性膜包衣劑、腸溶膜包衣劑等。
糖包衣劑使用蔗糖。另外，還可組合使用選自滑石粉、沉澱碳酸鈣、明膠、阿拉伯膠、支鏈澱粉、巴西棕櫚蠟等中的一種或多種。
水溶性膜包衣劑的例子包括纖維素聚合物，例如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素等；合成的聚合物例如聚乙烯醇縮醛二乙基胺基乙酸酯、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E[Eudragit E(商品名稱)]、聚乙烯吡咯烷酮等。
腸溶膜包衣劑的例子包括纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、羧甲基乙基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素等；丙烯酸聚合物，例如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名稱)]、甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名稱)]等。
包衣添加劑的優選例包括：增塑劑例如聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、丙二醇、檸檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酯等或其中兩種或更多種的混合物；遮光劑例如二氧化鈦等；著色劑、染料和色澱例如氧化鐵紅(三氧化二鐵)，氧化鐵黃等；助流劑例如 滑石等。
在一個實施方案中，市售的包衣劑例如為Colorcon提供的為預配製粉末混合物的歐巴代(Opadry ®)。
所述藥物組成物中，製劑為現有技術中常規的劑型，例如片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、口服溶液、糖漿、糖衣片、滴劑、懸浮液等。本發明中，Dorzagliatin可被包含在任何合適的劑型中。
所述藥物組成物可採用現有技術中任何可行的製劑方法製備。GLP-1類似物可以為口服製劑(例如索馬魯肽片)。
在一個具體實施方案中，通過乾法制粒或濕法制粒(高剪切和/或流化床)製備本發明的藥物組成物。
乾法制粒包括將活性物質與適宜的賦形劑直接壓片。或者將活性物質粉末混合造粒，製備成膠囊。
濕法制粒是將黏合劑加入到溶劑中配製成黏合劑溶液，然後加入或者直接加入到制粒機中製成濕顆粒的方法。
也可以將Dorzagliatin製備成固體分散體形式或複方片劑。對於Dorzagliatin的固體分散體和複方片劑的製備，請參見CN107854435B、CN110548148A、CN110548026A、CN110548027A、CN110548146A、CN110548147A和CN110548149A。將這些專利/專利申請引入本文作為參考。
根據本發明的一個優選方案，本發明還提供一種試劑盒，以滿足不同受試者的個性化治療需求。
所述試劑盒包括：(a)Dorzagliatin或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物或其可藥用鹽。
根據本發明的另一個優選方案，所述試劑盒還包括：(c)任選地至少一種用於溶解或分散(a)和(b)的可藥用載體。
其中，本發明的試劑盒可以包括所述藥物組成物，此時所述試劑盒包括一個容納藥物組成物的容器。或者所述(a)和(b)作為活性組分分別包含在單一制劑中，此時，本發明的試劑盒包括兩個容納單一制劑的容器，分別用於容納含有(a)和(b)的單一制劑。當包含(b)為活性組分的單一制劑為注射劑型時，所述試劑盒還用於容納注射設備。
優選地，所述試劑盒還包括使用說明書。
本領域技術人員基於現有技術很容易瞭解所述試劑盒中具體的GLP-1類似物的劑量範圍。優選為上述藥物組合中的具體的上市GLP-1類似物的劑量範圍。
治療和/或預防疾病的用途
本發明又一個實施方案中涉及藥物組合、藥物組成物在製備藥物中的用途。具體而言：本發明的具體實施方案涉及使用本發明的藥物組合、藥物組成物在製備治療和/或預防下列疾病及醫學病症，尤其是一 種或多種選自I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、高血壓症、超重、肥胖症、胰島素抵抗和代謝綜合徵的藥物的用途。上述實施方案的用途包括所述藥物組合、藥物組成物中，(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
本發明的又一個實施方案涉及本發明的試劑盒用於治療和/或預防下列疾病及醫學病症，尤其是一種或多種選自I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、高血壓症、超重、肥胖症、胰島素抵抗和代謝綜合徵的用途。
治療和/或預防疾病的方法
本發明又一個實施方案，涉及包括向所述受試者同時、分別或相繼給藥：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽，用於治療和/或預防疾病的方法。
根據一個具體實施方案，本發明的治療和/或預防疾病的方法中，所述Dorzagliatin與GLP-1類似物的重量比為約30000：1至2：1，優選為約30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、 15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
根據一個具體實施方案，本發明的治療和/或預防疾病的方法中，所述Dorzagliatin以約1毫克至約200毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約25毫克至約150毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述Dorzagliatin的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
根據一個具體實施方案，本發明的治療和/或預防疾病的方法中，所述GLP-1類似物以約0.0001毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約0.001毫克至約50毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述GLP-1類似物的劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
本發明的治療和/或預防疾病的方法中：- 預防選自以下的代謝障礙、減緩該代謝障礙的進展、延遲或治療該代謝障礙：I型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、高血壓症、超重、肥 胖症、胰島素抵抗和代謝綜合徵；或- 改善血糖控制和/或降低空腹血漿葡萄糖、餐後血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白HbA1c；或- 預防、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐量降低、胰島素抵抗和/或代謝綜合徵進展成2型糖尿病；或- 預防選自以下的病症或障礙、減緩該病症或障礙進展、延遲或治療該病症或障礙：糖尿病併發症，例如白內障及微血管及大血管疾病，例如腎病、視網膜病變、神經病變、學習和記憶受損、神經變性或認知障礙、心血管或腦血管疾病、組織缺血、糖尿病足或潰瘍、動脈硬化、高血壓、內皮功能障礙、心肌梗塞、急性冠狀動脈綜合徵、不穩定型心絞痛、穩定型心絞痛、中風、外周動脈阻塞性疾病、心肌病、心力衰竭、心律失常及血管再狹窄；或- 降低體重和/或身體脂肪、或預防體重和/或身體脂肪增加、或促進體重和/或身體脂肪的降低；或- 預防、減緩、延遲或治療胰腺β細胞退化和/或胰腺β細胞功能降低，和/或改善和/或恢復或保護胰腺β細胞功能和/或恢復胰腺胰島素分泌功能；或- 預防、減緩、延遲或治療由肝臟或異位脂肪異常蓄積引起的疾病或病症；或- 保持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預防高胰島素血症和/或胰島素抵抗；或 - 預防移植後新發作的糖尿病(NODAT)和/或移植後的代謝綜合徵(PTMS)、減緩其進展、延遲或治療這些病症；或-預防、延遲或減少NODAT和/或PTMS相關併發症，包括微血管及大血管疾病及事件、移植排斥、感染及死亡；或- 治療高尿酸血症及高尿酸血症相關病症。
在本發明的一個優選方案中，所述疾病包括I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合徵。
根據另一個實施方案，本發明還提供了通過口服給藥需要所述治療的受試者治療有效量的本發明的藥物組成物治療II型糖尿病的方法。在一種實施方案中，需要所述治療的受試者是人類。在另一實施方案中，藥物組成物為片劑的形式。
本發明的藥物組成物可以每日一次(QD)、每日兩次(BID)或者每日三次(TID)給藥。
以下實施例進一步描述和說明了在本發明範圍內的實施方案。但本發明並不局限於實施例，在本發明的技術基礎上做出的若干修改和替換均屬於本發明的保護範圍。
實施例1．Dorzagliatin聯用利拉魯肽藥效學研究
研究了Dorzagliatin聯合GLP-1類似物(例如：利拉魯肽) 在GK大鼠中的藥效。
1.實驗過程
雄性GK大鼠74只(約9~11周齡)和雄性Wistar大鼠10只(約9周齡)，均獲自上海斯萊克實驗動物有限責任公司(Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.LTD.)，每只大鼠單獨餵養在籠子裡，每個籠子具有唯一編號。
實驗前，先讓所有大鼠適應環境和灌胃方式1周，即灌胃適應期(PO Acclimation)。灌胃適應期結束前2天(-2天)，禁食8h，檢測大鼠的空腹血糖。42天藥效研究開始前一天(0天)，根據0天的體重、攝食量和-2天的空腹血糖數據選出32只雄性GK大鼠，和8只雄性Wistar大鼠。將32只雄性GK大鼠隨機分為4組，每組8只，分別作為組2-溶媒(Vehicle)組，組3-Dorzagliatin單用組，組4-利拉魯肽單用組和組5-Dorzagliatin+利拉魯肽組。8只雄性Wistar大鼠作為組1-正常對照組。具體分組如表1所示。
Figure 111100178-A0305-02-0039-6
其中，溶媒為：0.5% HPC+0.1%吐溫80的雙蒸水溶液；利拉魯肽濃度為0.081mg/ml，劑量為2.5ml/kg，即0.2mg/kg，Dorzagliatin濃度為4.000mg/ml，劑量為5mL/kg，即20mg/kg。體重測量：一日一次；進食量測量：一日一次。空腹血糖測量：一週一次。
實驗中，利拉魯肽購買自上海畢得醫藥科技股份有限公司，Dorzagliatin獲自：華領醫藥技術(上海)有限公司。
42天藥效研究實驗
第1-6天，所有大鼠每天上午9點前自由進食進水，上午9：00檢測體重和進食量。
組2分別在上午9：00和下午17：00灌胃溶媒，組3分別在早上9：00和下午17：00灌胃2.5mL/kg的Dorzagliatin，組4分別在早上9：00皮下注射0.2mg/kg的利拉魯肽，組5分別在早上9：00和下午17：00灌胃2.5mL/kg的Dorzagliatin，並同時在早上9：00皮下注射0.2mg/kg的利拉魯肽。
第7天，上午9：00檢測各組大鼠的體重和進食量，組2至組5分別在上午9：00和下午16：00左右灌胃溶媒或給予測試藥物，下午17：00(即禁食8小時)檢測空腹血糖。
之後重複第1周的實驗(第33天和第42天除外)，並分別在第14天，第21天、第28天和第35天檢測空腹血糖。
在第33天，所有大鼠上午7點前自由進食進水，上午7：00 檢測各組大鼠的體重和進食量，然後從上午7：00到12：00禁食。在12：00(t=-60min)測定空腹血糖，然後向組2灌胃溶媒，組3至組5的所有大鼠給予測試藥物。1小時後，測定血糖(t=0min)；並通過口服灌胃葡萄糖(2g/kg,5ml/kg)進行糖耐量實驗，然後在給予葡萄糖15、30、60和120min後測定血糖。在各時間點從尾部取血~10ul，然後通過血糖儀測試血糖水平。同時，在t=0min和t=30min時額外收集50ul血液通過抗凝劑0.1M EDTA-K2分離血漿，用於胰島素和C-肽測試。同時，在t=0min和t=30min額外收集120ul血液通過抗凝劑0.1M EDTA-K2和抑肽酶分離血漿，用於胰高血糖素的測試。在研究結束時，在籠中放置食物，並將大鼠放回動物房。
在研究終點的第42天，所有大鼠上午7點前自由進食進水，上午7：00檢測各組大鼠的體重和進食量，然後從上午7：00開始禁食，分別向所有動物灌胃溶媒或給予測試藥物。在12：00，向組3、組5的所有大鼠給予Dorzagliatin。下午13：00(即禁食6小時)，測定空腹血糖。然後，用CO2將大鼠安樂死，並經心臟穿刺收集血液，分離和收集血漿用於空腹總GLP-1、空腹胰島素、空腹胰高血糖素和空腹C-肽的測試。收集50uL全血用於空腹HbA1C測試。
2.實驗結果
分析各組動物在第-2、7、14、21、28、35天，禁食8小 時後的空腹血糖資料，及在第42天禁食6小時後的空腹血糖資料，如圖1所示。
分析各組動物第42天的空腹HbA1C、空腹胰島素、空腹總GLP-1、空腹C-肽和空腹胰高血糖素數據，結果如圖3至圖7所示，圖中多扎格列艾汀-10mpk組表示Dorzagliatin單用組，利拉魯肽-0.2mpk組表示利拉魯肽單用組，多扎格列艾汀-10mpk+利拉魯肽-0.2mpk組表示Dorzagliatin+利拉魯肽組。
2.1、空腹血糖和OGTT
空腹血糖資料以清單的形式如表3所示，以圖的形式如圖1所示。
Figure 111100178-A0305-02-0042-7
結合表3和圖1可知，Dorzagliatin聯用利拉魯肽能夠比Dorzagliatin單用或利拉魯肽單用更好、更快地控制空腹血糖。
如圖2所示，在OGTT實驗中，Dorzagliatin聯用利拉魯肽相比Dorzagliatin單用或利拉魯肽單用進一步降低了血糖曲線下面積。並且聯用的效果與Dorzagliatin單用或利拉魯肽單用相比具有顯著性差異。
具體地：相對於Dorzagliatin單用，Wistar大鼠正常對照組的AUC為16161mg/dL.min，溶媒組的AUC為44148mg/dL.min，Dorzagliatin單用組為37328mg/dL.min，利拉魯肽單用組為37763mg/dL.min，Dorzagliatin和利拉魯肽聯用組為29962mg/dL.min。
綜合圖1、圖2和表3可知，Dorzagliatin聯用利拉魯肽具有顯著的協同作用。
2.2、空腹HbA1C、空腹總GLP-1、空腹胰島素、空腹C-肽和空腹胰高血糖素
圖3至圖7分別給出了Dorzagliatin聯用利拉魯肽在空腹HbA1C、空腹總GLP-1、空腹胰島素、空腹C-肽和空腹胰高血糖素指標方面的協同作用。
2.2.1、空腹HbA1C
如圖3所示，Dorzagliatin聯用利拉魯肽能夠比Dorzagliatin或利拉魯肽單用更好地降低空腹HbA1C，並且聯用的效果與利拉魯肽單用相比具有顯著的差異。
具體地，Wistar大鼠正常對照組的空腹HbA1C為3.2%， 溶媒組的空腹HbA1C為4.7%，Dorzagliatin單用組為3.6%，利拉魯肽單用組為3.8%，Dorzagliatin與利拉魯肽聯用組為3.4%。
2.2.2、空腹總GLP-1
如圖4所示，Dorzagliatin聯用利拉魯肽能夠比Dorzagliatin或利拉魯肽單用更好提高空腹總GLP-1，並且聯用的效果與Dorzagliatin單用相比具有顯著的差異。
具體地，Wistar大鼠正常對照組的空腹總GLP-1為19.1pM，溶媒組的空腹總GLP-1為16.1pM，Dorzagliatin單用組為16.0pM，利拉魯肽單用組為32.6pM，Dorzagliatin與利拉魯肽聯組用為33.8pM。
2.2.3、空腹胰島素
如圖5所示，Dorzagliatin聯用利拉魯肽能夠比Dorzagliatin或利拉魯肽單用更好降低空腹胰島素，改善胰島素抵抗。
具體地，Wistar大鼠正常對照組的空腹胰島素為4.17ng/mL，溶媒組的空腹胰島素為6.28ng/mL，Dorzagliatin單用組為4.97ng/mL，利拉魯肽單用組為4.86ng/mL，Dorzagliatin與利拉魯肽聯用組為3.82ng/mL。
2.2.4、空腹C-肽
如圖6所示，Dorzagliatin聯用利拉魯肽能夠比Dorzagliatin或利拉魯肽單用更好降低空腹C-肽，改善胰島素抵抗。
具體地，Wistar大鼠正常對照組的空腹C-肽為1042pmol/L，溶媒組的空腹C-肽為1223pmol/L，Dorzagliatin單用組為1129pmol/L，利拉魯肽單用組為1036pmol/L，Dorzagliatin與利拉魯肽聯用組為935pmol/L。
2.2.5、空腹胰高血糖素
如圖7所示，Dorzagliatin聯用利拉魯肽能夠比Dorzagliatin或利拉魯肽單用更好降低空腹胰高血糖素。具體地，Wistar大鼠正常對照組的空腹胰高血糖素為122.7pg/mL，溶媒組的空腹胰高血糖素為124.46pg/mL，Dorzagliatin單用組為112.39pg/mL，利拉魯肽單用組為121.74pg/mL，Dorzagliatin與利拉魯肽聯用組為112.19pg/mL。
試驗結果顯示：10mg/kg Dorzagliatin(灌胃，一日兩次)和0.2mg/kg利拉魯肽(皮下注射，一日一次)聯合用藥，降糖效果顯著優於10mg/kg Dorzagliatin(灌胃，一日兩次)或0.2mg/kg利拉魯肽(皮下注射，一日一次)單藥治療。
上述關於Dorzagliatin聯合現有糖尿病藥物進行的藥效學有效性研究表明，聯合使用能夠提高Dorzagliatin或現有降糖藥 GLP-1類似物的功效，改善胰島素抵抗，降低安全風險。
綜上所述，本發明涉及以下技術方案：
1.一種藥物組合，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
2.技術方案1的藥物組合，其中所述(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
3.技術方案1或2的藥物組合，其中所述Dorzagliatin與GLP-1類似物的重量比為約30000：1至2：1，優選為約30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
4.技術方案1-3中任一項的藥物組合，其中所述Dorzagliatin以約1毫克至約200毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約25毫克至約150毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述Dorzagliatin的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
5.技術方案1-4中任一項的藥物組合，其中所述GLP-1 類似物以約0.0001毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約0.001毫克至約50毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述GLP-1類似物的劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
6.技術方案1-5中任一項的藥物組合，其中所述GLP-1類似物選自利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、利司那肽、貝那魯肽和洛塞那肽；優選地，所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
7.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為利拉魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
8.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為艾塞那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.005毫克、0.01毫克或0.02毫克。
9.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為艾塞那肽微球，其劑量(優選單位劑量)為約0.03毫克、1毫克或2毫克。
10.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為 阿必魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約4毫克、7毫克、30毫克或50毫克。
11.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為度拉糖肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克、0.2毫克、0.75毫克或1.5毫克。
12.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為度拉糖肽，其劑量(優選單位劑量)為約3.0mg或4.5mg。
13.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為索馬魯肽的注射製劑，其劑量(優選單位劑量)為約0.04毫克、0.07毫克、0.15毫克、0.25毫克、0.5毫克或1.0毫克。
14.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為索馬魯肽的注射製劑，其劑量(優選單位劑量)為2.0毫克。
15.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為索馬魯肽的口服製劑，其劑量(優選單位劑量)為約3毫克、7毫克或14毫克。
16.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為利司那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克或0.02毫克。
17.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為貝那魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.1毫克、0.2毫克、0.3毫克或0.6毫克。
18.技術方案6的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為洛塞那肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.01毫克、0.03毫克、0.1 毫克或0.2毫克；優選地，所述洛塞那肽的劑量(優選單位劑量)為0.1毫克或0.2毫克。
19.藥物組成物，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
20.技術方案19的藥物組成物，其中所述Dorzagliatin與GLP-1類似物的重量比為約30000：1至2：1，優選為約30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
21.技術方案19-20中任一項的藥物組成物，其中所述Dorzagliatin以約1毫克至約200毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約25毫克至約150毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述Dorzagliatin的劑量(優選單位劑量)為約25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
22.技術方案19-21中任一項的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物以約0.0001毫克至約100毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在，優選地約0.001毫克至約50毫克的劑量(優選單位劑量)範圍存在；更優選地，其中所述GLP-1類似物的劑量(優選單位劑 量)為約0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
23.技術方案19-22中任一項的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物選自利拉魯肽、艾塞那肽、阿必魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽、利司那肽、貝那魯肽和洛塞那肽；優選地，所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
24.技術方案23的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物為利拉魯肽，其劑量(優選單位劑量)為約0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
25.技術方案19-24中任一項所述的藥物組成物，還包括一種或多種可藥用的賦形劑。
26.一種試劑盒，其包含：(a)Dorzagliatin，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽。
27.技術方案1-18中任一項的藥物組合，或技術方案19-25中任一項的藥物組成物在製備藥物中的用途。
28.技術方案27的用途，其中所述藥物是試劑盒。
29.技術方案27或28的用途，其中在所述藥物中，(a)和(b)同時、分別或相繼使用。
30.技術方案27-29中任一項的用途，其中所述藥物用於治療糖尿病及其相關症狀。
31.技術方案30的用途，其中所述糖尿病及其相關症狀選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合徵。

Claims (25)

  1. 一種藥物組合，其包含：(a)多扎格列艾汀(Dorzagliatin)，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽；其中，所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
  2. 如請求項1的藥物組合，其中所述多扎格列艾汀與GLP-1類似物的重量比為30000：1至2：1。
  3. 如請求項2的藥物組合，其中所述多扎格列艾汀與GLP-1類似物的重量比為30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
  4. 如請求項1的藥物組合，其中所述多扎格列艾汀以1毫克至200毫克的劑量範圍存在。
  5. 如請求項4的藥物組合，其中所述多扎格列艾汀以25毫克至150毫克的劑量範圍存在。
  6. 如請求項4的藥物組合，其中所述多扎格列艾汀的劑量為25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
  7. 如請求項1的藥物組合，其中所述GLP-1類似物以0.0001毫克至100毫克的劑量範圍存在。
  8. 如請求項7的藥物組合，其中所述GLP-1類似物以0.001毫克至50毫克的劑量範圍存在。
  9. 如請求項7的藥物組合，其中所述GLP-1類似物的劑量為0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
  10. 如請求項9的藥物組合，其中所述GLP-1類似物為利拉魯肽，其劑量為0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
  11. 如請求項1至10中任一項的藥物組合，所述劑量為單位劑量。
  12. 一種藥物組成物，其包含：(a)多扎格列艾汀，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；和(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽；其中，所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
  13. 如請求項12的藥物組成物，其中所述多扎格列艾汀與GLP-1類似物的重量比為30000：1至2：1。
  14. 如請求項13的藥物組成物，其中所述多扎格列艾汀與GLP-1類似物的重量比為30000：1、15000：1、7500：1、5000：1、3750：1、3000：1、2500：1、2150：1、1800：1、1600：1、1500：1、1000：1、750：1、600：1、500：1、375：1、300：1、250：1、215：1、200：1、190：1、170：1、150：1、125：1、100：1、90：1、80：1、75：1、50：1、40：1、30：1、25：1、20：1、15：1、12.5：1、10：1、5：1或3：1。
  15. 如請求項12的藥物組成物，其中所述多扎格列艾汀以1毫克至200毫克的劑量範圍存在。
  16. 如請求項15的藥物組成物，其中所述多扎格列艾汀以25毫克至150毫克的劑量範圍存在。
  17. 如請求項15的藥物組成物，其中所述多扎格列艾汀的劑量為25毫克、50毫克、75毫克、100毫克、125毫克或150毫克。
  18. 如請求項12的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物以0.0001毫克至100毫克的劑量範圍存在。
  19. 如請求項18的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物以0.001毫克至50毫克的劑量範圍存在。
  20. 如請求項18的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物的劑量為0.01毫克、0.02毫克、0.03毫克、0.04毫克、0.05毫克、0.06毫克、0.07毫克、0.08毫克、0.09毫克、0.1毫克、0.15毫克、0.2毫克、0.25毫克、0.3毫克、0.4毫克、0.5毫克、0.6毫克、0.7毫克、0.75毫克、0.8毫克、0.9毫克、1.0毫克、1.2毫克、1.4毫克、 1.5毫克、1.6毫克、1.8毫克、2毫克、3毫克、4毫克、5毫克、6毫克、7毫克、10毫克、12毫克、14毫克、30毫克或50毫克。
  21. 如請求項20的藥物組成物，其中所述GLP-1類似物為利拉魯肽，其劑量為0.6毫克、1.2毫克或1.8毫克。
  22. 如請求項12至21中任一項的藥物組成物，其中，所述藥物組成物還包括一種或多種可藥用的賦形劑。
  23. 一種試劑盒，其包含：(a)多扎格列艾汀，或其同位素標記物、鏡像異構物、非鏡像異構物、可藥用鹽、水合物、溶劑合物或結晶形式；(b)GLP-1類似物，或其可藥用鹽；所述GLP-1類似物為利拉魯肽。
  24. 一種如請求項1-11中任一項的藥物組合或如請求項12-22中任一項的藥物組成物在製備藥物中的用途；其中所述藥物用於治療糖尿病及其相關症狀，所述糖尿病及其相關症狀選自I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低、空腹血糖異常、高血糖症、餐後高血糖症、超重、肥胖症、高血壓症、胰島素抵抗和代謝綜合徵。
  25. 如請求項24的用途，其中所述藥物是試劑盒。
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